Ristfor (Metformin hydrochloride_Sitagliptin)

Sağlıklı gönüllüleri içeren bir çalışma, kombine ilacın Yanumet olduğunu gösterdi^® 500 mg + 50 mg ve 1000 mg + 100 mg dozlarında uzun (uzun süreli salimli ve sitagliptin ile metformin), karşılık gelen dozajlarda uzun süreli salım ile sinoptin ve metformin monoprunun bir kombinasyonuna biyoeşdeğerdir. 2 tablet almak arasındaki biyoeşdeğerlik de gösterilmiştir. uyuşturucu Yanumet^® Uzun doz 500 mg + 50 mg ve 1 tablo. uyuşturucu Yanumet^® Uzun doz 1000 mg + 100 mg.

Sağlıklı gönüllüleri içeren bir çapraz çalışmada, AUC ve C değerleri_mak 1 tablet aldıktan sonra sitagliptin ve AUC meth formin değerlerinin kan plazmasında. araştırılan ilaç Yanumet örneği^® Uzun doz 500 mg + 50 mg ve 1 tablet aldıktan sonra. araştırılan ilaç Yanumet örneği^® 500 mg + 50 mg dozajında benzerdi. 1 masa aldıktan sonra. uyuşturucu Yanumet^® Dozajda uzun 500 mg + 50 mg ortalama değer C_mak metformin% 30 azaldı ve medyan değer T_mak 1 tablo alındıktan sonra karşılık gelen değerlere göre 4 saat artmıştır. uyuşturucu Yanumet^® Yanumet ilacının karakteristiği olan meth forminin uzun süreli (yavaş) salınımının beklenen mekanizması ile tutarlı olan 500 mg + 50 mg'lık bir dozajda^® Uzun.

Sağlıklı yetişkin gönüllüler alırken, 2 tablet. uyuşturucu Yanumet^® Uzun doz 1000 mg + 50 mg Akşamları günde 1 kez 7 gün C yiyecekle_ss kandaki sitagliptina ve metformine sırasıyla 4. ve 5. günlerde ulaşıldı. Medyan T değeri_mak aldıktan sonra dengede sitagliptina ve metformin sırasıyla yaklaşık 3 ve 8 saat iken, medyan T değeri_mak 1 tablet aldıktan sonra sitagliptina ve metphormina. uyuşturucu Yanumet^® sırasıyla 3 ve 3.5 saat olarak gerçekleşti.

Emme

Yanumet ilacını aldıktan sonra^® Uzun bir süre aynı anda yüksek yağlı bir kahvaltı ile AUC sitagliptin değeri değişmedi. C'nin ortalama değeri_mak medyan T değeri olmasına rağmen% 17 azaldı_mak ilacı aç karnına alırken benzer parametrelere göre değişmedi. Yanumet ilacını aldıktan sonra^® Uzun yağ kahvaltısı ile AUC meth formin% 62 arttı, C_mak metformin% 9 azaldı ve medyan T_mak ilacı aç karnına alırken metformin benzer parametrelere kıyasla 2 saat arttı.

Metformin. Aç karnına 500 mg'lık bir dozda alındığında metforminin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 50-60'tır. 500 ila 1500 mg ve 850 ila 2550 mg arasındaki dozlarda tek oral metformin alımı çalışmalarının sonuçları, hızlandırılmış atılımdan ziyade azaltılmış emilim nedeniyle daha olası olan doz artışı ile orantısızlık eksikliğini göstermektedir. İlacın gıda ile eşzamanlı alımı, ortalama C değerinde bir azalma ile teyit edilen emilen metforminin hızını ve miktarını azaltır_mak yaklaşık% 40 oranında, AUC değerinde% 25'lik bir düşüş ve T'ye ulaşmada 35 dakikalık bir gecikme_mak aç karnına benzer bir metformin dozu aldıktan sonra, bu parametrelerin değerlerine kıyasla, gıda ile aynı anda 850 mg'lık bir dozda tek bir metformin alımından sonra. Farmakokinetik parametrelerin değerlerini azaltmanın klinik önemi belirlenmemiştir.

Düşük yağ içeriğine ve yüksek yağ içeriğine sahip gıdalarla aynı anda yavaş salimli bir metforemin monopreparat almak, metforminin sistem maruziyetini arttırdı (AUC değeri ile ölçülür) yaklaşık% 38 ve 73 oranında, sırasıyla, ilacı aç karnına alırken bu parametrenin karşılık gelen değeri ile karşılaştırılır. İçindeki yağ içeriğine bakılmaksızın herhangi bir yiyecek almak T'nin değerini arttırdı_mak yaklaşık 3 saatte metformin, C değeri_mak değişmedi.

