Roglin

Roglin, tek bir günlük doz olarak veya 2 bölünmüş dozda 4 mg'lık bir başlangıç dozunda uygulanabilir. 8 ila 12 haftalık tedaviden sonra yeterince cevap vermeyen hastalarda, açlık plazma glikozunun (FPG) azaltılmasıyla belirlendiği üzere doz günde 8 mg'a çıkarılabilir. Roglin dozundaki bir artışa, sıvı tutulumu ile ilgili advers olayların dikkatle izlenmesi eşlik etmelidir. Roglin yiyecekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.

Toplam günlük Roglin dozu 8 mg'ı geçmemelidir.

Roglin'i diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir ve bakım ürününün dozunda bir azalma gerekebilir.

Spesifik hasta popülasyonları

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda Roglin'i monoterapi olarak kullanırken doz ayarlamasına gerek yoktur. Metformin bu tür hastalarda kontrendike olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda metformin ve Roglin'in birlikte uygulanması da kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği

Roglin tedavisine başlamadan önce karaciğer enzimleri ölçülmelidir. Hastada aktif karaciğer hastalığı veya artmış serum transaminaz düzeylerinin klinik kanıtı (tedavi başlangıcında ALT> 2.5 X normalin üst sınırı) Roglin ile tedavi başlatılmamalıdır. Roglin'in başlamasından sonra, karaciğer enzimleri tıp uzmanlarının klinik kararlarına göre düzenli olarak izlenmelidir.

Çocuklar

Veriler Roglin'in pediatrik kullanımını önermek için yeterli değildir.

Aşağıdaki yan etkiler etiketin başka bir yerinde açıklanmıştır:

• Kalp yetmezliği
• Ciddi advers kardiyovasküler olaylar
• Ödem
• Kilo alımı
• Karaciğer etkileri
• Maküler ödem
• Kırıklar
• Hematolojik etkiler
• Yumurtlama

Klinik çalışma deneyimi

Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Yetişkinler

Klinik çalışmalarda, tip 2 diyabetli yaklaşık 9.900 hasta Roglin ile tedavi edildi.

Monoterapi olarak ve diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde Roglin ile kısa süreli çalışmalar: Roglin ile yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda monoterapi olarak bildirilen advers olayların sıklığı ve türleri Tablo 3'te gösterilmektedir.

Tablo 3: Hastalar tarafından kısa vadede bildirilen yan etkiler (her tedavi grubunda ≥% 5)_a monoterapi olarak Roglin ile çift kör klinik çalışmalar

Genel olarak, Roglin bir sülfonilüre veya metformin ile kombinasyon halinde kullanıldığında bildirilen nedensellikten bağımsız olarak yan etki türleri, Roglin monoterapisi sırasındakilere benzerdi.

Anemi ve ödem olayları daha yüksek dozlarda daha sık raporlanma eğilimindedir ve genellikle hafif ila orta şiddettedir ve genellikle Roglin ile tedavinin kesilmesini gerektirmez.

Roglin'i monoterapi olarak alan hastaların% 1.9'unda çift kör çalışmalarda anemi, plasebo ile% 0.7, sülfonilüreler ile% 0.6 ve metformin ile% 2.2 olarak bildirilmiştir. Anemi raporları Roglin monoterapisi ile veya Roglin ve metformin kombinasyonu (% 7.1) ile tedavi edilen hastalar ve Roglin ve sülfonilüre artı metformin (% 6.7) ile sülfonilüre (% 2.3) daha büyük bir kombinasyon ile karşılaştırıldı. Metformin kombinasyonu ile klinik çalışmalara katılan hastalarda tedaviden önce düşük hemoglobin / hematokrit seviyeleri, bu çalışmalarda daha yüksek bir anterem raporlama oranına katkıda bulunmuş olabilir.

