Glycambi

Glikambi, empagliflozin ve linagliptin ile tedavi uygun olduğunda tip 2 diyabetes mellituslu yetişkinlerde kan şekeri kontrolünü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarak belirtilen empagliflozin ve linagliptinin bir kombinasyonudur.

Empagliflozinin, tip 2 diabetes mellitus ve yerleşik kardiyovasküler hastalıkları olan yetişkinlerde kardiyovasküler ölüm riskini azalttığı belirtilmektedir. Bununla birlikte, tip 2 diyabetes mellitus ve kardiyovasküler hastalıkları olan yetişkinlerde glikambi'nin kardiyovasküler ölüm riskini azaltmada etkinliği belirlenmemiştir.

Kullanım kısıtlamaları

Glikambi, tip 1 diyabetli hastalar veya diyabetik ketoasidoz tedavisi için önerilmez.

Glisambi, pankreatit öyküsü olan hastalarda çalışılmamıştır. Pankreatit öyküsü olan hastaların glikambi kullanırken pankreatit gelişme riski artmış olup olmadığı bilinmemektedir.

Önerilen doz

Önerilen Glikami dozu, sabahları günde bir kez yiyecek olsun veya olmasın 10 mg empagliflozin / 5 mg linagliptindir. Glikambi tolere eden hastalarda, doz günde bir kez 25 mg empagliflozin / 5 mg linagliptine yükseltilebilir.

Hacim eksikliği olan hastalarda, glikambi başlamadan önce bu durumu düzeltmeniz önerilir.

Daha önce diğer oral antihiperglisemik ajanlarla tedavi edilen ve glikambi'ye geçen hastalarda glikambi'nin güvenliğini ve etkinliğini araştırmak için özel olarak herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Tip 2 diyabet terapisinde herhangi bir değişiklik, kan şekeri kontrolünde değişiklikler olabileceğinden dikkatli ve uygun bir şekilde izlenmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi glikambi öncesi ve sonrası önerilir.

Glikambi, 45 mL / dk / 1.73 m'den daha az eGFR'si olan hastalarda olmamalıdır₂

45 mL / dk / 1.73 m'den büyük veya ona eşit eGFR'li hastalarda₂

EGFR kalıcı olarak 45 mL / dk / 1,73 m'den azsa glisambi ayarlanmalıdır₂.

Glisambi: hastalarında kontrendikedir

• Şiddetli böbrek yetmezliği, son dönem böbrek hastalığı veya diyaliz.
• empagliflozin, linagliptin veya anafilaksi, anjiyoödem, eksfolyatif cilt hastalıkları, ürtiker veya bronşiyal hiperreaktivite gibi diğer glikambi bileşenlerine karşı ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları öyküsü.

UYARILAR

Bir parçası olarak içerir "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

Pankreatit

Linagliptin alan hastalarda ölümcül pankreatit dahil akut pankreatitin pazarlama sonrası raporları vardır. Pankreatitin olası belirti ve semptomlarına dikkat edin. Pankreatitten şüpheleniliyorsa, hemen Glisambi almayı bırakın ve uygun tedaviye başlayın. Pankreatit öyküsü olan hastaların glikambi kullanırken pankreatit gelişme riski artmış olup olmadığı bilinmemektedir.

Kalp yetmezliği

DPP-4 inhibitör sınıfının diğer iki üyesi ile yapılan kardiyovasküler çalışmalarda DPP-4 inhibitör tedavisi ile kalp yetmezliği arasında bir ilişki gözlenmiştir. Bu çalışmalar tip 2 diabetes mellitus ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkları olan hastaları incelemiştir.

Kalp yetmezliği riski olan hastalarda tedaviye başlamadan önce Glycambi'nin risklerini ve faydalarını göz önünde bulundurun, ör. kalp yetmezliği öyküsü ve böbrek fonksiyon bozukluğu öyküsü olan hastaların öyküsü ve bu hastaları tedavi sırasında kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından izleyin. Hastalara kalp yetmezliğinin karakteristik semptomları hakkında tavsiyelerde bulunun ve bu semptomları derhal bildirin. Kalp yetmezliği geliştiğinde, mevcut bakım standartlarına göre değerlendirin ve yönetin ve Glycambi'yi durdurmayı düşünün.

Hipotansiyon

Empagliflozin damar içi hacim kasılmasına neden olur. Semptomatik hipotansiyon, özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda, yaşlılarda, sistolik kan basıncı düşük olan hastalarda ve diüretikli hastalarda empagliflozinin başlamasından sonra ortaya çıkabilir. Glykambi'yi başlatmadan önce, hacim daralmasını ve belirtilirse doğru ses durumunu kontrol edin. Tedaviye başladıktan sonra hipotansiyon belirtilerini ve semptomlarını izleyin ve hacim kasılmasının beklendiği klinik durumlarda izlemeyi artırın.

Ketoazidoz

Sodyum glikoz ko-transporter-2 (SGLT2) - Empagliflozin dahil inhibitörler olan tip 1 ve tip 2 diabetes mellituslu hastalarda pazarlama sonrası gözetimde ciddi bir hayatı tehdit eden durum olan ketoasidoz raporları belirlenmiştir. Empagliflozin alan hastalarda ölümcül ketoasidoz vakaları bildirilmiştir. Glikambi, tip 1 diabetes mellituslu hastaların tedavisi için endike değildir.

Şiddetli metabolik asidoz ile tutarlı belirti ve semptomları olan glikambi ile tedavi edilen hastalar, kan şekeri seviyenizden bağımsız olarak ketoasidoz açısından incelenmelidir, çünkü kan şekeri seviyesi 250 mg / dL'nin altındaysa glikambi ile ilişkili ketoasidoz da mevcut olabilir. Ketoasidozdan şüpheleniliyorsa, glikambi kesilmeli, hasta muayene edilmeli ve derhal tedaviye başlanmalıdır. Ketoasidoz tedavisi insülin, sıvı ve karbonhidrat replasmanı gerektirebilir.