Sitagliptin. Sitagliptinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 87'dir. Sitagliptinin yağlı gıdalarla aynı anda alınması sitagliptinin farmakokinetiğini etkilemez.

Dağıtım

Metformin. V_d ortalama 850 mg (654 ± 358) l dozunda tek bir alımdan sonra metformin. Metformin, plazma proteinleri ile ilişkili% 90'dan fazla olan sülfonil üre türevlerinin aksine, kan plazma proteinlerine çok az bağlanır. Metforminin kırmızı kan hücrelerine nüfuz etme oranının zamana bağlı olması muhtemeldir.

Metformin tabletlerini önerilen dozlarda ve modlarda kullanırken, plazma konsantrasyonları C_ss (genellikle <1 mcg / ml) yaklaşık 24-48 saate ulaşılır. Kontrollü klinik çalışmalara göre, plazma C_mak metformin, maksimum ilaç dozu aldıktan sonra bile 5 mcg / ml'yi geçmedi.

Sitagliptin. Orta V_ss tek seferlik bir c / 100 mg'lık bir dozda sitagliptin girişinde, sağlıklı gönüllüler yaklaşık 198 litre vardı. Proteinlerle ilişkili geri çekilebilir sitagliptin plazmasının fraksiyonu nispeten küçüktür (% 38).

Metabolizma

Metformin. Metforminin sağlıklı gönüllülere girişinde / girişinde yapılan çalışmalar, metforminin böbrekler tarafından değişmeden çekildiğini, karaciğerde metabolizmaya maruz kalmadığını (insanlarda metabolit tespit edilmedi) ve bağırsaklardan safra ile salgılanmadığını gösterdi. .

Sitagliptin. Sitagliptinin yaklaşık% 79'u esas olarak böbrekler tarafından değişmeden üretilir; ilacın metabolik dönüşümü minimaldir. Kabulden sonra ¹⁴İçerideki etiketli sitagliptin'den, kabul edilen radyoaktif dozun yaklaşık% 16'sı sitagliptin metabolitleri şeklinde türetilmiştir. DPP-4 kan plazmasına göre sitagliptinin inhibitör aktivitesini etkilemeyen 6 sitagliptin metabolitinin iz konsantrasyonları belirlenmiştir. Araştırmada in vitro sitagliptinin sınırlı metabolizmasından sorumlu ana izoporeminin, CYP2C8 izopurminin bir miktar katılımı olan CYP3A4 izopurmenti olduğu gösterilmiştir.

Sonuç

Metformin. Meth forminin renal klerensi Cl kreatininini yaklaşık 3.5 kat aşar, bu da metaforminin ana yolu olarak kanal sekresyonunu gösterir. Metforminin oral yoldan verilmesinden sonra, emilen ilacın yaklaşık% 90'ı ilk 24 saat boyunca böbrekler tarafından T değeri ile atılır_1/2 kan plazması yaklaşık 6.2 saattir. T_1/2 tam kanın yaklaşık 17.6 saatidir, bu da muhtemelen kırmızı kan hücresi kütlesinin bir dağıtım kompakt olarak olası katılımını gösterir.

Sitagliptin. İçeri girdikten sonra ¹⁴Kabul edilen radyoaktif dozun yaklaşık% 100'ü sağlıklı gönüllüler tarafından 1 hafta,% 13'ü bağırsaklardan ve% 87'si böbrekler tarafından etiketlenmiş sitagliptinden atılmıştır . Görünen sonlu T_1/2 100 mg'lık bir dozda oral yoldan alındığında yaklaşık 12.4 saat, böbrek klerensi - yaklaşık 350 ml / dak.

Sitagliptinin çıkarılması esas olarak aktif kanal sekresyonu mekanizması kullanılarak renal atılım ile gerçekleştirilir. Sitagliptin, pitagliptinin böbrekler tarafından uzaklaştırılması işleminde yer alan tip 3 (hOAT-3) organik anyonlarının bir konveyörü için bir substrattır. HOAT-3'ün sitagliptin taşınmasına katılımının klinik önemi belirlenmemiştir. Sitagliptin ayrıca sitagliptinin renal atılımında da rol oynayabilen P-gp için bir substrattır, ancak P-gp siklosporin inhibitörü sitagliptinin renal silindirini azaltmaz.

Ayrı hasta grupları

Tip 2 diabetes mellitus

Metformin. Tek ve çoklu dozlarda methormin aldıktan sonra normal böbrek fonksiyonu ile, tip 2 diabetes mellitus ve sağlıklı gönüllülerde farmakokinetik parametreler aynıdır, önerilen terapötik dozlarda metformin birikimi meydana gelmez.

Sitagliptin. Tip 2 diyabetli hastalarda sitagliptinin farmasötik parametreleri çoğunlukla sağlıklı gönüllülerinkine benzer.

