Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 17.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Гликамби, hem empagliflozin hem de linagliptin ile tedavi uygun olduğunda tip 2 diyabetes mellituslu yetişkinlerde glisemik kontrolü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarak belirtilen empagliflozin ve linagliptin kombinasyonudur.
Empagliflozinin, tip 2 diabetes mellitus ve yerleşik kardiyovasküler hastalığı olan yetişkinlerde kardiyovasküler ölüm riskini azalttığı belirtilmektedir. Bununla birlikte, tip 2 diyabetes mellitus ve kardiyovasküler hastalığı olan yetişkinlerde kardiyovasküler ölüm riskini azaltma üzerindeki Гликамби'nın etkinliği belirlenmemiştir.
Kullanım Sınırlamaları
Tip 1 diyabetli hastalar veya diyabetik ketoasidoz tedavisi için Гликамби önerilmez.
Pankreatit öyküsü olan hastalarda Гликамби çalışılmamıştır. Pankreatit öyküsü olan hastaların Гликамби kullanırken pankreatit gelişimi için artmış bir risk altında olup olmadığı bilinmemektedir.
Önerilen Dozaj
Önerilen Гликамби dozu, sabahları günde bir kez, yiyecekle birlikte veya yemeksiz alınan 10 mg empagliflozin / 5 mg linagliptindir. Гликамби'yı tolere eden hastalarda, doz günde bir kez 25 mg empagliflozin / 5 mg linagliptine yükseltilebilir.
Hacim tükenmesi olan hastalarda, Гликамби başlamadan önce bu durumun düzeltilmesi önerilir.
Daha önce diğer oral antihiperglisemik ajanlarla tedavi edilen ve Гликамби'ya geçen hastalarda Гликамби'nın güvenliğini ve etkinliğini inceleyen hiçbir çalışma yapılmamıştır. Tip 2 diyabet tedavisinde herhangi bir değişiklik, glisemik kontrolde değişiklikler olabileceğinden dikkatli ve uygun bir izleme ile yapılmalıdır.
Böbrek yetmezliği olan hastalar
Böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi Гликамби başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak önerilmektedir.
Гликамби, eGFR'si 45 mL / dak / 1.73m'den az olan hastalarda başlatılmamalıdır2
45 mL / dak / 1.73m'ye eşit veya daha büyük bir eGFR'si olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur2
eGFR kalıcı olarak 45 mL / dak / 1.73 m'den azsa Гликамби kesilmelidir2.
Гликамби: hastalarında kontrendikedir
- Şiddetli böbrek yetmezliği, son dönem böbrek hastalığı veya diyaliz.
- Anafilaksi, anjiyoödem, eksfolyatif cilt koşulları, ürtiker veya bronşiyal hiperreaktivite gibi Гликамби'daki empagliflozin, linagliptin veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu öyküsü.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm
ÖNLEMLER
Pankreatit
Linagliptin alan hastalarda ölümcül pankreatit de dahil olmak üzere akut pankreatitin pazarlama sonrası raporları vardır. Pankreatitin potansiyel belirti ve semptomlarına dikkat edin. Pankreatitten şüpheleniliyorsa, derhal Гликамби'yı bırakın ve uygun yönetimi başlatın. Pankreatit öyküsü olan hastaların Гликамби kullanırken pankreatit gelişimi için yüksek risk altında olup olmadığı bilinmemektedir.
Kalp yetmezliği
DPP-4 inhibitör sınıfının diğer iki üyesi için kardiyovasküler sonuç çalışmalarında DPP-4 inhibitörü tedavisi ile kalp yetmezliği arasında bir ilişki gözlenmiştir. Bu çalışmalar tip 2 diabetes mellitus ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı olan hastaları değerlendirmiştir.
Kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliği öyküsü olanlar gibi kalp yetmezliği riski olan hastalarda tedaviye başlamadan önce Гликамби'nın risklerini ve faydalarını düşünün ve bu hastaları tedavi sırasında kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından gözlemleyin. Hastalara kalp yetmezliğinin karakteristik semptomlarını söyleyin ve bu semptomları derhal bildirin. Kalp yetmezliği gelişirse, mevcut bakım standartlarına göre değerlendirin ve yönetin ve Гликамби'nın kesilmesini düşünün.
Hipotansiyon
Empagliflozin damar içi hacim kasılmasına neden olur. Semptomatik hipotansiyon, özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda, yaşlılarda, sistolik kan basıncı düşük olan hastalarda ve diüretik kullanan hastalarda empagliflozin başlatıldıktan sonra ortaya çıkabilir. Гликамби'yı başlatmadan önce, hacim daralmasını ve belirtilirse doğru hacim durumunu değerlendirin. Tedaviye başladıktan sonra hipotansiyon belirtileri ve semptomlarını izleyin ve hacim kasılmasının beklendiği klinik durumlarda izlemeyi artırın.
Ketoasidoz
Empagliflozin dahil sodyum glikoz ortak taşıyıcı-2 (SGLT2) inhibitörleri alan tip 1 ve tip 2 diyabetes mellituslu hastalarda pazarlama sonrası gözetimde acil hastaneye yatmayı gerektiren ciddi bir hayatı tehdit eden durum olan ketoasidoz raporları belirlenmiştir. Empagliflozin alan hastalarda ölümcül ketoasidoz vakaları bildirilmiştir. Tip 1 diabetes mellituslu hastaların tedavisi için Гликамби endike değildir.
Şiddetli metabolik asidoz ile uyumlu belirti ve semptomlarla başvuran Гликамби ile tedavi edilen hastalar, kan şekeri düzeylerine bakılmaksızın ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir, kan şekeri seviyeleri 250 mg / dL'den az olsa bile Гликамби ile ilişkili ketoasidoz mevcut olabilir. Ketoasidozdan şüpheleniliyorsa, Гликамби durdurulmalıdır, hasta değerlendirilmelidir, ve hızlı tedavi uygulanmalıdır. Ketoasidoz tedavisi insülin, sıvı ve karbonhidrat replasmanı gerektirebilir.
