Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Fedorchenko Olga Valeryevna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 06.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Xigduo (dapagliflozin ve metformin HCL uzatılmış salımı), dapagliflozin ve metformin ile tedavi uygun olduğunda tip 2 diyabetes mellituslu yetişkinlerde kan şekeri kontrolünü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarak endikedir.
Uygulama kısıtlamaları
Xigduo, tip 1 diyabetes mellitus veya diyabetik ketoasidozlu hastalar için önerilmez.
Önerilen doz
- Sağlık hizmeti sağlayıcıları, hastanın mevcut tedavisine dayanarak Xigduo'nun başlangıç dozunu kişiselleştirmelidir.
Böbrek yetmezliği olan hastalar
Xigduo tedavisinden önce ve sonra böbrek fonksiyonunu değerlendirin.
Xigduo, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 60 mL / dak / 1.73 m²'nin altında olan hastalarda kontrendikedir.
Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (eGFR 60 mL / dak / 1.73 m² veya daha yüksek) Xigduo için doz ayarlaması gerekmez.
İyotlu kontrast görüntülemeyi iptal edin
Karaciğer hastalığı, alkolizm veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda veya intraarteriyel iyotlu kontrast verilen hastalarda Xigduo'yu o sırada veya önce iyotlu kontrast prosedüründen durdurun. Görüntüleme prosedürü kullanılarak EGFR'yi 48 saat derecelendirin; böbrek fonksiyonu stabil olduğunda Xigduo'yu yeniden başlatın.
xigduo aşağıdaki hastalarda kontrendikedir
- Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği (60 mL / dak / 1.73 m²'nin altında eGFR), son dönem böbrek hastalığı veya diyaliz hastaları.
- Dapagliflozine ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu veya metformin hidroklorüre karşı aşırı duyarlılık öyküsü.
- Koma ile veya koma olmadan diyabetik ketoasidoz dahil akut veya kronik metabolik asidoz. Diyabetik ketoasidoz insülin ile tedavi edilmelidir.
UYARILAR
Bir parçası olarak içerir ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
Laktik asidoz
Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere pazarlama sonrası metforminle ilişkili laktik asidoz vakaları olmuştur. Bu vakalara ustaca başladı ve halsizlik, kas ağrısı, karın ağrısı, nefes darlığı veya artmış uyku hali gibi spesifik olmayan semptomlar eşlik etti; Bununla birlikte, şiddetli asidozda hipotermi, hipotansiyon ve dirençli bradyaritmiler meydana geldi.
Metformin ile ilişkili laktik asidoz, kandaki laktat konsantrasyonlarının artmasıyla karakterize edildi ( > 5 mmol / litre) anyon - asidoz (ketonüri veya ketonemi belirtisi olmadan) ve artmış laktat-piruvat oranı; metformin plazma seviyeleri genellikle> 5 mcg / mL. Metformin, laktat kan seviyesini artırarak karaciğer laktat alımını azaltır, laktik asidoz riskini artırabilir, özellikle yüksek riskli hastalar için.
Metforminle ilişkili laktik asidozdan şüpheleniliyorsa, Xigduo'nun derhal kesilmesiyle birlikte hemen bir hastanede genel destekleyici önlemler alınmalıdır.
Xigduo ile tanı veya güçlü laktik asidoz şüphesi ile tedavi edilen hastalarda, asidozu düzeltmek ve birikmiş metformini çıkarmak için derhal hemodiyaliz önerilir (metformin hidroklorür, iyi hemodinamik koşullar altında 170 mL / dakikaya kadar bir klerens ile diyaliz edilebilir). Hemodiyaliz sıklıkla semptomları ve iyileşmeyi tersine çevirmiştir.
Hastalara ve ailenize laktik asidoz semptomlarını anlatın ve bu belirtiler ortaya çıkarsa, XIGDUO XR'yi durdurmalarını ve bu semptomları doktorunuza bildirmelerini söyleyin.
Metforminle ilişkili laktik asidoz için bilinen ve olası risk faktörlerinin her biri için, metforminle ilişkili laktik asidoz riskini azaltmak ve yönetmek için öneriler aşağıda verilmiştir
Böbrek yetmezliği
Pazarlama sonrası metforminle ilişkili laktik asidoz vakaları esas olarak önemli böbrek yetmezliği olan hastalarda meydana geldi. Metformin birikimi ve metformin ile ilişkili laktik asidoz riski, şiddetli böbrek yetmezliği ile artar, çünkü metformin esasen böbrek yoluyla atılır. Hastanın böbrek fonksiyonuna dayanan klinik öneriler şunları içerir:
Xigduo'yu başlatmadan önce, tahmini bir glomerüler filtrasyon oranı (eGFR) alacaksınız.
