Winsepal

Winsepal & reg; tip 2 diabetes mellituslu yetişkinlerde kan şekeri kontrolünü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarak belirtilen bir tiazolidindion antidiyabetiktir.

Önemli uygulama kısıtlamaları

• Etki mekanizması nedeniyle, Winsepal sadece endojen insülin varlığında aktiftir. Bu nedenle, Winsepal tip 1 diabetes mellituslu hastalarda veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır.
• Winsepal ve insülin yönetimi önerilmez.

Winsepal, tek bir günlük doz olarak veya 2 bölünmüş dozda 4 mg'lık bir başlangıç dozunda uygulanabilir. 8 ila 12 haftalık tedaviden sonra yeterince cevap vermeyen hastalarda, açlık plazma glikozunun (FPG) azaltılmasıyla belirlendiği üzere doz günde 8 mg'a çıkarılabilir. Artış Winsepal doza, sıvı tutulumu ile ilgili advers olayların dikkatle izlenmesi eşlik etmelidir. Winsepal, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Winsepal'ın toplam günlük dozu 8 mg'ı geçmemelidir.

Diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde Winsepal alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir ve bakım ürününün dozunda bir azalma gerekebilir.

Spesifik hasta popülasyonları

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda monoterapi olarak Winsepal kullanıldığında doz ayarlamasına gerek yoktur. Metformin bu tür hastalarda kontrendike olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda metformin ve Winsepal'in birlikte uygulanması da kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği

Winsepal ile tedaviye başlamadan önce karaciğer enzimleri ölçülmelidir. Hastada aktif karaciğer hastalığı veya artmış serum transaminaz düzeyleri klinik kanıtı (tedavinin başlangıcında ALT> 2.5 X üst sınır normal) Winsepal ile tedavi başlatılmamalıdır. Winsepal'ın başlamasından sonra, karaciğer enzimleri tıp uzmanlarının klinik kararlarına göre düzenli olarak izlenmelidir.

Çocuklar

Veriler Winsepal'in pediatrik kullanımını önermek için yeterli değildir.

• New York Kalp Derneği (NYHA) sınıf III veya IV'te kalp yetmezliği olan hastalarda Winsepal'ın başlatılması kontrendikedir.
• Rosiglitazon veya üründeki herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kullanın.

UYARILAR

Bir parçası olarak içerir ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Kalp yetmezliği

Tek başına veya diğer antidiyabetik ajanlarla kombinasyon halinde diğer tiazolidindion gibi, Winsepal de kalp yetmezliğine neden olabilecek veya kötüleşebilecek sıvı tutulmasına neden olabilir. Hastalar kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından gözlemlenmelidir. Bu belirti ve semptomlar gelişirse, kalp yetmezliği mevcut bakım standartlarına göre tedavi edilmelidir. Ek olarak, rosiglitazonun kesilmesi veya dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği (CHF) olan hastaların Winsepal ile tedavi edilen NYHA Sınıf I ve II'de kardiyovasküler olay riski artar. Arka plan antidiyabetik ilaçlar ve CHF tedavisi üzerine tip 2 diabetes mellitus ve NYHA sınıf I veya II CHF (bölüm fraksiyonu <% 45) olan 224 hastada 52 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü ekokardiyografik bir çalışma yapılmıştır. Bağımsız bir komite, sıvı ile ilgili olayların (kalp yetmezliği dahil) ve kardiyovasküler hastane konaklamalarının önceden tanımlanmış kriterlere (karar) göre kör bir değerlendirmesini yapmıştır. Karardan ayrı olarak, araştırmacılar tarafından diğer kardiyovasküler advers olaylar bildirilmiştir. Ejeksiyon fraksiyonlarındaki değişimde taban çizgisine göre tedavide bir fark gözlenmese de, 52 haftalık çalışma sırasında Winsepal ile tedaviden sonra plaseboya kıyasla daha fazla kardiyovasküler yan etki gözlenmiştir. (Bkz. Tablo 1.max.

Tip 2 diyabetli hastalarda kardiyovasküler sonuç (RECORD) ile yapılan uzun süreli bir çalışmada, kalp yetmezliği insidansı aktif kontrol 1,% 3 (29/2, 227) ile karşılaştırıldığında daha yüksekti [% 2.7 (61/2, 220). ), HR 2, 10 I .

NYHA sınıf III veya IV kalp yetmezliği olan hastalarda Winsepal'ın başlatılması kontrendikedir. Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda winsepal önerilmez.

Akut koroner sendromlu hastalar kontrollü klinik çalışmalarda çalışılmamıştır. Akut koroner olayı olan hastalarda kalp yetmezliği gelişme potansiyeli göz önüne alındığında, akut koroner olayı olan hastalar için Winsepal'ın başlatılması önerilmez ve bu akut faz sırasında Winsepal'ın kesilmesi düşünülmelidir.

Sınıf III ve IV NYHA kalp durumu olan hastalar (CHF olan veya olmayan) kontrollü klinik çalışmalarda çalışılmamıştır. Sınıf III ve IV NYHA kalp durumu olan hastalarda winsepal önerilmez.

Konjestif kalp yetmezliği Winsepal'in insülin ile birlikte uygulanması sırasında

Winsepal'ın insüline eklendiği çalışmalarda Winsepal kalp yetmezliği riskini artırdı. Winsepal ve insülinin birlikte uygulanması önerilmez.

16 ila 26 hafta süren ve meta-analize dahil edilen 7 kontrollü, randomize, çift kör çalışmada, tip 2 diabetes mellituslu hastalar Winsepal ve insülini (N = 1,018) veya insülini birlikte yönetmek için randomize edildi. (N = 815). Bu 7 çalışmada, insüline Winsepal eklenmiştir. Bu çalışmalar, uzun süreli diyabetli (ortalama 12 yıl) ve periferik nöropati, retinopati, iskemik kalp hastalığı, vasküler hastalıklar ve konjestif kalp yetmezliği gibi önceden var olan hastalıkların yaygınlığını içeren hastaları içermektedir. Konjestif kalp yetmezliği olan toplam hasta sayısı grupta 23 (% 2.3) ve 8 (% 1.0), Winsepal artı insülin veya idi. insülin grubunu alır.

