Джентадуэто

Endikasyon

Джентадуэто, hem linagliptin hem de metformin ile tedavi uygun olduğunda tip 2 diyabetes mellituslu yetişkinlerde glisemik kontrolü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarak endikedir.

Önemli Kullanım Sınırlamaları

Джентадуэто, tip 1 diyabetli hastalarda veya diyabetik ketoasidoz tedavisi için kullanılmamalıdır, çünkü bu ortamlarda etkili olmayacaktır.

Pankreatit öyküsü olan hastalarda Джентадуэто çalışılmamıştır. Pankreatit öyküsü olan hastaların Джентадуэто kullanırken pankreatit gelişimi için artmış bir risk altında olup olmadığı bilinmemektedir.

Önerilen Dozlama

Джентадуэто dozu, hem etkinlik hem de tolere edilebilirlik temelinde kişiselleştirilmeli, ancak önerilen maksimum günlük linagliptin 5 mg ve metformin hidroklorür 2000 mg dozunu aşmamalıdır. Джентадуэто günde bir kez yemekle birlikte verilmelidir. Mevcut dozaj formları ve güçlü yanları için bakınız [Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri].

Önerilen Başlangıç Dozu

• Şu anda metformin ile tedavi edilmeyen hastalarda, günde bir kez bir yemekle 5 mg linagliptin / 1000 mg metformin hidroklorür uzatılmış salım ile Джентадуэто tedavisini başlatın.
• Zaten metformin ile tedavi edilen hastalarda, günde bir kez bir yemekle birlikte 5 mg linagliptin toplam günlük dozu ve benzer bir toplam günlük metformin dozu ile Джентадуэто'ya başlayın.
• Zaten linagliptin ve metformin veya JENTADUETO ile tedavi edilen hastalarda, günde bir kez yemekle birlikte 5 mg linagliptin toplam günlük dozu ve benzer bir toplam günlük metformin dozu içeren Джентадуэто'ya geçin.

Джентадуэто bütün olarak yutulmalıdır. Tabletler yutulmadan önce bölünmemeli, ezilmemeli, çözülmemeli veya çiğnenmemelidir. Metformin uzatılmış salım içeren diğer tabletler için dışkıda eksik çözünmüş tabletlerin elimine edildiği bildirilmiştir. Bir hasta dışkıda tablet gördüğünü bildirirse, sağlık hizmeti sağlayıcısı glisemik kontrolün yeterliliğini değerlendirmelidir.

Джентадуэто 5 mg linagliptin / 1000 mg metformin hidroklorür uzatılmış salimli tablet günde bir kez tek bir tablet olarak alınmalıdır. 2.5 mg linagliptin / 1000 mg metformin uzatılmış salimli tablet kullanan hastalar günde bir kez iki tablet almalıdır.

Daha önce diğer oral antihiperglisemik ajanlarla tedavi edilen ve Джентадуэто'ya geçen hastalarda Джентадуэто'nun güvenliğini ve etkinliğini inceleyen hiçbir çalışma yapılmamıştır. Tip 2 diabetes mellitus tedavisinde herhangi bir değişiklik, glisemik kontrolde değişiklikler olabileceğinden dikkatli ve uygun bir izleme ile yapılmalıdır.

Böbrek Bozukluğunda Önerilen Dozlama

JENTADUETO XR başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak böbrek fonksiyonlarını değerlendirin.

Джентадуэто, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 30 mL / dak / 1.73 m²'nin altında olan hastalarda kontrendikedir.

30-45 mL / dak / 1.73 m² arasında eGFR hastalarında Джентадуэто'nın başlatılması önerilmez.

EGFR daha sonra 45 mL / dak / 1.73 m²'nin altına düşen Джентадуэто alan hastalarda, tedaviye devam etmenin fayda riskini değerlendirir.

Hastanın eGFR'si daha sonra 30 mL / dak / 1.73 m²'nin altına düşerse Джентадуэто'yı durdurun.

İyotlu Kontrast Görüntüleme Prosedürleri İçin Sonlandırma

30 ila 60 mL / dak / 1.73 m² arasında bir eGFR'si olan hastalarda iyotlu kontrast görüntüleme prosedürü sırasında veya öncesinde Джентадуэто'yu durdurun; karaciğer hastalığı, alkolizm veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda; veya arter içi iyotlu kontrast uygulanacak hastalarda. Görüntüleme prosedüründen 48 saat sonra eGFR'yi yeniden değerlendirin; böbrek fonksiyonu stabil ise JENTADUETO XR'yi yeniden başlatın.

Джентадуэто aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR 30 mL / dak / 1.73 m²'nin altında)
• Diyabetik ketoasidoz dahil akut veya kronik metabolik asidoz. Diyabetik ketoasidoz insülin ile tedavi edilmelidir
• Anafilaksi, anjiyoödem, eksfolyatif cilt koşulları, ürtiker veya bronşiyal hiperreaktivite gibi linagliptine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu öyküsü
• Metformine karşı aşırı duyarlılık

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Laktik Asidoz

Metformin

Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, pazarlama sonrası metformin ile ilişkili laktik asidoz vakaları olmuştur. Bu vakalara ince bir başlangıç yapıldı ve halsizlik, kas ağrısı, karın ağrısı, solunum sıkıntısı veya artmış uyku hali gibi spesifik olmayan semptomlar eşlik etti; bununla birlikte şiddetli asidozda hipotermi, hipotansiyon ve dirençli bradyaritmiler meydana gelmiştir. Metformin ile ilişkili laktik asidoz, yüksek kan laktat konsantrasyonları ile karakterize edildi ( > 5 mmol / Litre) anyon boşluğu asidozu (ketonüri veya ketonemi kanıtı olmadan) ve artmış laktat piruvat oranı; metformin plazma seviyeleri genellikle> 5 mcg / mL'dir. Metformin, laktik asidoz riskini artırabilecek laktat kan seviyelerini artıran laktatların karaciğer alımını azaltır, özellikle risk altındaki hastalarda.