Xigduo, eGFR'si 60 mL / dak / 1.73 m²'nin altında olan hastalarda kontrendikedir.
Xigduo alan tüm hastalarda en az yılda bir eGFR alın. Böbrek yetmezliği gelişme riski yüksek olan hastalarda böbrek fonksiyonu daha sık değerlendirilmelidir (ör. yaşlılar).
İlaçlarla etkileşim
Xigduo'nun bazı tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, metforminle ilişkili laktik asidoz riskini artırabilir: böbrek fonksiyonunu bozanlar önemli bir hemodinamik değişikliğe yol açar, asit-baz dengesini bozar veya metformin birikimini arttırır (örn. katyonik tıbbi ürünler). Bu nedenle, daha sık hasta izlemeyi düşünün.
65 yaş ve üstü
Metforminle ilişkili laktik asidoz riski, yaşlı hastaların genç hastalara göre karaciğer, böbrek veya kalp yetmezliği olma olasılığı daha yüksek olduğundan hastanın yaşı ile artar. Yaşlılarda böbrek fonksiyonlarını daha sık değerlendirin.
Kontrast ajanlarla radyolojik çalışmalar: metformin ile tedavi edilen hastalarda intravasküler iyotlu kontrast ajanların uygulanması, böbrek fonksiyonunda akut bir azalmaya ve laktik asidoz oluşumuna yol açmıştır. Karaciğer fonksiyon bozukluğu, alkolizm veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda veya intraarteriyel iyotlu kontrast verilen hastalarda Xigduo'yu o sırada veya önce iyotlu kontrast prosedüründen durdurun. Görüntüleme prosedüründen 48 saat sonra eGFR'yi tekrar derecelendirin ve böbrek fonksiyonu stabil ise Xigduo'yu yeniden başlatın.
Ameliyat ve diğer prosedürler
Ameliyat veya diğer prosedürler sırasında yiyecek ve sıvıların tutulması hacim azalması, hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riskini artırabilir. Hastalar sınırlı gıda alımı ve sıvı alımı varken Xigduo geçici olarak kesilmelidir.
Hipoksik durumlar
Pazarlama sonrası metforminle ilişkili laktik asidoz vakalarının birçoğu akut kalp yetmezliğinde (özellikle hipoperfüzyon ve hipoksemi) meydana geldi. Kardiyovasküler çökme (şok), akut miyokard enfarktüsü, sepsis ve hipoksemi ile ilişkili diğer durumlar laktik asidoz ile ilişkiliydi ve ayrıca prerenal azotemiye neden olabilir. Bu tür olaylar meydana gelirse, Xigduo'yu durdurun.
Aşırı alkol tüketimi
Alkol, metforminin laktat metabolizması üzerindeki etkilerini güçlendirir ve bu metforminle ilişkili laktik asidoz riskini artırabilir. XIGDUO XR alırken aşırı alkol tüketimi olan hastaları uyarır
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalar metforminle ilişkili laktik asidoz vakaları ile gelişmiştir. Bu, daha yüksek laktat kan seviyelerine yol açan rahatsız laktat klerensine bağlanabilir. Bu nedenle, karaciğer hastalığı için klinik veya laboratuvar testleri olan hastalarda Xigduo kullanmaktan kaçının.
Hipotansiyon
Dapagliflozin intravasküler hacim kasılmasına neden olur. Dapagliflozin başlatıldıktan sonra, özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda (eGFR 60 mL / dak / 1, 73 m²'nin altında), yaşlı hastalarda veya aşındırıcı diüretikleri olan hastalarda semptomatik hipotansiyon oluşabilir.
Bu özelliklerden bir veya daha fazlasına sahip hastalarda Xigduo'ya başlamadan önce, hacim durumu değerlendirilmeli ve düzeltilmelidir. Tedaviye başladıktan sonra hipotansiyon belirtilerini ve semptomlarını izleyin.
Ketoazidoz
Sodyum glikoz ko-transporter-2 (SGLT2) - Dapagliflozin dahil inhibitörler, tip 1 ve tip 2 diabetes mellituslu hastalarda pazarlama sonrası gözetimde ciddi bir hayatı tehdit eden durum olan ketoasidoz raporları bildirilmiştir. . Dapagliflozin alan hastalarda ölümcül ketoasidoz vakaları bildirilmiştir. Xigduo, tip 1 diabetes mellituslu hastaların tedavisi için endike değildir.