Winsepal'ın pioglitazon ile karşılaştırıldığı yaşlı diyabet hastaları üzerinde yapılan gözlemsel çalışmalarda kalp yetmezliği

Yaşlı diyabet hastaları (65 yaş ve üstü) üzerinde yapılan üç gözlemsel çalışma, Winsepal'in hastanede kalp yetmezliği riskini pioglitazon kullanımına kıyasla önemli ölçüde artırdığını göstermiştir. Ortalama yaşı 54 olan hastalarda başka bir gözlem çalışması, 65 yaşın üzerindeki hastaların alt popülasyonunda da bir analiz içeriyordu, Winsepal ile tedavi edilen hastalarda acil alt ziyaretlerde veya kalp yetmezliği için hastaneye yatışta, eski alt gruptaki pioglitazon ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir artış bulunmadı.

Ciddi kardiyovasküler olaylar

Metformin veya sülfonilürelere kıyasla Winsepal ile yapılan uzun süreli, prospektif, randomize, kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen veriler, özellikle kardiyovasküler sonuçlarla (RECORD) yapılan bir çalışma, genel mortalite veya ana advers kardiyovasküler olaylarda (MACE) VE bileşenlerinde hiçbir fark gözlemlemedi . Çoğunlukla kısa süreli çalışmaların meta-analizi, plaseboya kıyasla Winsepal ile miyokard enfarktüsü riskinin arttığını gösterdi.

Winsepal ile yapılan büyük, uzun süreli, prospektif, randomize, kontrollü çalışmalarda kardiyovasküler olaylar

Prospektif olarak tasarlanmış bir kardiyovasküler sonuç çalışmasının (orta takip 5.5 yıl; 4.447 hasta) kaydedilmesi, Winsepal'ın metformine veya bir sülfonilüre (N = 2.220) ilavesiyle bir kontrol grubu metformin artı sülfonilüre (N = 2.227) ile karşılaştırılması tip 2 olan hastalar. Birincil sonlanım noktası, kardiyovasküler hastaneye yatış veya kardiyovasküler ölüm için, Winsepal için kontrole kıyasla aşağılık gösterilmemiştir [HR 0.99 (% 95): 0.85, 1.16)] genel olarak kardiyovasküler morbidite veya mortalite riski artmamıştır. Tüm nedenlere bağlı mortalite ve STRIDGKOLBEN için sürüş koşulları birincil son noktaya karşılık geldi ve% 95 CI kilidi benzer şekilde Winsepal için% 20 risk artışını tetikledi. MACE bileşenleri için sürüş koşulları inme için 0.72 (% 95): 0.49, 1.06), miyokard enfarktüsü için 1.14 (% 95): 0.80, 1.63) ve kardiyovasküler ölüm için 0.84 (% 95): 0.59, 1.18 idi.

KAYIT sonuçları, önceki 2 uzun süreli, prospektif, randomize, kontrollü klinik çalışmanın (her çalışma için> 3 yıl; toplam 9.620 hasta) sonuçlarıyla uyumludur (bkz. Şekil 1). Glikoz toleransı azalmış hastalarda (DREAM çalışması) MACE ve Winsepal ve plasebo arasındaki bileşenleri için istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir, ancak ramipril ile kombinasyon halinde Winsepal'e randomize edilen hastalarda kardiyovasküler olayların insidansı ramipril için randomize edilenlerden daha yüksektir. tek başına. Oral ilaç monoterapisi başlatan tip 2 diyabet hastalarında KEULE ve bileşenleri için Winsepal ve metformin veya bir sülfonilüre arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir (ADOPT çalışması).

Şekil 1: Uzun süreli deneylerde bir kontrol grubuna kıyasla KEULE, miyokard enfarktüsü ve Winsepal ile genel mortalite riski için tehlike koşulları

52 klinik çalışmadan oluşan bir grupta kardiyovasküler olaylar

Tip 2 diyabette (ortalama süre 6 ay) glikoz düşürücü etkinliği değerlendirmek için 52 çift kör, randomize, kontrollü klinik çalışmanın meta-analizinde, havuzlanmış karşılaştırıcılara kıyasla Winsepal ile istatistiksel olarak anlamlı derecede artmış miyokard enfarktüsü riski gözlenmiştir [% 0.3'e kıyasla% 0.4; VEYA 1.8, (% 95):. Winsepal'da havuzlanmış karşılaştırıcılara kıyasla istatistiksel olarak önemsiz bir MACE riski gözlenmiştir (OR 1). 44,% 95 CI: 0.95, 2.20). Plasebo kontrollü çalışmalarda, istatistiksel olarak anlamlı derecede artmış miyokard enfarktüsü riski [% 0.2'ye karşı% 0.4, OR 2.23 (% 95): 1.14, 4.64)] ve istatistiksel olarak önemli ölçüde artmamış MACE riski [% 0.5'e karşı% 0.7, VEYA 1.53 (% 95): 0. Aktif olarak kontrol edilen çalışmalarda miyokard enfarktüsü veya KEULE riski artmamıştır .

Pioglitazon ile karşılaştırıldığında Winsepal tarafından yapılan gözlem çalışmalarında ölüm oranı

Yaşlı diyabet hastaları (65 yaş ve üstü) üzerinde yapılan üç gözlemsel çalışma, Winsepal'in pioglitazon kullanımına kıyasla genel mortalite riskini önemli ölçüde artırdığını göstermiştir. Ortalama yaşı 54 olan hastalarda yapılan bir gözlem çalışması, pioglitazon ile karşılaştırıldığında Winsepal ile tedavi edilen hastalar arasında genel mortalitede fark göstermedi ve 65 yaşın üzerindeki hastaların alt popülasyonunda benzer sonuçlar bildirdi. Bir başka küçük, prospektif gözlem çalışması, Winsepal ile tedavi edilen hastalarda pioglitazon ile karşılaştırıldığında CV mortalitesi ve genel mortalitede istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermedi.

Ödem

Ödem hastalarında winsepal dikkatle kullanılmalıdır. 8 hafta boyunca günde bir kez 8 mg Winsepal alan sağlıklı gönüllülerde yapılan klinik bir çalışmada, plaseboya kıyasla ortalama plazma hacminde istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur.

Rosiglitazon dahil tiazolidindion, kalp yetmezliğini kötüleştirebilecek veya buna yol açabilecek sıvı tutulmasına neden olabileceğinden, kalp yetmezliği olan hastalarda Winsepal dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir.