Pazarlama sonrası birçok raporda ve özellikle tip 1 diyabetli hastalarda, ketoasidoz varlığı hemen tanınmadı ve kan şekeri seviyesi diyabetik ketoasidoz için tipik olarak beklenen değerlerin altında olduğu için tedaviye başlandı (genellikle 250 mg'dan az) / dL). Sunumdaki belirti ve semptomlar dehidrasyon ve şiddetli metabolik asidoz ile tutarlıydı ve bulantı, kusma, karın ağrısı, genel halsizlik ve nefes darlığı içeriyordu. Hepsi olmasa da bazı durumlarda, insülin dozunun azaltılması, akut ateşli hastalık, hastalık veya cerrahiye bağlı kalori alımının azalması, insülin eksikliğini gösteren pankreas bozuklukları gibi ketoasidoza yatkın faktörler (ör., Tip 1 diyabet, pankreatit veya pankreas cerrahisi öyküsü) ve alkol kötüye kullanımı tespit edildi.

Glisambi başlamadan önce, pankreas insülin eksikliğinin herhangi bir nedeni, kalori kısıtlaması ve alkol kötüye kullanımı da dahil olmak üzere ketoasidoza yatkın olabilecek hasta öyküsü faktörlerini göz önünde bulundurun. Glikambi ile tedavi edilen hastalarda, ketoasidozu izlemeyi düşünmeli ve ketoasidoza yatkın olduğu bilinen klinik durumlarda glikambi'yi geçici olarak bırakmalısınız (örn. akut hastalık veya cerrahi nedeniyle uzun süreli açlık) .

Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği

Empagliflozin intravasküler hacim kasılmasına neden olur ve böbrek fonksiyon bozukluğuna yol açabilir. Empagliflozin dahil SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda, bazıları hastaneye yatış ve diyaliz gerektiren akut böbrek yaralanmalarının pazarlama sonrası raporları vardır; bazı raporlar 65 yaşın altındaki hastalarla ilgilidir.

Glisambi başlamadan önce, hastaları hipovolemi, kronik böbrek yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği ve eşlik eden ilaçlar (diüretikler, ACE inhibitörleri, ARB'ler, NSAID'ler) dahil olmak üzere akut böbrek yaralanmalarına yatkın hale getirebilecek faktörleri göz önünde bulundurun. Glykambi'yi oral alımının azalması (akut hastalık veya oruç gibi) veya sıvı kaybı (gastrointestinal hastalıklar veya aşırı ısıya maruz kalma gibi) ile geçici olarak durdurmayı düşünün. Hastaları akut böbrek hasarı belirtileri ve semptomları açısından izleyin. Akut böbrek hasarı meydana gelirse, glikambi derhal durdurun ve tedaviye başlayın.

Empagliflozin serum kreatininini arttırır ve eGFR'yi azaltır. Hipovolemili hastalar bu değişikliklere daha duyarlı olabilir. Glikambi başlatıldıktan sonra yeniden bağlantı anomalileri ortaya çıkabilir. Böbrek fonksiyonu glikambi başlamadan önce değerlendirilmeli ve daha sonra periyodik olarak izlenmelidir. 60 mL / dak / 1.73 m'nin altında eGFR'si olan hastalarda daha sık böbrek fonksiyonu izleme kullanılır₂ eGFR kalıcı olarak 45 mL / dak / 1.73 m'nin altındaysa Glikambi kullanılması önerilmez₂ ve eGFR'si 30 mL / dak / 1.73 m'nin altında olan hastalarda₂kontrendikedir.

Ürosepsi ve piyelonefrit

Empagliflozin dahil SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda hastaneye yatmayı gerektiren üroz ve piyelonefrit dahil olmak üzere şiddetli idrar yolu enfeksiyonlarının pazarlama sonrası raporları vardır. SGLT2 inhibitörleri ile tedavi, idrar yolu enfeksiyonları riskini artırır. Hastaları idrar yolu enfeksiyonlarının belirti ve semptomları açısından derecelendirin ve belirtilirse hemen tedavi edin.

İnsülin ve insülin sekresyonları ile birlikte kullanıldığında hipoglisemi

İnsülin ve insülin sekresyonlarının hipoglisemiye neden olduğu bilinmektedir. İnsülin sekresyonu ile kombinasyon halinde empagliflozin veya linagliptin kullanımı (ör. sülfonilüre) veya insülin, bir klinik çalışmada plaseboya kıyasla daha yüksek bir hipoglisemik oranla ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, glikambi ile kombinasyon halinde hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir insülin sekresyonu veya insülin dozu gerekebilir.

Genital mikotik enfeksiyonlar

Empagliflozin genital mikotik enfeksiyon riskini artırır. Kronik veya tekrarlayan genital mikotik enfeksiyon öyküsü olan hastalarda daha yaygın genital mikotik enfeksiyonlar gelişti. Gerekirse izleyin ve tedavi edin.

aşırı duyarlılık reaksiyonları

Linagliptin (Glisambi bileşenlerinden biri) ile tedavi edilen hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının pazarlama sonrası raporları vardır. Bu reaksiyonlar arasında anafilaksi, anjiyoödem ve eksfolyatif cilt hastalıkları bulunur. Bu reaksiyonlar linagliptin tedavisinin başlamasından sonraki ilk 3 ay içinde başladı ve ilk dozdan sonra bazı raporlar geldi.

Diğer dipeptidilpeptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri ile anjiyoödem de bildirilmiştir. Başka bir DPP-4 inhibitörü becauses'a karşı tarihsel vonangioödem olan bir hastada, bu tür hastaların glikambi ile anjiyoödeme yatkın olup olmadığı bilinmemektedir.

Pazarlama sonrası ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları raporları olmuştur (ör. anjiyoödem) empaglifozin (glikambi bileşenlerinden biri) ile tedavi edilen hastalarda.

Aşırı duyarlılık reaksiyonu meydana gelirse, Glisambi kullanmayı bırakın, tedavi standardına göre tedavi edin ve belirti ve semptomlar kaybolana kadar izleyin. Glikambi, linagliptin veya empagliflozine karşı daha erken şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonu olan hastalarda kontrendikedir.

Artan düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C)

Empagliflozin ile LDL-C artışları meydana gelebilir. Gerekirse izleyin ve tedavi edin.