Şiddetli metabolik asidoz ile tutarlı belirti ve semptomları olan Xigduo ile tedavi edilen hastalar, kan şekeri seviyesi 250 mg / dL'nin altında olsa bile, Xigduo ile ilişkili ketoasidoz oluşabileceğinden, kan şekeri düzeylerine bakılmaksızın ketoasidoz açısından incelenmelidir. Ketoasidozdan şüpheleniliyorsa, Xigduo kesilmeli, hasta muayene edilmeli ve derhal tedaviye başlanmalıdır. Ketoasidoz tedavisi insülin, sıvı ve karbonhidrat replasmanı gerektirebilir.
Pazarlama sonrası birçok raporda ve özellikle tip 1 diyabetli hastalarda, ketoasidoz varlığı hemen tanınmadı ve kan şekeri seviyesi diyabetik ketoasidoz için tipik olarak beklenen değerlerin altında olduğu için tedaviye başlandı (genellikle 250 mg'dan az) / dL). Sunumdaki belirti ve semptomlar dehidrasyon ve şiddetli metabolik asidoz ile tutarlıydı ve bulantı, kusma, karın ağrısı, genel halsizlik ve nefes darlığı içeriyordu. Hepsi olmasa da bazı durumlarda, insülin dozunun azaltılması, akut ateşli hastalık, hastalık veya cerrahiye bağlı kalori alımının azalması, insülin eksikliğini gösteren pankreas bozuklukları gibi ketoasidoza yatkın faktörler (ör., Tip 1 diyabet, pankreatit veya pankreas cerrahisi öyküsü) ve alkol kötüye kullanımı tespit edildi.
Xigduo'ya başlamadan önce, herhangi bir nedenle pankreas insülin eksikliği, kalori kısıtlaması ve alkol kötüye kullanımı dahil olmak üzere ketoasidoza yatkın olabilecek hasta öyküsü faktörlerini düşünün. Xigduo ile tedavi edilen hastalarda, ketoasidoz izlemeyi düşünmeli ve ketoasidoza yatkın olduğu bilinen klinik durumlarda ksigduoyu geçici olarak bırakmalısınız (örn. akut hastalık veya cerrahi nedeniyle uzun süreli açlık) .
Akut böbrek hasarı ve böbrek fonksiyon bozukluğu
Dapagliflozin intravasküler hacim kasılmasına neden olur ve böbrek fonksiyon bozukluğuna yol açabilir. Dapagliflozin alan hastalarda, bazıları hastaneye yatış ve diyaliz gerektiren akut böbrek yaralanmalarının pazarlama sonrası raporları vardır: bazı raporlar 65 yaşın altındaki hastaları etkilemiştir.
Xigduo'ya başlamadan önce, hastaları hipovolemi, kronik böbrek yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği ve eşlik eden ilaçlar (diüretikler, ACE inhibitörleri, ARB'ler, NSAID'ler) dahil olmak üzere akut böbrek hasarına yatkın hale getirebilecek faktörleri göz önünde bulundurun. Oral alım azalırsa xigduo'yu geçici olarak durdurmayı düşünün (ör. akut hastalık veya oruç) veya sıvı kaybı (gastrointestinal hastalık veya aşırı ısı). akut böbrek hasarı belirtileri ve semptomları için hastaları izlemek. Akut böbrek hasarı meydana gelirse, Xigduo'yu derhal durdurun ve tedaviye başlayın.
Dapagliflozin serum kreatininini arttırır ve eGFR'yi azaltır. Yaşlı hastalar ve böbrek yetmezliği olan hastalar bu değişikliklere daha duyarlı olabilir. Böbrek fonksiyonuyla ilgili yan etkiler Xigduo başladıktan sonra ortaya çıkabilir. Böbrek fonksiyonu Xigduo'ya başlamadan önce değerlendirilmeli ve daha sonra periyodik olarak izlenmelidir. Xigduo, eGFR'si 60 mL / dak / 1.73 m²'nin altında olan hastalarda kontrendikedir.
Ürosepsi ve piyelonefrit
Dapagliflozin dahil SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda hastaneye yatmayı gerektiren üroz ve piyelonefrit dahil ciddi idrar yolu enfeksiyonlarının pazarlama sonrası raporları vardır. SGLT2 inhibitörleri ile tedavi, idrar yolu enfeksiyonları riskini artırır. Hastaları idrar yolu enfeksiyonlarının belirti ve semptomları açısından derecelendirin ve belirtilirse hemen tedavi edin.