Tip 2 diyabetli hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, Winsepal ile tedavi edilen hastalarda hafif ila orta derecede ödem bildirilmiştir ve doza bağlı olabilir. Kalıcı ödemi olan hastalarda, insülin ve Winsepal ile kombinasyon tedavisi ile başladığında ödemle ilgili daha fazla advers olay görülmüştür.

Kilo alımı

Dozla ilişkili kilo alımı tek başına ve diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde gözlenmiştir (Tablo 2). Kilo alma mekanizması belirsizdir, ancak muhtemelen sıvı tutma ve yağ birikiminin bir kombinasyonunu içerir.

Pazarlama sonrası deneyimde, klinik çalışmalarda genel olarak gözlenen artışların ötesine geçen alışılmadık derecede hızlı kilo alımı ve kilo alımı raporları vardır. Bu tür artışlar yaşayan hastalar sıvı birikimi ve aşırı ödem ve konjestif kalp yetmezliği gibi hacimle ilgili olaylar açısından incelenmelidir.

Tablo 2: Ağırlık değişiklikleri (kg) Klinik çalışmalar sırasında başlangıç noktasından başlangıç noktasından

Daha önce antidiyabetik ilaçlarla tedavi edilmemiş tip 2 diyabet teşhisi konan hastalarda 4 ila 6 yıllık bir monoterapi karşılaştırma çalışmasında (ADOPT), ortalama kilo değişikliği hileli idi (25., 75. Yüzdeler) 4 yıl sonra başlangıç değerine kıyasla Winsepal için 3,5 kg (0,0, 8,1), gliburid için 2,0 kg (-1,0, 4,8) ve metformin için -2,4 kg (-5, 4, 0,5).

Günde 4 ila 8 mg Winsepal ile tedavi edilen 10 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda yapılan 24 haftalık bir çalışmada, ortalama 2,8 kg (25) kilo alımı., 75.

Karaciğer etkileri

Karaciğer enzimleri, Winsepal tedavisine başlamadan önce ve daha sonra tıp uzmanlarının klinik muhakemesine göre periyodik olarak tüm hastalarda ölçülmelidir. Winsepal ile tedavi, karaciğer enzim düzeyleri yüksek olan hastalarda (ALT> 2.5X normalin üst sınırı) olmalıdır. Başlangıçta veya Winsepal tedavisi sırasında hafif karaciğer enzimleri (ALT seviyeleri ≤ 2.DIE normal değerin üst sınırı) olan hastalar, karaciğer enzimindeki artışın nedenini belirlemek için incelenmelidir. Hafif karaciğer enzim yükselmeleri olan hastalarda Winsepal ile tedavinin başlatılması veya devam ettirilmesi dikkatle yapılmalı ve karaciğer enzim yükselmelerinin çözülüp çözülmediğini belirlemek için karaciğer enzim seviyelerinin izlenmesi de dahil olmak üzere yakın klinik takibi içermelidir. Winsepal tedavisi gören hastalarda ALT seviyeleri> 3X'den fazla herhangi bir zamanda artarsa, karaciğer enzim seviyeleri mümkün olan en kısa sürede kontrol edilmelidir. ALT seviyeleri normalin üst sınırının> 3 katı olarak kalırsa, Winsepal tedavisi durdurulmalıdır.

Bir hasta açıklanamayan mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya ve / veya koyu idrar içerebilen karaciğer fonksiyon bozukluğunu gösteren semptomlar geliştirirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastanın Winsepal ile tedaviye devam edip etmeyeceğine dair karar, laboratuvar değerlendirmelerine kadar klinik değerlendirmeye dayanmalıdır. Sarılık gözlenirse, ilaç tedavisi kesilmelidir.

Maküler ödem

Lansmandan sonra maküler ödem bazı diyabetiklerde, Winsepal veya diğer tiazolidindion gelirlerinde bildirilmiştir. Bazı hastalar bulanık görme veya görme keskinliğinde azalma gösterdi, ancak bazı hastalara rutin oftalmolojik muayene teşhisi konmuş gibi görünüyor. Çoğu hastada maküler ödem tanısı sırasında periferik ödem vardı. Bazı hastalarda tiyazolidindionlarını bıraktıktan sonra maküler ödemlerinde iyileşme görülmüştür. Diyabetli hastalar, Amerikan Diyabet Derneği'nin bakım standartlarına uygun olarak bir göz doktoru tarafından düzenli göz muayeneleri yapmalıdır. Ek olarak, herhangi bir tür görsel semptom bildiren herhangi bir diyabetik, altta yatan ilaçtan veya hastanın diğer fiziksel durumundan bağımsız olarak derhal bir göz doktoruna yönlendirilmelidir.

Kırar

Uzun süreli çalışmalar (ADOPT ve RECORD), Winsepal alan hastalarda, özellikle kadın hastalarda kırık kemik insidansında artış olduğunu göstermektedir. Bu artmış insidans tedavinin ilk yılından sonra belirlendi ve çalışma sırasında devam etti. Winsepal alan kadınlarda kırıkların çoğu üst kol, el ve ayakta meydana geldi. Bu kırık bölgeleri normalde postmenopozal osteoporoz ile ilişkili olanlardan farklıdır (ör., Kalça veya omurga). Diğer çalışmalar, bu riskin erkekler için de geçerli olabileceğini düşündürmektedir, ancak kırık riski kadınlarda erkeklerden daha yüksek görünmektedir. Winsepal ile tedavi edilen hastalara bakarken kırık riski dikkate alınmalı ve kemik sağlığının değerlendirilmesi ve sürdürülmesi mevcut bakım standartlarına göre dikkate alınmalıdır.

Hematolojik etkiler

Winsepal ile tedavi edilen yetişkin hastalarda ortalama hemoglobin ve hematokritte doz azalmaları meydana geldi. Gözlenen değişiklikler, Winsepal ile tedavide gözlenen plazma hacminin artmasıyla ilişkili olabilir.

Diyabet ve kan şekeri kontrolü

Diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde Winsepal alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir ve bakım ürününün dozunda bir azalma gerekebilir.

Terapötik yanıtı izlemek için düzenli açlık kan şekeri ve HbA1c ölçümleri yapılmalıdır.

yumurtlama

Winsepal ile tedavi, diğer tiazolidindion gibi, bazı menopoz öncesi anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabilir. Sonuç olarak, bu hastalar Winsepal alırken hamilelik riski artabilir. Bu nedenle premenopozal kadınlarda yeterli doğum kontrolü önerilmelidir. Bu olası etki klinik çalışmalarda özel olarak araştırılmamıştır, bu nedenle bu oluşumun sıklığı bilinmemektedir.