Klinik çalışmalarda, Roglin'i monoterapi olarak alan hastaların% 4.8'inde ödem, plasebo ile% 1.3, sülfonilüreler ile% 1.0 ve metformin ile% 2.2 olarak bildirilmiştir. Ödem için raporlama oranı, insülin hariç, sülfonilüre kombinasyonlarında Roglin 8 mg'da diğer kombinasyonlara göre daha yüksekti (% 12.4). Roglin alan hastaların% 14.7'sinde insülin kombinasyon çalışmalarında ödem bildirilmiştir, bununla birlikte sadece insülin ile% 5.4'tür. Roglin ile kombinasyon halinde yeni bir başlangıç veya kalp yetmezliğinin kötüleştiğine dair raporlar sadece insülin için% 1 ve insülin için% 2 (4 mg) ve% 3 (8 mg) olarak meydana geldi.

Sülfonilüreler ile yapılan kontrollü kombinasyon tedavisi çalışmaları, doza bağlı gibi görünen hafif ila orta şiddette hipoglisemik semptomlar bildirmiştir. Çok az hasta hipoglisemi (<% 1) ve bazı hipoglisemi atakları (<% 1) konusunda ciddi kabul edildi. Hipoglisemi, sabit doz insülin kombinasyon çalışmalarında en sık bildirilen advers olaydı, ancak az sayıda hasta hipoglisemi nedeniyle çekildi (Roglin artı insülin için 408'den 4'ü ve sadece insülin için 203'ten 1'i). Kılcal kan şekeri konsantrasyonu ≤ 50 mg / dL ile teyit edilen hipoglisemi oranları, sadece insülin için% 6 ve Roglin ile kombinasyon halinde insülin için% 12 (4 mg) ve% 14 (8 mg) idi.

Monoterapi olarak Roglin ile uzun süreli çalışma: Son zamanlarda tip -2 diyabet tanısı alan hastalarda monoterapi olarak Roglin (n = 1.456), gliburid (n = 1.441) ve metformin (n = 1.454) kullanımını karşılaştırdı. daha önce antidiyabetik ilaçlarla tedavi edilmedi. Tablo 4 nedensellikten bağımsız olarak yan etkileri göstermektedir; oranlar, 3 tedavi grubunda çalışma ilaçlarına maruz kalmadaki farklılıkları dikkate almak için 100 hasta yılı (PY) maruziyetinde ifade edilmektedir.

Ek olarak, Roglin ile tedavi edilen çok sayıda kadında (% 9.3, 2.7 / 100 hasta yılı) gliburide (% 3.5, 1.3 / 100 hasta yılı) veya metformine (% 5.1, 1.5 / 100 hasta yılı). Rosiglitazon alan kadınlarda kırıkların çoğunluğu üst kol, el ve ayakta bildirilmiştir. Erkek hastalarda gözlenen kırık insidansı 3 tedavi grubunda benzerdi.

Tablo 4: Terapi Her tedavi grubunda advers olaylar [100 hasta yılı başına ≥5 olay (PY)] Roglin'in monoterapi (ADDED) olarak 4-6 yıllık klinik çalışmasında bildirilmiştir

Kombinasyon tedavisi olarak Roglin ile uzun süreli çalışma (RECORD): KAYIT (Rosiglitazon, kardiyak sonuçlar ve diyabette gliseminin düzenlenmesi açısından incelendi) çok merkezli bir şeydi, randomize, açık, tip 2 diyabetli hastalarda aşağılık çalışması yok, maksimum metformin veya sülfonilüre dozları için yetersiz (gliburid, gliklazid veya glimepirid) kontrol edildi, hastalar arasında kardiyovasküler ölüm veya kardiyovasküler hastaneye yatışın birleşik kardiyovasküler son noktasına ulaşmak için metformin veya sülfonilüre karşı roglin ilavesine randomize edildi. Çalışma hastaları içeriyordu, metformin veya sülfonilüre monoterapisinin başarısız olduğu; bunlar, burada metformin (n = 2.222) başarısız oldu, randomize edildi, ek tedavi olarak Roglin'e (n = 1.117) veya sülfonilüre eklentisi (n = 1.105) almak, ve bunlar, hangi sülfonilüre (n = 2.225) başarısız oldu, Roglin'i ek tedavi olarak almak için randomize edildi (n = 1.103) veya metformin üzerine eklenti (n = 1.122).). Hastalar çalışma boyunca HbA1c ≤% 7 hedef almak için tedavi edildi.

