Kompozisyon:
Fedorchenko Olga Valeryevna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 18.05.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
TRIJARDY XR, tip 2 diabetes mellituslu yetişkinlerde glisemik kontrolü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarak belirtilen empagliflozin, linagliptin ve metformin hidroklorürün (HCl) bir kombinasyonudur.
Empagliflozinin, tip 2 diabetes mellitus ve yerleşik kardiyovasküler hastalığı olan yetişkinlerde kardiyovasküler ölüm riskini azalttığı belirtilmektedir .
Kullanım Sınırlamaları
TRIJARDY XR, tip 1 diyabetli hastalar veya diyabetik ketoasidoz tedavisi için önerilmez .
TRIJARDY XR, pankreatit öyküsü olan hastalarda çalışılmamıştır. TRIJARDY XR kullanırken pankreatit öyküsü olan hastaların pankreatit gelişimi için artmış bir risk altında olup olmadığı bilinmemektedir .
TRIJARDY XR'yi Başlatmadan Önce
- TRIJARDY XR başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak böbrek fonksiyonlarını değerlendirin .
- Hacim tükenmesi olan hastalarda, TRIJARDY XR başlamadan önce bu durumu düzeltin .
Önerilen Dozaj
- TRIJARDY XR'nin başlangıç dozunu hastanın mevcut rejimine göre kişiselleştirin:
- Metformin HCl kullanan, linagliptinli veya linagliptin içermeyen hastalarda, benzer bir toplam günlük metformin HCl dozu ve toplam günlük empagliflozin 10 mg ve linagliptin 5 mg içeren TRIJARDY XR'ye geçin;
- Metformin HCl ve linagliptin içeren veya içermeyen empagliflozin içeren herhangi bir rejimde, benzer bir toplam günlük metformin HCl dozu, aynı toplam günlük empagliflozin ve linagliptin 5 mg içeren TRIJARDY XR'ye geçin.
- Etkinliği ve tolere edilebilirliği izleyin ve önerilen maksimum günlük empagliflozin 25 mg, linagliptin 5 mg ve metformin HCl 2000 mg dozunu aşmayacak şekilde dozlamayı uygun şekilde ayarlayın.
- TRIJARDY XR'yi sabahları bir yemekle günde bir kez ağızdan alın.
- TRIJARDY XR 10 mg / 5 mg / 1000 mg veya TRIJARDY XR 25 mg / 5 mg / 1000 mg günde bir kez tek bir tablet olarak alın.
- TRIJARDY XR 5 mg / 2.5 mg / 1000 mg veya TRIJARDY XR 12.5 mg / 2.5 mg / 1000 mg günde iki kez birlikte alın.
- TRIJARDY XR tabletleri tamamen yutun. Bölmeyin, ezmeyin, çözünmeyin veya çiğnemeyin.
Böbrek yetmezliği olan hastalarda Dozaj Önerileri
Tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 45 mL / dak / 1.73 m² veya daha yüksek olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
TRIJARDY XR, 45 mL / dak / 1.73 m²'den az eGFR'si olan hastalarda başlatılmamalı veya sürdürülmemelidir.
TRIJARDY XR, eGFR'si 30 mL / dak / 1.73 m²'den az olan hastalarda kontrendikedir .
İyotlu Kontrast Görüntüleme Prosedürleri İçin Durdurma
60 mL / dak / 1.73 m²'den daha az eGFR'si olan hastalarda iyotlu kontrast görüntüleme prosedürü sırasında veya öncesinde TRIJARDY XR'yi durdurun; karaciğer hastalığı, alkolizm veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda; veya arter içi iyotlu kontrast uygulanacak hastalarda. Görüntüleme prosedüründen 48 saat sonra eGFR'yi yeniden değerlendirin; böbrek fonksiyonu stabil ise TRIJARDY XR'yi yeniden başlatın .
TRIJARDY XR: hastalarında kontrendikedir
- Şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR 30 mL / dak / 1.73 m²'den az), son dönem böbrek yetmezliği veya diyaliz .
- Diyabetik ketoasidoz dahil akut veya kronik metabolik asidoz .
- TRIJARDY XR'deki empagliflozin, linagliptin, metformin veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık, anafilaksi, anjiyoödem, eksfolyatif cilt koşulları, ürtiker veya bronşiyal hiperreaktivite gibi reaksiyonlar meydana gelmiştir .
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
Laktik Asidoz
Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, pazarlama sonrası metformin ile ilişkili laktik asidoz vakaları olmuştur. Bu vakalara ince bir başlangıç yapıldı ve halsizlik, kas ağrısı, karın ağrısı, solunum sıkıntısı veya artmış uyku hali gibi spesifik olmayan semptomlar eşlik etti; bununla birlikte şiddetli asidozda hipotermi, hipotansiyon ve dirençli bradyaritmiler meydana gelmiştir. Metformin ile ilişkili laktik asidoz, yüksek kan laktat konsantrasyonları ile karakterize edildi (> 5 mmol / Litre) anyon boşluğu asidozu (ketonüri veya ketonemi kanıtı olmadan) ve artmış laktat: piruvat oranı; metformin plazma seviyeleri genellikle> 5 mcg / mL'dir. Metformin, laktat kan seviyelerini artıran laktatların karaciğer alımını azaltır, laktik asidoz riskini artırabilir, özellikle risk altındaki hastalarda.
Metformin ile ilişkili laktik asidozdan şüpheleniliyorsa, genel destekleyici önlemler derhal bir hastane ortamında oluşturulmalıdır, TRIJARDY XR'nin derhal kesilmesi ile birlikte. TRIJARDY XR ile tedavi edilen hastalarda, laktik asidoz tanısı veya güçlü şüphesi olan hastalar, asidozu düzeltmek ve birikmiş metformini çıkarmak için hızlı hemodiyaliz önerilir (metformin diyaliz edilebilir, iyi hemodinamik koşullar altında 170 mL / dakikaya kadar açıklık ile). Hemodiyaliz genellikle semptomların tersine çevrilmesi ve iyileşme ile sonuçlanmıştır.
Hastaları ve ailelerini laktik asidoz belirtileri konusunda eğitin ve bu belirtiler ortaya çıkarsa TRIJARDY XR'yi bırakmalarını ve bu semptomları sağlık uzmanlarına bildirmelerini söyleyin.
Metforminle ilişkili laktik asidoz için bilinen ve olası risk faktörlerinin her biri için, metforminle ilişkili laktik asidoz riskini azaltmak ve yönetmek için öneriler aşağıda verilmiştir:
Böbrek Bozukluğu
Pazarlama sonrası metforminle ilişkili laktik asidoz vakaları öncelikle önemli böbrek yetmezliği olan hastalarda meydana geldi. Metformin birikimi ve metformin ile ilişkili laktik asidoz riski, böbrek yetmezliğinin şiddeti ile artar, çünkü metformin böbrek tarafından önemli ölçüde atılır. Hastanın böbrek fonksiyonuna dayanan klinik öneriler şunları içerir:
- TRIJARDY XR'yi başlatmadan önce, tahmini bir glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) elde edin.
- TRIJARDY XR, 30 mL / dak / 1.73 m²'nin altında eGFR'si olan hastalarda kontrendikedir .
- TRIJARDY XR alan tüm hastalarda en az yılda bir kez eGFR elde edin. Böbrek yetmezliği gelişme riski yüksek olan hastalarda (ör., yaşlılar), böbrek fonksiyonu daha sık değerlendirilmelidir.
İlaç Etkileşimleri
TRIJARDY XR'nin spesifik ilaçlarla birlikte kullanılması, metforminle ilişkili laktik asidoz riskini artırabilir: böbrek fonksiyonunu bozan, önemli hemodinamik değişikliğe neden olan, asit-baz dengesine müdahale eden veya metformin birikimini arttıranlar . Bu nedenle, hastaların daha sık izlenmesini düşünün.
65 Yaş veya Daha Büyük
Metforminle ilişkili laktik asidoz riski hastanın yaşı ile birlikte artar, çünkü yaşlı hastalar genç hastalara göre karaciğer, böbrek veya kalp yetmezliği olasılığı daha yüksektir. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarını daha sık değerlendirin .
Kontrastlı Radyolojik Çalışmalar
Metformintrated hastalarda intravasküler iyotlu kontrast ajanların uygulanması, böbrek fonksiyonunda akut bir azalmaya ve laktik asidoz oluşumuna yol açmıştır. 60 mL / dak / 1.73 m²'den daha düşük bir eGFR'si olan hastalarda iyotlu kontrast görüntüleme prosedürü sırasında veya öncesinde TRIJARDY XR'yi durdurun; karaciğer yetmezliği, alkolizm veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda; veya arter içi iyotlu kontrast uygulanacak hastalarda. Görüntüleme prosedüründen 48 saat sonra eGFR'yi yeniden değerlendirin ve böbrek fonksiyonu stabilse TRIJARDY XR'yi yeniden başlatın.
Cerrahi ve Diğer Prosedürler
Cerrahi veya diğer prosedürler sırasında gıda ve sıvıların tutulması hacim azalması, hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riskini artırabilir. TRIJARDY XR, hastalar yiyecek ve sıvı alımını kısıtlarken geçici olarak kesilmelidir.
Hipoksik durumlar
Pazarlama sonrası metforminle ilişkili laktik asidoz vakalarının birçoğu akut konjestif kalp yetmezliği ortamında (özellikle hipoperfüzyon ve hipoksemi eşlik ettiğinde) meydana geldi. Kardiyovasküler çökme (şok), akut miyokard enfarktüsü, sepsis ve hipoksemi ile ilişkili diğer durumlar laktik asidoz ile ilişkilendirilmiştir ve ayrıca prerenal azotemiye neden olabilir. Bu tür olaylar meydana geldiğinde, TRIJARDY XR'yi durdurun
Aşırı Alkol Alımı
Alkol, metforminin laktat metabolizması üzerindeki etkisini güçlendirir ve bu metforminle ilişkili laktik asidoz riskini artırabilir. TRIJARDY XR alırken hastaları aşırı alkol alımına karşı uyarın
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metforminle ilişkili laktik asidoz vakaları gelişmiştir. Bunun nedeni, daha yüksek laktat kan seviyelerine yol açan bozulmuş laktat klerensi olabilir. Bu nedenle, hepatik hastalığın klinik veya laboratuvar kanıtı olan hastalarda TRIJARDY XR kullanımından kaçının.
Pankreatit
Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda ölümcül pankreatit dahil akut pankreatit bildirilmiştir. CARMELINA çalışmasında linagliptin ile tedavi edilen 9 (% 0.3) hastada ve plasebo ile tedavi edilen 5 (% 0.1) hastada akut pankreatit bildirilmiştir. CARMELINA çalışmasında linagliptin ile tedavi edilen iki hastada ölümcül bir sonuçla akut pankreatit vardı. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda ölümcül pankreatit dahil akut pankreatitin pazarlama sonrası raporları vardır.
Pankreatitin potansiyel belirti ve semptomlarına dikkat edin. Pankreatitten şüpheleniliyorsa, TRIJARDY XR'yi derhal bırakın ve uygun yönetimi başlatın. TRIJARDY XR kullanırken pankreatit öyküsü olan hastaların pankreatit gelişimi için yüksek risk altında olup olmadığı bilinmemektedir
Kalp yetmezliği
DPP-4 inhibitör sınıfının diğer iki üyesi için kardiyovasküler sonuç çalışmalarında DPP-4 inhibitör tedavisi ile kalp yetmezliği arasında bir ilişki gözlenmiştir. Bu çalışmalar tip 2 diabetes mellitus ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı olan hastaları değerlendirmiştir.