Klinik öncesi çalışmalarda hormonal bir dengesizlik bulunmasına rağmen, bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Beklenmedik adet bozuklukları ortaya çıkarsa, Winsepal ile devam eden tedavinin faydaları gözden geçirilmelidir.

Hasta tavsiye bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketini (ilaç kılavuzu) okumasını tavsiye edin.

Tip 2 diyabet tedavisi için çeşitli ilaçlar vardır. Belirli bir hasta için belirli bir diyabet ilacı seçerken mevcut herhangi bir diyabet ilacının yararları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır.

Hastalar aşağıdakiler hakkında bilgilendirilmelidir:

• Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalar için winsepal önerilmez.
• çoğunlukla kısa süreli çalışmaların meta-analizi, plaseboya kıyasla Winsepal ile miyokard enfarktüsü riskinin arttığını gösterdi. Kardiyovasküler sonuç çalışması (RECORD) dahil olmak üzere diğer antidiyabet ajanlarına (metformin veya sülfonilüreler) kıyasla Winsepal ile yapılan uzun süreli klinik çalışmalardan elde edilen veriler, genel mortalite veya ciddi advers kardiyovasküler olaylar (MACE) ve bileşenleri durumunda hiçbir fark göstermedi .
• İnsülin alan hastalar için winsepal önerilmez.
• tip 2 diyabet tedavisi diyet kontrolünü içermelidir. Kalori kısıtlaması, kilo kaybı ve egzersiz, insülin duyarlılığını artırmaya yardımcı oldukları için diyabetiklerin doğru tedavisi için gereklidir. Bu sadece tip 2 diyabetin birincil tedavisinde değil, aynı zamanda ilaç tedavisinin etkinliğinin korunmasında da önemlidir.
• diyet talimatlarını takip etmek ve kan şekeri ve glikosile hemoglobinin düzenli olarak test edilmesini sağlamak önemlidir. Kan şekerinde bir düşüş görmek 2 hafta ve Winsepal'in tam etkisini görmek 2 ila 3 ay sürebilir.
• Kan, tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyonunuzu kontrol etmek için ve daha sonra tıp uzmanlarının klinik muhakemesine göre düzenli olarak çekilir. Açıklanamayan mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya koyu idrar belirtileri olan hastalar bu semptomları derhal doktorunuza bildirmelidir.
• Winsepal alırken alışılmadık derecede hızlı kilo alımı veya çorak bir görünüm veya nefes darlığı veya diğer kalp yetmezliği belirtileri yaşayan hastalar bu semptomları derhal doktorunuza bildirmelidir.
• Winsepal yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.
• Winsepal'ı diğer hipoglisemik ajanlarla birlikte kullanırken, hipoglisemi riski, semptomlarınız ve tedaviniz ile gelişiminize yatkın koşullar hastaya ve aile üyelerinize açıklanmalıdır.
• Winsepal ile tedavi, diğer tiazolidindion gibi, bazı menopoz öncesi anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabilir. Sonuç olarak, bu hastalar Winsepal alırken hamilelik riski artabilir. Bu nedenle premenopozal kadınlarda yeterli doğum kontrolü önerilmelidir. Bu olası etki klinik çalışmalarda özel olarak araştırılmamıştır, bu nedenle bu oluşumun sıklığı bilinmemektedir.

Klinik olmayan toksikoloji

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

Karsinogenez

Charles River CD-1 fareleri üzerinde gıdalarda 0.4, 1.5 ve 6 mg / kg / gün dozlarında 2 yıllık bir karsinojenisite çalışması yapıldı (en yüksek doz, önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 12 katıdır). Sprague-Dawley sıçanlarına 2 yıl boyunca oral uygulama ile 0.05, 0.3 ve 2 mg / kg / gün dozlarında doz verildi (en yüksek doz yaklaşık 10 veya.

Rosiglitazon farede kanserojen değildi. Farede ≥1.5 mg / kg / gün dozlarında (önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 2 kat insan EAA) yağ perplazi insidansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda, ≥0.3 mg / kg / gün dozlarında (önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 2 kat insan EAA) iyi huylu yağ dokusu tümörü (lipomas) insidansında önemli bir artış olmuştur. Her iki türdeki bu proliferatif değişiklikler, yağ dokusunun kalıcı farmakolojik aşırı uyarılması nedeniyle dikkate alınır.

Mutajenez

Rosiglitazon, gen mutasyonları için in vitro bakteriyel testlerde idi in vitro - İnsan lenfositlerinde kromozom sapma testi, in vivo fare mikronükleus testi ve in vivo / - in vitro - Sıçan UDS testi mutajenik veya klastojenik değildir. Mutasyonda küçük (yaklaşık 2 kat) bir artış oldu in vitro - metabolik aktivasyonlu fare lenfoma deneyi.

Doğurganlık bozukluğu

Rosiglitazonun, 40 mg / kg / gün'e kadar uygulanan erkek sıçanların çiftleşmesi veya doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi yoktu (önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 116 katı). Rosiglitazon, östrojen siklikitesini (2 mg / kg / gün) değiştirdi ve daha düşük progesteron ve östradiol plazma seviyeleri (yaklaşık 20 veya) ile bağlantılı olarak dişi sıçanların doğurganlığını (40 mg / kg / gün) azalttı.). 0.2 mg / kg / gün'de böyle bir etki bulunmadı (önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 3 katı). Çocuk sıçanlarda cinsel olgunluğa kadar 27 günlükken dozlanır (günde 40 mg / kg'a kadar) erkek üreme performansı veya östrojen siklikliği üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır, kadınlarda çiftleşme performansı veya gebelik insidansı (önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 68 kat insan EAA). Maymunlarda, rosiglitazon (Önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının 0.6 ve 4.3 ve 15 katı) luteinize edici hormon artışında bir azalma ile serum radyolunda folikül fazındaki artışı azalttı, luteal fazda daha düşük bir progesteron seviyesi ve bir amenore. Bu etkilerin mekanizması, yumurtalık steroidogenezinin doğrudan inhibisyonu gibi görünmektedir.