Metforminle ilişkili laktik asidozdan şüpheleniliyorsa, derhal bir hastane ortamında genel destekleyici önlemler alınmalı ve Джентадуэто'nın derhal kesilmesi gerekir. JENTADUETO XR ile tedavi edilen ve laktik asidoz şüphesi olan hastalarda, asidozu düzeltmek ve birikmiş metformini çıkarmak için hızlı hemodiyaliz önerilir (metformin hidroklorür, iyi hemodinamik koşullar altında 170 mL / dk'ya kadar klerens ile diyaliz edilebilir). Hemodiyaliz genellikle semptomların tersine çevrilmesi ve iyileşme ile sonuçlanmıştır.

Hastaları ve ailelerini laktik asidoz belirtileri konusunda eğitin ve bu belirtiler ortaya çıkarsa, Джентадуэто'yu bırakmalarını ve bu semptomları sağlık uzmanlarına bildirmelerini söyleyin.

Metforminle ilişkili laktik asidoz için bilinen ve olası risk faktörlerinin her biri için, metforminle ilişkili laktik asidoz riskini azaltmak ve yönetmek için öneriler aşağıda verilmiştir:

Böbrek Bozukluğu: Pazarlama sonrası metforminle ilişkili laktik asidoz vakaları öncelikle önemli böbrek yetmezliği olan hastalarda meydana geldi. Metformin birikimi ve metformin ile ilişkili laktik asidoz riski, böbrek yetmezliğinin şiddeti ile artar, çünkü metformin böbrek tarafından önemli ölçüde atılır. Hastanın böbrek fonksiyonuna dayanan klinik öneriler şunları içerir:

• Джентадуэто'yu başlatmadan önce, tahmini bir glomerüler filtrasyon oranı (eGFR) elde edin.
• Джентадуэто, eGFR'si 30 mL / dak / 1.73 m²'den az olan hastalarda kontrendikedir.
• 30 - 45 mL / dak / 1.73 m² arasında eGFR hastalarında Джентадуэто'nun başlatılması önerilmez.
• Джентадуэто alan tüm hastalarda en az yılda bir eGFR edinin. Böbrek yetmezliği gelişme riski yüksek olan hastalarda (ör., yaşlılar), böbrek fonksiyonu daha sık değerlendirilmelidir.
• EGFR daha sonra 45 mL / dak / 1.73 m²'nin altına düşen Джентадуэто alan hastalarda, tedaviye devam etmenin yararını ve riskini değerlendirin.

İlaç Etkileşimleri: Джентадуэто'nun spesifik ilaçlarla birlikte kullanılması, metforminle ilişkili laktik asidoz riskini artırabilir: böbrek fonksiyonunu bozan, önemli hemodinamik değişikliğe neden olan, asit-baz dengesine müdahale eden veya metformin birikimini arttıranlar (ör.katyonik ilaçlar). Bu nedenle, hastaların daha sık izlenmesini düşünün.

65 yaş ve üstü: Metforminle ilişkili laktik asidoz riski hastanın yaşına göre artar, çünkü yaşlı hastalar genç hastalara göre karaciğer, böbrek veya kalp yetmezliği olasılığı daha yüksektir. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarını daha sık değerlendirin.

Kontrastlı Radyolojik Çalışmalar: Metformin ile tedavi edilen hastalarda intravasküler iyotlu kontrast ajanların uygulanması, böbrek fonksiyonunda akut bir azalmaya ve laktik asidoz oluşumuna yol açmıştır. 30 ila 60 mL / dak / 1.73 m² arasında bir eGFR'si olan hastalarda iyotlu kontrast görüntüleme prosedürü sırasında veya öncesinde Джентадуэто'yu durdurun; karaciğer yetmezliği, alkolizm veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda; veya arter içi iyotlu kontrast uygulanacak hastalarda. Görüntüleme prosedüründen 48 saat sonra eGFR'yi yeniden değerlendirin ve böbrek fonksiyonu stabilse JENTADUETO XR'yi yeniden başlatın.

Cerrahi ve Diğer Prosedürler: Cerrahi veya diğer prosedürler sırasında gıda ve sıvıların tutulması hacim azalması, hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riskini artırabilir. Hastalar yiyecek ve sıvı alımını kısıtlarken Джентадуэто geçici olarak kesilmelidir.

Hipoksik durumlar: Pazarlama sonrası metforminle ilişkili laktik asidoz vakalarının birçoğu akut konjestif kalp yetmezliği ortamında (özellikle hipoperfüzyon ve hipoksemi eşlik ettiğinde) meydana geldi. Kardiyovasküler çökme (şok), akut miyokard enfarktüsü, sepsis ve hipoksemi ile ilişkili diğer durumlar laktik asidoz ile ilişkilendirilmiştir ve ayrıca prerenal azotemiye neden olabilir. Bu tür olaylar meydana geldiğinde, Джентадуэто'yı bırakın.

Aşırı Alkol Alımı: Alkol, metforminin laktat metabolizması üzerindeki etkisini güçlendirir ve bu metforminle ilişkili laktik asidoz riskini artırabilir. Джентадуэто alırken hastaları aşırı alkol alımına karşı uyarın.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metforminle ilişkili laktik asidoz vakaları gelişmiştir. Bunun nedeni, daha yüksek laktat kan seviyelerine yol açan bozulmuş laktat klerensi olabilir. Bu nedenle, hepatik hastalığın klinik veya laboratuvar kanıtı olan hastalarda Джентадуэто kullanımından kaçının.

Pankreatit

Linagliptin alan hastalarda ölümcül pankreatit de dahil olmak üzere akut pankreatitin pazarlama sonrası raporları vardır. Pankreatitin potansiyel belirti ve semptomlarına dikkat edin. Pankreatitten şüpheleniliyorsa, derhal Джентадуэто'yu bırakın ve uygun yönetimi başlatın. Pankreatit öyküsü olan hastaların Джентадуэто kullanırken pankreatit gelişimi için yüksek risk altında olup olmadığı bilinmemektedir.

Hipoglisemiye Neden Olduğu Bilinen İlaçlarla Kullanın

Linagliptin

İnsülin sekresyonlarının ve insülinin hipoglisemiye neden olduğu bilinmektedir. Bir insülin sekregog ile kombinasyon halinde linagliptinin kullanımı (ör., sülfonilüre) klinik bir çalışmada plaseboya kıyasla daha yüksek bir hipoglisemi oranı ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, Джентадуэто ile kombinasyon halinde kullanıldığında hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir insülin sekresyonu veya insülin dozu gerekebilir.