Kalp yetmezliği riski olan hastalarda, daha önce kalp yetmezliği öyküsü ve böbrek yetmezliği öyküsü olanlar gibi tedaviye başlamadan önce TRIJARDY XR'nin risklerini ve faydalarını düşünün ve bu hastaları tedavi sırasında kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından gözlemleyin. . Hastalara kalp yetmezliğinin karakteristik semptomlarını söyleyin ve bu semptomları derhal bildirin. Kalp yetmezliği gelişirse, mevcut bakım standartlarına göre değerlendirin ve yönetin ve TRIJARDY XR'nin kesilmesini düşünün
Hipotansiyon
Empagliflozin damar içi hacim kasılmasına neden olur. Semptomatik hipotansiyon, özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda, yaşlılarda, sistolik kan basıncı düşük olan hastalarda ve diüretik kullanan hastalarda empagliflozin başlatıldıktan sonra ortaya çıkabilir. TRIJARDY XR'yi başlatmadan önce, hacim daralmasını ve belirtilirse doğru ses durumunu değerlendirin. Tedaviye başladıktan sonra hipotansiyon belirtileri ve semptomlarını izleyin ve hacim kasılmasının beklendiği klinik durumlarda izlemeyi artırın .
Ketoasidoz
Empagliflozin dahil sodyum glikoz ortak taşıyıcı-2 (SGLT2) inhibitörleri alan tip 1 ve tip 2 diyabetes mellituslu hastalarda pazarlama sonrası gözetimde acil hastaneye yatmayı gerektiren ciddi bir hayatı tehdit eden durum olan ketoasidoz raporları belirlenmiştir. Empagliflozin alan hastalarda ölümcül ketoasidoz vakaları bildirilmiştir. TRIJARDY XR, tip 1 diabetes mellituslu hastaların tedavisi için endike değildir .
Şiddetli metabolik asidoz ile uyumlu belirti ve semptomlarla başvuran TRIJARDY XR ile tedavi edilen hastalar, kan şekeri düzeylerine bakılmaksızın ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir, TRIJARDY XR ile ilişkili ketoasidoz, kan şekeri seviyeleri 250 mg / dL'den az olsa bile mevcut olabilir. Ketoasidozdan şüpheleniliyorsa, TRIJARDY XR kesilmelidir, hasta değerlendirilmelidir, ve hızlı tedavi uygulanmalıdır. Ketoasidoz tedavisi insülin, sıvı ve karbonhidrat replasmanı gerektirebilir.
Pazarlama sonrası raporların çoğunda ve özellikle tip 1 diyabetli hastalarda, ketoasidoz varlığı hemen tanınmadı ve tedavi kurumu ertelendi çünkü kan şekeri seviyeleri diyabetik ketoasidoz için tipik olarak beklenenlerin altındaydı (genellikle 250 mg / dL). Sunumdaki belirti ve semptomlar dehidrasyon ve şiddetli metabolik asidoz ile uyumluydu ve bulantı, kusma, karın ağrısı, genel halsizlik ve nefes darlığı içeriyordu. Her durumda olmasa da bazılarında, insülin dozunun azaltılması, akut ateşli hastalık, düşük kalori alımı, cerrahi, insülin eksikliğini gösteren pankreas bozuklukları gibi ketoasidoza yatkın faktörler (ör., tip 1 diyabet, pankreatit veya pankreas cerrahisi öyküsü) ve alkol kötüye kullanımı tespit edildi.
TRIJARDY XR'yi başlatmadan önce, hasta geçmişinde herhangi bir nedenden pankreas insülin eksikliği, kalori kısıtlaması ve alkol kötüye kullanımı dahil ketoasidoza yatkın olabilecek faktörleri göz önünde bulundurun.
Programlı ameliyat geçiren hastalar için, ameliyattan en az 3 gün önce TRIJARDY XR'yi geçici olarak bırakmayı düşünün .
Ketoasidozu izlemeyi ve ketoasidoza yatkın olduğu bilinen diğer klinik durumlarda TRIJARDY XR'yi geçici olarak bırakmayı düşünün (ör., akut hastalık veya ameliyat sonrası uzun süreli açlık). TRIJARDY XR yeniden başlatılmadan önce ketoasidoz için risk faktörlerinin çözüldüğünden emin olun
Hastaları ketoasidoz belirtileri ve semptomları konusunda eğitin ve hastalara TRIJARDY XR'yi bırakmalarını ve belirti ve semptomlar ortaya çıkarsa derhal tıbbi yardım almalarını söyleyin.
Akut Böbrek Hasarı
Empagliflozin intravasküler hacim kasılmasına neden olur ve böbrek yetmezliğine neden olabilir . Empagliflozin dahil SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda, bazıları hastaneye yatış ve diyaliz gerektiren akut böbrek hasarı ile ilgili pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır; bazı raporlar 65 yaşından küçük hastaları kapsamaktadır.
TRIJARDY XR'yi başlatmadan önce, hastaları hipovolemi, kronik böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği ve eşlik eden ilaçlar (diüretikler, ACE inhibitörleri, ARB'ler, NSAID'ler) dahil olmak üzere akut böbrek hasarına yatkın hale getirebilecek faktörleri göz önünde bulundurun. Düşük oral alım (akut hastalık veya oruç gibi) veya sıvı kayıplarının (gastrointestinal hastalık veya aşırı ısıya maruz kalma gibi) herhangi bir ortamında TRIJARDY XR'yi geçici olarak bırakmayı düşünün; akut böbrek hasarı belirtileri ve semptomları için hastaları izlemek. Akut böbrek hasarı meydana gelirse, TRIJARDY XR'yi derhal bırakın ve tedaviye başlayın.
Empagliflozin serum kreatininini arttırır ve eGFR'yi azaltır. Hipovolemili hastalar bu değişikliklere daha duyarlı olabilir. TRIJARDY XR başlatıldıktan sonra böbrek fonksiyon anormallikleri ortaya çıkabilir . Böbrek fonksiyonu TRIJARDY XR başlamadan önce değerlendirilmeli ve daha sonra periyodik olarak izlenmelidir. 60 mL / dak / 1.73 m²'nin altında eGFR'si olan hastalarda daha sık böbrek fonksiyonlarının izlenmesi önerilir. TRIJARDY XR kullanımı, eGFR'si 30 mL / dak / 1.73 m²'den az olan hastalarda kontrendikedir .
Ürosepsis ve Piyelonefrit
Empagliflozin dahil SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda hastaneye yatmayı gerektiren ürosepsis ve piyelonefrit dahil ciddi idrar yolu enfeksiyonlarının pazarlama sonrası raporları bulunmaktadır. SGLT2 inhibitörleri ile tedavi, idrar yolu enfeksiyonları riskini artırır. Hastaları idrar yolu enfeksiyonlarının belirti ve semptomları açısından değerlendirin ve belirtilirse derhal tedavi edin .
İnsülin ve İnsülin Secretagogları ile Eşzamanlı Kullanım ile Hipoglisemi
İnsülin ve insülin sekresyonlarının hipoglisemiye neden olduğu bilinmektedir. Bir insülin sekregog ile kombinasyon halinde empagliflozin veya linagliptin kullanımı (ör., sülfonilüre) veya insülin, bir klinik çalışmada plaseboya kıyasla daha yüksek bir hipoglisemi oranı ile ilişkilendirilmiştir. Metformin, insülin ve / veya bir insülin sekresyonu ile birleştirildiğinde hipoglisemi riskini artırabilir. Bu nedenle, TRIJARDY XR ile kombinasyon halinde kullanıldığında hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir insülin sekresyonu veya insülin dozu gerekebilir
Perine Nekrotizan Fasiit (Fournier'in Gangreni)
Empagliflozin dahil SGLT2 inhibitörleri alan diyabetes mellituslu hastalarda pazarlama sonrası gözetimde nadir fakat ciddi ve hayatı tehdit eden nekrotizan bir enfeksiyon olan perine nekrotizan fasiitinin (Fournier'in kangren) raporları belirlenmiştir. Hem kadınlarda hem de erkeklerde vakalar bildirilmiştir. Ciddi sonuçlar hastaneye yatış, çoklu ameliyatlar ve ölümü içermektedir.
Ateş veya halsizlik ile birlikte genital veya perineal bölgede ağrı veya hassasiyet, eritem veya şişlik ile başvuran TRIJARDY XR ile tedavi edilen hastalar nekrotizan fasiit için değerlendirilmelidir. Şüphelenirse, tedaviye derhal geniş spektrumlu antibiyotikler ve gerekirse cerrahi debridman ile başlayın. TRIJARDY XR'yi durdurun, kan şekeri seviyelerini yakından izleyin ve glisemik kontrol için uygun alternatif tedavi sağlayın.
Genital Mikotik Enfeksiyonlar
Empagliflozin genital mikotik enfeksiyon riskini artırır . Kronik veya tekrarlayan genital mikotik enfeksiyon öyküsü olan hastaların genital mikotik enfeksiyonlar geliştirme olasılığı daha yüksektir. Uygun şekilde izleyin ve tedavi edin.
Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Linagliptin (TRIJARDY XR bileşenlerinden biri) ile tedavi edilen hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının pazarlama sonrası raporları vardır. Bu reaksiyonlar arasında anafilaksi, anjiyoödem ve eksfolyatif cilt koşulları bulunur. Bu reaksiyonların başlangıcı, linagliptin ile tedaviye başlandıktan sonraki ilk 3 ay içinde meydana geldi ve bazı raporlar ilk dozdan sonra meydana geldi.
Diğer dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri ile anjiyoödem de bildirilmiştir. Başka bir DPP-4 inhibitörüne anjiyoödem öyküsü olan bir hastada dikkatli olun, çünkü bu tür hastaların TRIJARDY XR ile anjiyoödeme yatkın olup olmayacağı bilinmemektedir
Pazarlama sonrası ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları raporları olmuştur (ör., anjiyoödem) empagliflozin (TRIJARDY XR bileşenlerinden biri) ile tedavi edilen hastalarda.
Aşırı duyarlılık reaksiyonu meydana gelirse, TRIJARDY XR'yi bırakın, bakım standardına göre derhal tedavi edin ve belirti ve semptomlar düzelene kadar izleyin. TRIJARDY XR, linagliptin veya empagliflozine karşı daha önce ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu olan hastalarda kontrendikedir .
B12 Vitamini Eksikliği
29 haftalık metformin klinik çalışmalarında, metformin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık% 7'sinde daha önce normal serum B12 vitamini seviyelerinin subnormal seviyelerinde bir azalma gözlenmiştir. Muhtemelen B12-intrinsik faktör kompleksinden B12 emilimine müdahale nedeniyle bu azalma anemi ile ilişkili olabilir, ancak metformin veya B12 vitamini takviyesinin kesilmesiyle hızla geri dönüşümlü olduğu görülmektedir. Bazı bireyler (yetersiz B12 vitamini veya kalsiyum alımı veya emilimi olanlar), normal olmayan B12 vitamini seviyelerine yatkın görünmektedir. TRIJARDY XR kullanan hastalarda hematolojik parametreleri yıllık bazda ve B12 vitamini 2 ila 3 yıllık aralıklarla ölçün ve anormallikleri yönetin .