Pazarlama sonrası raporların çoğunda ve özellikle tip 1 diyabetli hastalarda, ketoasidoz varlığı hemen tanınmadı ve tedavi kurumu ertelendi çünkü kan şekeri seviyeleri diyabetik ketoasidoz için tipik olarak beklenenlerin altındaydı (genellikle 250 mg / dL). Sunumdaki belirti ve semptomlar dehidrasyon ve şiddetli metabolik asidoz ile uyumluydu ve bulantı, kusma, karın ağrısı, genel halsizlik ve nefes darlığı içeriyordu. Her durumda olmasa da, insülin dozunun azaltılması, akut ateşli hastalık, hastalık veya cerrahiye bağlı kalori alımının azalması, insülin eksikliğini gösteren pankreas bozuklukları gibi ketoasidoza yatkın faktörler (ör., tip 1 diyabet, pankreatit veya pankreas cerrahisi öyküsü) ve alkol kötüye kullanımı tespit edildi.
Гликамби'yı başlatmadan önce, hasta geçmişinde herhangi bir nedenden dolayı pankreas insülin eksikliği, kalori kısıtlaması ve alkol kötüye kullanımı dahil ketoasidoza yatkın olabilecek faktörleri göz önünde bulundurun. Гликамби ile tedavi edilen hastalarda ketoasidoz izlemeyi ve ketoasidoza yatkın olduğu bilinen klinik durumlarda Гликамби'yı geçici olarak bırakmayı düşünün (ör., akut hastalık veya cerrahi nedeniyle uzun süreli açlık).
Böbrek Fonksiyonunda Akut Böbrek Yaralanması ve Bozukluğu
Empagliflozin intravasküler hacim kasılmasına neden olur ve böbrek yetmezliğine neden olabilir. Empagliflozin dahil SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda, bazıları hastaneye yatış ve diyaliz gerektiren akut böbrek hasarı ile ilgili pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır; bazı raporlar 65 yaşından küçük hastaları kapsamaktadır.
Гликамби'yı başlatmadan önce, hastaları hipovolemi, kronik böbrek yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği ve eşlik eden ilaçlar (diüretikler, ACE inhibitörleri, ARB'ler, NSAID'ler) dahil olmak üzere akut böbrek hasarına yatkın hale getirebilecek faktörleri göz önünde bulundurun. Azalan oral alım (akut hastalık veya oruç gibi) veya sıvı kayıplarının (gastrointestinal hastalık veya aşırı ısıya maruz kalma gibi) herhangi bir ortamında Гликамби'yı geçici olarak bırakmayı düşünün; akut böbrek hasarı belirtileri ve semptomları açısından hastaları izlemek. Akut böbrek hasarı meydana gelirse, derhal Гликамби'yı bırakın ve tedaviyi başlatın.
Empagliflozin serum kreatininini arttırır ve eGFR'yi azaltır. Hipovolemili hastalar bu değişikliklere daha duyarlı olabilir. Гликамби başlatıldıktan sonra arıza anormallikleri ortaya çıkabilir. Böbrek fonksiyonu Гликамби başlamadan önce değerlendirilmeli ve daha sonra periyodik olarak izlenmelidir. 60 mL / dak / 1.73m'nin altında eGFR'si olan hastalarda daha sık böbrek fonksiyonlarının izlenmesi önerilir2 EGFR kalıcı olarak 45 mL / dak / 1,73 m'den az olduğunda Гликамби kullanılması önerilmez2 ve eGFR'si 30 mL / dak / 1.73 m'den az olan hastalarda kontrendikedir2.
Ürosepsis ve Piyelonefrit
Empagliflozin dahil SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda hastaneye yatmayı gerektiren ürosepsis ve piyelonefrit dahil ciddi idrar yolu enfeksiyonlarının pazarlama sonrası raporları bulunmaktadır. SGLT2 inhibitörleri ile tedavi, idrar yolu enfeksiyonları riskini artırır. Hastaları idrar yolu enfeksiyonlarının belirti ve semptomları açısından değerlendirin ve belirtilirse derhal tedavi edin.
İnsülin ve İnsülin Secretagogları ile Eşzamanlı Kullanım ile Hipoglisemi
İnsülin ve insülin sekresyonlarının hipoglisemiye neden olduğu bilinmektedir. Bir insülin sekregog ile kombinasyon halinde empagliflozin veya linagliptin kullanımı (ör., sülfonilüre) veya insülin, bir klinik çalışmada plaseboya kıyasla daha yüksek bir hipoglisemi oranı ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, Гликамби ile kombinasyon halinde kullanıldığında hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir insülin sekresyonu veya insülin dozu gerekebilir.
Genital Mikotik Enfeksiyonlar
Empagliflozin genital mikotik enfeksiyon riskini artırır. Kronik veya tekrarlayan genital mikotik enfeksiyon öyküsü olan hastaların genital mikotik enfeksiyonlar geliştirme olasılığı daha yüksektir. Uygun şekilde izleyin ve tedavi edin.
Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Linagliptin (Гликамби bileşenlerinden biri) ile tedavi edilen hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının pazarlama sonrası raporları vardır. Bu reaksiyonlar arasında anafilaksi, anjiyoödem ve eksfolyatif cilt koşulları bulunur. Bu reaksiyonların başlangıcı, linagliptin ile tedaviye başlandıktan sonraki ilk 3 ay içinde meydana geldi ve bazı raporlar ilk dozdan sonra meydana geldi.
Diğer dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri ile anjiyoödem de bildirilmiştir. Başka bir DPP-4 inhibitörüne tarih oranjiyoödem olan bir hastada dikkatli olun, çünkü bu tür hastaların Гликамби ile anjiyoödeme yatkın olup olmayacağı bilinmemektedir.
Pazarlama sonrası ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları raporları olmuştur (ör., anjiyoödem) empaglifozin (Гликамби bileşenlerinden biri) ile tedavi edilen hastalarda.
Aşırı duyarlılık reaksiyonu meydana gelirse, standart bakım başına tedavi isteminde Гликамби'yı bırakın ve belirti ve semptomlar düzelene kadar izleyin. Гликамби, linagliptin veya empagliflozine karşı daha önce ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu olan hastalarda kontrendikedir.
Artan Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterol (LDL-C)
Empagliflozin ile LDL-C'de artışlar meydana gelebilir. Uygun şekilde izleyin ve tedavi edin.