Şiddetli ve devre dışı bırakan artralji

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda pazarlama sonrası şiddetli ve devre dışı bırakan artralji raporları vardır. İlaç tedavisi başladıktan sonra semptomlara kadar geçen süre bir günden yıla değişmektedir. Hastalar ilacı durdurduktan sonra semptomlarda rahatlama yaşadı. Hastaların bir alt kümesi, aynı ilacı veya başka DPP-4 inhibitörünü yeniden başlattıklarında semptom nüksü yaşadı. Gerekirse, Considera'nın şiddetli eklem ağrısı ve ilaçlarının imkansız nedenini durdurun.

Boğa pemfigoid

DPP-4 inhibitörü ile hastaneye yatmayı gerektiren kabarık pemfigoidin pazarlama sonrası vakaları bildirilmiştir. Bildirilen vakalarda, hastalar tipik olarak topikal veya sistemik immünosüpresif tedavi ve DPP-4 inhibitörünün kesilmesi ile iyileşmiştir. Glisambi alırken hastalara mesane veya erozyon gelişimini bildirmelerini söyleyin. Null pemfigoidden şüpheleniliyorsa, glikambi kesilmeli ve tanı ve uygun tedavi için bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

Makrovasküler sonuçlar

Glikambi ile makrovasküler risk azalmasının kesin kanıtını gösteren hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır.

Hasta tavsiye bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketini okumasını tavsiye edin (İlaç kılavuzu ).

Talimatlar

Glykambi tedavisine başlamadan önce hastalara ilaç kılavuzunu okumalarını ve reçete her yenilendiğinde tekrar okumalarını söyleyin. Hastalara alışılmadık bir semptom geliştiriyorsanız veya bilinen bir semptom devam ederse veya kötüleşirse doktorunuza veya eczacınıza söylemelerini söyleyin.

Hastaları glikambi ve alternatif terapötik seçeneklerin potansiyel riskleri ve faydaları hakkında bilgilendirin. Ayrıca hastaları beslenme talimatlarına uymanın önemi, düzenli fiziksel aktivite, düzenli kan şekeri izleme ve HbA1c testleri, hipoglisemi ve hipergliseminin tespiti ve tedavisi ve diyabet komplikasyonlarının değerlendirilmesi hakkında bilgilendirin. Hastalara ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi gibi stresli durumlarda derhal tıbbi yardım almalarını tavsiye edin, çünkü ilaç ihtiyacı değişebilir.

Hastalara Glikambi'yi sadece reçete edildiği gibi almalarını söyleyin. Bir doz kaçırılırsa, hasta hatırlar hatırlamaz alınmalıdır. Hastalara bir sonraki dozunuzu iki katına çıkarmamalarını tavsiye edin.

Hamile kadınlara ve kadınlara, glikambi ile tedavi edilen bir fetus için potansiyel riskin üreme potansiyeli konusunda tavsiyelerde bulunun. Üreme potansiyeli olan kadınlara hamilelikleri mümkün olan en kısa sürede doktorlarınıza bildirmeleri konusunda talimat verin.

Kadınlara Glisambi tedavisi sırasında emzirmenin önerilmediğini söyleyin.

Pankreatit

Hastalara linagliptinin pazarlama sonrası kullanımı sırasında akut pankreatit bildirildiğini söyleyin. Hastalara, bazen arkaya yayılabilen ve kusma eşlik edebilen kalıcı şiddetli karın ağrısının akut pankreatitin karakteristik belirtisi olduğunu söyleyin. Hastalara Glisambi'yi derhal durdurmalarını söyleyin ve kalıcı şiddetli karın ağrısı varsa doktorunuza başvurun.

Kalp yetmezliği

Hastalara kalp yetmezliğinin belirti ve semptomlarını anlatın. Glisambi başlamadan önce, hastalardan kalp yetmezliği öyküsü veya orta ila şiddetli böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere kalp yetmezliği için diğer risk faktörleri istenmelidir. Artan nefes darlığı, hızlı kilo alımı veya ayakların şişmesi dahil olmak üzere kalp yetmezliği belirtileri ortaya çıkarsa hastalara mümkün olan en kısa sürede doktorunuza başvurmalarını söyleyin.

Hipoglisemi

Hastalara, sülfonilüre veya insüline empagliflozin, linagliptin veya glikambi eklendiğinde hipoglisemi insidansının arttığını ve hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir doz sülfonilüre veya insülin gerekli olabileceğini söyleyin.

Hipotansiyon

Hastalara hipotansiyonun glisambi ile ortaya çıkabileceğini söyleyin ve bu tür belirtiler ortaya çıkarsa doktorunuza başvurmanızı tavsiye edin. Hastalara dehidrasyonun hipotansiyon riskini artırabileceğini ve yeterli sıvı alımına sahip olabileceğini söyleyin.

Ketoazidoz

Hastalara ketoasidozun hayatı tehdit eden ciddi bir durum olduğunu söyleyin. Empagliflozin kullanımı sırasında ketoasidoz vakaları bildirilmiştir. Kan şekeri artmasa bile, ketoasidoz ile eşleşen semptomlar ortaya çıkarsa hastalara ketonları (mümkünse) kontrol etmelerini söyleyin. Ketoasidoz belirtileri (bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk ve nefes darlığı dahil) ortaya çıkarsa, hastalara glikambi durdurmalarını ve hemen bir doktora görünmelerini söyleyin.

Akut böbrek hasarı

Hastalara empagliflozin kullanımı sırasında akut böbrek yaralanmalarının bildirildiğini söyleyin. Hastalara oral alımını azaltmışlarsa derhal tıbbi yardım almalarını tavsiye edin (ör. akut hastalıklar veya oruç nedeniyle) veya artan sıvı kaybı (ör. kusma, ishal veya aşırı ısı nedeniyle) uygun olduğu için bu ayarlarda Glisambi kullanmayı geçici olarak durdurabilir.

Şiddetli idrar yolu enfeksiyonları

Hastaları ciddi olabilecek idrar yolu enfeksiyonları potansiyeli hakkında bilgilendirin. İdrar yolu enfeksiyonlarının belirtileri hakkında bilgi verin. Bu tür belirtiler yaşarsanız tıbbi yardım almanızı tavsiye edin.

Kadınlarda genital mikotik enfeksiyonlar (ör. Vulvovajinit)

Kadın hastalara vajinal mantar enfeksiyonlarının ortaya çıkabileceğini söyleyin ve onlara vajinal mantar enfeksiyonlarının belirti ve semptomlarını anlatın. Tedavi seçenekleri ve ne zaman tıbbi tavsiye alacağınız konusunda tavsiyeler.