Şiddetli ve Devre Dışı Bırakma Artralji
DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda pazarlama sonrası şiddetli ve devre dışı bırakan artralji raporları vardır. İlaç tedavisine başlandıktan sonra semptomların başlama zamanı bir günden yıla değişmiştir. Hastalar ilacın kesilmesinden sonra semptomların hafifletilmesini yaşadılar. Bir hasta alt kümesi, aynı ilacı veya farklı bir DPP-4 inhibitörünü yeniden başlatırken semptomların tekrarlaması yaşadı. DPP-4 inhibitörlerini şiddetli eklem ağrısının olası bir nedeni olarak düşünün ve uygunsa ilacı bırakın.
Bullous Pemfigoid
CARMELINA çalışmasında plasebo ile tedavi edilen hastalarda hiçbirine kıyasla linagliptin ile tedavi edilen 7 hastada (% 0.2) büllöz pemfigoid bildirilmiştir ve bu hastaların 3'ü büllöz pemfigoid nedeniyle hastaneye kaldırılmıştır. DPP-4 inhibitörü kullanımı ile hastaneye yatmayı gerektiren pazarlama sonrası büllöz pemfigoid vakaları bildirilmiştir. Bildirilen vakalarda, hastalar tipik olarak topikal veya sistemik immünosüpresif tedavi ve DPP-4 inhibitörünün kesilmesi ile iyileşmiştir. TRIJARDY XR alırken hastalara kabarcık veya erozyon gelişimini bildirmelerini söyleyin. Büllöz pemfigoidden şüpheleniliyorsa, TRIJARDY XR kesilmeli ve tanı ve uygun tedavi için bir dermatoloğa sevk edilmelidir.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu).
Laktik Asidoz
Hastaları metformin, semptomları ve gelişimine yatkın koşullar nedeniyle laktik asidoz riskleri hakkında bilgilendirin. Hastalara TRIJARDY XR'yi derhal bırakmalarını ve açıklanamayan hiperventilasyon, halsizlik, kas ağrısı, olağandışı uyku hali veya diğer spesifik olmayan semptomlar ortaya çıkarsa derhal doktorlarını bilgilendirmelerini tavsiye edin. Hastaları aşırı alkol alımına karşı koruyun ve TRIJARDY XR alırken böbrek fonksiyonlarının düzenli test edilmesinin önemi hakkında hastaları bilgilendirin. Hastalara herhangi bir cerrahi veya radyolojik işlemden önce TRIJARDY XR aldıklarını doktorlarına bildirmelerini söyleyin, çünkü böbrek fonksiyonunun normal olduğu doğrulanana kadar geçici olarak kesilmesi gerekebilir .
Pankreatit
Hastalara linagliptin kullanımı sırasında akut pankreatit bildirildiğini bildirin. Hastalara, bazen kusma eşlik edebilen veya olmayabilen, arkaya yayılan kalıcı şiddetli karın ağrısının akut pankreatitin ayırt edici belirtisi olduğunu bildirin. Hastalara TRIJARDY XR'yi derhal bırakmalarını söyleyin ve kalıcı şiddetli karın ağrısı meydana gelirse doktorlarına başvurun .
Kalp yetmezliği
Hastaları kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları hakkında bilgilendirin. TRIJARDY XR'yi başlatmadan önce, hastalara kalp yetmezliği öyküsü veya orta ila şiddetli böbrek yetmezliği dahil olmak üzere kalp yetmezliği için diğer risk faktörleri sorulmalıdır. Hastalara, artan nefes darlığı, hızlı kilo artışı veya ayakların şişmesi de dahil olmak üzere kalp yetmezliği belirtileri yaşarlarsa en kısa sürede sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini söyleyin .
Hipotansiyon
Hastalara TRIJARDY XR ile hipotansiyon oluşabileceğini bildirin ve bu tür semptomlar yaşarlarsa sağlık uzmanlarına başvurmalarını tavsiye edin . Hastalara dehidrasyonun hipotansiyon riskini artırabileceğini ve yeterli sıvı alımına sahip olabileceğini bildirin.
Ketoasidoz
Hastalara ketoasidozun hayatı tehdit eden ciddi bir durum olduğunu ve empagliflozin kullanımı sırasında bazen diğer risk faktörleri arasında hastalık veya cerrahi ile ilişkili ketoasidoz vakalarının bildirildiğini bildirin. Kan şekeri yükselmemiş olsa bile ketoasidoz ile uyumlu semptomlar ortaya çıkarsa hastalara ketonları (mümkünse) kontrol etmelerini söyleyin. Ketoasidoz belirtileri (bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk ve nefes darlığı dahil) ortaya çıkarsa, hastalara TRIJARDY XR'yi bırakmalarını ve derhal tıbbi yardım almalarını söyleyin .
Akut Böbrek Hasarı
Hastalara empagliflozin kullanımı sırasında akut böbrek hasarı bildirildiğini bildirin. Oral alımını azaltmışlarsa hastalara derhal tıbbi yardım almalarını tavsiye edin (akut hastalık veya oruç nedeniyle) veya artan sıvı kayıpları (kusma nedeniyle, ishal, veya aşırı ısıya maruz kalma) bu ayarlarda TRIJARDY XR kullanımını geçici olarak bırakmak uygun olabileceğinden .
Böbrek Fonksiyonunun İzlenmesi
TRIJARDY XR ile tedavi alırken hastaları böbrek fonksiyonlarının düzenli test edilmesinin önemi hakkında bilgilendirin .
Ciddi Üriner Yol Enfeksiyonları
Hastaları ciddi olabilecek idrar yolu enfeksiyonları potansiyeli konusunda bilgilendirin. Onlara idrar yolu enfeksiyonlarının belirtileri hakkında bilgi verin. Bu tür belirtiler ortaya çıkarsa tıbbi yardım almasını tavsiye edin .
Hipoglisemi
TRIJARDY XR bir insülin sekresyonu ile kombinasyon halinde kullanıldığında hastalara hipoglisemi insidansının arttığını bildirin (ör., sülfonilüre) veya insülin ve hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir doz insülin sekresyonu veya insülin gerekebilir .
Perine Nekrotizan Fasiit (Fournier'in Gangreni)
Hastalara perine nekrotizan enfeksiyonları hakkında bilgi verin (Fournier'in kangren) empagliflozin ile meydana geldi, TRIJARDY XR'nin bir bileşeni. Hastalara ağrı veya hassasiyet geliştirmeleri durumunda derhal tıbbi yardım almaları konusunda danışmanlık yapın, kızarıklık, veya cinsel organların veya bölgenin cinsel organlardan rektuma şişmesi, 100.4 ° F'nin üzerindeki ateş veya halsizlik ile birlikte .
Kadınlarda Genital Mikotik Enfeksiyonlar (ör., Vulvovajinit)
Kadın hastalara vajinal mantar enfeksiyonlarının ortaya çıkabileceğini bildirin ve vajinal mantar enfeksiyonlarının belirti ve semptomları hakkında bilgi verin. Onlara tedavi seçenekleri ve ne zaman tıbbi tavsiye almaları konusunda tavsiyelerde bulunun .
Erkeklerde Genital Mikotik Enfeksiyonlar (ör., Balanit veya Balanoposthitis)
Erkek hastalara penisin maya enfeksiyonunu bildirin (ör., balanit veya balanoposthit), özellikle sünnetsiz erkeklerde ve kronik ve tekrarlayan enfeksiyonları olan hastalarda ortaya çıkabilir. Onlara balanit ve balanoposthit belirtileri ve semptomları hakkında bilgi verin (penisin glans veya sünnet derisinin döküntü veya kızarıklığı). Onlara tedavi seçenekleri ve ne zaman tıbbi tavsiye almaları konusunda tavsiyelerde bulunun .
Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Hastalara ciddi alerjik reaksiyonlar olduğunu bildirin, anafilaksi gibi, anjiyoödem, ve eksfolyatif cilt koşulları, linagliptin veya empagliflozinin pazarlama sonrası kullanımı sırasında bildirilmiştir, TRIJARDY XR bileşenleri. Alerjik reaksiyon belirtileri varsa (döküntü gibi, cilt dökülme veya soyulma, ürtiker, cildin şişmesi, veya yüzün şişmesi, dudaklar, dil, ve nefes almada veya yutmada zorluklara neden olabilecek boğaz) meydana gelir, hastalar TRIJARDY XR almayı bırakmalı ve derhal tıbbi yardım almalıdır .
B12 Vitamini Eksikliği
TRIJARDY XR alırken hastaları düzenli hematolojik parametrelerin önemi hakkında bilgilendirin .
Şiddetli ve Devre Dışı Bırakma Artralji
Hastalara bu ilaç sınıfı ile şiddetli ve sakatlayıcı eklem ağrısı olabileceğini bildirin. Semptomların başlama zamanı bir günden yıla değişebilir. Şiddetli eklem ağrısı meydana gelirse hastalara tıbbi yardım almalarını söyleyin .
Bullous Pemfigoid
Hastalara linagliptin kullanımı sırasında büllöz pemfigoid bildirildiğini bildirin. Kabarcıklar veya erozyonlar meydana gelirse hastalara tıbbi yardım almalarını söyleyin .
Laboratuvar Testleri
TRIJARDY XR alırken hastalara idrar tahlilide yüksek glikoz beklendiğini bildirin
Gebelik
TRIJARDY XR ile tedavi edilen bir fetus için potansiyel risk olan hamile kadınlara ve üreme potansiyeli olan kadınlara tavsiye edin . Üreme potansiyeli olan kadınlara gebelikleri mümkün olan en kısa sürede doktorlarına bildirmelerini söyleyin.
Emzirme
Kadınlara TRIJARDY XR tedavisi sırasında emzirmenin önerilmediğini söyleyin .
Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri
Kadınlara metformin tedavisinin, bazı menopoz öncesi anovulatuar kadınlarda istenmeyen gebeliğe yol açabilecek yumurtlamaya neden olabileceğini bildirin .
Yönetim Talimatları
Hastalara tabletlerin tamamen yutulması ve asla bölünmemesi, ezilmesi, çözülmesi veya çiğnenmesi gerektiğini ve eksik çözünmüş TRIJARDY XR tabletlerinin dışkıda elimine edilebileceğini bildirin. Hastalara eğer varsa söylenmelidir
Kaçırılan Doz
Hastalara sadece reçete edildiği gibi TRIJARDY XR almalarını söyleyin. Bir doz kaçırılırsa, hasta hatırlar hatırlamaz alınmalıdır. Hastalara bir sonraki dozlarını iki katına çıkarmamalarını tavsiye edin.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
TRIJARDY XR
Empagliflozin, linagliptin ve metformin HCl kombinasyonu ile hiçbir kanserojenlik, mutajenite veya doğurganlık çalışmalarında bozulma yapılmamıştır.
Empagliflozin
CD-1 fareleri ve Wistar sıçanlarında yapılan 2 yıllık çalışmalarda karsinogenez değerlendirildi. Empagliflozin, 100, 300 veya 700 mg / kg / gün dozunda dişi sıçanlarda tümör insidansını arttırmadı (maksimum 25 mg klinik dozdan 72 kata kadar). Erkek sıçanlarda, mezenterik lenf düğümünün hemanjiyomları 700 mg / kg / gün veya 25 mg klinik dozdan maruziyetin yaklaşık 42 katı önemli ölçüde artmıştır. Empagliflozin, 100, 300 veya 1000 mg / kg / gün dozunda dişi farelerde tümör insidansını arttırmadı (25 mg klinik dozdan 62 kata kadar). Erkek farelerde 1000 mg / kg / gün renal tübül adenomları ve karsinomları gözlendi; bu, maksimum 25 mg klinik dozun yaklaşık 45 katıdır. Bu tümörler, ağırlıklı olarak erkek fare böbreğinde bulunan metabolik bir yolla ilişkili olabilir.