Şiddetli ve Devre Dışı Bırakma Artralji
DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda pazarlama sonrası şiddetli ve devre dışı bırakan artralji raporları vardır. İlaç tedavisine başlandıktan sonra semptomların başlama zamanı bir günden yıla değişmiştir. Hastalar ilacın kesilmesinden sonra semptomların hafifletilmesini yaşadılar. Hastaların bir alt kümesinde, yeniden başlatırken bir ilaç veya bir farklıDPP-4 inhibitörü tekrarlanırken bir nüks ofsemptom görülmüştür. Şiddetli eklem ağrısı için olası bir neden ve uygunsa ilacı bırakın.
Bullous Pemfigoid
DPP-4 inhibitörü kullanımı ile hastaneye yatmayı gerektiren kabarık pemfigoidin pazarlama sonrası vakaları bildirilmiştir. Bildirilen vakalarda, hastalar tipik olarak topikal veya sistemik immünosüpresif tedavi ve DPP-4 inhibitörünün kesilmesi ile iyileşmiştir. Hastalara Гликамби alırken kabarcık veya erozyon gelişimini bildirmelerini söyleyin. Büllöz pemfigoidden şüpheleniliyorsa, Гликамби kesilmeli ve tanı ve uygun tedavi için bir dermatoloğa sevk edilmelidir.
Makrovasküler Sonuçlar
Гликамби ile makrovasküler risk azaltımına dair kesin kanıtlar oluşturan hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu).
Talimatlar
Hastalara Гликамби tedavisine başlamadan önce İlaç Kılavuzunu okumalarını ve reçete her yenilendiğinde tekrar okumalarını söyleyin. Hastalara olağandışı bir semptom geliştirmeleri veya bilinen herhangi bir semptom devam etmesi veya kötüleşmesi durumunda doktorlarını veya eczacılarını bilgilendirmelerini söyleyin.
Hastaları Гликамби'nın potansiyel riskleri ve yararları ve alternatif tedavi yöntemleri hakkında bilgilendirin. Ayrıca, hastaları diyet talimatlarına uymanın önemi, düzenli fiziksel aktivite, periyodik kan şekeri izleme ve HbA1c testi, hipoglisemi ve hipergliseminin tanınması ve yönetimi ve diyabet komplikasyonlarının değerlendirilmesi hakkında bilgilendirin. İlaç gereksinimleri değişebileceğinden hastalara ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi gibi stres dönemlerinde derhal tıbbi yardım almasını tavsiye edin.
Hastalara sadece reçete edildiği gibi Гликамби almalarını söyleyin. Bir doz kaçırılırsa, hasta hatırlar hatırlamaz alınmalıdır. Hastalara bir sonraki dozlarını iki katına çıkarmamalarını tavsiye edin.
Hamile kadınlara ve Гликамби tedavisi ile fetus için potansiyel risk üreme potansiyeli olan kadınlara tavsiyelerde bulunun. Üreme potansiyeli olan kadınlara gebelikleri mümkün olan en kısa sürede doktorlarına bildirmelerini söyleyin.
Kadınlara Гликамби ile tedavi sırasında emzirmenin önerilmediğini söyleyin.
Pankreatit
Hastalara linagliptinin pazarlama sonrası kullanımı sırasında akut pankreatit bildirildiğini bildirin. Hastalara, bazen kusma eşlik edebilen veya olmayabilen, arkaya yayılan kalıcı şiddetli karın ağrısının akut pankreatitin ayırt edici belirtisi olduğunu bildirin. Hastalara derhal Гликамби'yı bırakmalarını söyleyin ve kalıcı şiddetli karın ağrısı meydana gelirse doktorlarına başvurun.
Kalp yetmezliği
Hastaları kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları hakkında bilgilendirin. Гликамби'ya başlamadan önce, hastalara kalp yetmezliği öyküsü veya orta ila şiddetli böbrek yetmezliği dahil olmak üzere kalp yetmezliği için diğer risk faktörleri sorulmalıdır. Hastalara, artan nefes darlığı, hızlı kilo artışı veya ayakların şişmesi de dahil olmak üzere kalp yetmezliği belirtileri yaşarlarsa en kısa sürede sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini söyleyin.
Hipoglisemi
Hastalara, bir sülfonilüre veya insüline empagliflozin, linagliptin veya Гликамби eklendiğinde hipoglisemi insidansının arttığını ve hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir sülfonilüre veya insülin dozu gerekebileceğini bildirin.
Hipotansiyon
Hastalara Гликамби ile hipotansiyon oluşabileceğini bildirin ve bu tür semptomlar yaşarlarsa sağlık uzmanlarına başvurmalarını tavsiye edin. Hastalara dehidrasyonun hipotansiyon riskini artırabileceğini ve yeterli sıvı alımına sahip olabileceğini bildirin.
Ketoasidoz
Hastalara ketoasidozun hayatı tehdit eden ciddi bir durum olduğunu bildirin. Empagliflozin kullanımı sırasında ketoasidoz vakaları bildirilmiştir. Kan şekeri yükselmemiş olsa bile ketoasidoz ile uyumlu semptomlar ortaya çıkarsa hastalara ketonları (mümkünse) kontrol etmelerini söyleyin. Ketoasidoz belirtileri (bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk ve nefes darlığı dahil) ortaya çıkarsa, hastalara Гликамби'yı bırakmaları ve derhal tıbbi yardım almaları talimatını verin.
Akut Böbrek Hasarı
Hastalara empagliflozin kullanımı sırasında akut böbrek hasarı bildirildiğini bildirin. Hastalara, oral alımı (akut hastalık veya oruç nedeniyle) veya artan sıvı kayıpları (kusma, ishal veya aşırı ısıya maruz kalma gibi) varsa, geçici olarak kesilmesi uygun olabileceğinden derhal tıbbi yardım almasını tavsiye edin. Гликамби bu ayarlarda kullanılır.
Ciddi Üriner Yol Enfeksiyonları
Hastaları ciddi olabilecek idrar yolu enfeksiyonları potansiyeli konusunda bilgilendirin. Onlara idrar yolu enfeksiyonlarının belirtileri hakkında bilgi verin. Bu tür belirtiler ortaya çıkarsa tıbbi yardım almasını tavsiye edin.
Kadınlarda Genital Mikotik Enfeksiyonlar (ör., Vulvovajinit)
Kadın hastalara vajinal mantar enfeksiyonlarının ortaya çıkabileceğini bildirin ve vajinal mantar enfeksiyonlarının belirti ve semptomları hakkında bilgi verin. Onlara tedavi seçenekleri ve ne zaman tıbbi tavsiye almaları konusunda tavsiyelerde bulunun.