Erkeklerde genital mikotik enfeksiyonlar (ör. balanit veya balanoposthitis)

Erkek hastalara penis mayası enfeksiyonu (ör. balanit veya balanoposthitis), özellikle sünnetsiz erkeklerde ve kronik ve tekrarlayan enfeksiyonları olan hastalarda ortaya çıkabilir. Balanit ve balanoposthit belirtileri ve semptomları hakkında bilgi verin (penisin glans veya sünnet derisinin döküntü veya kızarıklığı). Tedavi seçenekleri ve ne zaman tıbbi tavsiye alacağınız konusunda tavsiyeler.

aşırı duyarlılık reaksiyonları

Hastalara, glisambi bileşenleri olan linagliptin veya empagliflozinin pazarlama sonrası kullanımı sırasında anafilaksi, anjiyoödem ve eksfolyatif cilt hastalıkları gibi ciddi alerjik reaksiyonların bildirildiğini söyleyin. Alerjik reaksiyonların belirtileri (döküntü, kepek veya peeling, ürtiker, cildin şişmesi veya yüzün, dudakların, dilin ve boğazın şişmesi, nefes almada veya yutmada zorluklara neden olabilir) ortaya çıkarsa, hastalar Glikambi almayı bırakmalı ve hemen görmelidir. bir doktor .

Şiddetli ve devre dışı bırakan artralji

Hastalara bu ilaç sınıfında şiddetli ve sakatlayıcı eklem ağrısının ortaya çıkabileceğini söyleyin. Semptomlara kadar geçen süre bir günden yıla değişebilir. Şiddetli eklem ağrısı varsa hastalara tıbbi yardım almalarını söyleyin.

Boğa pemfigoid

Hastalara bu ilaç sınıfının kötü pemfigoide neden olabileceğini söyleyin. Hastalara kabarcıklar veya erozyonlar yaşarlarsa tıbbi yardım almalarını söyleyin.

Laboratuvar testleri

Hastalara, glikambi başlamadan önce böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi ve daha sonra düzenli olarak izlenmesi gerektiğini söyleyin.

Glisambi alırken hastalara idrar analizinde glikozun artması beklendiğini söyleyin.

Hastalara tüm diyabetik tedavilere verilen yanıtın, bu seviyeleri normale düşürmek için kan şekeri seviyelerinin ve HbA1c seviyelerinin düzenli ölçümleri ile izlenmesi gerektiğini bildirin. Hemoglobin A1c özellikle uzun süreli glisemik kontrolü değerlendirmek için yararlıdır.

Klinik olmayan toksikoloji

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

Glykambi

Kanserojenez, mutajenez veya doğurganlık bozukluğunu değerlendirmek için empagliflozin ve linagliptin kombinasyonu ile hiçbir hayvan deneyi yapılmamıştır. Kombine bileşenlerle 13 haftaya kadar sıçanlarda genel toksisite çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalar, empagliflozin ve linagliptin kombinasyonundan hiçbir ilave toksisiteye neden olmadığını göstermiştir.

Empagliflozin

Karsinogenez, CD-1 fareleri ve Wistar sıçanlarında yapılan 2 yıllık çalışmalarda incelenmiştir. Empagliflozin, 100, 300 veya 700 mg / kg / gün dozunda dişi sıçanlarda tümör insidansını arttırmadı (maksimum 25 mg klinik dozdan 72 kata kadar). Erkek sıçanlarda, mezenterik lenf nodu hemanjiyomları 700 mg / kg / gün veya 25 mg'lık bir klinik dozdan maruz kalmanın yaklaşık 42 katı önemli ölçüde artmıştır. Empagliflozin, 100, 300 veya 1000 mg / kg / gün dozunda dişi farelerde tümör insidansını arttırmadı (25 mg'lık bir klinik dozdan maruz kalmanın 62 katına kadar). Erkek farelerde 1000 mg / kg / gün, böbrek tübülünün adenomları ve karsinomları gözlendi; bu, maksimum 25 mg klinik dozun yaklaşık 45 katıdır. Bu tümörler, ağırlıklı olarak erkek fare böbreğinde bulunan metabolik bir yolla ilişkilendirilebilir.

Empagliflozin vardı in vitro Ames bakteriyel mutajenite testi in vitro L5178Y <_+/- fare lenfoma hücre testi ve birin vivo metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyon olmadan mutajenik veya klastojenik olmayan sıçanlarda mikronükleus testi.

Empagliflozinin, 700 mg / kg / gün yüksek doza kadar (erkeklerde 25 mg klinik dozun yaklaşık 155 katı veya erkeklerde) tedavi edilen erkek veya dişi sıçanlarda çiftleşme, doğurganlık veya erken embriyonik gelişim üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

Linagliptin

Linagliptin, 2 yıllık bir çalışmada 6, 18 ve 60 mg / kg dozlarında erkek ve dişi sıçanlarda tümör insidansını arttırmamıştır. En yüksek 60 mg / kg dozu, auc maruziyetine bağlı olarak 5 mg / gün klinik dozun yaklaşık 418 katıdır. Linagliptin, 2 yıllık bir çalışmada, 80 mg / kg (erkek) ve 25 mg / kg'a (kadın) kadar dozlarda veya auc maruziyetine bağlı olarak klinik dozun yaklaşık 35 ve 270 katı dozlarda farelerde tümör insidansını arttırdı. Dişi farelerde (80 mg / kg) daha yüksek linagliptin dozları, auc maruziyetine bağlı olarak klinik dozun yaklaşık 215 katında lenfoma insidansını arttırmıştır.

Linagliptin, Ames bakteriyel mutajenite testinde, insan lenfositlerinde kromozomal sapma testinde ve bir tanesinde idi in vivo - Mikronükleus deneyi, metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyon olmadan mutajenik veya klastojenik değildir.

Sıçanlarda yapılan doğurganlık çalışmalarında, linagliptinin erken embriyonik gelişim, çiftleşme, doğurganlık veya 240 mg / kg'lık en yüksek doza kadar (auc maruziyetine bağlı klinik dozun yaklaşık 943 katı) canlı gençlerin giyilmesi üzerinde olumsuz bir etkisi olmamıştır.