Empagliflozin, in vitro Ames bakteriyel mutajenite testinde, in vitro L5178Y tk +/- fare lenfoma hücre testinde ve sıçanlarda in vivo mikronükleus testinde metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyon olmadan mutajenik veya klastojenik değildi.
Empagliflozinin, tedavi edilen erkek veya dişi sıçanlarda, 700 mg / kg / gün yüksek doza kadar (erkeklerde ve kadınlarda 25 mg klinik dozun yaklaşık 155 katı) çiftleşme, doğurganlık veya erken embriyonik gelişim üzerinde hiçbir etkisi yoktu.
Linagliptin
Linagliptin, 2 yıllık bir çalışmada 6, 18 ve 60 mg / kg dozlarında erkek ve dişi sıçanlarda tümör insidansını arttırmadı. En yüksek 60 mg / kg dozu, AUC maruziyetine bağlı olarak 5 mg / gün klinik dozun yaklaşık 418 katıdır. Linagliptin, 2 yıllık bir çalışmada 80 mg / kg (erkek) ve 25 mg / kg'a (dişiler) veya AUC maruziyetine bağlı klinik dozun yaklaşık 35 ve 270 katına kadar dozlarda farelerde tümör insidansını arttırmadı. Dişi farelerde (80 mg / kg) daha yüksek linagliptin dozları, AUC maruziyetine bağlı olarak klinik dozun yaklaşık 215 katında lenfoma insidansını arttırmıştır.
Linagliptin, Ames bakteriyel mutajenite testinde metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyon olmadan mutajenik veya klastojenik, insan lenfositlerinde bir kromozomal sapma testi ve bir in vivo mikronükleus testi değildi.
Sıçanlarda yapılan doğurganlık çalışmalarında, linagliptinin erken embriyonik gelişim, çiftleşme, doğurganlık veya en yüksek 240 mg / kg doza kadar (AUC maruziyetine bağlı klinik dozun yaklaşık 943 katı) canlı genç taşıma üzerinde olumsuz bir etkisi olmamıştır.
Metformin HCl
Sprague Dawley sıçanlarında erkeklerde 150, 300 ve 450 mg / kg / gün ve kadınlarda 150, 450, 900 ve 1200 mg / kg / gün dozlarında uzun süreli karsinojenite çalışmaları yapılmıştır. Bu dozlar, vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanarak, önerilen maksimum insan günlük dozu 2000 mg / kg / gün olan kadınlarda hem erkeklerde yaklaşık 2, 4 hem de 8 kez ve kadınlarda 3, 7, 12 ve 16 kezdir. Erkek veya dişi sıçanlarda metformin ile kanserojenlik kanıtı bulunmadı. Dermal olarak uygulanan 2000 mg / kg / güne kadar dozlarda Tg.AC transgenik farelerinde de bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır. Erkek veya dişi farelerde kanserojenlik kanıtı gözlenmemiştir.
Ames testinde genotoksisite değerlendirmeleri, gen mutasyon testi (fare lenfoma hücreleri), kromozomal anormallik testi (insan lenfositleri) ve in vivo fare mikronükleus testleri negatifti.
Erkek veya dişi sıçanların doğurganlığı, vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanarak önerilen maksimum insan günlük dozunun yaklaşık 3 katı olan 600 mg / kg / güne kadar dozlarda uygulandığında metforminden etkilenmemiştir.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Risk Özeti
Empagliflozinden olumsuz böbrek etkileri gösteren hayvan verilerine dayanarak, TRIJARDY XR gebeliğin ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerinde önerilmez.
Gebe kadınlarda TRIJARDY XR, linagliptin veya empagliflozin ile sınırlı mevcut veriler, büyük doğum kusurları ve düşük için ilaçla ilişkili bir risk belirlemek için yeterli değildir. Hamilelik sırasında metformin kullanımı ile yayınlanan çalışmalar, metformin ve büyük doğum kusuru veya düşük riski ile açık bir ilişki olduğunu bildirmemiştir . Gebelikte kötü kontrol edilen diyabetle ilişkili anne ve fetus için riskler vardır .
Hayvan çalışmalarında, TRIJARDY XR'nin bir bileşeni olan empagliflozin, insan gebeliğinin geç ikinci ve üçüncü trimesterlerine karşılık gelen bir böbrek gelişimi döneminde uygulandığında sıçanlarda olumsuz böbrek değişikliklerine neden oldu. Maksimum klinik dozun yaklaşık 13 katı dozlar, geri dönüşümlü olan renal pelvik ve tübül dilatasyonlarına neden oldu. Hamile sıçanlara veya tavşanlara linagliptin veya metformin uygulandığında hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmemiştir .
HbA1c> 7 olan gebelik öncesi diyabetli kadınlarda büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski% 6 ila 10'dur ve HbA1c> 10 olan kadınlarda% 20 ila 25 kadar yüksek olduğu bildirilmiştir. Belirtilen popülasyon için tahmini düşük yapma riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2 ila 4 ve% 15 ila 20'dir.
Klinik Düşünceler
Hastalıkla İlişkili Anne ve / veya Embriyo / Fetal Risk
Hamilelikte kötü kontrol edilen diyabet, diyabetik ketoasidoz, preeklampsi, spontan düşükler, preterm doğum ve doğum komplikasyonları için maternal riski arttırır. Kötü kontrol edilen diyabet, büyük doğum kusurları, ölü doğum ve makrozomiye bağlı morbidite için fetal riski artırır.
Veri
İnsan Verileri
Pazarlama sonrası çalışmalardan yayınlanan veriler, hamilelik sırasında metformin kullanıldığında metformin ve büyük doğum kusurları, düşük veya olumsuz maternal veya fetal sonuçlar ile net bir ilişki olduğunu bildirmemiştir. Bununla birlikte, bu çalışmalar, küçük örnek büyüklüğü ve tutarsız karşılaştırıcı gruplar da dahil olmak üzere metodolojik sınırlamalar nedeniyle metforminle ilişkili herhangi bir riskin bulunmadığını kesinlikle belirleyemez.
Hayvan Verileri
Empagliflozin
Empagliflozin, doğum sonrası günden itibaren doğrudan çocuk sıçanlara dozlanmıştır (PND) 21 dozunda PND 90'a kadar, 10, 30, ve 100 mg / kg / gün, böbrek ağırlıklarının artmasına ve 100 mg / kg / gün böbrek tübüler ve pelvik dilatasyona neden oldu, maksimum 25 mg klinik doza 13 kat yaklaşmaktadır, EAA'ya dayalı. Bu bulgular 13 haftalık ilaçsız iyileşme döneminden sonra gözlenmemiştir. Bu sonuçlar, insan böbrek gelişiminin geç ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerine karşılık gelen sıçanlarda böbrek gelişimi dönemlerinde ilaca maruz kalma ile ortaya çıkmıştır.
Sıçan ve tavşanlarda yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, insanlarda organogenezin ilk trimester dönemine denk gelen aralıklar için empagliflozin uygulanmıştır. 48 mg (sıçan) ve 128 kez (tavşan) maksimum 25 mg (AUC'ye dayalı) klinik doza yaklaşan 300 mg / kg / gün'e kadar olan dozlar, olumsuz gelişimsel etkilere neden olmamıştır. Sıçanlarda, maternal toksisiteye neden olan daha yüksek empagliflozin dozlarında, uzuv kemiklerinin malformasyonları fetüslerde 700 mg / kg / gün veya 25 mg maksimum klinik dozun 154 katında artmıştır. Empagliflozin plasentayı geçer ve sıçanlarda fetal dokulara ulaşır. Tavşanda daha yüksek dozlarda empagliflozin, 700 mg / kg / gün veya 25 mg maksimum klinik dozun 139 katı maternal ve fetal toksisite ile sonuçlandı.
Gebe sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmalarında, empagliflozin, gebelik gününden 20. emzirme gününe (sütten kesme) 100 mg / kg / gün'e (yaklaşık 25 mg maksimum klinik dozun yaklaşık 16 katı) maternal toksisite olmadan uygulanmıştır. . Yavrularda 30 mg / kg / gün'den daha yüksek veya buna eşit olarak azaltılmış vücut ağırlığı gözlenmiştir (25 mg maksimum klinik dozun yaklaşık 4 katı).
Linagliptin
Linagliptin wa olduğunda olumsuz bir gelişimsel sonuç gözlenmemiştir
Tablo 2: TRIJARDY XR ile Klinik Olarak İlgili Etkileşimler
Karbonik Anhidraz İnhibitörleri | |
Klinik etki | Topiramat veya diğer karbonik anhidraz inhibitörleri (ör., zonisamid, asetazolamid veya diklorfenamid) sıklıkla serum bikarbonatta bir azalmaya neden olur ve anyon olmayan boşluğu, hiperkloremik metabolik asidozu indükler. |
Müdahale | Bu ilaçların TRIJARDY XR ile birlikte kullanılması laktik asidoz riskini artırabilir. Bu hastaların daha sık izlenmesini düşünün. |
Metformin Temizliğini Azaltan İlaçlar | |
Klinik etki | Metforminin renal eliminasyonunda yer alan yaygın renal tübüler taşıma sistemlerine müdahale eden ilaçların birlikte kullanımı (ör.ranolazin, vandetanib, dolutegravir ve simetidin gibi organik katyonik taşıyıcı-2 (OCT2) / çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu (MATE) inhibitörleri, metformine sistemik maruziyeti artırabilir ve laktik asidoz riskini artırabilir . |
Müdahale | Eşzamanlı kullanımın faydalarını ve risklerini göz önünde bulundurun. |
Alkol | |
Klinik etki | Alkolün metforminin laktat metabolizması üzerindeki etkisini güçlendirdiği bilinmektedir. |
Müdahale | TRIJARDY XR alırken hastaları aşırı alkol alımına karşı uyarın |
Diüretikler | |
Klinik etki | Empagliflozinin diüretiklerle birlikte uygulanması, idrar hacminin ve boşlukların sıklığının artmasına neden oldu ve bu da hacim tükenme potansiyelini artırabilir. |
Müdahale | TRIJARDY XR'yi başlatmadan önce, hacim daralmasını ve belirtilirse doğru ses durumunu değerlendirin. Tedaviye başladıktan sonra hipotansiyon belirtileri ve semptomlarını izleyin ve hacim kasılmasının beklendiği klinik durumlarda izlemeyi artırın. |
İnsülin veya İnsülin Salgılayıcıları | |
Klinik etki | Bir insülin sekresyonu ile kombinasyon halinde empagliflozin veya linagliptin (ör., sülfonilüre) veya insülin, bir klinik çalışmada plaseboya kıyasla daha yüksek bir hipoglisemi oranı ile ilişkilendirilmiştir. Metformin, insülin ve / veya bir insülin sekresyonu ile birleştirildiğinde hipoglisemi riskini artırabilir. |
Müdahale | TRIJARDY XR'nin bir insülin sekresyonu ile birlikte uygulanması (ör., sülfonilüre) veya insülin, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük dozlarda insülin sekresyonu veya insülin gerektirebilir. |
Glisemik Kontrolü Etkileyen İlaçlar | |
Klinik etki | Bazı ilaçlar hiperglisemi üretme eğilimindedir ve glisemik kontrol kaybına yol açabilir. Bu ilaçlar arasında tiazidler ve diğer diüretikler, kortikosteroidler, fenotiyazinler, tiroid ürünleri, östrojenler, oral kontraseptifler, fenitoin, nikotinik asit, sempatomimetikler, kalsiyum kanalı bloke edici ilaçlar ve izoniazid bulunur. |
Müdahale | Bu tür ilaçlar TRIJARDY XR alan bir hastaya uygulandığında, hastanın yeterli glisemik kontrolü sürdürdüğü yakından gözlemlenmelidir. Bu tür ilaçlar TRIJARDY XR alan bir hastadan çekildiğinde, hasta hipoglisemi açısından yakından gözlemlenmelidir. |
Pozitif İdrar Glikoz Testi | |
Klinik etki | SGLT2 inhibitörleri idrar glikoz atılımını arttırır ve pozitif idrar glikoz testlerine yol açar. |
Müdahale | SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda idrar glikoz testleri ile glisemik kontrolün izlenmesi önerilmez. Glisemik kontrolü izlemek için alternatif yöntemler kullanın. |
1,5-anhidroglusitol (1,5-AG) Deneyi ile girişim | |
Klinik etki | SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda glisemik kontrolün değerlendirilmesinde 1,5-AG ölçümleri güvenilir değildir. |
Müdahale | 1,5-AG testi ile glisemik kontrolün izlenmesi önerilmez. Glisemik kontrolü izlemek için alternatif yöntemler kullanın. |
P-glikoprotein veya CYP3A4 Enzimleri indükleyicileri | |
Klinik etki | Rifampin linagliptin maruziyetini azalttı, bu da linagliptinin etkinliğinin güçlü bir P-gp veya CYP3A4 indükleyicisi ile kombinasyon halinde uygulandığında azaltılabileceğini düşündürdü. |
Müdahale | Linagliptin güçlü bir P-gp veya CYP3A4 indükleyicisi ile uygulanacaksa alternatif tedavilerin kullanılması şiddetle tavsiye edilir. |
Aşağıdaki önemli advers reaksiyonlar aşağıda ve etiketlemenin başka bir yerinde açıklanmaktadır:
- Laktik Asidoz
- Pankreatit
- Kalp yetmezliği
- Hipotansiyon
- Ketoasidoz
- Akut Böbrek Hasarı
- Ürosepsis ve Piyelonefrit
- İnsülin ve İnsülin Secretagogları ile Eşzamanlı Kullanım ile hipoglisemi
- Perine'nin Nekrotizan Fasiiti (Fournier'in Gangreni)
- Genital Mikotik Enfeksiyonlar
- Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
- B12 Vitamini Eksikliği
- Artralji Şiddetli ve Devre Dışı Bırakma
- Bullous Pemfigoid
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Empagliflozin, Linagliptin ve Metformin
Aktif kontrollü bir klinikte 52 haftaya kadar tedavi edilen tip 2 diyabetli toplam 686 hastada birlikte uygulanan empagliflozin (günlük doz 10 mg veya 25 mg), linagliptin (günlük doz 5 mg) ve metforminin güvenliği değerlendirildi. ders çalışma. En yaygın advers reaksiyonlar Tablo 1'de gösterilmiştir.