Metformin

Hipoglisemi, olağan kullanım koşulları altında tek başına metformin alan hastalarda ortaya çıkmaz, ancak kalori alımı yetersiz olduğunda, yorucu egzersiz kalori takviyesi ile telafi edilmediğinde veya diğer glikoz düşürücü ajanlarla (SU'lar ve insülin gibi) birlikte kullanım sırasında ortaya çıkabilir. ) veya etanol. Yaşlı, zayıflamış veya yetersiz beslenmiş hastalar ve adrenal veya hipofiz yetmezliği veya alkol zehirlenmesi olanlar hipoglisemik etkilere özellikle duyarlıdır. Hipogliseminin yaşlılarda ve β-adrenerjik bloke edici ilaçlar alan kişilerde tanınması zor olabilir.

Aşırı duyarlılık Reaksiyonları

Linagliptin (Джентадуэто bileşenlerinden biri) ile tedavi edilen hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları hakkında pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Bu reaksiyonlar arasında anafilaksi, anjiyoödem ve eksfolyatif cilt koşulları bulunur. Bu reaksiyonların başlangıcı, linagliptin ile tedaviye başlandıktan sonraki ilk 3 ay içinde meydana geldi ve bazı raporlar ilk dozdan sonra meydana geldi. Ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyorsa, Джентадуэто'yu bırakın, olayın diğer potansiyel nedenlerini değerlendirin ve diyabet için alternatif tedavi uygulayın.

Diğer dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri ile anjiyoödem de bildirilmiştir. Başka bir DPP-4 inhibitörüne anjiyoödem öyküsü olan bir hastada dikkatli olun, çünkü bu tür hastaların Джентадуэто ile anjiyoödeme yatkın olup olmayacağı bilinmemektedir.

B Vitamini 12 Seviyeleri

Kontrollü, 29 haftalık klinik metformin çalışmalarında, metformin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık% 7'sinde klinik belirtiler olmaksızın, daha önce normal serum B 12 vitamini seviyelerinin subnormal seviyelerinde bir azalma gözlenmiştir. Bununla birlikte, muhtemelen B 12-intrinsik faktör kompleksinden B 12 emilimine müdahale nedeniyle bu azalma, klinik çalışmaların kısa süresi (<1 yıl) nedeniyle anemi veya nörolojik belirtilerle çok nadiren ilişkilidir. Bu risk, metformin ile uzun süreli tedavi gören hastalar için daha uygun olabilir ve pazarlama sonrası advers hematolojik ve nörolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. B12 vitamini seviyelerindeki düşüş, metformin veya B 12 vitamini takviyesinin kesilmesiyle hızla geri dönüşümlü görünmektedir. Hematolojik parametrelerin yıllık bazda ölçülmesi Джентадуэто hastalarında tavsiye edilir ve görünen anormallikler uygun şekilde araştırılmalı ve yönetilmelidir. Bazı bireyler (yetersiz B 12 vitamini veya kalsiyum alımı veya emilimi olanlar), normal olmayan B 12 vitamini seviyelerine yatkın görünmektedir. Bu hastalarda, 2-3 yıllık aralıklarla rutin serum B12 vitamini ölçümü yararlı olabilir.

Şiddetli ve Devre Dışı Bırakma Artralji

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda pazarlama sonrası şiddetli ve devre dışı bırakan artralji raporları vardır. İlaç tedavisine başlandıktan sonra semptomların başlama zamanı bir günden yıla değişmiştir. Hastalar ilacın kesilmesinden sonra semptomların hafifletilmesini yaşadılar. Bir hasta alt kümesi, aynı ilacı veya farklı bir DPP-4 inhibitörünü yeniden başlatırken semptomların tekrarlaması yaşadı. DPP-4 inhibitörlerini şiddetli eklem ağrısının olası bir nedeni olarak düşünün ve uygunsa ilacı bırakın.

Bullous Pemfigoid

DPP-4 inhibitörü kullanımı ile hastaneye yatmayı gerektiren pazarlama sonrası büllöz pemfigoid vakaları bildirilmiştir. Bildirilen vakalarda, hastalar tipik olarak topikal veya sistemik immünosüpresif tedavi ve DPP-4 inhibitörünün kesilmesi ile iyileşmiştir. Hastalara Джентадуэто alırken kabarcık veya erozyon gelişimini bildirmelerini söyleyin. Büllöz pemfigoidden şüpheleniliyorsa, Джентадуэто kesilmeli ve tanı ve uygun tedavi için bir dermatoloğa sevk edilmelidir.

Makrovasküler Sonuçlar

Linagliptin veya metformin ile makrovasküler risk azalmasının kesin kanıtlarını belirleyen hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu)

İlaç Kılavuzu

Джентадуэто tedavisine başlamadan önce ve reçete her yenilendiğinde tekrar okumak. Hastalara rahatsız edici veya olağandışı semptomlar geliştirmeleri veya herhangi bir semptom devam etmesi veya kötüleşmesi durumunda doktorlarını bilgilendirmelerini söyleyin.

Hastaları Джентадуэто'nın potansiyel riskleri ve faydaları ve alternatif tedavi yöntemleri hakkında bilgilendirin. Ayrıca hastaları diyet talimatlarına uymanın önemi, düzenli fiziksel aktivite, periyodik kan şekeri izleme ve A1C testi, hipoglisemi ve hipergliseminin tanınması ve yönetimi ve diyabet komplikasyonlarının değerlendirilmesi hakkında bilgilendirin. İlaç gereksinimleri değişebileceğinden hastalara ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi gibi stres dönemlerinde derhal tıbbi yardım almasını tavsiye edin.

Laktik Asidoz

Metformin bileşeni, semptomları ve gelişimine yatkın koşullar nedeniyle laktik asidoz riskleri hakkında hastaları bilgilendirin. Hastalara Джентадуэто'yu derhal bırakmalarını ve açıklanamayan hiperventilasyon, halsizlik, kas ağrısı, olağandışı uyku hali, yavaş veya düzensiz kalp atışı, soğuk hissetme hissi (özellikle ekstremitelerde) veya diğer spesifik olmayan semptomlar ortaya çıkarsa derhal doktorlarını bilgilendirmelerini tavsiye edin. GI semptomları metformin tedavisinin başlatılması sırasında yaygındır ve Джентадуэто tedavisinin başlatılması sırasında ortaya çıkabilir; ancak açıklanamayan semptomlar gelişirse hastalara doktorlarına danışmalarını tavsiye edin. Stabilizasyondan sonra ortaya çıkan GI semptomlarının ilaca bağlı olması muhtemel olmasa da, metformin kaynaklı laktik asidoz veya diğer ciddi hastalıklardan kaynaklanıp kaynaklanmayacağını belirlemek için böyle bir semptom oluşumu değerlendirilmelidir.