Belirli popülasyonlarda kullanın

Gebelik

Riske genel bakış

Empagliflozinin olumsuz böbrek etkilerini gösteren hayvan verilerine dayanarak, gebeliğin ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerinde Glikambi önerilmez.

Gebe kadınlarda glikambi, linagliptin veya empagliflozin ile elde edilen sınırlı veriler, ilaca bağlı ciddi doğum kusurları ve düşükleri riskini belirlemek için yeterli değildir. Hamilelik sırasında kötü kontrol edilen diyabetle ilişkili anne ve fetus için riskler vardır (bkz Klinik düşünceler).

Hayvan deneylerinde, insan gebeliğinin geç ikinci ve üçüncü trimesterlerine karşılık gelen bir böbrek gelişimi döneminde empagliflozin uygulandığında sıçanlarda olumsuz böbrek değişiklikleri gözlenmiştir. Maksimum klinik dozun yaklaşık 13 katı dozlar, geri dönüşümlü böbrek pelvisine ve tubulus dilatasyonlarına neden oldu. Organogenez döneminde linagliptin ve empagliflozin kombinasyonu, klinik maruziyetin yaklaşık 253 ve 353 katı maruziyette gebe sıçanlara uygulandığında hiçbir olumsuz gelişme etkisi gözlenmemiştir (bkz - Veri).

HbA1c> 7 olan gestasyonel diyabetli kadınlarda ciddi doğum kusurları için tahmini arka plan riski% 6-10'dur ve HbA1c> 10 olan kadınlarda% 20-25 kadar yüksek olduğu bildirilmiştir. Belirtilen popülasyon için tahmini düşük yapma riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde ciddi doğum kusurları ve düşükler için tahmini arka plan riski% 2-4'tür veya.

Klinik düşünceler

Anne ve / veya embriyo ile ilişkili risk: Hamilelik sırasında kötü kontrol edilen diyabet, diyabetik ketoasidoz, preeklampsi, spontan düşük, erken doğum, ölü doğum ve doğum komplikasyonlarının maternal riskini artırır. Kötü kontrol edilen diyabet, ciddi doğum kusurları, ölü doğumlar ve makrozomiye bağlı morbidite fetal riskini artırır.

Veri

Hayvan verileri

Organogenez sırasında uygulanan kombine bileşenler, 700 mg / kg / gün empagliflozin ve 140 mg / kg / gün linagliptin, klinik maruziyet sahtekarlığının 253 ve 353 katı kombine doza kadar sıçanlarda teratojenik değildi. Glisambi'nin birleşik bileşenleri ile doğum öncesi ve doğum sonrası bir geliştirme çalışması yapılmamıştır.

Empagliflozin: Empagliflozin, doğum sonrası günden itibaren doğrudan çocuk sıçanlara (PND) 1 dozunda 21 ila PND 90, 10, 30 ve 100 mg / kg / gün dozlandı, 100 mg / kg / gün böbrek ağırlığı ve tübüler ve beck dilatasyonuna neden oldu, AUC'ye göre maksimum 25 mg klinik dozun 13 katıdır. Bu sonuçlar 13 haftalık ilaçsız iyileşme döneminden sonra gözlenmedi. Bu sonuçlar, insan böbrek gelişiminin geç ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerine karşılık gelen sıçanlarda böbrek gelişimi dönemlerinde ilaca maruz kalmada meydana gelmiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, insanlarda organogenezin ilk trimester dönemine denk gelen aralıklar için empagliflozin uygulanmıştır. 300 mg / kg / güne kadar olan ve yaklaşık 48 kez (sıçan) ve 128 kez (tavşan) maksimum 25 mg klinik doza (AUC'ye dayalı) karşılık gelen dozlar, olumsuz gelişim etkilerine yol açmamıştır. Sıçanlarda, maternal toksisiteye neden olan daha yüksek empagliflozin dozları, fetüslerdeki uzuv kemiklerinin malformasyonları 700 mg / kg / gün veya maksimum 25 mg klinik dozun 154 katı artmıştır. Empagliflozin plasentayı geçer ve sıçanlarda fetal dokuya ulaşır. Tavşanlarda, daha yüksek dozlarda empagliflozin, 700 mg / kg / gün veya maksimum 25 mg klinik dozun 139 katında maternal ve fetus toksisitesi ile sonuçlandı.

Gebe sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmalarında, empagliflozin gebeliğin 6. gününden 20. gününe kadar geliştirilmiştir. maternal toksisite olmadan 100 mg / kg / gün'e (maksimum 25 mg klinik dozun yaklaşık 16 katı) kadar uygulanan emzirme günü (sütten kesme). Yavrularda 30 mg / kg / gün'den fazla veya buna eşit azaltılmış vücut ağırlığı gözlenmiştir (maksimum 25 mg klinik dozun yaklaşık dört katı).

Linagliptin: organogenez döneminde hamile Wistar-Han sıçanlarına ve Himalaya tavşanlarına 240 mg / kg / gün'e kadar dozlarda linagliptin uygulandığında veya. 150 mg / kg / gün için herhangi bir advers gelişim komitesi gözlenmemiştir. Bu dozlar, maruziyete bağlı olarak maksimum 5 mg klinik dozun yaklaşık 943 katını (sıçanları) ve 1943 katını (tavşanları) temsil eder. 6. gebelik gününden 21. güne kadar Wistar Han sıçanlarına linagliptin uygulandıktan sonra yavrularda olumsuz fonksiyonel, davranışsal veya üreme sonuçları yoktu. maruziyete bağlı olarak insanlarda önerilen maksimum dozun 49 katı gözlenen bir dozda emzirme.

Linagliptin, hamile sıçanlarda ve tavşanlarda oral dozlamadan sonra fetüste plasentayı geçer.

Emzirme

Riske genel bakış

Anne sütünde glikambi veya tek tek bileşenlerinin varlığı, emzirilen çocuk üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında bilgi yoktur. Empagliflozin ve linagliptin sıçan sütünde bulunur (bkz - Veri). Çünkü insan böbreğinin olgunlaşması utero ve laktasyon maruziyetinin meydana gelebileceği yaşamın ilk 2 yılında, gelişmekte olan insan böbreği için bir risk olabilir.