Hipoglisemiye neden olduğu bilinen ilaçlarla kullanın
Dapagliflozin
İnsülin ve insülin sekresyonlarının hipoglisemiye neden olduğu bilinmektedir. Dapagliflozin, insülin veya insülin sekresyonu ile kombinasyon halinde hipoglisemi riskini artırabilir. Bu nedenle, Xigduo ile kombinasyon halinde kullanıldığında hipoglisemi riskini en aza indirmek için daha düşük bir insülin veya insülin sekregog gerekebilir.
metformin hidroklorür
Hipoglisemi, normal kullanım koşulları altında tek başına metformin alan hastalarda ortaya çıkmaz, ancak kalori alımı zayıfsa, yorucu eğitim kalori takviyesi ile telafi edilmezse veya diğer glikoz düşürücü ajanlarla (örneğin sülfonilüreler ve insülin) veya etanol. Yaşlı, zayıflamış veya yetersiz beslenmiş hastalar ile adrenal bez veya hipofiz yetmezliği veya alkol zehirlenmesi olan hastalar hipoglisemik etkilere özellikle duyarlıdır. Hipogliseminin yaşlılarda ve beta-adrenerjik ilaçlar alan kişilerde tespit edilmesi zor olabilir.
B12 vitamini konsantrasyonları
29 hafta süren metformin ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, klinik belirtiler olmadan serumda daha önce normal olan B12 vitamini seviyelerinin subnormal seviyelerinde bir azalma gözlenmiştir. Bununla birlikte, muhtemelen B12 iç faktör kompleksinden B12 emilimindeki bir rahatsızlıktan dolayı bu azalma, anemi ile çok nadiren ilişkilidir ve metformin veya B12 vitamini takviyesinin kesilmesiyle hızla geri dönüşümlü gibi görünmektedir. Xigduo alan hastalarda yıllık hematolojik parametre ölçümü önerilir ve belirgin anormallikler yeterince araştırılmalı ve tedavi edilmelidir.
Bazı insanlar (B12 vitamini veya kalsiyum emilimi veya emilimi yetersiz olan insanlar), normal olmayan B12 vitamini seviyelerine yatkın görünmektedir. 2 ila 3 yıllık aralıklarla rutin serum B12 vitamini ölçümleri bu hastalarda yararlı olabilir.
Genital mikotik enfeksiyonlar
Dapagliflozin genital mikotik enfeksiyon riskini artırır. Genital mikotik enfeksiyon öyküsü olan hastalarda daha yaygın genital mikotik enfeksiyonlar gelişti. Uygun şekilde izleyin ve tedavi edin.
Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) artar
Dapagliflozin ile LDL-C artışları meydana gelir. Xigduo'yu başlattıktan sonra LDL-C'yi izleyin ve her bakım standardı için tedavi edin.
Mesane kanseri
22 klinik çalışmada, dapagliflozin ile tedavi edilen 10/6045 hastada (% 0.17) ve plasebo / karşılaştırıcı ile tedavi edilen 1/3512 hastada (% 0.03) yeni teşhis edilen mesane kanseri vakaları bildirilmiştir. Mesane kanseri tanısı sırasında bir yıldan az bir süre ilaca maruz kalan hastaları hariç tuttuktan sonra, 4 dapagliflozin vakası vardı ve plasebo / karşılaştırıcı vakası yoktu. Kabarcık kanseri risk faktörleri ve hematüri (önceden var olan tümörlerin potansiyel bir göstergesi) çalışmanın başlangıcında düşük tedavi arasında tartıldı. Bu olayların dapagliflozin ile ilişkili olup olmadığını belirlemek için çok az vaka vardı.
Dapagliflozinin mevcut mesane tümörleri üzerinde bir etkisi olup olmadığını belirlemek için yeterli veri yoktur. Sonuç olarak, XIGDUO XR aktif mesane kanseri olan hastalarda kullanılmamalıdır. Mesane kanseri öyküsü olan hastalarda, kan şekeri kontrolünün Xigduo kanserinin tekrarlama riskleri üzerindeki faydaları göz önünde bulundurulmalıdır.
Makrovasküler sonuçlar
Xigduo ile makrovasküler risk azaltımına dair kesin kanıtlar sağlayan hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır.
Hasta tavsiye bilgileri
Lütfen bakın FDA onaylı hasta etiketi (ilaç kılavuzu).
Talimatlar
Hastaya talimat verin İlaç kılavuzu Xigduo ile tedaviye başlamadan önce okuyun ve reçete her yenilendiğinde tekrar okuyun.