Tablo 1: 52 Haftalık Aktif Kontrollü Klinik Çalışmada Empagliflozin, Linagliptin ve Metformin ile Tedavi Edilen Hastaların% 5'inde Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar
Empagliflozin 10 mg + Linagliptin 5 mg + Metformin n = 136 | Empagliflozin 25 mg + Linagliptin 5 mg + Metformin n = 137 | |
Üst solunum yolu enfeksiyonu | % 10.3 | % 8.0 |
İdrar yolu enfeksiyonua | % 9.6 | % 10.2 |
Nazofarenjit | % 8.1 | % 5.8 |
İshal | % 6.6 | % 2.2 |
Kabızlık | % 5.1 | % 5.8 |
Baş ağrısı | % 5.1 | % 5.1 |
Gastroenterit | % 2.9 | % 5.8 |
aİdrar yolu enfeksiyonu, asemptomatik bakteriyüri, sistit dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere önceden tanımlanmış gruplama |
Hipoglisemi
Empagliflozin 10 mg / linagliptin 5 mg / metformin alan hastalarda hipoglisemi insidansı (plazma veya kılcal glikoz olarak tanımlanır)% 0.7 ve empagliflozin 25 mg / linagliptin 5 mg / metformin alan hastalarda% 0.7 idi. . Bu çalışmada şiddetli hipoglisemi (kan şekerine bakılmaksızın yardım gerektiren) olayları meydana gelmedi.
Empagliflozin
Empagliflozin alan hastaların%% 2'sinde ve plasebo verilen hastalara göre daha sık görülen advers reaksiyonlar dahil edilmiştir (10 mg, 25 mg, ve plasebo): idrar yolu enfeksiyonu (% 9.3, % 7.6, ve% 7.6) kadın genital mikotik enfeksiyonları (% 5.4, % 6.4, ve% 1.5) üst solunum yolu enfeksiyonu (% 3.1, % 4.0, ve% 3.8) artan idrara çıkma (% 3.4, % 3.2, ve% 1.0) dislipidemi (% 3.9, % 2.9, ve% 3.4) artralji (% 2.4, % 2.3, ve% 2.2) erkek genital mikotik enfeksiyonlar (% 3.1, % 1.6, ve% 0.4) ve mide bulantısı (% 2.3, % 1.1, ve% 1.4).
Plasebo, empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg için sırasıyla% 0,% 1.7 ve% 1.5 oranında susuzluk bildirilmiştir.
Empagliflozin, intravasküler hacim kasılmasına ve hacim tükenmesine bağlı advers reaksiyonlara yol açabilecek ozmotik bir diüreze neden olur. Empagliflozin, linagliptin ve metformin kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen 3 hastada (% 1.1) hacim tükenmesi (hipotansiyon ve senkop) ile ilgili olaylar bildirilmiştir.
Linagliptin
5 mg linagliptin ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar şunları içerir: nazofarenjit (% 7.0 ve% 6.1), ishal (% 3.3 ve% 3.0) ve öksürük (% 2.1 ve 1.4) ).
Linagliptin monoterapisinin tedavisi ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen diğer advers reaksiyonlar aşırı duyarlılıktı (ör.ürtiker, anjiyoödem, lokalize cilt pul pul dökülme veya bronşiyal hiperreaktivite) ve miyalji.
Klinik araştırma programında, linagliptin ile tedavi edilirken 10.000 hasta yılı maruziyetinde 15.2 vakada pankreatit, karşılaştırıcı (plasebo ve aktif karşılaştırıcı, sülfonilüre) ile tedavi edilirken 10.000 hasta yılı maruziyetinde 3.7 vaka ile karşılaştırıldı. Son uygulanan linagliptin dozunu takiben üç ek pankreatit vakası bildirilmiştir.
Metformin
Metformin tedavisine başlanmasına bağlı olarak en yaygın (>% 5) advers reaksiyonlar ishal, bulantı / kusma, şişkinlik, karın rahatsızlığı, hazımsızlık, asteni ve baş ağrısıdır.
Gliburid tedavisine genişletilmiş salimli metformin veya plasebo eklenmiş 24 haftalık bir klinik çalışmada, kombine tedavi grubundaki en yaygın (>% 5 ve plasebodan daha büyük) advers reaksiyonlar hipoglisemi (% 13.7 vs% 4.9), ishal (% 12.5 vs% 5.6) ve bulantı (% 6.7 vs. 4.2.
Laboratuvar Testleri
Empagliflozin
Serum Kreatinininde Artışlar ve eGFR'de Azalma: Empagliflozinin başlatılması serum kreatinininde bir artışa ve eGFR'de azalmaya neden olur. Hipovolemili hastalar bu değişikliklere daha duyarlı olabilir.
Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolünde (LDL-C) artış: Empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolünde (LDL-C) doza bağlı artışlar gözlenmiştir. LDL-C, plasebo, empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla% 2.3,% 4.6 ve% 6.5 arttı. Ortalama başlangıç LDL-C seviyeleri aralığı, tedavi grupları arasında 90.3 ila 90.6 mg / dL idi.
Hematokritte artış: Medyan hematokrit plaseboda% 1.3 azaldı ve empagliflozinde 10 mg% 2.8 ve empagliflozin 25 mg ile tedavi edilen hastalarda% 2.8 arttı. Tedavinin sonunda, başlangıçta referans aralığı içinde hematokritli hastaların% 0.6,% 2.7 ve% 3.5'inde sırasıyla plasebo, empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg ile referans aralığının üst sınırının üzerinde değerler vardı.
Linagliptin
Ürik Asitte Artış: Linagliptin grubunda daha sık ve plasebo grubuna göre ≥% 1 daha fazla meydana gelen laboratuvar değerlerindeki değişiklikler ürik asitte artışlardır (plasebo grubunda% 1.3, linagliptin grubunda% 2.7).
Lipazda Artış: Mikro veya makroalbüminüri olan tip 2 diabetes mellitus hastalarında linagliptin ile yapılan plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, linagliptin kolunda, linagliptin kolunda ortalama% 30'luk bir artış gözlenmiştir. plasebo kolunda ortalama% 2 azalma. Linagliptin ve plasebo kollarındaki% 1.7 hastalara kıyasla normalin üst sınırının 3 katının üzerindeki lipaz seviyeleri% 8.2'de görülmüştür.
Metformin
B12 Vitamini Azalması: 29 haftalık süreli metformin klinik çalışmalarında, hastaların yaklaşık% 7'sinde daha önce normal serum B12 vitamini seviyelerinin subnormal seviyelerinde bir azalma gözlenmiştir.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Linagliptin, empagliflozin veya metforminin onay sonrası kullanımı sırasında ek advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.
- Ölümcül Pankreatit dahil akut Pankreatit
- Ketoasidoz
- Ürosepsis ve Piyelonefrit
- Perine'nin Nekrotizan Fasiiti (Fournier'in kangreni)
- Anafilaksi, Anjiyoödem ve Eksfolyatif Cilt Koşulları dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları
- Artralji Şiddetli ve Devre Dışı Bırakma
- Bullous Pemfigoid
- Cilt Reaksiyonları (ör., döküntü, ürtiker)
- Ağız ülseri, Stomatit
- Kolestatik, hepatosellüler ve karışık hepatosellüler karaciğer hasarı
- Rabdomiyoliz
TRIJARDY XR ile aşırı doz olması durumunda, Zehir Kontrol Merkezi ile iletişime geçin.
50 gramdan daha büyük miktarların yutulması da dahil olmak üzere aşırı dozda metformin HCl meydana gelmiştir. Metformin doz aşımı vakalarının yaklaşık% 32'sinde laktik asidoz bildirilmiştir . Metformin, iyi hemodinamik koşullar altında 170 mL / dk'ya kadar bir açıklık ile diyaliz edilebilir. Bu nedenle, hemodiyaliz, metformin doz aşımından şüphelenilen hastalardan birikmiş ilacın uzaklaştırılması için yararlı olabilir.
Empagliflozinin hemodiyaliz ile çıkarılması araştırılmamıştır ve linagliptinin hemodiyaliz veya periton diyalizi ile çıkarılması olası değildir.
Eylem Mekanizması
TRIJARDY XR
TRIJARDY XR şunları içerir: empagliflozin, bir sodyum-glikoz ko-transporter 2 (SGLT2) inhibitörü, linagliptin, bir dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörü ve bir biguanid olan metformin.
Empagliflozin
Sodyum-glikoz ortak taşıyıcı 2 (SGLT2), glikozun glomerüler filtrattan tekrar dolaşıma yeniden emilmesinden sorumlu baskın taşıyıcıdır. Empagliflozin, SGLT2'nin bir inhibitörüdür. SGLT2'yi inhibe ederek, empagliflozin filtrelenmiş glikozun renal reabsorpsiyonunu azaltır ve glikoz için böbrek eşiğini düşürür ve böylece idrar glikoz atılımını arttırır.