Bu çalışmada hastaların ortalama yaşı 58,% 52'si erkek ve ortalama takip süresi 5.5 idi. Roglin, kardiyovasküler hastaneye yatış veya kardiyovasküler ölümün birincil son noktası için aktif kontrolden aşağılık gösterdi (HR 0.99,% 95 CI: 0.85-1.16). Konjestif kalp yetmezliği dışındaki ikincil uç noktalar için gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu (bkz. Tablo 5). Roglin'li randomize hastalarda konjestif kalp yetmezliği insidansı anlamlı derecede yüksekti.

Tablo 5: RECORD çalışmasının kardiyovasküler (CV) sonuçları

Metformin veya sülfonilüre ek olarak Roglin'e randomize edilen hastalarda, metformin artı sülfonilüre randomize edilenlere kıyasla kemik kırığı insidansı artmıştır (% 8.3'e karşı. % 5.3). Kırıkların çoğu üst ekstremitelerde ve distal alt ekstremitelerde bildirilmiştir. Kadınlarda kırık riski kontrole göre (% 11.5'e karşı% 6.3) kontrol ile karşılaştırıldığında erkeklere göre daha yüksek görünüyordu (% 5.3'e karşı% 4.3). Daha uzun bir takip süresinden sonra erkeklerde kırık riskinin artmış olup olmadığını belirlemek için ek veriler gereklidir.

Çocuklar

Roglin, tip 2 diyabetli pediatrik hastalarda, 99'u Roglin ve 101'i metformin ile tedavi edilen tek, aktif olarak kontrol edilen bir çalışmada güvenlik açısından test edildi. Roglin veya metformin nedenselliğine bakılmaksızın en yaygın yan etkiler (>% 10) baş ağrısı (% 14'e karşı% 17), bulantı (% 11'e karşı% 4), nazofarenjit (% 3'e karşı% 12) ve ishal (1) % 13'e karşı). Bu çalışmada metforming grubunda diyabetik ketoasidoz vakası bildirilmiştir. Rosiglitazon grubunda yaklaşık 300 mg / dL FPG, 2+ ketonüri ve artmış anyon boşluğu olan 3 hasta vardı.

Laboratuvar anomalileri

Hematolojik

Roglin ile tedavi edilen yetişkin hastalarda ortalama hemoglobin ve hematokritte doza bağlı bir azalma meydana geldi (1.0 g / dL hemoglobine ve% 3.3 hematokrite kadar bireysel çalışmalarda ortalama azalma). Değişiklikler esas olarak Roglin tedavisine başladıktan sonraki ilk 3 ay içinde veya Roglin dozundaki bir artıştan sonra meydana geldi. Roglin ve diğer hipoglisemik ajanlar veya Roglin monoterapisi kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda azalmanın seyri ve kapsamı benzerdi. Metformin kombinasyon çalışmalarında hemoglobin ve hematokritin tedavi öncesi seviyeleri daha düşüktü ve aneminin daha yüksek raporlama oranına katkıda bulunmuş olabilir. Pediyatrik hastalarda yapılan tek bir çalışmada hemoglobin ve hematokrit azalır (ortalama 0.29 g / dL ve% 0.95 azalma veya.) bildirildi. Roglin ile tedavi edilen pediatrik hastalarda hemoglobin ve hematokritte hafif bir azalma olduğu bildirilmiştir. Roglin ile tedavi edilen hastalarda olduğu gibi yetişkinlerde beyaz kan hücrelerinin sayısı biraz azaldı. Hematolojik parametrelerde bir azalma, Roglin ile tedavide gözlenen plazma hacminde bir artış ile ilişkili olabilir.

Lipidler

Roglin ile tedaviden sonra yetişkinlerde serum lipit değişiklikleri gözlenmiştir. Roglin ile tedavi edilen çocuklarda 24 hafta boyunca serum lipit parametrelerinde küçük değişiklikler bildirilmiştir.

Serum transaminaz seviyeleri

Roglin ile tedavi edilen 4.598 hastada (3.600 hasta yılı maruziyeti) onay öncesi klinik çalışmalarda ve Roglin ile tedavi edilen 1.456 hastada (4.954 hasta yılı maruziyeti) 4-6 yıllık uzun süreli bir çalışmada, ilaçla ilişkili hepatotoksisite kanıtı.