Empagliflozinin doğum sonrası böbrek gelişimini etkileme olasılığı da dahil olmak üzere emzirilen bir bebekte ciddi yan etki potansiyeli nedeniyle, hastalara emzirme sırasında Glikambi kullanılmasını önermemelerini tavsiye edin.

Veri

Empagliflozin, gebelik gününde 18 barajlarda tek bir oral dozdan sonra sıçanın fetal dokularında düşük bir seviyede mevcuttu. Sıçan sütünde ortalama süt plazma oranı 0.634 -5 arasındaydı ve dozdan 2 ila 24 saat sonra bir taneden fazlaydı. Ortalama maksimum süt plazma oranı, dozdan 8 saat sonra meydana geldi, bu da sütte empagliflozin biriktiğini gösterir. Doğrudan empagliflozine maruz kalan çocuk sıçanları, olgunlaşma sırasında gelişen böbrek (böbrek pelvisi ve tübüler dilatasyonlar) için bir risk göstermiştir.

Pediatrik kullanım

18 yaşın altındaki pediatrik hastalarda glikambi'nin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik uygulama

Glisambi

Empagliflozin, 75 yaş ve üstü hastaların hidrasyon durumunu etkileyebilen ozmotik diürez ile ilişkilidir.

Empagliflozin

Yaşa bağlı olarak empagliflozin dozajında değişiklik yapılması önerilmez. Empagliflozin ile tedavi edilen toplam 2721 (% 32) hasta 65 yaş ve üstü ve 491 (% 6) 75 yaş ve üzerindeydi. Empagliflozinin böbrek yetmezliği olan yaşlılarda daha az etkili olması beklenmektedir. Hacim azalması ile ilişkili yan etki riski, 75 ve üzeri hastalarda plasebo empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg için% 2.1,% 2.3 ve% 4.4'e yükseldi. İdrar yolu enfeksiyonu riski 75 yaş ve üstü hastalarda plaseboya, 10 mg empagliflozine ve 25 mg empagliflozine% 10.5,% 15.7 ve% 15.1'e yükselmiştir.

Linagliptin

Linagliptin ile yapılan 15 klinik çalışmadan 5 mg linagliptin ile tedavi edilen 4040 tip 2 diyabet hastası vardı; 1085 (% 27) 65 yaş ve üzerindeyken, 131 (% 3) 75 yaş ve üzerindeydi. Bu hastaların 2566'sı çift kör plasebo kontrollü 12 çalışmaya dahil edilmiştir; 591 (% 23) 65 yaş ve üzerindeyken 82 (% 3) 75 yaş ve üzerindeydi. 65 yaş ve üstü hastalar ile genç hastalar arasında genel güvenlik veya etkinlik farklılıkları gözlenmemiştir. Bu nedenle, yaşlılarda doz ayarlaması önerilmez. Linagliptin ile yapılan klinik çalışmalar yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtta hiçbir fark bulamamış olsa da, bazı yaşlı insanların daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.

Böbrek yetmezliği

Empagliflozin

Şiddetli böbrek yetmezliği, ESRD veya diyaliz hastalarında empagliflozinin etkinliği ve güvenliği belirlenmemiştir. Empagliflozinin bu hasta popülasyonlarında etkili olması beklenmemektedir.

Böbrek fonksiyonlarında kötüleşme olan hastalarda empagliflozinin 25 mg glikoz düşürücü kullanımı azalmıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğu, hacim tükenme yan etkileri ve idrar yolu enfeksiyonu ile ilişkili yan etkiler riski, böbrek fonksiyonunun kötüleşmesiyle artar.

Karaciğer yetmezliği

Glikambi, karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılabilir.

Aşağıdaki önemli yan etkiler aşağıda ve etiketin başka bir yerinde açıklanmaktadır:

• Pankreatit
• Kalp yetmezliği
• Hipotansiyon
• Ketoazidoz
• Akut böbrek hasarı ve böbrek fonksiyon bozukluğu
• Ürosepsi ve piyelonefrit
• İnsülin ve insülin sekresyonları ile birlikte kullanıldığında hipoglisemi
• Genital mikotik enfeksiyonlar
• aşırı duyarlılık reaksiyonları
• düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL-C) arttı
• şiddetli ve sakatlayıcı artralji
• büllöz pemfigoid

klinik çalışmalar deneyimi

Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Empagliflozin ve linagliptin

Aktif olarak kontrol edilen klinik çalışmalarda 52 haftaya kadar tedavi edilen toplam 1363 tip 2 diyabet hastasında eşzamanlı empagliflozin (günlük doz 10 mg veya 25 mg) ve linagliptin (günlük doz 5 mg) güvenliği araştırıldı. Bu çalışmaların toplanmış bir analizine dayanarak empagliflozin ve linagliptin kullanıldığında en yaygın yan etkiler Tablo 1'de gösterilmektedir.

Tablo 1: Empagliflozin ve linagliptin ile tedavi edilen hastaların%% 5'inde yan etkiler

Empagliflozin

Yan etkiler, hastaların%% 2'sinde meydana gelenler, empagliflozin aldı, ve hastalardan daha sık, plasebo verildi (10 mg, 25 mg ve plasebo): İdrar yolu enfeksiyonları (% 9.3, % 7.6 ve% 7.6) kadın genital mikotik enfeksiyonları (% 5.4, % 6.4 ve% 1.5) Üst solunum yolu enfeksiyonları (% 3.1, % 4.0 ve% 3.8) artan idrara çıkma (% 3.4, % 3.2 ve% 1.0) Dislipidemi (% 3.9, % 2.9 ve% 3.4) Artralji (% 3.9, % 2.4, % 2.3 ve% 2.2) erkek genital mikotik enfeksiyonlar (% 3.1, % 1.6 ve% 0.4) ve mide bulantısı (% 2.3, % 1.1 ve% 1.4).

Plasebo, empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg için% 0,% 1.7 ve% 1.5 oranında susuzluk bildirilmiştir.

Empagliflozin, hacimdeki artışla bağlantılı olarak intravasküler hacim kasılmasına ve yan etkilere yol açabilen ozmotik bir diürezise neden olur.

Linagliptin

5 mg linagliptin ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastalardan daha sık bildirilen yan etkiler şunlardır: nazofarenjit (% 7.0 ve% 6.1), ishal (% 3.3 ve% 3.0) ve öksürük (% 2.1 ve% 1.4).