Linagliptin
Linagliptin, inkretin hormonlarını glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1) ve glikoza bağımlı insülinotropik polipeptit (GIP) bozan bir enzim olan DPP-4'ün bir inhibitörüdür. Böylece linagliptin, aktif inkretin hormonlarının konsantrasyonlarını arttırır, insülinin glikoza bağlı bir şekilde salınmasını uyarır ve dolaşımdaki glukagon seviyelerini azaltır. Her iki inkretin hormonu, glikoz homeostazının fizyolojik regülasyonunda rol oynar. İnkretin hormonları gün boyunca düşük bazal seviyede salgılanır ve yemek alımından hemen sonra seviyeler yükselir. GLP-1 ve GIP, normal ve yüksek kan şekeri seviyelerinin varlığında pankreas beta hücrelerinden insülin biyosentezini ve salgılanmasını arttırır. Ayrıca GLP-1, pankreas alfa hücrelerinden glukagon sekresyonunu da azaltır ve hepatik glikoz çıkışında bir azalmaya neden olur.
Metformin HCl
Metformin, tip 2 diabetes mellituslu hastalarda glikoz toleransını artıran, hem bazal hem de postprandiyal plazma glikozunu düşüren bir antihiperglisemik ajandır. Metformin hepatik glikoz üretimini azaltır, bağırsak glikoz emilimini azaltır ve periferik glikoz alımını ve kullanımını artırarak insülin duyarlılığını artırır. Metformin tedavisi ile insülin sekresyonu değişmeden kalır, insülin seviyeleri oruç tutulur ve gün boyu plazma insülin yanıtı azalabilir.
Farmakodinamik
Empagliflozin
Üriner Glikoz Atılımı
Tip 2 diyabetli hastalarda, idrar glikoz atılımı bir doz empagliflozin hemen ardından arttı ve 4 haftalık bir tedavi süresinin sonunda günde yaklaşık 64 gramda 10 mg empagliflozin ve günde 78 gram 25 mg ile korundu. günde bir kez empagliflozin. Sağlıklı kişilerde tek oral empagliflozin dozlarından elde edilen veriler, ortalama olarak, idrar glikoz atılımındaki yükselmenin, 10 mg ve 25 mg dozları için yaklaşık 3 gün taban çizgisine yaklaştığını göstermektedir.
Üriner Hacim
5 günlük bir çalışmada, başlangıçtan ortalama 24 saatlik idrar hacmi artışı 1. günde 341 mL ve günde bir kez 25 mg empagliflozinin 5. gününde 135 mL idi.
Kardiyak Elektrofizyoloji
Randomize, plasebo kontrollü, aktif karşılaştırıcı, çapraz çalışmada, 30 sağlıklı deneğe 25 mg, 200 mg empagliflozin (önerilen maksimum dozun 8 katı), moksifloksasin ve plasebo içeren tek bir oral doz uygulandı. 25 mg veya 200 mg empagliflozin ile QTc'de artış gözlenmedi.
Linagliptin
Linagliptin, DPP-4'e geri dönüşümlü bir şekilde bağlanır ve inkretin hormonlarının konsantrasyonlarını arttırır. Linagliptin glikoza bağlı olarak insülin sekresyonunu arttırır ve glukagon sekresyonunu azaltır, böylece glikoz homeostazının daha iyi düzenlenmesine neden olur. Linagliptin seçici olarak DPP-4'e bağlanır ve terapötik maruziyetlere yaklaşan konsantrasyonlarda in vitro olarak DPP-8 veya DPP-9 aktivitesini seçici olarak inhibe eder.
Kardiyak Elektrofizyoloji
Randomize, plasebo kontrollü, aktif karşılaştırıcı, 4 yollu çapraz çalışmada, 36 sağlıklı deneğe tek bir oral doz linagliptin 5 mg, linagliptin 100 mg (önerilen dozun 20 katı), moksifloksasin ve plasebo uygulandı. Önerilen 5 mg doz veya 100 mg doz ile QTc'de bir artış gözlenmedi. 100 mg dozda, pik linagliptin plazma konsantrasyonları, 5 mg'lık bir dozun ardından pik konsantrasyonlardan yaklaşık 38 kat daha yüksekti.
Farmakokinetik
TRIJARDY XR'nin gıda ile uygulanması, empagliflozin veya linagliptinin genel maruziyetinde herhangi bir değişikliğe neden olmamıştır. Metformin uzun süreli salınımı için, yüksek yağlı yemekler sistemik maruziyeti (eğri altı alanı (EAA) ile ölçüldüğü gibi) oruçlara göre yaklaşık% 70 arttırırken, Cmax etkilenmez. Yemekler Tmax'ı yaklaşık 3 saat uzattı.
Empagliflozin
Emilim
Empagliflozinin farmakokinetiği sağlıklı gönüllüler ve tip 2 diyabetli hastalarda karakterize edilmiştir ve iki popülasyon arasında klinik olarak anlamlı bir fark kaydedilmemiştir. Oral uygulamadan sonra, dozdan 1.5 saat sonra empagliflozinin pik plazma konsantrasyonlarına ulaşıldı. Daha sonra, plazma konsantrasyonları hızlı bir dağılım fazı ve nispeten yavaş bir terminal fazı ile iki fazlı bir şekilde azalmıştır. Kararlı durum ortalama plazma AUC ve Cmax, günde bir kez 10 mg empagliflozin ve 2570 nmol · h / L ve 259 nmol / L idi ve 25 mg ile sırasıyla 4740 nmol · h / L ve 687 nmol / L idi. günde bir kez empagliflozin tedavisi. Empagliflozinin sistemik maruziyeti, terapötik doz aralığında doz orantılı bir şekilde artmıştır. Empagliflozinin tek doz ve kararlı durum farmakokinetik parametreleri benzerdi, bu da zamana göre doğrusal farmakokinetiği düşündürdü.
Dağıtım
Görünen kararlı durum dağılım hacminin, popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak 73.8 L olduğu tahmin edilmektedir. Oral uygulandıktan sonra (14C) - sağlıklı deneklere empagliflozin çözeltisi, kırmızı kan hücresi bölümlemesi yaklaşık% 36.8 ve plazma proteinlerine bağlanma% 86.2 idi.
Eliminasyon
Empagliflozinin görünen terminal eliminasyon yarılanma ömrünün 12.4 saat olduğu ve popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak görünür oral klerensin 10.6 L / s olduğu tahmin edilmektedir. Günde bir kez dozlamanın ardından, plazma EAA'sına göre% 22'ye kadar birikim, empagliflozin yarılanma ömrü ile tutarlı olan kararlı durumda gözlenmiştir.
Metabolizma
İnsan plazmasında hiçbir büyük empagliflozin metaboliti saptanmadı ve en bol metabolitler üç glukuronid konjugatıydı (2-O-, 3-O- ve 6-O-glukuronid). Her metabolitin sistemik maruziyeti, ilaca bağlı toplam materyalin% 10'undan azdı. İn vitro çalışmalar, insanlarda empagliflozinin birincil metabolizma yolunun, üridin 5 "-difosfo-glukuronosiltransferazlar UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ve UGT1A9 tarafından glukuronidasyon olduğunu ileri sürmüştür.
Boşaltım
Oral uygulandıktan sonra (14C) - sağlıklı deneklere empagliflozin çözeltisi, ilaca bağlı radyoaktivitenin yaklaşık% 95.6'sı dışkı (% 41.2) veya idrarda (% 54.4) elimine edilmiştir. Dışkıda geri kazanılan ilaca bağlı radyoaktivitenin çoğunluğu değişmemiş ana ilaçtı ve idrarla atılan ilaca bağlı radyoaktivitenin yaklaşık yarısı değişmemiş ana ilaçtı.
Linagliptin
Emilim
Linagliptinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 30'dur. Yüksek yağlı bir yemek Cmax'ı% 15 azalttı ve AUC'yi% 4 artırdı; bu etki klinik olarak anlamlı değildir. Linagliptin, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.
Dağıtım
Sağlıklı deneklere 5 mg'lık tek bir intravenöz linagliptin dozunu takiben kararlı durumda ortalama belirgin dağılım hacmi yaklaşık 1110 L'dir, bu da linagliptinin dokulara yoğun bir şekilde dağıldığını gösterir. Linagliptinin plazma proteinlerine bağlanması konsantrasyona bağlıdır, 1 nmol / L'de yaklaşık% 99'dan ≥30 nmol / L'de% 75'e% 89'a düşerek, artan linagliptin konsantrasyonu ile DPP-4'e bağlanma doygunluğunu yansıtır. DPP-4'ün tamamen doymuş olduğu yüksek konsantrasyonlarda, linagliptinin% 70 ila% 80'i plazma proteinlerine bağlı kalır ve% 20 ila% 30'u plazmada bağlanmamıştır. Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda plazma bağlanması değişmez.
Eliminasyon
Linagliptin, kararlı durumda yaklaşık 200 saatlik bir terminal yarı ömrüne sahiptir, ancak birikim yarılanma ömrü yaklaşık 11 saattir. Kararlı durumda böbrek klerensi yaklaşık 70 mL / dak idi.
Metabolizma
Oral uygulamayı takiben, linagliptinin çoğunluğu (yaklaşık% 90) değişmeden atılır, bu da metabolizmanın küçük bir eliminasyon yolunu temsil ettiğini gösterir. Emilen linagliptinin küçük bir kısmı, linagliptine göre% 13.3'lük bir kararlı durum maruziyeti gösteren farmakolojik olarak aktif olmayan bir metabolite metabolize edilir.
Boşaltım
Oral uygulandıktan sonra (14C) - sağlıklı deneklere linagliptin dozu, uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık% 85'i, dozlamadan sonraki 4 gün içinde enterohepatik sistem (% 80) veya idrar (% 5) yoluyla elimine edilmiştir.
Metformin HCl
Emilim
Bir yemekten sonra 1000 mg (2 x 500 mg tablet) metformin HCl uzatılmış salımının tek bir oral dozunun ardından, maksimum plazma metformin konsantrasyonuna (Tmax) ulaşma süresi yaklaşık 7 ila 8 saatte elde edilir. Sağlıklı kişilerde yapılan hem tek hem de çok dozlu çalışmalarda, günde bir kez 1000 mg (2 x 500 mg tablet) dozlama, AUC tarafından ölçüldüğü gibi eşdeğer sistemik maruziyet ve derhal salımına göre% 35'e kadar daha yüksek Cmax metformin sağlar günde iki kez 500 mg olarak verilir.
500 mg ila 2500 mg arasında uzatılmış tek oral metformin HCl dozları, hem AUC hem de Cmax'ta oransaldan daha az artışla sonuçlandı. Az yağlı ve yüksek yağlı yemekler, metformin genişletilmiş salimli tabletlerden sistemik maruziyeti (AUC ile ölçüldüğü gibi) oruçlara göre sırasıyla yaklaşık% 38 ve% 73 arttırdı. Her iki öğün de metformin Tmax'ı yaklaşık 3 saat uzattı, ancak Cmax etkilenmedi.
Dağıtım
Metforminin, tek oral dozda hemen salınan metformin HCl tabletleri 850 mg ortalama 654 ± 358 L'yi takiben görünen dağılım hacmi (V / F) Metformin, plazma proteinlerine ihmal edilebilir şekilde bağlanır. Metformin, büyük olasılıkla zamanın bir fonksiyonu olarak eritrositlere ayrılır.
Eliminasyon
Metforminin plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6.2 saattir. Kanda eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 17.6 saattir, bu da eritrosit kütlesinin bir dağılım bölmesi olabileceğini düşündürmektedir.