Ön onay kontrollü çalışmalarda, Roglin ile tedavi edilen hastaların% 0.2'sinde plasebo üzerinde% 0.2 ve aktif karşılaştırıcılarda% 0.5'e kıyasla ALT> 3X'te normalin üst sınırında artış görülmüştür. Roglin ile tedavi edilen hastalarda ALT artışları geri dönüşümlüdür. Roglin ile tedavi edilen hastaların% 0.3'ünde hiperbilirubinemi, plasebo ile tedavi edilen% 0.9 ve aktif karşılaştırıcılarla tedavi edilen hastalarda% 1 bulundu. Onay öncesi klinik çalışmalarda, karaciğer yetmezliğine yol açan kendine özgü ilaç reaksiyonları vakası yoktu.

4-6 yıllık ADOPT çalışmasında, monoterapi olarak Roglin (4.954 hasta yılı maruziyeti), gliburid (4.244 hasta yılı maruziyeti) veya metformin (4.906 hasta yılı maruziyeti) ile tedavi edilen hastalar aynı ALT oranına sahipti. normalin> 3X üst sınırına (10'da 0.3) yükselir.

REKORDSTUDIE'de, metformin veya sülfonilüre (10.849 hasta yılı maruziyeti) ek olarak roglin ve metformin artı sülfonilüre (10.209 hasta yılı maruziyeti) ile randomize edilen hastalarda ALT oranı normalin ≥3X üst sınırına yaklaşık 0, 2 veya . 100 hasta yılı maruziyetinde 0.3.

Pazarlama sonrası deneyim

Klinik çalışmalardan bildirilen yan etkilere ek olarak, onaylandıktan sonra Roglin kullanımı sırasında aşağıda açıklanan olaylar tespit edilmiştir. Bu olaylar, bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklığınızı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya her zaman ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak mümkün değildir.

Hacim genişlemesi ile ilişkili olabilecek tiazolidindion tedavisi alan hastalarda ölümcül sonuçlu veya ölümcül olmayan ciddi advers olaylar bildirilmiştir (ör. kalp yetmezliği, pulmoner ödem ve plevral efüzyon).

Her ne kadar nedensellik bulunmasa da, Roglin'in hepatit, karaciğer enzim yükselmeleri normal değerin üst sınırının 3 veya katlarına ve ölümcül sonuçla ve ölümcül sonuç olmadan karaciğer yetmezliğine dair pazarlama sonrası raporları vardır.

Döküntü, kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, Stevens-Johnson sendromundan pazarlama sonrası roglin raporları vardır.

Lipid anormallikleri olan hastalar Roglin ile yapılan klinik çalışmalardan çıkarılmamıştır. Önerilen doz aralığında yapılan 26 haftalık kontrollü çalışmaların hepsinde, monoterapi olarak Roglin, toplam kolesterol, LDL ve HDL'de bir artış ve serbest yağ asitlerinde bir azalma ile ilişkilendirildi. Bu değişiklikler plasebo veya gliburid kontrollerinden istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermiştir (Tablo 7).

LDL büyümesi öncelikle Roglin tedavisinin ilk 1 ila 2 ayında meydana geldi ve LDL seviyeleri çalışmalar boyunca taban çizgisinin üzerinde kaldı. Buna karşılık, HDL zamanla yükselmeye devam etti. Sonuç olarak, LDL / HDL oranı 2 aylık tedaviden sonra zirve yaptı ve daha sonra zamanla azalmış gibi görünüyordu. Lipid değişikliklerinin zamansal doğası nedeniyle, 52 haftalık, glikurid kontrollü çalışma, lipitler üzerindeki uzun vadeli etkileri değerlendirmek için en uygun olanıdır. Başlangıçta, 26. hafta ve 52. haftada, Roglin 4 mg için günde iki kez ortalama LDL / HDL oranları 3.1, 3.2 ve 3.0 idi. Gliburid için karşılık gelen değerler 3.2, 3.1 ve 2.9 idi. 52. haftada Roglin ve gliburid arasındaki taban çizgisinden değişimdeki farklılıklar istatistiksel olarak anlamlıydı.

Roglin tedavisinden sonra diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde LDL ve HDL değişiklikleri paterni genellikle monoterapide Roglin'e benzerdi.