Erkeklerde Genital Mikotik Enfeksiyonlar (ör., Balanit veya Balanoposthitis)
Erkek hastalara penis mayası enfeksiyonu (ör., balanit veya balanoposthit), özellikle sünnetsiz erkeklerde ve kronik ve tekrarlayan enfeksiyonları olan hastalarda ortaya çıkabilir. Onlara balanit ve balanoposthit belirtileri ve semptomları hakkında bilgi verin (penisin glans veya sünnet derisinin döküntü veya kızarıklığı). Onlara tedavi seçenekleri ve ne zaman tıbbi tavsiye almaları konusunda tavsiyelerde bulunun.
Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Hastalara, Гликамби bileşenleri olan linagliptin veya empagliflozinin pazarlama sonrası kullanımı sırasında anafilaksi, anjiyoödem ve eksfolyatif cilt koşulları gibi ciddi alerjik reaksiyonların bildirildiğini bildirin. Alerjik reaksiyon belirtileri (döküntü, cilt dökülme veya soyulma, ürtiker, cildin şişmesi veya nefes almada veya yutmada zorluklara neden olabilecek yüz, dudak, dil ve boğazda şişme gibi) ortaya çıkarsa, hastalar Гликамби almayı bırakmalıdır. ve derhal tıbbi yardım alın.
Şiddetli ve Devre Dışı Bırakma Artralji
Hastalara bu ilaç sınıfı ile şiddetli ve sakatlayıcı eklem ağrısı olabileceğini bildirin. Semptomların başlama zamanı bir günden yıla değişebilir. Şiddetli eklem ağrısı meydana gelirse hastalara tıbbi yardım almalarını söyleyin.
Bullous Pemfigoid
Hastalara bu ilaç sınıfı ile büllöz pemfigoid oluşabileceğini bildirin. Kabarcıklar veya erozyonlar meydana gelirse hastalara tıbbi yardım almalarını söyleyin.
Laboratuvar Testleri
Hastalara Гликамби başlamadan önce böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi ve daha sonra periyodik olarak izlenmesi gerektiğini bildirin.
Hastalara Гликамби alırken idrar tahlilide yüksek glikoz beklendiğini bildirin.
Hastalara tüm diyabetik tedavilere yanıtın, bu seviyeleri normal aralığa düşürmek amacıyla kan şekeri ve HbA1c seviyelerinin periyodik ölçümleri ile izlenmesi gerektiğini bildirin. Hemoglobin A1c özellikle uzun süreli glisemik kontrolü değerlendirmek için yararlıdır.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Гликамби
Kanserojenez, mutajenez veya doğurganlığın bozulmasını değerlendirmek için empagliflozin ve linagliptin kombinasyonu ile hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır. Kombine bileşenlerle 13 haftaya kadar sıçanlarda genel toksisite çalışmaları yapıldı. Bu çalışmalar, empagliflozin ve linagliptin kombinasyonundan hiçbir ilave toksisiteye neden olmadığını göstermiştir.
Empagliflozin
CD-1 fareleri ve Wistar sıçanlarında yapılan 2 yıllık çalışmalarda karsinogenez değerlendirildi. Empagliflozin, 100, 300 veya 700 mg / kg / gün dozunda dişi sıçanlarda tümör insidansını arttırmadı (maksimum 25 mg klinik dozdan 72 kata kadar). Erkek sıçanlarda, mezenterik lenf düğümünün hemanjiyomları 700 mg / kg / gün veya 25 mg klinik dozdan maruziyetin yaklaşık 42 katı önemli ölçüde artmıştır. Empagliflozin, 100, 300 veya 1000 mg / kg / gün dozunda dişi farelerde tümör insidansını arttırmadı (25 mg klinik dozdan 62 kata kadar). Erkek farelerde 1000 mg / kg / gün renal tübül adenomları ve karsinomları gözlendi; bu, maksimum 25 mg klinik dozun yaklaşık 45 katıdır. Bu tümörler, ağırlıklı olarak erkek fare böbreğinde bulunan metabolik bir yolla ilişkili olabilir.
Empagliflozin, metabolik aktivasyonu olan veya olmayan mutajenik veya klastojenik değildi in vitro Ames bakteriyel mutajenite testi in vitro L5178Y tk+/- fare lenfoma hücre testi ve bir in vivo sıçanlarda mikronükleus deneyi.
Empagliflozinin, 700 mg / kg / gün yüksek doza kadar (erkeklerde ve kadınlarda 25 mg klinik dozun yaklaşık 155 katı) tedavi edilen erkek veya dişi sıçanlarda çiftleşme, doğurganlık veya erken embriyonik gelişim üzerinde hiçbir etkisi yoktu.
Linagliptin
Linagliptin, 2 yıllık bir çalışmada 6, 18 ve 60 mg / kg dozlarında erkek ve dişi sıçanlarda tümör insidansını arttırmadı. En yüksek 60 mg / kg dozu, AUC maruziyetine bağlı olarak 5 mg / gün klinik dozun yaklaşık 418 katıdır. Linagliptin, 2 yıllık bir çalışmada 80 mg / kg (erkek) ve 25 mg / kg (dişiler) veya klinik dozun yaklaşık 35 ve 270 katına kadar dozlarda farelerde tümör insidansını arttırmadı. EAA maruziyeti. Dişi farelerde (80 mg / kg) daha yüksek linagliptin dozları, AUC maruziyetine bağlı olarak klinik dozun yaklaşık 215 katında lenfoma insidansını arttırmıştır.
Linagliptin, Ames bakteriyel mutajenite testinde metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyon olmadan mutajenik veya klastojenik değildi, insan lenfositlerinde bir kromozomal sapma testi ve bir in vivo mikronükleus deneyi.
Sıçanlarda yapılan doğurganlık çalışmalarında, linagliptinin erken embriyonik gelişim, çiftleşme, doğurganlık veya en yüksek 240 mg / kg doza kadar (AUC maruziyetine bağlı klinik dozun yaklaşık 943 katı) canlı genç taşıma üzerinde olumsuz bir etkisi olmamıştır.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Risk Özeti
Empagliflozinden kaynaklanan olumsuz böbrek etkileri gösteren hayvan verilerine dayanarak, gebeliğin ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerinde Гликамби önerilmez.