Metabolizma
Normal deneklerde yapılan intravenöz tek doz çalışmaları, metforminin hepatik metabolizmaya (insanlarda metabolit tanımlanmamıştır) veya biliyer atılımlara maruz kalmadığını göstermektedir.
Boşaltım
Oral uygulamayı takiben, emilen ilacın yaklaşık% 90'ı ilk 24 saat içinde böbrek yolu yoluyla atılır. Renal klerens, kreatinin klerensinden yaklaşık 3.5 kat daha fazladır, bu da tübüler sekresyonun metformin eliminasyonunun ana yolu olduğunu gösterir.
Özel Nüfuslar
Böbrek Bozukluğu
TRIJARDY XR
Böbrek yetmezliği olan hastalarda TRIJARDY XR uygulandıktan sonra empagliflozin, linagliptin ve metforminin farmakokinetiğini karakterize eden çalışmalar yapılmamıştır.
Empagliflozin
Hafif olan hastalarda (eGFR: 60 ila 90 mL / dk / 1,73 m²'den az) ılımlı (eGFR: 30 ila 60 mL / dk / 1,73 m²'den az) ve şiddetli (eGFR: 30 mL / dk / 1,73 m²'den az) böbrek yetmezliği ve böbrek yetmezliği / son dönem böbrek yetmezliği olan kişiler (ESRD) hastalar, Empagliflozinin EAA değeri yaklaşık% 18 artmıştır, % 20, % 66, ve% 48, sırasıyla, böbrek fonksiyonu normal olan deneklere kıyasla. Empagliflozinin pik plazma seviyeleri, orta derecede böbrek yetmezliği ve böbrek yetmezliği / ESRD olan hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla benzerdi. Empagliflozinin pik plazma seviyeleri, hafif ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla kabaca% 20 daha yüksekti. Nüfus farmakokinetik analizi, empagliflozinin belirgin oral klerensinin azaldığını, eGFR'de bir düşüşün ilaca maruz kalmanın artmasına neden olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, idrarda değişmeden atılan empagliflozinin fraksiyonu ve idrar glikoz atılımı, eGFR'de azalma ile azalmıştır
Linagliptin
Açık etiketli bir farmakokinetik çalışma, değişen derecelerde kronik böbrek yetmezliği olan erkek ve kadın hastalarda linagliptinin 5 mg farmakokinetiğini değerlendirmiştir. Çalışmada normal böbrek fonksiyonu olan 6 sağlıklı hasta vardı (kreatinin klerensi (CrCl) ≥80 mL / dk) Hafif böbrek yetmezliği olan 6 hasta (CrCl 50 ila <80 mL / dak) Orta derecede böbrek yetmezliği olan 6 hasta (CrCl 30 ila <50 mL / dak) Tip 2 diyabetli ve ciddi böbrek yetmezliği olan 10 hasta (CrCl <30 mL / dak) ve tip 2 diyabetli ve normal böbrek fonksiyonlu 11 hasta. Kreatinin klerensi 24 saatlik idrar kreatinin klerensi ölçümleri ile ölçüldü veya Cockcroft-Gault formülüne göre serum kreatinininden tahmin edildi.
Kararlı durum koşullarında, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda linagliptin maruziyeti sağlıklı kişilerle karşılaştırılabilirdi.
Kararlı durum koşulları altında orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, sağlıklı deneklere kıyasla ortalama linagliptin maruziyeti artmıştır (AUCτ, ss% 71 ve Cmax% 46). Bu artış, uzun süreli birikim yarılanma ömrü, terminal yarılanma ömrü veya artmış birikim faktörü ile ilişkili değildi. Linagliptinin renal atılımı, uygulanan dozun% 5'inin altındaydı ve böbrek fonksiyonlarında azalma olmadı. Tip 2 diyabet ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, tip 2 diyabet ve normal böbrek fonksiyonu olan hastalardan yaklaşık% 40 daha yüksek kararlı duruma maruz kalma göstermiştir (AUCτ, ss% 42 ve Cmax% 35 artış). Her iki tip 2 diyabet grubu için, renal atılım uygulanan dozun% 7'sinin altındaydı.
Bu bulgular ayrıca popülasyon farmakokinetik analizlerinin sonuçları ile desteklenmiştir.
Metformin HCl
Böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalarda, metforminin plazma ve kan yarılanma ömrü uzar ve böbrek klerensi azalır .
Karaciğer yetmezliği
TRIJARDY XR
Hepatik bozukluğu olan hastalarda TRIJARDY XR uygulandıktan sonra empagliflozin, linagliptin ve metforminin farmakokinetiğini karakterize eden çalışmalar yapılmamıştır.
Empagliflozin
Child-Pugh sınıflandırmasına göre hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, empagliflozinin EAA değeri sırasıyla yaklaşık% 23,% 47 ve% 75 arttı ve Cmax sırasıyla yaklaşık% 4,% 23 ve% 48 arttı, normal karaciğer fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla.
Linagliptin
Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A) olan hastalarda linagliptinin kararlı duruma maruz kalması (AUCτ, ss) yaklaşık% 25 daha düşük ve Cmax, ss sağlıklı bireylere göre yaklaşık% 36 daha düşüktü. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf B), linagliptinin AUCss'si sağlıklı bireylere göre yaklaşık% 14 daha düşük ve Cmax, ss yaklaşık% 8 daha düşüktü. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalar, sağlıklı deneklere kıyasla AUC0-24 açısından linagliptin ve yaklaşık% 23 daha düşük Cmax maruziyetine sahipti. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda görülen farmakokinetik parametrelerdeki azalmalar DPP-4 inhibisyonunda azalmaya neden olmamıştır.
Metformin HCl
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metforminin farmakokinetik çalışması yapılmamıştır.
Yaş, Vücut Kitle İndeksi, Cinsiyet ve Irk Etkileri
Empagliflozin
Popülasyon PK analizine dayanarak, yaş, vücut kitle indeksi (VKİ), cinsiyet ve ırk (Asyalılar ve öncelikle Beyazlar), empagliflozinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildir .
Linagliptin
Popülasyon PK analizine dayanarak, yaş, vücut kitle indeksi (VKİ), cinsiyet ve ırkın linagliptinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur .
Metformin HCl
Metformin farmakokinetik parametreleri, cinsiyete göre analiz edildiğinde normal denekler ile tip 2 diabetes mellituslu hastalar arasında önemli bir farklılık göstermemiştir. Benzer şekilde, tip 2 diabetes mellituslu hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, metforminin antihiperglisemik etkisi erkeklerde ve kadınlarda karşılaştırılabilirdi.
Yarışa göre metformin farmakokinetik parametreleri üzerinde herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda metformin HCl'nin kontrollü klinik çalışmalarında, antihiperglisemik etki Kafkasyalılarda (n = 249), Siyahlarda (n = 51) ve Hispaniklerde (n = 24) karşılaştırılabilirdi.
Sağlıklı yaşlılarda metformin HCl'nin kontrollü farmakokinetik çalışmalarından elde edilen sınırlı veriler, sağlıklı genç deneklere kıyasla metforminin toplam plazma klerensinin azaldığını, yarılanma ömrünün uzadığını ve Cmax'ın arttığını göstermektedir. Bu verilerden, yaşlanma ile metformin farmakokinetiğindeki değişikliğin öncelikle böbrek fonksiyonundaki bir değişiklikten kaynaklandığı görülmektedir.
Pediatrik
Pediatrik hastalarda TRIJARDY XR uygulandıktan sonra empagliflozin, linagliptin veya metforminin farmakokinetiğini karakterize eden çalışmalar yapılmamıştır.
İlaç Etkileşimleri
TRIJARDY XR ile farmakokinetik ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır; bununla birlikte, bu tür çalışmalar TRIJARDY XR'nin (empagliflozin, linagliptin ve metformin HCl) tek tek bileşenleri ile gerçekleştirilmiştir.
Empagliflozin
İlaç Etkileşimlerinin İn vitro Değerlendirilmesi
İn vitro veriler, insanlarda empagliflozinin birincil metabolizma yolunun, üridin 5 "-difosfo-glukuronosiltransferazlar UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ve UGT1A9 tarafından glukuronidasyon olduğunu göstermektedir. Empagliflozin, CYP450 izoformlarını inhibe etmez, inaktive etmez veya indüklemez. Empagliflozin ayrıca UGT1A1'i inhibe etmez. Bu nedenle, büyük CYP450 izoformlarının veya UGT1A1'in substratları olan eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlar üzerinde empagliflozinin hiçbir etkisi beklenmemektedir. UGT indüksiyonunun etkisi (ör., empagliflozin maruziyeti üzerine rifampisin veya başka bir UGT enzim indükleyicisi ile indüksiyon değerlendirilmemiştir.
Empagliflozin, P-glikoprotein (P-gp) ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) için bir substrattır, ancak bu akış taşıyıcılarını terapötik dozlarda inhibe etmez. İn vitro çalışmalara dayanarak, empagliflozinin P-gp substratları olan ilaçlarla etkileşime neden olması muhtemel değildir. Empagliflozin, insan alım taşıyıcıları OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3'ün bir substratıdır, ancak OAT1 ve OCT2 değildir. Empagliflozin, bu insan alım taşıyıcılarının hiçbirini klinik olarak ilgili plazma konsantrasyonlarında inhibe etmez ve bu nedenle, bu alım taşıyıcılarının substratları olan eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlar üzerinde empagliflozinin hiçbir etkisi beklenmez.
İlaç Etkileşimlerinin İn vivo Değerlendirilmesi
Empagliflozin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerde metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril ve simvastatinin birlikte uygulanması ile ve tip 2 diyabetli hastalarda hidroklorotiyazid ve torsemidin birlikte uygulanması ile benzerdi . Böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda, empagliflozinin probenesid ile birlikte uygulanması, 24 saatlik idrar glikoz atılımı üzerinde herhangi bir etki olmaksızın idrarla atılan empagliflozin fraksiyonunda% 30'luk bir azalmaya neden oldu. Bu gözlemin böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgisi bilinmemektedir.
Şekil 1: Geometrik Ortalama AUC ve Cmax Oranlarının% 90 Güven Aralığı olarak Görüntülenen Çeşitli İlaçların Empagliflozinin Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi (referans çizgileri% 100'ü (% 80 -125) göstermektedir)
aempagliflozin, günde bir kez 50 mg;
bempagliflozin, 25 mg, tek doz; kempagliflozin, günde bir kez 25 mg; dempagliflozin, 10 mg, tek doz
Empagliflozinin, sağlıklı gönüllülerde birlikte uygulandığında metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, warfarin, digoksin, ramipril, simvastatin, hidroklorotiyazid, torsemid ve oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktu .
Şekil 2: Empagliflozinin, Geometrik Ortalama AUC ve Cmax Oranlarının% 90 Güven Aralığı olarak Görüntülenen Çeşitli İlaçların Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi (referans çizgileri% 100'ü (% 80 -% 125) göstermektedir)
aempagliflozin, günde bir kez 50 mg;
bempagliflozin, günde bir kez 25 mg;
cempagliflozin, 25 mg, tek doz;
dsimvastatin olarak uygulanır;
ewarfarin rasemik karışımı olarak uygulanır;
fMicrogynon® olarak uygulanır;
gramipril olarak uygulanır
Linagliptin
İlaç Etkileşimlerinin İn vitro Değerlendirilmesi
Linagliptin, CYP izozim CYP3A4'ün zayıf ila orta derecede bir inhibitörüdür, ancak diğer CYP izozimlerini inhibe etmez ve CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 4A11 dahil olmak üzere CYP izozimlerinin bir indükleyicisi değildir.