Roglin ile tedavi sırasında trigliseritlerdeki değişiklikler değişkendi ve genellikle plasebo veya gliburid kontrollerinden istatistiksel olarak farklı değildi. Maks.1 17.5 17.9 26.4 26.4 26.9 26.6 Taban çizgisinden değişim (Ortalama) +% 0.2 -% 7.8 -% 2.4 -% 4.7 -2 LDL   N 19040037417516016133 Taban çizgisi (ortalama)% 123,7 126,8 125,3 142,7 141,9 142,1 142,1 Taban çizgisinden değişim (ortalama) +% 4,8 +% 14,6 HDL    N 208 429 436 184170170145 Temel (Ortalama)% 44,1 44,4 43,0 47,2 47,7 48,4 48,3 Başlangıçtan (Ortalama) +% 8,0 +% 11,4 + 14,2 + _a Gruplar günde bir kez ve günde iki kez gruplandırıldı.

Maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve rosiglitazon eğrisinin (AUC) altındaki alan, terapötik doz aralığı üzerindeki dozla orantılı olarak artar (Tablo 8). Eliminasyon yarılanma ömrü 3 ila 4 saattir ve dozdan bağımsızdır.

Tablo 8: Ortalama (SD) Rosiglitazon için farmakokinetik parametreler Oral tek dozlara göre (N = 32)

Emilim

Rosiglitazonun mutlak biyoyararlanımı% 99'dur. En yüksek plazma konsantrasyonları dozlamadan yaklaşık 1 saat sonra gözlenir. Rosiglitazonun gıda ile uygulanması toplam maruziyeti (EAA) değiştirmedi, ancak Cmax'ta yaklaşık% 28 azalma ve Tmax'ta (1.75 saat) bir gecikme oldu. Bu değişiklikler muhtemelen klinik olarak anlamlı değildir; bu nedenle Roglin yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.

Dağıtım

Rosiglitazonun ortalama (% 30) oral dağılım hacmi (Vss / F), farmakokinetik popülasyon analizine dayanarak yaklaşık 17.6 (% 30) litredir. Rosiglitazonun% 99.8'i plazma proteinlerine, özellikle albümine bağlıdır.

Metabolizma

Rosiglitazon, değişmemiş bir ilaç idrarla atılmadan büyük ölçüde metabolize edilir. Metabolizmanın ana yolları N-demetilasyon ve hidroksilasyon, ardından sülfat ve glukuronik asit ile konjugasyon idi. Tüm dolaşımdaki metabolitler ebeveynlerden çok daha az güçlüdür ve bu nedenle rosiglitazonun insülin duyarlılaştırıcı aktivitesine katkıda bulunması beklenmez.

İn vitro veriler, rosiglitazonun ağırlıklı olarak sitokrom P450 (CYP) izoenzimi 2c8 tarafından metabolize edildiğini ve CYP2C9'un bir yan yol olarak katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Eliminasyon

Oral veya intravenöz uygulamadan sonra [₁₄C] rosiglitazon maleat yaklaşık% 64 veya idi. Plazma yarılanma ömrü [₁₄C] ilgili malzeme 103 ila 158 saat arasında değişmektedir.

Nüfus farmakokinetiği Tip 2 diyabetli hastalarda

642 erkek ve tip 2 diyabetli (35 ila 80 yaş arası) 405 kadın dahil olmak üzere 3 büyük klinik çalışmadan elde edilen popülasyon farmakokinetik analizleri, rosiglitazonun farmakokinetiğinin yaş, ırk, sigara veya alkol tüketiminden etkilenmediğini göstermiştir. Vücut ağırlığının artmasıyla hem oral klerensin (CL / F) hem de oral kararlı dağılım hacminin (Vss / F) arttığı gösterilmiştir. Öngörülen CL / F ve Vss / F değerleri aralığı, bu analizlerde gözlemlenen ağırlık aralığının üzerinde <1.7 kat ve <2.3 kat değişmiştir.. Ek olarak, rosiglitazon CL / F'nin hem ağırlıktan hem de cinsiyetten etkilendiği ve kadın hastalarda daha düşük olduğu gösterilmiştir (yaklaşık% 15) .