Hastaları Xigduo'nun potansiyel riskleri ve yararları ve alternatif tedavi şekilleri hakkında bilgilendirin. Ayrıca hastaları beslenme talimatlarına uymanın önemi, düzenli fiziksel aktivite, düzenli kan şekeri izleme ve HbA1c testleri, hipoglisemi ve hipergliseminin tespiti ve tedavisi ve diyabet komplikasyonlarının değerlendirilmesi hakkında bilgilendirin. Hastalara ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi gibi stresli durumlarda derhal tıbbi yardım almalarını tavsiye edin, çünkü ilaç ihtiyacı değişebilir.
İnsülin sekresyonuna Xigduo eklenirse hastalara hipoglisemi insidansının artabileceğini söyleyin (ör. sülfonilüre) veya insülin.
Hastaya hamileyseniz veya hamile kalmak üzereyseniz derhal doktorunuza söylemesini söyleyin. Hayvan verilerine dayanarak, Xigduo gebeliğin ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerinde fetal hasara neden olabilir.
Emziriyorsanız veya emzirmeyi planlıyorsanız hastaya derhal doktorunuza söylemesini söyleyin. Xigduo'nun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; Bununla birlikte, hayvan verilerine dayanarak, Xigduo emziren bebeklere zarar verebilir.
Hastalara Xigduo kullanımıyla ilişkili en yaygın yan etkilerin kadın genital mikotik enfeksiyonları, nazofarenjit, idrar yolu enfeksiyonları, ishal, baş ağrısı, bulantı ve kusma olduğunu söyleyin.
Hastalara XIGDUO XR'nin tamamen yutulması ve ezilmemesi veya çiğnenmemesi gerektiğini ve aktif olmayan bileşenlerin dışkıda orijinal tablete benzeyebilen yumuşak bir kütle olarak elimine edilebileceğini söyleyin.
Hastalara Xigduo'yu sadece reçete edildiği gibi almalarını söyleyin. Bir doz kaçırılırsa, bir sonraki doz için neredeyse zaman olmadıkça hastaya hatırladığınız anda almasını tavsiye edin, bu durumda hasta kaçırılan dozu ve ilacı bir sonraki planlanan Zamanında düzenli olarak atlamalıdır. Doktorunuz size aksini söylemedikçe hastalara aynı anda 2 tablet XIGDUO XR almamalarını tavsiye edin.
Laktik asidoz
Metformin bileşeninden kaynaklanan laktik asidoz riskleri ve gelişiminize yatkın belirtileriniz ve durumlarınız hakkında hastaları bilgilendirin. Açıklanamayan hiperventilasyon, kas ağrısı, halsizlik, olağandışı uyku hali, baş dönmesi, yavaş veya düzensiz kalp atışı, soğuk hissetme (özellikle ekstremitelerde) veya diğer spesifik olmayan semptomlar ortaya çıkarsa hastaya Xigduo'yu derhal durdurmasını ve derhal doktorunuzu bilgilendirmesini tavsiye edin. Gastrointestinal semptomlar genellikle metformin tedavisinin başlangıcında ortaya çıkar ve Xigduo tedavisinin başlangıcında ortaya çıkabilir; ancak, çözülmemiş semptomlar geliştirirseniz hastalara doktorunuza danışmasını söyleyin. Stabilizasyondan sonra ortaya çıkan gastrointestinal semptomların ilaca bağlı olması muhtemel olmasa da, laktik asidoz veya başka ciddi bir durum olup olmadığını belirlemek için semptomlar incelenmelidir.
Xigduo alırken hastalara aşırı alkol tüketimine karşı tavsiyelerde bulunun.
Xigduo ile tedavi edildiğinde hastaları böbrek fonksiyonu ve hematolojik parametrelerin düzenli testlerinin önemi hakkında bilgilendirin.
Hastalara herhangi bir ameliyattan veya radyolojik prosedürden önce Xigduo kullandığınızı söylemelerini söyleyin, çünkü böbrek fonksiyonunun normal olduğu doğrulanana kadar Xigduo almayı geçici olarak durdurmak gerekebilir.
Hipotansiyon
Hastalara Xigduo ile semptomatik hipotansiyonun ortaya çıkabileceğini söyleyin ve bu tür belirtiler ortaya çıkarsa doktorunuza başvurmanızı tavsiye edin. Hastalara dehidrasyonun hipotansiyon riskini artırabileceğini ve yeterli sıvı alımına sahip olabileceğini söyleyin.
Ketoazidoz
Hastalara ketoasidozun hayatı tehdit eden ciddi bir durum olduğunu söyleyin. Dapagliflozin kullanımı sırasında ketoasidoz vakaları bildirilmiştir. Kan şekeri artmasa bile, ketoasidoz ile eşleşen semptomlar ortaya çıkarsa hastalara ketonları (mümkünse) kontrol etmelerini söyleyin. Ketoasidoz belirtileri (bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk ve nefes darlığı dahil) ortaya çıkarsa, hastalara Xigduo'yu durdurmalarını ve hemen bir doktora görünmelerini söyleyin.