Linagliptin bir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır ve P-gp aracılı digoksinin yüksek konsantrasyonlarda taşınmasını inhibe eder. Bu sonuçlara ve in vivo ilaç etkileşim çalışmalarına dayanarak, linagliptinin terapötik konsantrasyonlarda diğer P-gp substratları ile etkileşime neden olması muhtemel değildir.
İlaç Etkileşimlerinin İn vivo Değerlendirilmesi
Güçlü CYP3A4 veya P-gp indükleyicileri (ör., rifampin) linagliptine maruz kalmayı subterapötik ve muhtemelen etkisiz konsantrasyonlara azaltır . İn vivo çalışmalar, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp ve organik katyonik taşıyıcı (OCT) substratları ile ilaç etkileşimlerine neden olma eğiliminin düşük olduğunu kanıtlamıştır.
Tablo 3: Birlikte Uygulanan İlaçların Linagliptinin Sistemik Maruz Kalmasına Etkisi
Birlikte Uygulanan İlaç | Birlikte Uygulanan İlaç Dozua | Linagliptin dozlamasıa | Geometrik Ortalama Oranı (birlikte uygulanan ilaçla / ilaçsız oran) Etki yok = 1.0 | |
AUCd | Cmax | |||
Metformin | 850 mg TID | 10 mg QD | 1.20 | 1.03 |
Glyburide | 1.75 mgc | 5 mg QD | 1.02 | 1.01 |
Pioglitazon | 45 mg QD | 10 mg QD | 1.13 | 1.07 |
Ritonavir | 200 mg BID | 5 mgc | 2.01 | 2.96 |
Rifampinb | 600 mg QD | 5 mg QD | 0.60 | 0.56 |
aAksi belirtilmedikçe çoklu doz (kararlı durum) bKlinik öneriler hakkında bilgi için . cTek doz dAUC = Tek doz tedaviler için AUC (0 ila 24 saat) ve çoklu doz tedavileri için AUC = AUC (TAU) QD = günde bir kez BID = günde iki kez TID = günde üç kez |
Tablo 4: Linagliptinin Birlikte Uygulanan İlaçların Sistemik Maruz Kalmasına Etkisi
Birlikte Uygulanan İlaç | Birlikte Uygulanan İlaç Dozua | Linagliptin dozlamasıa | Geometrik Ortalama Oranı (birlikte uygulanan ilaçla / ilaçsız oran) Etki yok = 1.0 | ||
AUCc | Cmax | ||||
Metformin | 850 mg TID | 10 mg QD | metformin | 1.01 | 0.89 |
Glyburide | 1.75 mgb | 5 mg QD | gliburide | 0.86 | 0.86 |
Pioglitazon | 45 mg QD | 10 mg QD | pioglitazon | 0.94 | 0.86 |
metabolit M-III | 0.98 | 0.96 | |||
metabolit M-IV | 1.04 | 1.05 | |||
Digoksin | 0.25 mg QD | 5 mg QD | digoksin | 1.02 | 0.94 |
Simvastatin | 40 mg QD | 10 mg QD | simvastatin | 1.34 | 1.10 |
simvastatin asit | 1.33 | 1.21 | |||
Warfarin | 10 mgb | 5 mg QD | R-warfarin | 0.99 | 1.00 |
S-warfarin | 1.03 | 1.01 | |||
INR | 0.93d | 1.04d | |||
PT | 1.03d | 1.15d | |||
Etinilestradiol ve | etinilestradiol 0.03 mg ve | 5 mg QD | etinilestradiol | 1.01 | 1.08 |
levonorgestrel | levonorgestrel 0.150 mg QD | levonorgestrel | 1.09 | 1.13 | |
aAksi belirtilmedikçe çoklu doz (kararlı durum) bTek doz cTek doz tedaviler için AUC = AUC (INF) ve çoklu doz tedavileri için AUC = AUC (TAU) dEAA = AUC (0-168) ve Cmax = Farmakodinamik uç noktalar için Emax INR = Uluslararası Normalleştirilmiş Oran PT = Protrombin Zamanı QD = günde bir kez TID = günde üç kez |
Metformin HCl
Tablo 5: Birlikte Uygulanan İlacın Plazma Metformin Sistemik Maruz Kalma Üzerindeki Etkisi
Birlikte Uygulanan İlaç | Birlikte Uygulanan İlaç Dozu * | Metformin HCl * dozu | Geometrik Ortalama Oranı (birlikte uygulanan ilaçla / ilaçsız oran) Etki yok = 1.0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Glyburide | 5 mg | 500 mg ≠ | metformin | 0.98 ‡ | 0.99 ‡ |
Furosemid | 40 mg | 850 mg | metformin | 1.09 ‡ | 1.22 ‡ |
Nifedipin | 10 mg | 850 mg | metformin | 1.16 | 1.21 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | metformin | 0.90 | 0.94 |
Ibuprofen | 400 mg | 850 mg | metformin | 1.05 ‡ | 1.07 ‡ |
Renal tübüler sekresyon ile elimine edilen katyonik ilaçlar metformin eliminasyonunu azaltabilir . | |||||
Simetidin | 400 mg | 850 mg | metformin | 1.40 | 1.61 |
Karbonik anhidraz inhibitörleri metabolik asidoza neden olabilir . | |||||
Topiramat ** | 100 mg | 500 mg | metformin | 1.25 | 1.17 |
* Tüm metformin ve birlikte uygulanan ilaçlar tek doz olarak verildi † EAA = EAA (INF) ≠ Metformin HCl genişletilmiş salimli tabletler 500 mg Ar Aritmetik araçların oranı ** 12 saatte bir 100 mg topiramat ve 12 saatte bir 500 mg metformin ile kararlı durumda; EAA = EAA (0-12 saat) |
Tablo 6: Metforminin Birlikte Uygulanan İlaç Sistemik Maruz Kalma Üzerindeki Etkisi
Birlikte Uygulanan İlaç | Birlikte Uygulanan İlaç Dozu * | Metformin HCl * dozu | Geometrik Ortalama Oranı (metforminli / metforminsiz oran) Etki yok = 1.0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Glyburide | 5 mg | 500 mg§ | gliburide | 0.78 ‡ | 0.63 ‡ |
Furosemid | 40 mg | 850 mg | furosemid | 0.87 ‡ | 0.69 ‡ |
Nifedipin | 10 mg | 850 mg | nifedipin | 1.10§ | 1.08 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | propranolol | 1.01§ | 0.94 |
Ibuprofen | 400 mg | 850 mg | ibuprofen | 0.97¶ | 1.0¶ |
Simetidin | 400 mg | 850 mg | simetidin | 0.95§ | 1.01 |
Klinik çalışmalar
Glisemik Kontrol İçin Metformin ile Empagliflozin ve Linagliptin Eklenti Kombinasyon Tedavisi
Tip 2 diyabetli toplam 686 hasta, bireysel bileşenlere kıyasla 10 mg veya 25 mg empagliflozinin linagliptin ile kombinasyon halinde etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için çift kör, aktif kontrollü bir çalışmaya katıldı.
Günde en az 1500 mg metformin üzerinde yetersiz kontrol edilen tip 2 diyabetli hastalar, 2 hafta boyunca tek kör plasebo alıştırma süresine girdiler. Alıştırma döneminin sonunda, yetersiz kontrol altında kalan ve% 7 ila 10.5 arasında HbA1c olan hastalar, 10 mg veya 25 mg empagliflozinin 5 aktif tedavi kolundan birine 1: 1: 1: 1 randomize edildi, linagliptin 5 mg, veya sabit doz kombinasyon tableti olarak 10 mg veya 25 mg empagliflozin ile kombinasyon halinde 5 mg linagliptin.
24. haftada, linagliptin 5 mg ile kombinasyon halinde kullanılan 10 mg veya 25 mg empagliflozin, HbA1c (p değeri <0.0001) ve FPG'de (p değeri <0.001), metformin üzerinde yetersiz kontrol edildi . Linagliptin 5 mg ile kombinasyon halinde kullanılan 10 mg veya 25 mg empagliflozin ile tedavi, linagliptin 5 mg'a kıyasla vücut ağırlığında istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden oldu (p değeri <0.0001).
Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri
TRIJARDY XR Tabletler :
Empagliflozin Gücü | Linagliptin Gücü | Metformin HCl Genişletilmiş Serbest Bırakma Gücü | Renk / şekil | Tablet İşaretleri |
5 mg | 2.5 mg | 1000 mg | gri, oval şekilli, film kaplı tablet | Bir tarafta beyaz mürekkeple BI logosu ve üst satırda “395” ve alt satırda “5 / 2.5” ile basılmıştır |
10 mg | 5 mg | 1000 mg | bronz, oval şekilli, film kaplı tablet | Bir tarafta beyaz mürekkeple BI logosu ve üst satırda “380” ve alt satırda “10/5” ile basılmıştır |
12.5 mg | 2.5 mg | 1000 mg | kırmızı, oval şekilli, film kaplı tablet | BI logosu ve üst satırda “385” ve alt satırda “12.5 / 2.5” ile beyaz mürekkeple bir tarafa basılmıştır |
25 mg | 5 mg | 1000 mg | kahverengi, oval şekilli, film kaplı tablet | Bir tarafta beyaz mürekkeple BI logosu ve üst satırda “390” ve alt satırda “25/5” ile basılmıştır |
Depolama ve Taşıma
TRIJARDY XR tabletleri aşağıdaki gibidir:
Tablet Gücü | Renk / şekil | Tablet İşaretleri | Paket büyüklüğü | NDC Numarası |
5 mg Empagliflozin 2.5 mg Linagliptin 1000 mg Metformin HCl Uzatılmış Salım | gri, oval şekilli, film kaplı tablet | Bir tarafta beyaz mürekkeple BI logosu ve üst satırda “395” ve alt satırda “5 / 2.5” ile basılmıştır | 60 şişe | 0597-0395-82 |
180 şişe | 0597-0395-23 | |||
10 mg Empagliflozin 5 mg Linagliptin 1000 mg Metformin HCl Uzatılmış Salım | bronz, oval şekilli, film kaplı tablet | Bir tarafta beyaz mürekkeple BI logosu ve üst satırda “380” ve alt satırda “10/5” ile basılmıştır | 30 şişe | 0597-0380-13 |
90 şişe | 0597-0380-68 | |||
12.5 mg Empagliflozin 2.5 mg Linagliptin 1000 mg Metformin HCl Uzatılmış Salım | kırmızı, oval şekilli, film kaplı tablet | BI logosu ve üst satırda “385” ve alt satırda “12.5 / 2.5” ile beyaz mürekkeple bir tarafa basılmıştır | 60 şişe | 0597-0385-77 |
180 şişe | 0597-0385-86 | |||
25 mg Empagliflozin 5 mg Linagliptin 1000 mg Metformin HCl Uzatılmış Salım | kahverengi, oval şekilli, film kaplı tablet | Bir tarafta beyaz mürekkeple BI logosu ve üst satırda “390” ve alt satırda “25/5” ile basılmıştır | 30 şişe | 0597-0390-71 |
90 şişe | 0597-0390-13 |
Depolama
20 ° C ila 25 ° C'de (68 ° F ila 77 ° F) saklayın; 15 ° C ila 30 ° C'ye (59 ° F ila 86 ° F) izin verilen geziler . Yüksek neme maruz kalmaktan koruyun.
Dağıtımı: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 ABD. Pazarlayan: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 ABD ve Eli Lilly ve Company Indianapolis, IN 46285 ABD. Revize: Ocak 2020