Linagliptin monoterapisi ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen diğer yan etkiler aşırı duyarlılıktı (ör. ürtiker, anjiyoödem, lokalize cilt soyma veya bronşiyal hiperreaktivite) ve miyalji.

Klinik araştırma programında, linagliptin ile tedavi edilirken 10.000 hasta yılı başına 15, 2 vakada pankreatit, karşılaştırıcı (plasebo ve aktif karşılaştırıcı, sülfonilüre) ile tedavi edilen 10.000 hasta maruziyeti başına 3.7 vakaya kıyasla rapor edilmiştir. Son linagliptin dozundan sonra üç pankreatit vakası daha bildirilmiştir.

Hipoglisemi

Tablo 2, 52 haftalık bir tedavi süresi boyunca empagliflozin ve linagliptin ile hipoglisemi raporlarını özetlemektedir.

Tablo 2: Toplam insidans_a ve ağır olanlar_b hipoglisemik reaksiyonlar

Laboratuvar testleri

empagliflozin ve linagliptin

Empagliflozin ve linagliptin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda laboratuvar sonuçlarındaki değişiklikler, taban çizgisine kıyasla kolesterol ve hematokritte bir artış içermiştir.

Empagliflozin

Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) artışı: Empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolünde (LDL-C) doza bağlı artışlar gözlenmiştir. LDL-C, 10 mg plasebo empagliflozin ve 25 mg empagliflozin hastalarında sırasıyla% 2.3,% 4.6 ve% 6.5 artmıştır. Tedavi grupları arasında ortalama LDL-C başlangıç değerleri aralığı 90.3 ila 90.6 mg / dL idi.

Hematokritte artış: Medyan hematokrit plaseboda% 1.3 azaldı ve 10 mg empagliflozin ve 25 mg empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda% 2.8 arttı. Tedavinin sonunda, başlangıçta referans aralığı içinde yatan hematokrisen hastalarının% 0.6,% 2.7 ve% 3.5'i çayırları, plasebo, empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg ile referans aralığının üst sınırının üzerindeki değerler.

Linagliptin

Ürik asit artışı: Linagliptin grubunda daha yaygın olan ve plasebo grubuna göre ≥% 1 daha fazla olan laboratuvar değerlerindeki değişiklikler ürik asitte artışlardır (plasebo grubunda% 1.3, linagliptin grubunda% 2.7).

Lipaz artışı:Mikro veya makroalbüminüri hastalarında tip 2 diyabetli linagliptin ile yapılan plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, düşük hattaki ortalama% 2'lik bir azalmaya kıyasla, düşük hatta lipaz konsantrasyonlarında başlangıçtan 24 haftaya ortalama bir artış gözlenmiştir. plasebo-kol . 3 kat normalin üst sınırının üzerindeki lipaz seviyeleri, sırasıyla telinagliptin ve plasebo kollarındaki% 1.7 hastalara kıyasla% 8.2'de gözlenmektedir.

Pazarlama sonrası deneyim

Linagliptin ve empagliflozinin onay sonrası kullanımı ile ek yan etkiler tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklığınızı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.

• Ölümcül pankreatit dahil akut pankreatit
• Ketoazidoz
• rosepsis ve piyelonefrit
• Anafilaksi, anjiyoödem ve eksfolyatif cilt hastalıkları gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları
• Şiddetli ve devre dışı bırakan artralji
• Boğa pemfigoid
• Cilt reaksiyonları (ör., Döküntü, ürtiker)
• Ağız ülserleri, stomatit

Glycambi ile aşırı doz durumunda, Zehir Kontrol Merkezi ile iletişime geçin. Her zamanki destekleyici önlemleri kullanın (ör. emilmeyen materyali gastrointestinal sistemden çıkarın, klinik izleme kullanın ve destekleyici tedavi yapın) hastanın klinik durumu tarafından reçete edildiği gibi. Linagliflozinin hemodiyaliz ile uzaklaştırılması araştırılmamıştır ve linagliptinin hemodiyaliz veya periton diyalizi ile çıkarılması olası değildir.

Empagliflozin

İdrarda glikoz atılımı

Tip 2 diyabetli hastalarda, idrar glikoz atılımı, bir doz empagliflozinden hemen sonra arttı ve günde bir kez 10 mg empagliflozin ile günde ortalama yaklaşık 64 gram ve günde bir kez 25 mg empagliflozin ile günde 78 gram olan 4 haftalık bir tedavi süresinin sonundaydı.

Üriner hacim

5 günlük bir çalışmada, idrar hacmindeki ortalama artış, 1. günde 341 mL'ye kıyasla 24 saat ve günde bir kez 25 mg empagliflozinin 5. gününde 135 mL'ye göre hileli idi.

Herselektrofizyoloji

Aktif bir karşılaştırıcı ile randomize, plasebo kontrollü bir geçiş çalışmasında, 30 sağlıklı gönüllü 25 mg, 200 mg empagliflozin (önerilen maksimum dozun 8 katı), moksifloksasin ve plasebo içeren tek bir oral doz aldı. 25 mg veya 200 mg empagliflozin ile QTc'de artış gözlenmedi.

Linagliptin

Linagliptin, geri dönüşümlü bir anahtarda DPP-4'e bağlanır ve inkretin hormonlarının konsantrasyonlarını arttırır. Linagliptin glikoza bağımlı insülin sekresyonunu arttırır ve glukagon sekresyonunu azaltır ve glikoz homeostazının daha iyi düzenlenmesine yol açar. Linagliptin seçici olarak DPP-4'e bağlanır ve DPP-4 aktivitesini seçici olarak inhibe eder, ancak DPP-8 veya DPP-9 aktivitesini değil in vitro terapötik maruziyetlere yaklaşan konsantrasyonlarda.

Herselektrofizyoloji

Aktif bir karşılaştırıcı ile randomize, plasebo kontrollü 4 yollu bir çapraz çalışmada, 36 sağlıklı gönüllü tek bir oral doz linagliptin 5 mg, linagliptin 100 mg (önerilen dozun 20 katı), moksifloksasin ve plasebo aldı. Önerilen 5 mg veya 100 mg dozda QTc'de bir artış gözlenmedi. 100 mg dozda, 5 mg'lık bir dozdan sonra pik linagliptin plazma konsantrasyonları, pik konsantrasyonlardan yaklaşık 38 kat daha yüksekti.