Böbrek yetmezliği

İlaç Yanumet^® Böbrek yetmezliği olan hastalara uzun süre atanmamalıdır (bkz. "Endikasyonlar").

Metformin. Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda (Cl kreatinin tarafından belirlenir) T_1/2 plazma ve tam kan hazırlanması uzar ve böbrek klerensi Cl kreatinindeki azalmaya orantılı olarak azalır.

Sitagliptin. Ortalama böbrek yetmezliği olan hastalarda, kan plazmasında sitagliptinin EAA değerinde yaklaşık 2 kat artış gözlenmiştir, ve şiddetli ve terminal evreleri olan hastalarda (hemodiyaliz) AUC değerindeki artış, sağlıklı gönüllülerin kontrol değerlerine kıyasla yaklaşık 4 kat olmuştur.

Pediatrik başarısızlık

Metformin. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metforminin farmakokinetik parametreleri üzerine bir çalışma yapılmamıştır.

Sitagliptin. Ortalama karaciğer yetmezliği derecesi olan hastalarda (Child Pew ölçeğinde 7-9 puan), ortalama değerler AUC ve C'dir_mak 100 mg'lık tek bir dozdan sonra sitagliptina, sağlıklı gönüllülerin kontrol değerlerine kıyasla sırasıyla yaklaşık% 21 ve 13 artar. Bu farklılıklar klinik olarak anlamlı kabul edilmez.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pew ölçeğinde 9'dan fazla nokta) sitagliptin kullanımı hakkında klinik veri yoktur. Bununla birlikte, sitagliptin ağırlıklı olarak böbrekler tarafından atıldığından, ciddi derecede karaciğer yetmezliğinin sitagliptinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi beklenmemektedir.

Cinsiyet

Metformin. Metforminin farmasötik parametreleri, sağlıklı gönüllülerde ve tip 2 diyabetli hastalarda cinsiyete göre ayrılma ile analizde önemli ölçüde farklılık göstermemiştir. Ayrıca, tip 2 diyabetli hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalara göre, erkeklerde ve kadınlarda metforminin hipoglisemik etkisi karşılaştırılabilirdi.

Sitagliptin. Faz I ve II'nin klinik çalışmalarında elde edilen farmakokinetik parametrelerin kompozit ve popüler analizine göre, cinsiyetin sitagliptinin farmakokinetik parametreleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Yaşlılık

Metformin. Yaşlı sağlıklı gönüllülerde metforminin kontrollü farmakokinetik çalışmalarından elde edilen sınırlı veriler, metforminin genel plazma klerensinin azaldığını göstermektedir, T_1/2 artar ve C değeri_mak genç sağlıklı gönüllülerden elde edilen değerlere göre artışlar. Bu verilerden, hastaların yaşı ile ilişkili metforminin farmakokinetiğinin parametrelerindeki değişikliklerin öncelikle böbreklerin boşaltım fonksiyonundaki bir değişiklikten kaynaklandığı anlaşılmaktadır.

Yanumet ilacı ile tedavi^® Cl kreatinin derecesi böbrek fonksiyonunun azalmadığını göstermediği sürece 80 yaşın üzerindeki hastalara uzun süre atanmamalıdır (bkz. "Özel talimatlar").

Sitagliptin. Faz I ve II'nin klinik çalışmalarında elde edilen farmakokinetik parametrelerin popüler analizine göre, hastaların yaşının sitagliptinin farmakokinetik parametreleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Yaşlı hastalarda (65-80 yaş) kan plazmasındaki sitagliptin konsantrasyonu, gençlerden yaklaşık% 19 daha yüksekti.

Çocuklar

Yanumet ilacı üzerine araştırma^® Çocuklarda uzun süre tutulmadı.

Irksal bağlantı

Metformin. Yarışın metforminin farmakokinetik parametreleri üzerindeki etkileri üzerine bir çalışma yapılmamıştır. Metforminin kontrollü klinik çalışmalarına göre, Kafkas, Negroid ırklarının temsilcileri ve tip 2 diabetes mellituslu Latin Amerika ülkelerinin temsilcileri benzer bir hipoglisemik etkiye sahipti.

Sitagliptin. Faz I ve II'nin klinik çalışmalarında elde edilen farmakokinetik parametrelerin kompozit ve popüler analizine göre, Kafkas temsilcileri dahil, Negroid ve Moğol ırkları, Latin Amerika ülkelerinin ve diğer etnik ve ırksal grupların temsilcileri, ırksal bağlılığın sitagliptinin farmakokinetik parametreleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

BMI

Sitagliptin. Faz I ve II'nin klinik çalışmalarında elde edilen farmakokinetik parametrelerin kompozit ve popüler analizine göre, BMI'nın sitagliptinin farmakokinetik parametreleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.