Pankreatit

Hastalara linagliptinin pazarlama sonrası kullanımı sırasında akut pankreatit bildirildiğini bildirin. Hastalara, bazen kusma eşlik edebilen veya olmayabilen, arkaya yayılan kalıcı şiddetli karın ağrısının akut pankreatitin ayırt edici belirtisi olduğunu bildirin. Hastalara derhal Джентадуэто'yu bırakmalarını ve kalıcı şiddetli karın ağrısı meydana gelirse doktorlarına başvurmalarını söyleyin.

Böbrek Fonksiyonunun İzlenmesi

Джентадуэто ile tedavi görürken hastaları böbrek fonksiyonlarının ve hematolojik parametrelerin düzenli olarak test edilmesinin önemi hakkında bilgilendirin.

Hastalara herhangi bir cerrahi veya radyolojik prosedürden önce Джентадуэто aldıklarını doktorlarına bildirmelerini söyleyin, çünkü böbrek fonksiyonunun normal olduğu doğrulanana kadar Джентадуэто'nun geçici olarak kesilmesi gerekebilir.

Hipoglisemi

Джентадуэто bir insülin sekresyonu ile kombinasyon halinde kullanıldığında hastalara hipoglisemi riskinin arttığını bildirin (ör., sülfonilüre) ve hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir insülin sekresyonu dozunun gerekli olabileceğini.

Aşırı duyarlılık Reaksiyonları

Linagliptinin (JENTADUETO XR bileşenlerinden biri) pazarlama sonrası kullanımı sırasında anafilaksi, anjiyoödem ve eksfolyatif cilt koşulları gibi ciddi alerjik reaksiyonların bildirildiğini hastalara bildirin. Alerjik reaksiyon belirtileri (döküntü, cilt dökülme veya soyulma, ürtiker, cildin şişmesi veya nefes almada veya yutmada zorluklara neden olabilecek yüz, dudak, dil ve boğazda şişme gibi) ortaya çıkarsa, hastalar Джентадуэто ve derhal tıbbi yardım alın.

Kaçırılan Doz

Hastalara sadece reçete edildiği gibi Джентадуэто almalarını söyleyin. Bir doz kaçırılırsa, hastalara bir sonraki dozlarını iki katına çıkarmamalarını tavsiye edin.

Alkol alımı

Джентадуэто alırken hastaları akut veya kronik aşırı alkol alımına karşı uyarın.

Yönetim Talimatları

Джентадуэто alan hastalara tabletlerin tamamen yutulması ve asla bölünmemesi, ezilmemesi, çözülmesi veya çiğnenmesi gerektiği ve eksik çözünmüş Джентадуэто tabletlerinin dışkıda elimine edilebileceği konusunda bilgi verin. Hastalara, dışkıda tablet görürlerse, bu bulguyu sağlık uzmanlarına bildirmeleri gerektiği söylenmelidir.

Kan Şekeri ve A1C İzleme

Hastalara tüm diyabetik tedavilere yanıtın, bu seviyeleri normal aralığa düşürmek amacıyla kan şekeri ve A1C seviyelerinin periyodik ölçümleri ile izlenmesi gerektiğini bildirin. A1C izleme özellikle uzun süreli glisemik kontrolü değerlendirmek için yararlıdır.

Böbrek Fonksiyonu ve Diğer Hematolojik Parametrelerin İzlenmesi

Hematolojik parametrelerin ilk ve periyodik olarak izlenmesini hastalara bildirin (ör.hemoglobin / hematokrit ve kırmızı kan hücresi indeksleri) ve böbrek fonksiyonu (ör., eGFR) en azından yıllık olarak yapılmalıdır.

Şiddetli ve Devre Dışı Bırakma Artralji

Hastalara bu ilaç sınıfı ile şiddetli ve sakatlayıcı eklem ağrısı olabileceğini bildirin. Semptomların başlama zamanı bir günden yıla değişebilir. Şiddetli eklem ağrısı meydana gelirse hastalara tıbbi yardım almalarını söyleyin.

Bullous Pemfigoid

Hastalara bu ilaç sınıfı ile büllöz pemfigoid oluşabileceğini bildirin. Kabarcıklar veya erozyonlar meydana gelirse hastalara tıbbi yardım almalarını söyleyin.

Gebelik

Kadın hastalara, metformin tedavisinin, yumurtlama üzerindeki etkisi nedeniyle bazı menopoz öncesi anovulatuar kadınlarda istenmeyen bir gebeliğe neden olabileceğini bildirin.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Джентадуэто

Kanserojenez, mutajenez veya doğurganlığın bozulmasını değerlendirmek için Джентадуэто'daki kombine ürünlerle hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır. 13 haftaya kadar olan sıçanlarda genel toksisite çalışmaları, birlikte uygulanan linagliptin / metformin ile gerçekleştirildi.

Aşağıdaki veriler, linagliptin ve metformin ile yapılan çalışmalarda bireysel olarak elde edilen bulgulara dayanmaktadır.

Linagliptin

Linagliptin, 2 yıllık bir çalışmada 6, 18 ve 60 mg / kg dozlarında erkek ve dişi sıçanlarda tümör insidansını arttırmadı. En yüksek 60 mg / kg dozu, AUC maruziyetine bağlı olarak 5 mg / gün klinik dozun yaklaşık 418 katıdır. Linagliptin, 2 yıllık bir çalışmada 80 mg / kg (erkek) ve 25 mg / kg'a (dişiler) veya AUC maruziyetine bağlı klinik dozun yaklaşık 35 ve 270 katına kadar dozlarda farelerde tümör insidansını arttırmadı. Dişi farelerde (80 mg / kg) daha yüksek linagliptin dozları, AUC maruziyetine bağlı olarak klinik dozun yaklaşık 215 katında lenfoma insidansını arttırmıştır.