Glykambi

Sağlıklı gönüllülerde biyoeşdeğerlik çalışmasının sonuçları, glikambi (25 mg empagliflozin / 5 mg linagliptin) kombinasyon tabletlerinin, uygun dozlarda empagliflozin ve linagliptinin tek tabletler olarak eşzamanlı uygulanmasına biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir. Sabit doz kombinasyonunun gıda ile uygulanması, empagliflozin veya linagliptinin toplam maruziyetini değiştirmedi; bununla birlikte, pik maruz kalma% 39 veya idi. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmektedir.

Emilim

Empagliflozin

Empagliflozinin farmakokinetiği sağlıklı gönüllüler ve tip 2 diyabetli hastalar ile karakterize edildi ve iki popülasyon arasında klinik olarak anlamlı bir fark bulunmadı. Oral uygulamadan sonra, empagliflozinin pik plazma konsantrasyonlarına dozdan 1.5 saat sonra ulaşıldı. Plazma konsantrasyonları daha sonra hızlı bir dağılım fazı ve nispeten yavaş bir son fazı ile iki aşamada azalmıştır. Ortalama kararlı durum plazma AUC ve Cmax sahtekarlığı 1870 nmol ve middot; günde bir kez 10 mg empagliflozin ve günde bir kez 25 mg empagliflozin ile h / L ve 259 nmol / L ve günde bir kez 25 mg empagliflozin ile 4740 nmol · h / L ve 687 nmol / L. Empagliflozine sistemik maruziyet, terapötik doz aralığındaki dozla orantılı olarak artmıştır. Tek doz ve sabit empagliflozin durumu için farmakokinetik parametreler benzerdi, bu da zaman içinde doğrusal farmakokinetiği gösterdi.

Yüksek yağlı ve yüksek kalorili bir yemek aldıktan sonra 25 mg empagliflozinin uygulanması, biraz daha düşük bir maruziyete yol açtı; EAA yaklaşık% 16 azaldı ve Cmax oruçla karşılaştırıldığında yaklaşık% 37 azaldı. Yiyeceklerin empagliflozinin farmakokinetiği üzerindeki gözlenen etkisinin klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmüştür ve empagliflozin gıda ile veya gıda olmadan uygulanabilir.

Linagliptin

Linagliptinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 30'dur. Yağ açısından zengin yemek Cmax'ı% 15 azalttı ve AUC'yi% 4 artırdı; bu etki klinik olarak anlamlı değildir. Linagliptin, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.

Dağıtım

Empagliflozin

Kararlı durumdaki görünür dağılım hacminin, farmakokinetik popülasyon analizine dayanarak 73.8 L olduğu tahmin edilmektedir. Oral uygulandıktan sonra [₁₄C] - sağlıklı gönüllülere empagliflozin çözeltisi, kırmızı kan hücrelerinin bölünmesi yaklaşık% 36.8 ve plazma proteinlerine bağlanma% 86.2 idi.

Linagliptin

Sağlıklı gönüllülere 5 mg linagliptin intravenöz tek dozundan sonra ortalama görünür kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 1110 L'dir, bu da linagliptinin doku boyunca büyük ölçüde dağıldığını gösterir. Linagliptinin plazma proteinlerine bağlanması konsantrasyona bağlıdır ve 1 nmol / L'de yaklaşık% 99'dan ≥30 nmol / L'de% 75'e düşer, bu da artan linagliptin konsantrasyonu ile DPP-4'e bağlamanın doygunluğunu yansıtır. DPP-4'ün tamamen doymuş olduğu yüksek konsantrasyonlarda, linagliptinin% 70 ila% 80'i plazma proteinlerine bağlı kalır ve% 20 ila% 30'u plazmada bağlanmamıştır. Böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda plazma kontrolü değişmez.

Metabolizma

Empagliflozin

İnsan plazmasında hiçbir büyük empagliflozin metaboliti tespit edilmemiştir ve en yaygın metabolitler üç glukuronid konjugatıdır (2-O, 3-O ve 6-O-glukuronid). Her metabolit dolandırıcılığının sistemik maruziyeti, toplam ilaca bağlı materyalin% 10'undan daha azdır. in vitro Çalışmalar, insanlarda empagliflozinin birincil metabolik yolunun, üridin-5'-difosfo-glukuronosiltransferazlar UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ve UGT1A9 ile glukuronidasyon olduğunu göstermektedir.

Linagliptin

Oral uygulamadan sonra, linagliptinin çoğunluğu (yaklaşık% 90) değişmeden atılır, bu da metabolizmanın küçük bir eliminasyon yolu olduğunu gösterir. Emilen linagliptinin küçük bir kısmı, linagliptine% 13.3'lük bir kararlı durum maruziyetine sahip farmakolojik olarak aktif olmayan bir metabolite metabolize edilir.

Eliminasyon

Empagliflozin

Empagliflozinin görünen terminal eliminasyon yarılanma ömrü 12.4 saat ve farmakokinetik popülasyon analizine dayanarak görünen oral klerens sahtekarlığı 10.6 L / s olarak tahmin edilmiştir. Tek bir günlük dozdan sonra, empagliflozinin yarı ömrüne karşılık gelen kararlı durumda plazma EAA'sına göre% 22'ye kadar bir birikim gözlendi. Oral uygulandıktan sonra [₁₄C] - sağlıklı gönüllülerde ilaç radyoaktivitesinin yaklaşık% 95.6'sı dışkıda (% 41.2) veya idrarda (% 54.4) elimine edilmiştir. Dışkıda geri kazanılan ilaca bağlı radyoaktivitenin çoğunluğu değişmemiş ana ilaçtı ve idrarla atılan ilaca bağlı radyoaktivitenin yaklaşık yarısı değişmemiş ana ilaçtı.

Linagliptin

Oral uygulandıktan sonra [₁₄C] - sağlıklı gönüllülerde linagliptin dozu, uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık% 85'i, dozlamadan sonraki 4 gün içinde enterohepatik sistem (% 80) veya idrar (% 5) yoluyla elimine edilmiştir. Kararlı durum sahtekarlığında böbrek klerensi yaklaşık 70 mL / dak.