Gebe kadınlarda Гликамби, linagliptin veya empagliflozin ile sınırlı mevcut veriler, büyük doğum kusurları ve düşük için ilaçla ilişkili bir risk belirlemek için yeterli değildir. Gebelikte kötü kontrol edilen diyabetle ilişkili anne ve fetus için riskler vardır (bkz Klinik Düşünceler).
Hayvan çalışmalarında, insan gebeliğinin geç ikinci ve üçüncü trimesterlerine karşılık gelen bir böbrek gelişimi döneminde empagliflozin uygulandığında sıçanlarda olumsuz böbrek değişiklikleri gözlenmiştir. Maksimum klinik dozun yaklaşık 13 katı dozlar, geri dönüşümlü olan renal pelvik ve tübül dilatasyonlarına neden oldu. Organogenez döneminde linagliptin ve empagliflozin kombinasyonu, klinik maruziyetin yaklaşık 253 ve 353 katı maruziyetlerde gebe sıçanlara uygulandığında hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmemiştir (bkz Veri).
HbA1c> 7 olan gestasyonel diyabetli kadınlarda büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski% 6-10'dur ve HbA1c> 10 olan kadınlarda% 20-25 kadar yüksek olduğu bildirilmiştir. Belirtilen popülasyon için tahmini düşük yapma riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'dir.
Klinik Düşünceler
Hastalıkla ilişkili maternal ve / veya embriyo / fetal risk: Hamilelikte kötü kontrol edilen diyabet, diyabetik ketoasidoz, preeklampsi, spontan düşükler, preterm doğum, ölü doğum ve doğum komplikasyonları için maternal riski arttırır. Kötü kontrol edilen diyabet, büyük doğum kusurları, ölü doğum ve makrozomiye bağlı morbidite için fetal riski artırır.
Veri
Hayvan Verileri
Organogenez döneminde uygulanan kombine bileşenler, klinik maruziyetin 253 ve 353 katı olan 700 mg / kg / gün empagliflozin ve 140 mg / kg / gün linagliptin içeren birleşik bir doz dahil olmak üzere sıçanlarda teratojenik değildi. Гликамби'nın birleşik bileşenleri ile doğum öncesi ve sonrası bir geliştirme çalışması yapılmamıştır.
Empagliflozin : Empagliflozin, doğum sonrası günden itibaren doğrudan çocuk sıçanlara dozlanmıştır (PND) 21 dozunda PND 90'a kadar, 10, 30 ve 100 mg / kg / gün, böbrek ağırlıklarının artmasına ve 100 mg / kg / gün böbrek tübüler ve pelvik dilatasyona neden oldu, maksimum 25 mg klinik doza 13 kat yaklaşmaktadır, EAA'ya dayalı. Bu bulgular 13 haftalık ilaçsız iyileşme döneminden sonra gözlenmemiştir. Bu sonuçlar, insan böbrek gelişiminin geç ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerine karşılık gelen sıçanlarda böbrek gelişimi dönemlerinde ilaca maruz kalma ile ortaya çıkmıştır.
Sıçan ve tavşanlarda yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, insanlarda organogenezin ilk trimester dönemine denk gelen aralıklar için empagliflozin uygulanmıştır. 48 mg (sıçan) ve 128 kez (tavşan) maksimum 25 mg (AUC'ye dayalı) klinik doza yaklaşan 300 mg / kg / gün'e kadar olan dozlar, olumsuz gelişimsel etkilere neden olmamıştır. Sıçanlarda, maternal toksisiteye neden olan daha yüksek empagliflozin dozlarında, uzuv kemiklerinin malformasyonları fetüslerde 700 mg / kg / gün veya 25 mg maksimum klinik dozun 154 katında artmıştır. Empagliflozin plasentayı geçer ve sıçanlarda fetal dokulara ulaşır. Tavşanda daha yüksek dozlarda empagliflozin, 700 mg / kg / gün veya 25 mg maksimum klinik dozun 139 katı maternal ve fetal toksisite ile sonuçlandı.
Gebe sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmalarında, empagliflozin, maternal toksisite olmadan 100 mg / kg / gün'e (25 mg maksimum klinik dozun yaklaşık 16 katı) kadar gebelik gününden 20. emzirme gününe (sütten kesme) kadar uygulanmıştır. Yavrularda 30 mg / kg / gün'den daha yüksek veya buna eşit (25 mg maksimum klinik dozun yaklaşık 4 katı) azaltılmış vücut ağırlığı gözlenmiştir.
Linagliptin: Organogenez döneminde linagliptin hamile Wistar Han sıçanlarına ve Himalaya tavşanlarına sırasıyla 240 mg / kg / gün ve 150 mg / kg / gün dozlarında uygulandığında hiçbir olumsuz sonuç gözlenmemiştir. Bu dozlar, maruziyete bağlı olarak yaklaşık 943 kez (sıçanlar) ve 5 mg maksimum klinik dozun 1943 katını (tavşan) temsil eder. Maruz kalmaya bağlı olarak önerilen maksimum insan dozunun 49 katı bir dozda gebelik günü 6'dan laktasyon gününe 21 linagliptin uygulanmasını takiben yavrularda hiçbir advers fonksiyonel, davranışsal veya üreme sonucu gözlenmemiştir.
Linagliptin, hamile sıçanlarda ve tavşanlarda oral dozlamanın ardından plasentayı fetüse geçer.
Emzirme
Risk Özeti
Гликамби'nın varlığı veya anne sütündeki bireysel bileşenleri, emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya effectson süt üretimi hakkında bilgi yoktur. Sıçan sütünde empagliflozin ve linagliptin bulunur (bkz Veri). İnsan böbrek olgunlaşması gerçekleştiğinden utero ve laktasyonel maruziyetin meydana gelebileceği yaşamın ilk 2 yılında, gelişen insan böbreği için risk olabilir.
Empagliflozinin doğum sonrası böbrek gelişimini etkileme potansiyeli de dahil olmak üzere emzirilen bir bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, hastalara emzirme sırasında Гликамби kullanılması önerilmez.
Veri
Empagliflozin, gebelik gününde barajlara tek bir oral dozdan sonra sıçan fetal dokularında düşük bir seviyede mevcuttu. Sıçan sütünde, ortalama süt / plazma oranı 0.634 -5 arasında değişiyordu ve dozdan 2 ila 24 saat sonra birden fazlaydı. Ortalama maksimum süt / plazma oranı, dozdan 8 saat sonra meydana geldi ve sütte empagliflozin biriktiğini gösterdi. Empagliflozine doğrudan maruz kalan çocuk sıçanları, olgunlaşma sırasında gelişen böbrek (renal pelvik ve tübüler dilatasyonlar) için bir risk göstermiştir.