Linagliptin, Ames bakteriyel mutajenite testinde metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyon olmadan mutajenik veya klastojenik değildi, insan lenfositlerinde bir kromozomal sapma testi ve bir in vivo mikronükleus deneyi.

Sıçanlarda yapılan doğurganlık çalışmalarında, linagliptinin erken embriyonik gelişim, çiftleşme, doğurganlık veya en yüksek 240 mg / kg doza kadar (AUC maruziyetine bağlı klinik dozun yaklaşık 943 katı) canlı genç taşıma üzerinde olumsuz bir etkisi olmamıştır.

Metformin Hidroklorür

Sprague Dawley sıçanlarında erkeklerde 150, 300 ve 450 mg / kg / gün ve kadınlarda 150, 450, 900 ve 1200 mg / kg / gün dozlarında uzun süreli karsinojenite çalışmaları yapılmıştır. Bu dozlar, vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanarak, önerilen maksimum insan günlük dozu 2000 mg / kg / gün olan kadınlarda hem erkeklerde yaklaşık 2, 4 hem de 8 kez ve kadınlarda 3, 7, 12 ve 16 kezdir. Erkek veya dişi sıçanlarda metformin ile kanserojenlik kanıtı bulunmadı. Dermal olarak uygulanan 2000 mg / kg / güne kadar dozlarda Tg.AC transgenik farelerinde de bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır. Erkek veya dişi farelerde kanserojenlik kanıtı gözlenmemiştir.

Ames testinde genotoksisite değerlendirmeleri, gen mutasyon testi (fare lenfoma hücreleri), kromozomal anormallik testi (insan lenfositleri) ve in vivo fare mikronükleus testleri negatifti.

Erkek veya dişi sıçanların doğurganlığı, vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanarak MRHD'nin yaklaşık 2 katı olan 600 mg / kg / gün'e kadar olan dozlarda uygulandığında metforminden etkilenmemiştir.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Gebe kadınlarda Джентадуэто ve linagliptin kullanımı ile sınırlı veriler, büyük doğum kusurları ve düşük için Джентадуэто ile ilişkili veya linagliptin ile ilişkili bir riski bilgilendirmek için yeterli değildir. Hamilelik sırasında metformin kullanımı ile yayınlanan çalışmalar, metformin ve büyük doğum kusuru veya düşük riski ile açık bir ilişki olduğunu bildirmemiştir. Gebelikte kötü kontrol edilen diyabetle ilişkili anne ve fetus için riskler vardır.

Hayvan üreme çalışmalarında, organogenez döneminde linagliptin ve metformin kombinasyonu, maruziyete bağlı olarak önerilen maksimum klinik doza benzer dozlarda gebe sıçanlara uygulandığında olumsuz gelişimsel etkiler gözlenmemiştir.

HbA1c> 7 olan gebelik öncesi diyabetli kadınlarda büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski% 6-10'dur ve HbA1c> 10 olan kadınlarda% 20-25 kadar yüksek olduğu bildirilmiştir. Belirtilen popülasyon için tahmini düşük yapma riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2 ila 4 ve% 15 ila 20'dir.

Klinik Düşünceler

Hastalıkla İlişkili Anne ve / veya Embriyo / Fetal Risk

Hamilelikte kötü kontrol edilen diyabet, diyabetik ketoasidoz, preeklampsi ve doğum komplikasyonları için maternal riski arttırır. Kötü kontrol edilen diyabet, büyük doğum kusurları, hala doğum ve makrozomiye bağlı morbidite için fetal riski arttırır.

Veri

İnsan Verileri

Pazarlama sonrası çalışmalardan yayınlanan veriler, hamilelik sırasında metformin kullanıldığında metformin ve majör doğum kusurları, düşük veya olumsuz maternal veya fetal sonuçlar ile net bir ilişki olduğunu bildirmemiştir. Bununla birlikte, bu çalışmalar, küçük örnek büyüklüğü ve tutarsız karşılaştırıcı gruplar da dahil olmak üzere metodolojik sınırlamalar nedeniyle metforminle ilişkili herhangi bir riskin bulunmadığını kesinlikle belirleyemez.

Hayvan Verileri

JENTADUETO XR'nin bileşenleri olan linagliptin ve metformin, organogenez döneminde hamile Wistar Han sıçanlarına birlikte uygulandı. Maruz kalmaya bağlı olarak önerilen maksimum klinik doza benzer dozlarda hiçbir olumsuz gelişimsel sonuç gözlenmemiştir. Maternal toksisite ile ilişkili daha yüksek dozlarda, kombinasyonun metformin bileşeni, maruziyete bağlı olarak 2000 mg klinik dozun ≥ 9 katında fetal kaburga ve skapula malformasyon insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir.

Linagliptin

Organogenez döneminde sırasıyla 240 mg / kg ve 150 mg / kg'a kadar dozlarda linagliptin hamile Wistar Han sıçanlarına ve Himalaya tavşanlarına uygulandığında olumsuz bir gelişimsel sonuç gözlenmemiştir. Bu dozlar, maruziyete bağlı olarak 5 mg klinik dozun yaklaşık 943 katını (sıçanları) ve 1943 katını (tavşan) temsil eder. Maruz kalmaya bağlı olarak 5 mg klinik dozun 49 katı dozda gebelik günü 6'dan laktasyon gününe 21 linagliptin uygulanmasını takiben yavrularda hiçbir advers fonksiyonel, davranışsal veya üreme sonucu gözlenmemiştir.

Metformin Hidroklorür

Metformin hidroklorür, organogenez döneminde 600 mg / kg / güne kadar hamile tavşanlara uygulandığında olumsuz gelişimsel etkilere neden olmamıştır. Bu, vücut yüzey alanına bağlı olarak 2000 mg'lık bir klinik dozun yaklaşık 6 katı bir maruziyeti temsil eder.

Emzirme

Risk Özeti

Anne sütünde Джентадуэто veya linagliptin varlığı, emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında bilgi yoktur. Bununla birlikte, sıçan sütünde linagliptin bulunur. Sınırlı yayınlanmış çalışmalar, metforminin anne sütünde bulunduğunu bildirmektedir. Bununla birlikte, metforminin emzirilen bebek üzerindeki etkilerini belirlemek için yeterli bilgi yoktur ve metforminin süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında mevcut bilgi yoktur. Bu nedenle, emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararları, annenin Джентадуэто'ya olan klinik ihtiyacı ve emzirilen çocuk üzerinde Джентадуэто veya altta yatan anne durumundan olası olumsuz etkiler ile birlikte düşünülmelidir.