Belirli popülasyonlarda kullanın

Gebelik

Gebelik kategorisi C .

Tüm gebelikler, ilaca maruz kalmaktan bağımsız olarak doğum kusurları, kayıp veya diğer istenmeyen sonuçlar için altta yatan bir riske sahiptir. Bu arka plan riski hiperglisemi ile komplike olan gebeliklerde artar ve iyi metabolik kontrol ile azaltılabilir. Diyabet veya gestasyonel diyabet öyküsü olan hastalar için, gebe kalmadan önce ve hamilelik sırasında iyi metabolik kontrolü korumak önemlidir. Bu gibi hastalarda glikoz kontrolünün dikkatle izlenmesi önemlidir. Çoğu uzman, kan şekeri seviyelerini mümkün olduğunca normale yakın tutmak için hamilelik sırasında insülin monoterapisinin kullanılmasını önermektedir.

İnsan verileri

Rosiglitazonun insan plasentasını geçtiği bildirilmiştir ve fetal dokuda tespit edilebilir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Winsepal hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Hayvan testi

Sıçanlarda erken gebelik sırasında rosiglitazon tedavisi ile implantasyon veya embriyo üzerinde herhangi bir etki yoktu, ancak geç gebelikte tedavi fetüsün ölümü ve sıçanlarda ve tavşanlarda büyüme gecikmesi ile ilişkili idi. Sıçanlarda 3 mg / kg'a ve tavşanlarda 100 mg / kg'a kadar olan dozlarda teratojenisite bulundu (yaklaşık 20 veya. İnsan AUC'sinin önerilen maksimum insan günlük dozunda 75 katı) gözlenmedi). Rosiglitazon sıçanlarda plasentapatolojiye neden oldu (3 mg / kg / gün). Sıçanların hamilelik sırasında emzirme tedavisi, altlık boyutunu, yenidoğan canlılığını ve doğum sonrası büyümeyi azalttı ve ergenlik sonrası büyüme gecikmeleri geri dönüşümlü oldu. Plasenta, embriyo / fetus ve yavrular üzerindeki etkiler için, doz sıçanlarda 0.2 mg / kg / gün ve tavşanlarda 15 mg / kg / gün etkisizdi. Bu etkisiz seviyeler, önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 4 katıdır. Rosiglitazon, ergenler dişi sıçanlara 27 günlük cinsel olgunlukta 40 mg / kg / gün (önerilen maksimum günlük dozda insan EAA'sının yaklaşık 68 katı) tedavi edildiğinde uterus implantasyonlarının ve canlı yavruların sayısını azalttı. Etki seviyesi sahtekarlığı 2 mg / kg / gün (önerilen maksimum günlük dozda insan EAA'sının yaklaşık 4 katı). Doğum öncesi veya sonrası sağkalım veya büyüme üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

İş ve teslimat

Rosiglitazonun insanlarda iş ve doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Emziren anneler

Emziren sıçanlardan elde edilen sütte ilaca bağlı malzeme tespit edilmiştir. Winsepal'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği için, ilacın anne için önemi dikkate alınarak, emzirmenin durdurulması veya Winsepal'ın durdurulması gerektiğine karar verilmelidir.

Pediatrik kullanım

Beslenme tavsiyesi içeren bir plasebo lavmanından sonra, tip 2 diabetes mellituslu çocuklar ortalama vücut kitle indeksi ile 10 ila 17 yaşlarındaydı (BMI) günde iki kez 2 mg Winsepal ile 33 kg / m randomize tedavi (n = 99) veya günde iki kez 500 mg metformin (n = 101) 24 haftada, çift kör klinik çalışma. Beklendiği gibi, diyabet ilacı almayan hastalarda (n = 104) FPG azaldı ve önceki ilaçların (genellikle metformin) başlangıcında geri çekilen hastalarda (n = 90) arttı. En az 8 haftalık tedaviden sonra, Winsepal ile tedavi edilen hastaların% 49'u ve metformin ile tedavi edilen hastaların% 55'i FPG> 126 mg / dL olduğunda dozlarını iki katına çıkardı. Tedavi etme niyetinin tamamı için, 24. haftada, HbA1c'deki taban çizgisinden ortalama değişim Winsepal ile% -0.14 ve% -0.49 idi. Bu çalışmada, gözlemlenen bu ortalama tedavi etkilerinin benzer veya farklı olup olmadığını istatistiksel olarak belirlemek için yeterli sayıda hasta yoktu. Anti-diyabetik tedaviyi reddeden hastalarda ve daha önce antidiyabetik tedavi ile tedavi edilen hastalarda tedavi etkileri farklıydı (Tablo 6).

Tablo 6: Hafta 24 FPG ve HbA1c Son temel gözlemle karşılaştırıldığında değişiklik - taban çizgisi HbA1c> 6.max.3 olan çocuklar için gerçekleştirildi 8.2 8.8 8.5 Başlangıçtan (ortalama) değişiklik -0.7 -0.5 -0.4 0.1 Düzeltilmiş tedavi farkı_a (Rosiglitazon metformin)_b (% 95 CI) 0.2 (-0.6, 0.9) Başlangıçtaki%% 0.7'lik düşüş% 63% 52% 54% 31 olan hastaların% 0.5'i (-0.2, 1.3) _a Taban çizgisinin değiştirilmesi, en küçük kareler, taban çizgisi HbA1c, cinsiyet ve bölge için ayarlama anlamına gelir.
_bMetformin lehine fark için pozitif değerler.

Aşağıdaki yan etkiler etiketin başka bir yerinde açıklanmıştır:

• Kalp yetmezliği
• Ciddi advers kardiyovasküler olaylar
• Ödem
• Kilo alımı
• Karaciğer etkileri
• Maküler ödem
• Kırıklar
• Hematolojik etkiler
• Yumurtlama

Klinik çalışma deneyimi

Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Yetişkinler

Klinik çalışmalarda, tip 2 diyabetli yaklaşık 9.900 hasta Winsepal ile tedavi edildi.

Monoterapi olarak ve diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde Winsepal ile kısa süreli deneyler: Winsepal ile yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda monoterapi olarak bildirilen advers olayların sıklığı ve türleri Tablo 3'te gösterilmektedir.