Pediatrik Kullanım
18 yaşın altındaki pediatrik hastalarda Гликамби'nın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
Geriatrik Kullanım
Гликамби
Empagliflozin, 75 yaş ve üstü hastaların hidrasyon durumunu etkileyebilecek ozmotik diürez ile ilişkilidir.
Empagliflozin
Yaşa göre empagliflozin dozaj değişikliği önerilmez. Empagliflozin ile tedavi edilen toplam 2721 (% 32) hasta 65 yaş ve üstü, 491 (% 6) 75 yaş ve üstü idi. Empagliflozinin böbrek yetmezliği olan yaşlı hastalarda etkinliği azaltması beklenmektedir. 75 yaş ve üstü hastalarda hacim tükenmesine bağlı advers reaksiyon riski plasebo, empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg için% 2.1,% 2.3 ve% 4.4'e yükselmiştir. Plasebo, empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg'a randomize edilen hastalarda 75 yaş ve üstü hastalarda idrar yolu enfeksiyonu riski sırasıyla% 10.5,% 15.7 ve% 15.1'e yükselmiştir.
Linagliptin
15 klinik linagliptin çalışmasından 5 mg linagliptin ile tedavi edilen 4040 tip 2 diyabet hastası vardı; 1085 (% 27) 65 yaş ve üzerindeyken, 131 (% 3) 75 yaş ve üzerindeydi. Bu hastaların 2566'sı 12 çift kör plasebo kontrollü çalışmaya dahil edilmiştir; 591 (% 23) 65 yaş ve üzerindeyken 82 (% 3) 75 yaş ve üzerindeydi. 65 yaş ve üstü hastalar ile genç hastalar arasında güvenlik veya etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir. Bu nedenle, yaşlı popülasyonda doz ayarlaması önerilmez. Linagliptin klinik çalışmaları yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıt farklılıklarını tespit etmese de, bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.
Böbrek Bozukluğu
Empagliflozin
Empagliflozinin etkinliği ve güvenliği, ciddi böbrek yetmezliği olan, ESRD'li veya diyaliz alan hastalarda belirlenmemiştir. Empagliflozinin bu hasta popülasyonlarında etkili olması beklenmemektedir.
Empagliflozinin glikoz düşürücü yararı, böbrek fonksiyonlarında kötüleşme olan hastalarda 25 mg azalmıştır. Böbrek yetmezliği, hacim tükenme advers reaksiyonları ve idrar yolu enfeksiyonuna bağlı advers reaksiyonlar, kötüleşen böbrek fonksiyonu ile artmıştır.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda Гликамби kullanılabilir.
Aşağıdaki önemli advers reaksiyonlar aşağıda ve etiketlemenin başka bir yerinde açıklanmaktadır:
- Pankreatit
- Kalp yetmezliği
- Hipotansiyon
- Ketoasidoz
- Böbrek Fonksiyonunda Akut Böbrek Hasarı ve Bozukluğu
- Ürosepsis ve Piyelonefrit
- İnsülin ve İnsülin Secretagogları ile Eşzamanlı Kullanım ile hipoglisemi
- Genital Mikotik Enfeksiyonlar
- Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
- Artan Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterol (LDL-C)
- Artralji Şiddetli ve Devre Dışı Bırakma
- Bullous Pemfigoid
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Empagliflozin ve Linagliptin
Aktif kontrollü klinik çalışmalarda 52 haftaya kadar tedavi edilen tip 2 diyabetli toplam 1363 hastada birlikte uygulanan empagliflozin (günlük doz 10 mg veya 25 mg) ve linagliptin (günlük doz 5 mg) güvenliği değerlendirilmiştir. Bu çalışmaların toplanmış analizlerine dayanarak empagliflozin ve linagliptinin birlikte uygulanmasıyla en sık görülen advers reaksiyonlar Tablo 1'de gösterilmektedir.
Tablo 1: Empagliflozin ve Linagliptin ile Tedavi Edilen Hastaların ≥% 5'inde Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar
Гликамби 10 mg / 5 mg n = 272 | Гликамби 25 mg / 5 mg n = 273 | |
n (%) | n (%) | |
İdrar yolu enfeksiyonua | 34 (12.5) | 31 (11.4) |
Nazofarenjit | 16 (5.9) | 18 (6.6) |
Üst solunum yolu enfeksiyonu | 19 (7.0) | 19 (7.0) |
aİdrar yolu enfeksiyonu, asemptomatik bakteriyüri, sistit dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere önceden tanımlanmış advers olay gruplaması |
Empagliflozin
Empagliflozin alan hastaların%% 2'sinde ve plasebo verilen hastalara göre daha sık görülen advers reaksiyonlar dahil edilmiştir (10 mg, 25 mg, ve plasebo): idrar yolu enfeksiyonu (% 9.3, % 7.6, ve% 7.6) kadın genital mikotik enfeksiyonları (% 5.4, % 6.4, ve% 1.5) üst solunum yolu enfeksiyonu (% 3.1, % 4.0, ve% 3.8) artan idrara çıkma (% 3.4, % 3.2, ve% 1.0) dislipidemi (% 3.9, % 2.9, ve% 3.4) artralji (% 2.4, % 2.3, ve% 2.2) erkek genital mikotik enfeksiyonlar (% 3.1, % 1.6, ve% 0.4) ve mide bulantısı (% 2.3, % 1.1, ve% 1.4).
Plasebo, empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg için sırasıyla% 0,% 1.7 ve% 1.5 oranında susuzluk bildirilmiştir.
Empagliflozin, intravasküler hacim kasılmasına ve hacim tükenmesine bağlı advers reaksiyonlara yol açabilecek ozmotik bir diüreze neden olur.
Linagliptin
5 mg linagliptin ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar şunları içerir: nazofarenjit (% 7.0 ve% 6.1), ishal (% 3.3 ve% 3.0) ve öksürük (% 2.1 ve 1.4) ).
Linagliptin monoterapisinin tedavisi ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen diğer advers reaksiyonlar aşırı duyarlılıktı (ör.ürtiker, anjiyoödem, lokalize cilt pul pul dökülme veya bronşiyal hiperreaktivite) ve miyalji.