Veri

Yayınlanan klinik laktasyon çalışmaları, anne sütünde metforminin bulunduğunu ve bunun da anne ağırlığına göre ayarlanmış dozajın yaklaşık% 0.11 ila% 1'i ve 0.13 ile 1 arasında bir süt / plazma oranı ile sonuçlandığını bildirmektedir. Bununla birlikte, çalışmalar, küçük örnek büyüklüğü ve bebeklerde toplanan sınırlı advers olay verileri nedeniyle laktasyon sırasında metformin kullanım riskini kesinlikle belirleyecek şekilde tasarlanmamıştır.

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Metformin tedavisi bazı anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabileceğinden, menopoz öncesi kadınlarla istenmeyen gebelik potansiyelini tartışın.

Pediatrik Kullanım

18 yaşın altındaki pediatrik hastalarda Джентадуэто'nın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Linagliptin böbrek tarafından minimal olarak atılır; bununla birlikte, metformin böbrek tarafından önemli ölçüde atılır.

Linagliptin

15 klinik linagliptin çalışmasından 5 mg linagliptin ile tedavi edilen 4040 tip 2 diyabet hastası vardı; 1085 (% 27) hasta 65 yaş ve üzerindeyken, 131 (% 3) 75 yaş ve üzerindeydi. Bu hastaların 2566'sı 12 çift kör plasebo kontrollü çalışmaya dahil edilmiştir; 591 (% 23) 65 yaş ve üzerindeyken 82 (% 3) 75 yaş ve üzerindeydi. 65 yaş ve üstü hastalar ile genç hastalar arasında güvenlik veya etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir. Bu nedenle, yaşlı popülasyonda doz ayarlaması önerilmez. Linagliptin klinik çalışmaları yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıt farklılıklarını tespit etmese de, bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.

Metformin

Metforminin kontrollü klinik çalışmaları, genç hastalardan farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için yeterli sayıda yaşlı hastayı içermemesine rağmen, bildirilen diğer klinik deneyimler yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlarda farklılıklar tespit etmemiştir. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimi, genellikle doz aralığının alt ucundan başlayarak, azalmış hepatik, böbrek veya kalp fonksiyonunun daha sık görülmesini ve eşlik eden hastalık veya diğer ilaç tedavisini ve daha yüksek riski yansıtan dikkatli olmalıdır. laktik asidoz riski. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarını daha sık değerlendirin.

Böbrek Bozukluğu

Metformin böbrek tarafından önemli ölçüde atılır ve metformin birikimi ve laktik asidoz riski böbrek yetmezliği derecesi ile artar. Şiddetli böbrek yetmezliğinde kontrendikedir: tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 30 mL / dak / 1.73 m²'nin altında olan hastalar.

Böbrek yetmezliği kanıtı nedeniyle Джентадуэто kesilirse, linagliptin aynı toplam günlük 5 mg dozda tek bir varlık tableti olarak devam ettirilebilir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda linagliptinin doz ayarlaması önerilmez.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metformin kullanımı bazı laktik asidoz vakalarıyla ilişkilendirilmiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda Джентадуэто önerilmez.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Linagliptin / Metformin

Klinik çalışmalarda ≥ 12 hafta tedavi edilen tip 2 diyabetes mellituslu 2816 hastada birlikte uygulanan linagliptin (günlük doz 5 mg) ve metformin (ortalama günlük doz yaklaşık 1800 mg) güvenliği değerlendirilmiştir.

Linagliptin + metformin ile üç plasebo kontrollü çalışma yapılmıştır: 2 çalışma 24 hafta, 1 çalışma 12 hafta sürmüştür. Plasebo kontrollü 3 klinik çalışmada, linagliptin + metformin (n = 875) alan hastaların ≥% 5'inde meydana gelen ve plasebo + metformin (n = 539) verilen hastalara göre daha yaygın olan advers reaksiyonlar nazofarenjit (% 5.7 vs % 4.3).

24 haftalık bir faktöriyel tasarım çalışmasında, linagliptin + metformin alan ve plasebo verilen hastalara göre daha yaygın olan hastaların%% 5'inde bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 1'de gösterilmektedir.

Tablo 1: 24 haftalık Faktöriyel Tasarım Çalışmasında Linagliptin + Metformin ile Tedavi Edilen ve Plasebodan Daha Büyük Hastaların ≥% 5'inde Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar

Linagliptin + metformin tedavisi ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen diğer advers reaksiyonlar aşırı duyarlılıktı (ör.ürtiker, anjiyoödem veya bronşiyal hiperreaktivite), öksürük, iştah azalması, bulantı, kusma, kaşıntı ve pankreatit.

Linagliptin

5 mg linagliptin ile tedavi edilen hastaların%% 2'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar şunları içerir: nazofarenjit (% 7.0'a karşı% 6.1), ishal (% 3.3'e karşı% 3.0) ve öksürük (% 2.1'e karşı) %).

Linagliptin spesifik anti-diyabetik ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında linagliptin 5 mg vs plasebo için diğer advers reaksiyonların oranları şunlardır: idrar yolu enfeksiyonu (% 3.1'e karşı% 0) ve hipertrigliseridemi (% 2.4'e karşı% 0) linagliptin sülfonilüre eklenti olarak kullanıldığında; hiperlipidemi (% 2.7'ye karşı% 0.8) ve ağırlık arttı (% 2.3'e karşı% 0.8) pioglitazon eklentisi olarak linagliptin kullanıldığında; ve kabızlık (% 2.1'e karşı% 1) bazal insülin tedavisine ek olarak linagliptin kullanıldığında.

Linagliptin monoterapisinin tedavisi ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen diğer advers reaksiyonlar aşırı duyarlılıktı (ör.ürtiker, anjiyoödem, lokalize cilt pul pul dökülme veya bronşiyal hiperreaktivite) ve miyalji. Klinik araştırma programında, karşılaştırıcı (plasebo ve aktif karşılaştırıcı, sülfonilüre) ile tedavi edilirken 10.000 hasta yılı maruziyetinde 3.7 vakaya kıyasla linagliptin ile tedavi edilirken 10.000 hasta yılı maruziyetinde 15.2 vakada pankreatit bildirilmiştir. Son uygulanan linagliptin dozunu takiben üç ek pankreatit vakası bildirilmiştir.