Akut böbrek hasarı
Hastalara dapagliflozin kullanırken akut böbrek hasarı bildirildiğini söyleyin. Hastalara, oral alımını azaltmışlarsa (akut hastalıklar veya oruç nedeniyle) veya sıvı kaybını arttırmışlarsa (kusma, ishal veya aşırı ısı nedeniyle) derhal tıbbi yardım almasını tavsiye edin, çünkü bu ayarlarda Xigduo'yu geçici olarak iptal etmek için kullanabilirsiniz.
Şiddetli idrar yolu enfeksiyonları
Hastaları ciddi olabilecek idrar yolu enfeksiyonları potansiyeli hakkında bilgilendirin. İdrar yolu enfeksiyonlarının belirtileri hakkında bilgi verin. Bu tür belirtiler ortaya çıkarsa derhal tıbbi yardım almanızı tavsiye edin.
Kadınlarda genital mikotik enfeksiyonlar (ör. Vulvovajinit)
Kadın hastalara vajinal mantar enfeksiyonlarının ortaya çıkabileceğini söyleyin ve onlara vajinal mantar enfeksiyonlarının belirti ve semptomlarını anlatın. Tedavi seçenekleri ve ne zaman tıbbi tavsiye alacağınız konusunda tavsiyeler.
Erkeklerde genital mikotik enfeksiyonlar (ör. balanit)
Erkek hastalara penis mayası enfeksiyonlarını bildirin (ör. balanit veya balanoposthitis), özellikle öyküsü olan hastalarda ortaya çıkabilir. Balanit ve balanoposthit belirtileri ve semptomları hakkında bilgi verin (penisin glans veya sünnet derisinin döküntü veya kızarıklığı). Tedavi seçenekleri ve ne zaman tıbbi tavsiye alacağınız konusunda tavsiyeler.
aşırı duyarlılık reaksiyonları
Hastalara ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (ör. ürtiker ve anjiyoödem) XIGDUO XR bileşenleri ile bildirilmiştir. Hastalara alerjik reaksiyon veya anjiyoödem düşündüren belirti veya semptomları derhal bildirmelerini ve reçete yazana kadar ilacı almayı bırakmalarını tavsiye edin.
Mesane kanseri
Hastalara derhal makroskopik hematüri belirtileri veya mesane kanseri ile ilişkili olabilecek diğer semptomları bildireceğinizi söyleyin.
Laboratuvar testleri
Dapagliflozinin etki mekanizması nedeniyle, Xigduo alan hastalar idrarda glikoz için pozitif test yaparlar.
Klinik olmayan toksikoloji
Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu
Xigduo
Kanserojenez, mutajenez veya doğurganlık bozukluğunu değerlendirmek için Xigduo ile hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler, dapagliflozin ve metformin ile yapılan çalışmaların sonuçlarına dayanmaktadır.
Dapagliflozin
Dapagliflozin, iki yıllık karsinojenisite çalışmalarında değerlendirilen fareler veya sıçanlardaki dozlardan birinde tümörleri indüklemedi. Farelerde oral dozlar erkeklerde 5, 15 ve 40 mg / kg / gün ve kadınlarda 2, 10 ve 20 mg / kg / gün ve sıçanlarda oral dozlar erkekler için 0.5, 2 ve 10 mg / kg / gün idi. ve kadınlar. Farelerde değerlendirilen en yüksek dozlar, auc maruziyetine bağlı olarak 10 mg / gün klinik dozun yaklaşık 72 katı (erkek) ve 105 katı (kadın) idi. Sıçanlarda, en yüksek doz auc maruziyetine bağlı olarak yaklaşık 131 kez (erkek) ve 186 kez (kadın) 10 mg / gün klinik doz idi.
Dapagliflozin, bir dizi ames mutajenite testinde negatif ve pozitifti in vitro - S9 aktivasyonu varlığında ve ≥ 100 μg / mL konsantrasyonlarında klastojenisite testleri. Dapagliflozin, bir dizi klastojenisite için negatifti in vivo - Sıçanlarda mikronükleer veya DNA onarımını klinik dozun 2100 katından fazla maruz kalma ile değerlendirmek için çalışmalar.
Hayvan deneylerinde kanserojenlik veya mutajenite için bir sinyal yoktu, bu da dapagliflozinin insanlar için genotoksik bir risk olmadığını gösterir.