Tablo 3: Hastalar tarafından kısa sürede bildirilen yan etkiler (her tedavi grubunda ≥% 5)_a Monoterapi olarak Winsepal ile çift kör klinik çalışmalar

Genel olarak, Winsepal'in bir sülfonilüre veya metformin ile kombinasyon halinde kullanıldığında bildirilen nedensellikten bağımsız olarak yan etki türleri, Winsepal ile monoterapi sırasındakilere benzerdi.

Anemi ve ödem olayları daha yüksek dozlarda daha sık raporlanma eğilimindedir ve genellikle hafif ila orta şiddettedir ve genellikle Winsepal tedavisinin kesilmesini gerektirmez.

Monoterapi olarak Winsepal alan hastaların% 1.9'unda çift kör çalışmalarda anemi, plasebo ile% 0.7, sülfonilüreler ile% 0.6 ve metformin ile% 2.2 olarak bildirilmiştir. Anemi raporları, Winsepal ve metformin ile monoterapi (% 7.1) ve Winsepal ile monoterapiye kıyasla veya daha büyük bir sülfonilüre (% 2.3) ile karşılaştırıldığında Winsepal ve bir sülfonilüre artı metformin (% 6.7) kombinasyonu ile karşılaştırıldı. Metformin kombinasyonu ile klinik çalışmalara katılan hastalarda tedaviden önce düşük hemoglobin / hematokrit seviyeleri, bu çalışmalarda daha yüksek bir anterem raporlama oranına katkıda bulunmuş olabilir.

Klinik çalışmalarda, Winsepal'ı monoterapi olarak alan hastaların% 4.8'inde ödem, plasebo ile% 1.3, sülfonilüreler ile% 1.0 ve metformin ile% 2.2 olarak bildirilmiştir. Ödem için raporlama oranı, insülin hariç, Winsepal'da (% 12.4) diğer kombinasyonlardan daha yüksek sülfonilüre kombinasyonlarında 8 mg idi. Winsepal alan hastaların% 14.7'sinde, insülin kombinasyon çalışmalarında ödem bildirilmiştir, bu oran sadece insülin ile% 5.4'tür. Yeni bir başlangıç veya kalp yetmezliğinin kötüleştiğine dair raporlar, sadece insülin için% 1 ve Winsepal ile kombinasyon halinde insülin için% 2 (4 mg) ve% 3 (8 mg) olarak meydana geldi.

Sülfonilüreler ile yapılan kontrollü kombinasyon tedavisi çalışmaları, doza bağlı gibi görünen hafif ila orta şiddette hipoglisemik semptomlar bildirmiştir. Çok az hasta hipoglisemi (<% 1) ve bazı hipoglisemi atakları (<% 1) konusunda ciddi kabul edildi. Hipoglisemi, sabit doz insülin kombinasyon çalışmalarında en sık bildirilen advers olaydı, ancak az sayıda hasta hipoglisemi nedeniyle çekildi (Winsepal artı insülin için 408'den 4'ü ve sadece insülin için 203'ten 1'i). Kılcal kan şekeri konsantrasyonu ≤ 50 mg / dL ile teyit edilen hipoglisemi oranları, sadece insülin için% 6 ve Winsepal ile kombinasyon halinde insülin için% 12 (4 mg) ve% 14 (8 mg) idi.

Monoterapi olarak Winsepal ile uzun süreli çalışma: 4-6 yıllık bir çalışma (ADOPT), yakın zamanda tip 2 diyabet tanısı alan hastalarda monoterapi olarak Winsepal (n = 1.456), gliburid (n = 1.441) ve metformin (n = 1.454) kullanımını karşılaştırdı. ve daha önce antidiyabetik ilaçlarla tedavi edilmemişti. Tablo 4 nedensellikten bağımsız olarak yan etkileri göstermektedir; oranlar, 3 tedavi grubunda çalışma ilaçlarına maruz kalmadaki farklılıkları dikkate almak için 100 hasta yılı (PY) maruziyetinde ifade edilmektedir.

Ek olarak, glisburide (% 3.5, 1.3 / 100 hasta yılı) veya metformine (% 5.1, 1.5 / 100 hasta yılı) kıyasla Winsepal ile tedavi edilen çok sayıda kadında (% 9.3, 2.7 / 100 hasta yılı). Rosiglitazon alan kadınlarda kırıkların çoğunluğu üst kol, el ve ayakta bildirilmiştir. Erkek hastalarda gözlenen kırık insidansı 3 tedavi grubunda benzerdi.

Tablo 4: Her tedavi grubunda Winsepal ile monoterapi (ADOPT) olarak 4-6 yıllık bir klinik çalışmada bildirilen her tedavi grubunda tedavide yan etkiler [≥5 olay / 100 hasta yılı (PY)]

Kombinasyon tedavisi (RECORD) olarak Winsepal ile uzun süreli çalışma: KAYIT (Rosiglitazon, kardiyak sonuçlar ve diyabette gliseminin düzenlenmesi açısından incelendi) çok merkezli bir şeydi, randomize, açık, tip 2 diyabetli hastalarda aşağılık çalışması yok, maksimum metformin veya sülfonilüre dozları için yetersiz (gliburid, gliklazid veya glimepirid) kontrol edildi, zamanı karşılaştırmak için, kardiyovasküler ölüm veya hastaneye yatışın birleşik kardiyovasküler son noktasına ulaşmak için. metformin veya sülfonilüre karşı winsepal eklemek için hastalar arasında randomize edildi. Çalışma hastaları içeriyordu, metformin veya sülfonilüre monoterapisinin başarısız olduğu; bunlar, burada metformin (n = 2.222) başarısız oldu, randomize edildi, ek tedavi olarak Winsepal'a (n = 1.117) veya sülfonilüre eklentisi (n = 1.105) almak, ve bunlar, hangi sülfonilüre (n = 2.225) başarısız oldu, ek tedavi olarak Winsepal'ı almak için randomize edildi (n = 1.103) veya metformin üzerine eklenti (n = 1.122).). Hastalar çalışma boyunca HbA1c ≤% 7 hedef almak için tedavi edildi.

Bu çalışmada hastaların ortalama yaşı 58,% 52'si erkek ve ortalama takip süresi 5.5 idi. Winsepal, kardiyovasküler hastaneye yatış veya kardiyovasküler ölümün birincil son noktası için aktif kontrolden aşağılık gösterdi (HR 0.99,% 95 CI: 0.85-1.16). Konjestif kalp yetmezliği dışındaki ikincil uç noktalar için gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu (bkz. Tablo 5). Winsepal'li randomize hastalarda konjestif kalp yetmezliği insidansı anlamlı derecede yüksekti.