Metformin

Metforminin başlatılmasına bağlı en yaygın advers reaksiyonlar ishal, bulantı / kusma, şişkinlik, asteni, hazımsızlık, karın rahatsızlığı ve baş ağrısıdır. Gliburid tedavisine genişletilmiş salimli metformin veya plasebo eklenmiş 24 haftalık bir klinik çalışmada, kombine tedavi grubundaki en yaygın (>% 5 ve plasebodan daha büyük) advers reaksiyonlar hipoglisemi (% 13.7 vs% 4.9), ishal (% 12.5 vs% 5.6) ve bulantı (% 6.7 vs 4.

Hipoglisemi

Linagliptin / Metformin

24 haftalık bir faktöriyel tasarım çalışmasında, linagliptin + metformin ile tedavi edilen 286 deneğin 4'ünde (% 1.4), metformin ile tedavi edilen 291 deneğin 6'sında (% 2.1) ve tedavi edilen 72 deneğin 1'inde (% 1.4) hipoglisemi bildirilmiştir. plasebo. Linagliptin metformin ve bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde uygulandığında, 792 hastanın 181'i (% 22.9) metformin ve sülfonilüre ile kombinasyon halinde plasebo uygulanan 263 hastanın 39'una (% 14.8) kıyasla hipoglisemi bildirmiştir. Hipogliseminin advers reaksiyonları, hipogliseminin tüm raporlarına dayanıyordu. Bazı hastalarda eşzamanlı glikoz ölçümü gerekli değildi veya normaldi. Bu nedenle, tüm bu raporların gerçek hipoglisemiyi yansıttığını kesin olarak belirlemek mümkün değildir.

Laboratuvar Testleri

Linagliptin

Ürik Asitte Artış: Linagliptin grubunda daha sık ve plasebo grubundan ≥% 1 daha fazla meydana gelen laboratuvar değerlerindeki değişiklikler ürik asitte artışlardır (plasebo grubunda% 1.3, linagliptin grubunda% 2.7).

Lipazda Artış: Mikro veya makroalbüminüri hastalarında tip 2 diabetes mellitus hastalarında linagliptin ile yapılan plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, linagliptin kolunda başlangıçtan 24 haftaya kadar lipaz konsantrasyonlarında ortalama% 30'luk bir artış, plasebo kolundaki ortalama% 2'lik bir azalmaya kıyasla gözlenmiştir. Linagliptin ve plasebo kollarındaki% 1.7 hastalara kıyasla normalin üst sınırının 3 katının üzerindeki lipaz seviyeleri% 8.2'de görülmüştür.

Metformin

B Vitamini 12 Absorpsiyonunda azalma: Metformin ile uzun süreli tedavi, klinik olarak anlamlı B 12 vitamini eksikliğine (örn.megaloblastik anemi).

Pazarlama Sonrası Deneyim

Onay sonrası kullanım sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.

Linagliptin

• Ölümcül pankreatit dahil akut pankreatit
• Anafilaksi, anjiyoödem ve eksfolyatif cilt koşulları dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları
• Şiddetli ve devre dışı bırakan artralji
• Döküntü
• Boğa pemfigoid
• Ağız ülseri, stomatit

Metformin

• Kolestatik, hepatosellüler ve karışık hepatosellüler karaciğer hasarı

Джентадуэто ile aşırı doz olması durumunda, Zehir Kontrol Merkezi ile iletişime geçin. Her zamanki destekleyici önlemleri kullanın (ör., emilmemiş materyali gastrointestinal sistemden çıkarın, klinik izleme kullanın ve destekleyici tedavi başlatın) hastanın klinik durumu tarafından belirlendiği gibi. Linagliptinin hemodiyaliz veya periton diyalizi ile çıkarılması olası değildir. Bununla birlikte, metformin iyi hemodinamik koşullar altında 170 mL / dk'ya kadar bir açıklık ile diyaliz edilebilir. Bu nedenle, hemodiyaliz kısmen birikmiş metforminin Джентадуэто doz aşımından şüphelenilen hastalardan çıkarılması için yararlı olabilir.

Linagliptin

Sağlıklı kişilerde yapılan kontrollü klinik çalışmalar sırasında, 600 mg linagliptin'e kadar tek dozlarla (önerilen günlük dozun 120 katına eşdeğer), doza bağlı klinik advers ilaç reaksiyonları yoktu. İnsanlarda 600 mg'ın üzerindeki dozlarla ilgili deneyim yoktur.

Metformin

50 gramdan daha büyük miktarların yutulması da dahil olmak üzere aşırı dozda metformin meydana gelmiştir. Olguların yaklaşık% 10'unda hipoglisemi bildirilmiştir, ancak metformin ile nedensel bir ilişki kurulmamıştır. Metformin doz aşımı vakalarının yaklaşık% 32'sinde laktik asidoz bildirilmiştir.

Linagliptin

Linagliptin, DPP-4'e geri dönüşümlü bir şekilde bağlanır ve inkretin hormonlarının konsantrasyonlarını arttırır. Linagliptin glikoza bağlı olarak insülin sekresyonunu arttırır ve glukagon sekresyonunu azaltır, böylece glikoz homeostazının daha iyi düzenlenmesine neden olur. Linagliptin seçici olarak DPP-4'e bağlanır ve DPP-4'ü seçici olarak inhibe eder, ancak DPP-8 veya DPP-9 aktivitesini değil in vitro terapötik maruziyetlere yaklaşan konsantrasyonlarda.

Kardiyak Elektrofizyoloji

Randomize, plasebo kontrollü, aktif karşılaştırıcı, 4 yollu çapraz çalışmada, 36 sağlıklı deneğe tek bir oral doz linagliptin 5 mg, linagliptin 100 mg (önerilen dozun 20 katı), moksifloksasin ve plasebo uygulandı. Önerilen 5 mg doz veya 100 mg doz ile QTc'de bir artış gözlenmedi. 100 mg dozda, pik linagliptin plazma konsantrasyonları, 5 mg'lık bir dozun ardından pik konsantrasyonlardan yaklaşık 38 kat daha yüksekti.