Klinik araştırma programında, linagliptin ile tedavi edilirken 10.000 hasta yılı maruziyetinde 15.2 vakada pankreatit, karşılaştırıcı (plasebo ve aktif karşılaştırıcı, sülfonilüre) ile tedavi edilen 10.000 hasta gözü maruziyetinde 3.7 vaka ile karşılaştırıldı. Son uygulanan linagliptin dozunu takiben üç ek pankreatit vakası bildirilmiştir.
Hipoglisemi
Tablo 2, 52 haftalık bir tedavi süresi boyunca empagliflozin ve linagliptin ile hipoglisemi raporlarını özetlemektedir.
Tablo 2: Genel İnsidansa ve Şiddetlib HipoglisemikAdvers Reaksiyonlar
Metformin'e eklenti (52 hafta) | Гликамби 10 mg / 5 mg (N = 136) | Гликамби 25 mg / 5 mg (N = 137) |
Genel (%) | % 2.2 | % 3.6 |
Şiddetli (%) | 0% | 0% |
aGenel hipoglisemik olaylar: yardım gerektiren 70 mg / dLor'a eşit veya daha az plazma veya kılcal glikoz bŞiddetli hipoglisemik olaylar: kan şekerine bakılmaksızın yardım gerektirir |
Laboratuvar Testleri
Empagliflozin ve Linagliptin
Empagliflozin ve linagliptin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda laboratuvar bulgularındaki değişiklikler, taban çizgisine kıyasla kolesterol ve hematokritte artışları içermiştir.
Empagliflozin
Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolünde (LDL-C) artış: Empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolde (LDL-C) doza bağlı artışlar gözlenmiştir. LDL-C, plasebo, empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla% 2.3,% 4.6 ve% 6.5 arttı. Ortalama başlangıç LDL-C seviyeleri aralığı, tedavi grupları arasında 90.3 ila 90.6 mg / dL idi.
Hematokritte artış: Ortalama hematokrit plasebo içinde% 1.3 azaldı ve 10 mg empagliflozinde% 2.8 ve 25 mg tedavi edilen empagliflozinde% 2.8 arttı. Tedavinin sonunda, başlangıçta referans aralığı içinde hematokritli hastaların% 0.6,% 2.7 ve% 3.5'inde sırasıyla plasebo, empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg ile referans aralığının üst sınırının üzerinde değerler vardı.
Linagliptin
Ürik Asitte Artış : Linagliptin grubunda daha sık ve plasebo grubuna göre ≥% 1 daha fazla meydana gelen laboratuvar değerlerindeki değişiklikler ürik asitte artışlardır (plasebo grubunda% 1.3, linagliptin grubunda% 2.7).
Lipazda Artış:Tip 2diabetes mellitus hasta swith mikro veya makroalbüminüri ile yapılan linagliptin ile yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, linagliptin kolunda plasebo kolunda ortalama% 2'lik bir azalmaya kıyasla lipaz konsantrasyonlarında ortalama% 30'luk bir artış gözlenmiştir. . Lininagliptin ve plasebo kollarındaki hastaların% 1.7'sine kıyasla% 8.2'de normal üst sınırın 3 katının üzerindeki lipaz seviyeleri.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Linagliptin ve empagliflozinin onay sonrası kullanımı sırasında ek advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.
- Ölümcül pankreatit dahil akut pankreatit
- Ketoasidoz
- rosepsis ve piyelonefrit
- Anafilaksi, anjiyoödem ve eksfolyatif cilt koşulları dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları
- Şiddetli ve devre dışı bırakan artralji
- Boğa pemfigoid
- Cilt reaksiyonları (ör., döküntü, ürtiker)
- Ağız ülseri, stomatit
Гликамби ile aşırı doz olması durumunda, Zehir Kontrol Merkezi ile iletişime geçin. Her zamanki destekleyici önlemleri kullanın (ör., emilmemiş materyali gastrointestinal sistemden çıkarın, klinik izleme kullanın ve destekleyici tedavi başlatın) hastanın klinik durumu tarafından belirlendiği gibi. Empagliflozinin hemodiyaliz ile çıkarılması araştırılmamıştır ve linagliptinin hemodiyaliz veya periton diyalizi ile çıkarılması olası değildir.
Empagliflozin
Üriner Glikoz Atılımı
Tip 2 diyabetli hastalarda, idrar glikoz atılımı bir doz empagliflozin hemen ardından arttı ve 4 haftalık bir tedavi süresinin sonunda günde yaklaşık 64 gramda 10 mg empagliflozin ve günde 78 gram 25 mg ile korundu. günde bir kez empagliflozin.
Üriner Hacim
5 günlük bir çalışmada, başlangıçtan ortalama 24 saatlik idrar hacmi artışı 1. günde 341 mL ve günde bir kez 25 mg empagliflozinin 5. gününde 135 mL idi.
Kardiyak Elektrofizyoloji
Randomize, plasebo kontrollü, aktif karşılaştırıcı, çapraz çalışmada, 30 sağlıklı deneğe 25 mg, 200 mg empagliflozin (önerilen maksimum dozun 8 katı), moksifloksasin ve plasebo içeren tek bir oral doz uygulandı. 25 mg veya 200 mg empagliflozin ile QTc'de artış gözlenmedi.
Linagliptin
Linagliptin, geri dönüşümlü bir adamda DPP-4'e bağlanır ve inkretin hormonlarının konsantrasyonlarını arttırır. Linagliptin glikoza bağlı olarak insülin sekresyonunu arttırır ve glukagon sekresyonunu azaltır, böylece glikoz homeostazının daha iyi düzenlenmesine neden olur. Linagliptin seçici olarak DPP-4'e bağlanır ve DPP-4'ü seçici olarak inhibe eder, ancak DPP-8 veya DPP-9 aktivitesini değil in vitro terapötik maruziyetlere yaklaşan konsantrasyonlarda.
Kardiyak Elektrofizyoloji
Randomize, plasebo kontrollü, aktif karşılaştırıcı, 4 yollu çapraz çalışmada, 36 sağlıklı deneğe tek bir oral doz linagliptin 5 mg, linagliptin 100 mg (önerilen dozun 20 katı), moksifloksasin ve plasebo uygulandı. Önerilen 5 mg doz veya 100 mg doz ile QTc'de bir artış gözlenmedi. 100 mg dozda, pik linagliptin plazma konsantrasyonları, 5 mg'lık bir dozun ardından pik konsantrasyonlardan yaklaşık 38 kat daha yüksekti.