Tablo 5: RECORD çalışmasının kardiyovasküler (CV) sonuçları

Metformin veya sülfonilüre ek olarak Winsepal'a randomize edilen randomize hastalarda, metformin artı sülfonilüre randomize edilenlere kıyasla kemik kırığı insidansı artmıştır (% 8.3'e karşı. % 5.3). Kırıkların çoğu üst ekstremitelerde ve distal alt ekstremitelerde bildirilmiştir. Kadınlarda kırık riski kontrole göre (% 11.5'e karşı% 6.3) kontrol ile karşılaştırıldığında erkeklere göre daha yüksek görünüyordu (% 5.3'e karşı% 4.3). Daha uzun bir takip süresinden sonra erkeklerde kırık riskinin artmış olup olmadığını belirlemek için ek veriler gereklidir.

Çocuklar

Winsepal, tip 2 diyabetli pediatrik hastalarda 99, Winsepal ve 101 metformin ile tedavi edilen tek, aktif olarak kontrol edilen bir çalışmada güvenlik açısından test edildi. Winsepal veya metformin nedenselliğine bakılmaksızın en yaygın yan etkiler (>% 10) baş ağrısı (% 14'e karşı% 17), bulantı (% 11'e karşı% 4), nazofarenjit (% 12'ye karşı% 3) ve ishal (% 1'e karşı % 13). Bu çalışmada metforming grubunda diyabetik ketoasidoz vakası bildirilmiştir. Rosiglitazon grubunda yaklaşık 300 mg / dL FPG, 2+ ketonüri ve artmış anyon boşluğu olan 3 hasta vardı.

Laboratuvar anomalileri

Hematolojik

Winsepal ile tedavi edilen yetişkin hastalarda, ortalama hemoglobin ve hematokritte doza bağlı düşüşler meydana geldi (bireysel çalışmalarda ortalama 1.0 g / dL hemoglobin ve% 3.3 hematokrit kadar azalma). Değişiklikler esas olarak Winsepal ile tedavinin başlamasından sonraki ilk 3 ay içinde veya Winsepal dozunda bir artıştan sonra meydana geldi. Düşüşün seyri ve kapsamı, Winsepal ve diğer hipoglisemik ajanların bir kombinasyonu veya Winsepal ile monoterapi ile tedavi edilen hastalarda benzerdi. Metformin kombinasyon çalışmalarında hemoglobin ve hematokritin tedavi öncesi seviyeleri daha düşüktü ve aneminin daha yüksek raporlama oranına katkıda bulunmuş olabilir. Pediyatrik hastalarda yapılan tek bir çalışmada hemoglobin ve hematokrit azalır (ortalama 0.29 g / dL ve% 0.95 azalma veya.) bildirildi. Winsepal ile tedavi edilen pediatrik hastalarda hemoglobin ve hematokritte hafif bir azalma olduğu bildirilmiştir. Winsepal ile tedavi edilen hastalarda olduğu gibi yetişkinlerde beyaz kan hücrelerinin sayısı biraz azalmıştır. Hematolojik parametrelerde bir azalma, Winsepal ile tedavide gözlenen plazma hacminde bir artışla ilişkili olabilir.

Lipidler

Winsepal ile tedaviden sonra yetişkinlerde serum lipit değişiklikleri gözlenmiştir. 24 hafta boyunca Winsepal ile tedavi edilen çocuklarda serum lipit parametrelerinde küçük değişiklikler bildirilmiştir.

Serum transaminaz seviyeleri

Winsepal (3.600 hasta yılı maruziyeti) ile tedavi edilen 4.598 hastada ve Winsepal ile tedavi edilen 1.456 hastada (4.954 hasta yılı maruziyeti) 4-6 yıllık uzun süreli bir çalışmada onay öncesi klinik çalışmalarda, ilaçla ilişkili hepatotoksisite kanıtı.

Ön onay kontrollü çalışmalarda, Winsepal ile tedavi edilen hastaların% 0.2'sinde plasebo üzerinde% 0.2 ve aktif karşılaştırıcılarda% 0.5'e kıyasla ALT> 3X'te normalin üst sınırı artmıştır. Winsepal ile tedavi edilen hastalarda ALT artışları geri dönüşümlüdür. Winsepal ile tedavi edilen hastaların% 0.3'ünde hiperbilirubinemi, plasebo ile tedavi edilen% 0.9 ve aktif karşılaştırıcılarla tedavi edilen hastalarda% 1 bulundu. Onay öncesi klinik çalışmalarda, karaciğer yetmezliğine yol açan kendine özgü ilaç reaksiyonları vakası yoktu.

4-6 yıllık ADOPT çalışmasında, monoterapi olarak Winsepal (4.954 hasta yılı maruziyeti), gliburid (4.244 hasta yılı maruziyeti) veya metformin (4.906 hasta yılı maruziyeti) ile tedavi edilen hastalar ALT artış hızıyla aynıydı normalin> 3X üst sınırına (10'da 0.3).

REKORDSTUDIE'de, metformin veya sülfonilüre (10.849 hasta yılı maruziyeti) ve metformin artı sülfonilüre (10.209 hasta yılı maruziyeti) ek olarak Winsepal'e randomize edilen hastalarda randomize mallar vardı, ALT oranı normalin ≥3X üst sınırına yaklaşık 0.2 veya. 100 hasta yılı maruziyetinde 0.3.

Pazarlama sonrası deneyim

Klinik çalışmalardan bildirilen yan etkilere ek olarak, aşağıda açıklanan olaylar onaylandıktan sonra Winsepal kullanımı sırasında tespit edilmiştir. Bu olaylar, bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklığınızı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya her zaman ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak mümkün değildir.

Hacim genişlemesi ile ilişkili olabilecek tiazolidindion tedavisi alan hastalarda ölümcül sonuçlu veya ölümcül olmayan ciddi advers olaylar bildirilmiştir (ör. kalp yetmezliği, pulmoner ödem ve plevral efüzyon).

Nedensellik bulunmasa da, hepatit winsepal, karaciğer enzimi yükselmelerinin normal değerin 3 veya birden fazla üst sınırına ve ölümcül sonuçla ve ölümcül sonuç olmadan karaciğer yetmezliğine ilişkin pazarlama sonrası raporlar vardır.