Джентадуэто

Джентадуэто'nun yüksek yağlı bir yemekle uygulanması, linagliptin'in toplam maruziyetinde (AUC 0-72)% 7-22'ye kadar azalmaya neden oldu; bu etki klinik olarak anlamlı değildir. Metformin uzun süreli salınımı için, yüksek yağlı yemekler sistemik maruziyeti (AUC 0-tz) oruçlara göre yaklaşık% 54-71 arttırırken, Cmaks% 11'e kadar artırıldı. Yemekler Tmaks'ı yaklaşık 3 saat uzattı.

Emilim

Linagliptin

Linagliptinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 30'dur. Oral uygulamayı takiben, linagliptinin plazma konsantrasyonları, linagliptinin DPP-4'e doygun bağlanmasıyla ilişkili olarak, uzun bir terminal yarılanma ömrü (> 100 saat) ile en az iki fazlı bir şekilde azalır. Bununla birlikte, uzun süreli eliminasyon ilacın birikmesine katkıda bulunmaz. 5 mg'lık çoklu dozlarda linagliptin oral yoldan verilmesinden belirlendiği üzere linagliptin birikimi için etkili yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir. Günde bir kez dozlamadan sonra, üçüncü doz ile 5 mg linagliptin kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır ve Cmaks ve AUC, ilk doza kıyasla kararlı durumda 1.3 kat artar. Linagliptinin plazma EAA değeri, 1 ila 10 mg doz aralığında doz orantılı bir şekilde artmıştır. Linagliptinin farmakokinetiği sağlıklı kişilerde ve tip 2 diyabetli hastalarda benzerdir.

Metformin

Bir yemekten sonra 1000 mg (2 x 500 mg tablet) metformin uzatılmış salımının tek bir oral dozunun ardından, maksimum plazma metformin konsantrasyonuna (Tmax) ulaşma süresi yaklaşık 7 ila 8 saatte elde edilir. Sağlıklı kişilerde yapılan hem tek hem de çok dozlu çalışmalarda, günde bir kez 1000 mg (2 x 500 mg tablet) dozlama, AUC tarafından ölçüldüğü gibi eşdeğer sistemik maruziyet ve hemen göre% 35'e kadar daha yüksek C maksimum metformin sağlar. günde iki kez 500 mg olarak verilen serbest bırakma.

500 mg ila 2500 mg arasında uzatılmış tek oral metformin dozu, hem AUC hem de Cmaks'de oransaldan daha az artışla sonuçlandı. Az yağlı ve yüksek yağlı yemekler, metformin genişletilmiş salimli tabletlerden sistemik maruziyeti (AUC ile ölçüldüğü gibi) oruçlara göre sırasıyla yaklaşık% 38 ve% 73 arttırdı. Her iki öğün de metformin Tmaks'ı yaklaşık 3 saat uzattı, ancak Cmaks etkilenmedi.

Dağıtım

Linagliptin

Sağlıklı deneklere 5 mg'lık tek bir intravenöz linagliptin dozunu takiben kararlı durumda ortalama belirgin dağılım hacmi yaklaşık 1110 L'dir, bu da linagliptinin dokulara yoğun bir şekilde dağıldığını gösterir. Linagliptinin plazma proteinlerine bağlanması, linagliptin konsantrasyonunun artmasıyla DPP-4'e bağlanma doygunluğunu yansıtan, 1 nmol / L'de yaklaşık% 99'dan ≥ 30 nmol / L'de% 75'e% 89'a kadar konsantrasyona bağlıdır. DPP-4'ün tamamen doymuş olduğu yüksek konsantrasyonlarda, linagliptinin% 70 ila% 80'i plazma proteinlerine bağlı kalır ve% 20 ila% 30'u plazmada bağlanmamıştır. Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda plazma bağlanması değişmez.

Metformin

Ortalama 654 ± 358 L olan tek oral dozda salınan metformin hidroklorür tabletleri 850 mg'ı takiben metforminin görünür dağılım hacmi (V / F) Metformin,% 90'dan fazla olan SU'ların aksine plazma proteinlerine ihmal edilebilir şekilde bağlanır. proteine bağlı. Metformin, büyük olasılıkla zamanın bir fonksiyonu olarak eritrositlere ayrılır. Metformin tabletlerinin olağan klinik dozlarında ve dozlama programlarında, metforminin kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24 ila 48 saat içinde ulaşılır ve genellikle <1 mcg / mL'dir. Metforminin kontrollü klinik çalışmaları sırasında, maksimum metformin plazma seviyeleri maksimum dozlarda bile 5 mcg / mL'yi aşmadı.

Metabolizma

Linagliptin

Oral uygulamayı takiben, linagliptinin çoğunluğu (yaklaşık% 90) değişmeden atılır, bu da metabolizmanın küçük bir eliminasyon yolunu temsil ettiğini gösterir. Emilen linagliptinin küçük bir kısmı, linagliptine göre% 13.3'lük bir kararlı durum maruziyeti gösteren farmakolojik olarak aktif olmayan bir metabolite metabolize edilir.

Metformin

Normal deneklerde yapılan intravenöz tek doz çalışmaları, metforminin idrarda değişmeden atıldığını ve hepatik metabolizmaya (insanlarda metabolit tanımlanmadı) veya biliyer atılımlara maruz kalmadığını göstermektedir.

Boşaltım

Linagliptin

Sağlıklı bireylere oral [14C] linagliptin dozunun uygulanmasını takiben, uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık% 85'i, dozlamadan sonraki 4 gün içinde enterohepatik sistem (% 80) veya idrar (% 5) yoluyla elimine edilmiştir. Kararlı durumda böbrek klerensi yaklaşık 70 mL / dak idi.

Metformin

Renal klerens, kreatinin klerensinden yaklaşık 3.5 kat daha fazladır, bu da tübüler sekresyonun metformin eliminasyonunun ana yolu olduğunu gösterir. Oral uygulamayı takiben, emilen ilacın yaklaşık% 90'ı, ilk 24 saat içinde böbrek yolu yoluyla elimine edilir ve plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6.2 saattir. Kanda eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 17.6 saattir, bu da eritrosit kütlesinin bir dağılım bölmesi olabileceğini düşündürmektedir.