Гликамби
Sağlıklı kişilerde biyoeşdeğerlik çalışmasının sonuçları, Гликамби (25 mg empagliflozin / 5 mg linagliptin) kombinasyon tabletlerinin, karşılık gelen empagliflozin ve linagliptin dozlarının ayrı tabletler olarak birlikte uygulanmasına biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir. Sabit doz kombinasyonunun gıda ile uygulanması, empagliflozin veya linagliptinin genel maruziyetinde herhangi bir değişikliğe neden olmamıştır; bununla birlikte, empagliflozin ve linagliptin için pik maruziyet sırasıyla% 39 ve% 32 azalmıştır. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamlı olması muhtemel değildir.
Emilim
Empagliflozin
Empagliflozinin farmakokinetiği sağlıklı gönüllüler ve tip 2 diyabetli hastalarda karakterize edilmiştir ve iki popülasyon arasında klinik olarak anlamlı bir fark kaydedilmemiştir. Oral uygulamadan sonra, dozdan 1.5 saat sonra empagliflozinin pik plazma konsantrasyonlarına ulaşıldı. Daha sonra, plazma konsantrasyonları hızlı bir dağılım fazı ve nispeten yavaş bir terminal fazı ile iki fazlı bir şekilde azalmıştır. Kararlı durum ortalama plazma AUC ve Cmax, günde bir kez 10 mg empagliflozin ve 25 mg ile sırasıyla 1870 nmol · h / L ve 259 nmol / L idi ve 25 mg ile 4740 nmol · h / L ve 687 nmol / L idi. günlük tedavi. Empagliflozinin sistemik maruziyeti, terapötik doz aralığında doz orantılı bir şekilde artmıştır. Empagliflozinin tek doz ve kararlı durum farmakokinetik parametreleri benzerdi, bu da zamana göre doğrusal farmakokinetiği düşündürdü.
Yüksek yağlı ve yüksek kalorili bir öğün alındıktan sonra 25 mg empagliflozinin uygulanması, biraz daha düşük maruziyetle sonuçlandı; EAA, açlık durumuna kıyasla yaklaşık% 16 azaldı ve Cmax yaklaşık% 37 azaldı. Yiyeceklerin empagliflozin farmakokinetiği üzerindeki gözlenen etkisi klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir ve empagliflozin gıda ile veya gıda olmadan uygulanabilir.
Linagliptin
Linagliptinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 30'dur. Yüksek yağlı yemek Cmax'ı% 15 azalttı ve AUC'yi% 4 artırdı; bu etki klinik olarak anlamlı değildir. Linagliptin, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.
Dağıtım
Empagliflozin
Görünen kararlı durum dağılım hacminin, popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak 73.8 L olduğu tahmin edilmektedir. Bir oral uygulamadan sonra [14C] - sağlıklı deneklere empagliflozin çözeltisi, kırmızı kan hücresi bölümlemesi yaklaşık% 36.8 ve plazma proteinlerine bağlanma% 86.2 idi.
Linagliptin
Sağlıklı deneklere 5 mg'lık tek bir intravenöz linagliptin dozunu takiben kararlı durumda ortalama belirgin dağılım hacmi yaklaşık 1110 L'dir, bu da linagliptinin dokulara yoğun bir şekilde dağıldığını gösterir. Linagliptinin plazma proteinlerine bağlanması konsantrasyona bağlıdır, 1 nmol / L'de yaklaşık% 99'dan ≥30 nmol / L'de% 75'e% 89'a düşerek, artan linagliptin konsantrasyonu ile DPP-4'e bağlanma doygunluğunu yansıtır. DPP-4'ün tamamen doymuş olduğu athigh konsantrasyonları,% 70 ila% 80 oflinagliptin plazma proteinlerine bağlı kalır ve% 20 ila% 30 plazmada bağlanmamıştır. Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda plazma bağlanması değişmez.
Metabolizma
Empagliflozin
İnsan plazmasında hiçbir büyük empagliflozin metaboliti saptanmadı ve en bol metabolitler üç glukuronid konjugatıydı (2-O-, 3-O- ve 6-O-glukuronid). Her metabolitin sistemik maruziyeti, ilaca bağlı toplam materyalin% 10'undan azdı. İn vitro çalışmalar, insanlarda empagliflozinin birincil metabolizma yolunun, üridin 5'-difosfo-glukuronosiltransferazlar UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ve UGT1A9 tarafından glukuronidasyon olduğunu ileri sürdü.
Linagliptin
Oral uygulamayı takiben, linagliptinin çoğunluğu (yaklaşık% 90) değişmeden atılır, bu da metabolizmanın küçük bir eliminasyon yolunu temsil ettiğini gösterir. Emilen linagliptinin küçük bir kısmı, linagliptine göre% 13.3'lük bir kararlı durum maruziyeti gösteren farmakolojik olarak aktif olmayan bir metabolite metabolize edilir.
Eliminasyon
Empagliflozin
Empagliflozinin görünen terminal eliminasyon yarılanma ömrünün 12.4 saat olduğu ve popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak görünür oral klerensin 10.6 L / s olduğu tahmin edilmektedir. Günde bir kez dozlamanın ardından, plazma EAA'sına göre% 22'ye kadar birikim, empagliflozin yarılanma ömrü ile tutarlı olan kararlı durumda gözlenmiştir. Bir oral uygulamadan sonra [14C] - sağlıklı deneklere empagliflozin çözeltisi, ilaca bağlı radyoaktivitenin yaklaşık% 95.6'sı dışkı (% 41.2) veya idrarda (% 54.4) elimine edilmiştir. Dışkıda geri kazanılan ilaca bağlı radyoaktivitenin çoğunluğu değişmemiş ana ilaçtı ve idrarla atılan ilaca bağlı radyoaktivitenin yaklaşık yarısı değişmemiş ana ilaçtı.
Linagliptin
Bir oral uygulamadan sonra [14C] -Linagliptin dozu sağlıklı deneklere, uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık% 85'i, dozlamadan sonraki 4 gün içinde enterohepatik sistem (% 80) veya idrar (% 5) yoluyla elimine edilmiştir. Kararlı durumda böbrek klerensi yaklaşık 70 mL / dak idi.