Winsepal döküntü, kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, Stevens-Johnson sendromunun pazarlama sonrası raporları vardır.

insan doz aşımı hakkında sadece sınırlı veri vardır. Gönüllülerdeki klinik çalışmalarda, Winsepal 20 mg'a kadar oral dozlarda uygulandı ve iyi tolere edildi. Doz aşımı durumunda, hastanın klinik durumu ile belirlenen uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır.

Lipid anormallikleri olan hastalar Winsepal ile yapılan klinik çalışmalardan çıkarılmamıştır. Önerilen doz aralığında yapılan 26 haftalık kontrollü çalışmaların hepsinde, monoterapi olarak Winsepal, toplam kolesterol, LDL ve HDL'de bir artış ve serbest yağ asitlerinde bir azalma ile ilişkilendirildi. Bu değişiklikler plasebo veya gliburid kontrollerinden istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermiştir (Tablo 7).

LDL büyümesi öncelikle Winsepal tedavisinin ilk 1 ila 2 ayında meydana geldi ve LDL seviyeleri çalışmalar boyunca taban çizgisinin üzerinde kaldı. Buna karşılık, HDL zamanla yükselmeye devam etti. Sonuç olarak, LDL / HDL oranı 2 aylık tedaviden sonra zirve yaptı ve daha sonra zamanla azalmış gibi görünüyordu. Lipid değişikliklerinin zamansal doğası nedeniyle, 52 haftalık, glikurid kontrollü çalışma, lipitler üzerindeki uzun vadeli etkileri değerlendirmek için en uygun olanıdır. Başlangıçta, 26. hafta ve 52. haftada, ortalama LDL / HDL oranları 3.1, 3.2 ve 3.0 idi, her biri günde iki kez Winsepal 4 mg için. Gliburid için karşılık gelen değerler 3.2, 3.1 ve 2.9 idi. 52. haftada Winsepal ve gliburid arasındaki taban çizgisinden değişimdeki farklılıklar istatistiksel olarak anlamlıydı.

Diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde Winsepal ile tedaviden sonra LDL ve HDL değişiklikleri paterni genellikle monoterapide Winsepal'inkine benzerdi.

Winsepal ile tedavi sırasında trigliseritlerdeki değişiklikler değişkendi ve genellikle plasebo veya gliburid kontrollerinden istatistiksel olarak farklı değildi. Maks.1 17.5 17.9 26.4 26.4 26.9 26.6 Taban çizgisinden değişim (Ortalama) +% 0.2 -% 7.8 -% 2.4 -% 4.7 LDL   N 19040037417516016133 Taban çizgisi (ortalama)% 123,7 126,8 125,3 142,7 141,9 142,1 142,1 Taban çizgisinden değişim (ortalama) +% 4,8 +% 14,6 HDL    N 208 429 436 184170170145 Temel (Ortalama)% 44,1 44,4 43,0 47,2 47,7 48,4 48,3 Başlangıçtan (Ortalama) +% 8,0 +% 11,4 + 14,2 + _a Gruplar günde bir kez ve günde iki kez gruplandırıldı.

Maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve rosiglitazon eğrisinin (AUC) altındaki alan, terapötik doz aralığı üzerindeki dozla orantılı olarak artar (Tablo 8). Eliminasyon yarılanma ömrü 3 ila 4 saattir ve dozdan bağımsızdır.

Tablo 8: Ortalama (SD) Rosiglitazon için farmakokinetik parametreler Oral tek dozlara göre (N = 32)

Emilim

Rosiglitazonun mutlak biyoyararlanımı% 99'dur. En yüksek plazma konsantrasyonları dozlamadan yaklaşık 1 saat sonra gözlenir. Rosiglitazonun gıda ile uygulanması toplam maruziyeti (EAA) değiştirmedi, ancak Cmax'ta yaklaşık% 28 azalma ve Tmax'ta (1.75 saat) bir gecikme oldu. Bu değişiklikler muhtemelen klinik olarak anlamlı değildir; bu nedenle Winsepal yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.

Dağıtım

Rosiglitazonun ortalama (% 30) oral dağılım hacmi (Vss / F), farmakokinetik popülasyon analizine dayanarak yaklaşık 17.6 (% 30) litredir. Rosiglitazonun% 99.8'i plazma proteinlerine, özellikle albümine bağlıdır.

Metabolizma

Rosiglitazon, değişmemiş bir ilaç idrarla atılmadan büyük ölçüde metabolize edilir. Metabolizmanın ana yolları N-demetilasyon ve hidroksilasyon, ardından sülfat ve glukuronik asit ile konjugasyon idi. Tüm dolaşımdaki metabolitler ebeveynlerden çok daha az güçlüdür ve bu nedenle rosiglitazonun insülin duyarlılaştırıcı aktivitesine katkıda bulunması beklenmez.

İn vitro veriler, rosiglitazonun ağırlıklı olarak sitokrom P450 (CYP) izoenzimi 2c8 tarafından metabolize edildiğini ve CYP2C9'un bir yan yol olarak katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Eliminasyon

Oral veya intravenöz uygulamadan sonra [₁₄C] rosiglitazon maleat yaklaşık% 64 veya idi. Plazma yarılanma ömrü [₁₄C] ilgili malzeme 103 ila 158 saat arasında değişmektedir.

Nüfus farmakokinetiği Tip 2 diyabetli hastalarda

642 erkek ve tip 2 diyabetli (35 ila 80 yaş arası) 405 kadın dahil olmak üzere 3 büyük klinik çalışmadan elde edilen popülasyon farmakokinetik analizleri, rosiglitazonun farmakokinetiğinin yaş, ırk, sigara veya alkol tüketiminden etkilenmediğini göstermiştir. Vücut ağırlığının artmasıyla hem oral klerensin (CL / F) hem de oral kararlı dağılım hacminin (Vss / F) arttığı gösterilmiştir. Öngörülen CL / F ve Vss / F değerleri aralığı, bu analizlerde gözlemlenen ağırlık aralığının üzerinde <1.7 kat ve <2.3 kat değişmiştir.. Ek olarak, rosiglitazon CL / F'nin hem ağırlıktan hem de cinsiyetten etkilendiği ve kadın hastalarda daha düşük olduğu gösterilmiştir (yaklaşık% 15) .