Dapagliflozinin, erkek ve kadınlarda önerilen maksimum insan dozlarının ≤ 1708 ve 998 katları maruz kaldığında, tedavi edilen erkek veya dişi sıçanlarda çiftleşme, doğurganlık veya erken embriyonik gelişim üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.
metformin hidroklorür
Sıçanlarda (doz süresi 104 hafta) ve farelerde (doz süresi 91 hafta) 900'e kadar olan dozlarda uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Bu dozların her ikisi de vücut yüzeyinin karşılaştırılmasına dayanarak 2000 mg'lık MRHD'nin yaklaşık 4 katıdır. Erkek veya dişi farelerde metformin ile kanserojenlik kanıtı bulunmadı. Benzer şekilde, erkek sıçanlarda metforminde tümör potansiyeli gözlenmemiştir. Bununla birlikte, 900 mg / kg / gün ile tedavi edilen dişi sıçanlarda iyi huylu stromal uterus polip insidansı artmıştır.
Aşağıda mutajenik bir metformin potansiyeli olduğuna dair bir kanıt yoktu in vitro - testler: Ames testi (S. typhimurium), gen mutasyon testi (fare lenfoma hücreleri) veya kromozom sapma testi (insan lenfositleri). Sonuçlar in vivo Fare mikronükleus testi de negatifti.
Erkek veya dişi sıçanların doğurganlığı, vücut yüzeyi karşılaştırmalarına dayanarak MRHD'nin yaklaşık 3 katı olan 600 mg / kg / güne kadar dozlarda uygulandığında metforminden etkilenmemiştir.
Belirli popülasyonlarda kullanın
Gebelik
Gebelik kategorisi C
Gebe kadınlarda Xigduo veya bireysel bileşenleri üzerinde yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Hayvanlarda üreme ve gelişimsel toksisite çalışmalarının sonuçlarına dayanarak, Xigduo'nun bir bileşeni olan dapagliflozin böbrek gelişimini ve olgunlaşmasını etkileyebilir. Juvenil sıçan çalışması, test edilen en düşük dozda insidans ve / veya şiddetli renal pelvik ve tübüler dilatasyonlar gösterdi; bu, 10 mg'lık bir dozun klinik maruziyetinin yaklaşık 15 katıydı.
Bu sonuçlar, insan gebeliğinin geç ikinci ve üçüncü üç aylık dönemleriyle ilişkili olan hayvan gelişimi dönemlerinde ilaç maruziyetinde meydana gelmiştir. Hamilelik sırasında, özellikle ikinci ve üçüncü trimesterlerde uygun alternatif tedavileri düşünün. Xigduo hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.
Dapagliflozin
Juvenil toksisite çalışmasında, dapagliflozin doğum sonrası günden (PND) 21 ila PND 90'a 1, 15 veya 75 mg / kg / dozlarında doğrudan genç sıçanlara uygulandığında, her düzeyde böbrek ağırlıkları ve renal pelvik ve tübüler dilatasyonlar bildirilmiştir. gün. Test edilen en düşük dozda maruziyet, EAA'ya dayalı maksimum klinik dozun 15 katı idi. Genç hayvanlarda gözlenen böbrek havuzu ve tübüler dilatasyonlar, yaklaşık bir aylık iyileşme aşamasında tamamen tersine dönmemiştir.
Doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim çalışmasında, 6'dan itibaren anne sıçanları. 21'e kadar hamilelik günü. 1, 15 veya 75 mg / kg / gün dozlarında dozlanan emzirme günü ve yavrular dolaylı olarak utero ve emzirme döneminde maruz bırakıldı. Tedavi edilen barajların yetişkin yavrularında 75 mg / kg / gün (anne ve köpek yavrusu dapagliflozin sahtekarlığının maruz kalması 1415 kez veya şiddetli böbrek örtüsü genişlemesi gözlenmiştir. Klinik dozda insan değerlerinin 137 katı). Yavru vücut ağırlığında doza bağlı azalmalar ≥ 1 mg / kg / gün dozlarında (klinik dozun yaklaşık ≥ 19 katı) gözlenmiştir. 1 mg / kg / gün veya klinik dozun yaklaşık 19 katında, gelişim uç noktaları üzerinde herhangi bir olumsuz etki bulunmadı.
Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, insanlarda organogenezin ilk trimester dönemine denk gelen aralıklar için dapagliflozin uygulanmıştır. Test edilen herhangi bir dozda tavşanlarda gelişimsel toksisite gözlenmemiştir. Sıçanlarda dapagliflozin, 75 mg / kg / gün'e kadar dozlarda veya maksimum 10 mg klinik dozun 1441 katı kadar embriyo-tal veya teratojenik değildi. Sıçanlarda daha yüksek dozlarda, 150 mg / kg veya 10 mg klinik dozun 2344 katı fetüslerde kan damarı malformasyonları, kaburgalar, omurlar, manubria ve iskelet varyasyonları gözlenmiştir.
metformin hidroklorür
Metformin, sıçanlarda ve tavşanlarda günde 600 mg / kg'a kadar dozlarda teratojenik değildi. Bu, sıçanlar için vücut yüzeyi karşılaştırmalarına dayanarak 2000 mg MRHD'nin yaklaşık 2 ve 6 katı maruziyete karşılık gelir veya. Fetal konsantrasyonların belirlenmesi, metformine karşı kısmi bir plasenta bariyeri gösterdi.
Emziren anneler
Xigduo'nun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Tek tek bileşenlerle yapılan çalışmalarda, hem dapagliflozin (maternal plazmanın 0.49 katına ulaşır) hem de emziren sıçanların sütündeki metformin atılır.
Ergenlerdeki veriler Doğrudan dapagliflozine maruz kalan sıçanlar, olgunlaşma sırasında gelişen böbrek (böbrek pelvisi ve tübüler dilatasyonlar) için bir risk göstermiştir. Rahimdeki ve yaşamın ilk 2 yılında insan böbreğinin olgunlaşması, laktasyon maruziyetinin meydana gelebileceği durumlarda ortaya çıktığından, gelişen insan böbreği için bir risk olabilir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiğinden ve emziren bebeklerde dapagliflozinin ciddi yan etkileri olabileceğinden, ilacın anne için önemi dikkate alınarak emzirmenin durdurulması veya Xigduo'nun durdurulması gerektiğine karar verilmelidir.
Pediatrik kullanım
18 yaşın altındaki pediatrik hastalarda Xigduo'nun güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
Geriatrik uygulama
Xigduo
Yaşa bağlı olarak, xigduo dozu için herhangi bir değişiklik önerilmez. Yaşlılarda böbrek fonksiyonunun daha sık değerlendirilmesi önerilir.
Dapagliflozin
Dapagliflozin ile tedavi edilen 5936 hastanın toplam 1424'ü (% 24) 65 yaş ve üstü ve 207'si (% 3.5) 21 çift kör, kontrollü klinik güvenlik ve dapagliflozin havuzunda 75 yaş ve üzerindeydi. Böbrek fonksiyonunu (eGFR) kontrol ettikten sonra, etkinlik 65 yaşın altındaki ve 65 yaşın üzerindeki hastalarda benzerdi. 65 yaşlarındaki hastalarda, dapagliflozin ile tedavi edilen hastaların daha yüksek bir oranının, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla hacim tükenmesi ve böbrek yetmezliği veya başarısızlığı ile ilgili yan etkileri olmuştur.
metformin hidroklorür
Metformin ile yapılan kontrollü klinik çalışmalar, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediğinizi belirlemek için yeterli sayıda yaşlı hasta içermemesine rağmen, bildirilen diğer klinik deneyimler yaşlılar ve genç hastalar arasındaki reaksiyonlarda hiçbir fark bulamamıştır. Metforminin böbreğe önemli ölçüde atıldığı ve orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda metformin ile laktik asidoz riskinin daha yüksek olduğu bilinmektedir. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimi, genellikle doz aralığının alt ucundan başlayarak, karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonlarında azalma sıklığının yanı sıra eşlik eden hastalık veya diğer ilaç tedavisini yansıtan dikkatli olmalıdır. laktik asidoz riski. Yaşlılarda böbrek fonksiyonlarını daha sık değerlendirin.
Hafif böbrek yetmezliği olan hastalar (eGFR & ge; 60 ila <90 mL / dak / 1.73 m²)
Dapagliflozin
21 çift kör, aktif ve plasebo kontrollü klinik güvenlik ve etkinlik çalışması havuzu (monoterapi olarak veya diğer antidiyabetik ilaçlarla kombinasyon halinde dapagliflozin) hafif böbrek yetmezliği olan hastaların% 53'ünü (4906/9339) içermiştir. Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda güvenlik profili genel popülasyondakine benzer.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metformin kullanımı bazı laktik asidoz vakalarıyla ilişkilendirilmiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda Xigduo önerilmez.
Aşağıdaki önemli yan etkiler aşağıda ve etiketin başka bir yerinde açıklanmaktadır:
- Laktik asidoz
- Hipotansiyon
- Ketoazidoz
- Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği
- Ürosepsi ve piyelonefrit
- Hipoglisemiye neden olduğu bilinen ilaçlarla kullanın
- B12 vitamini konsantrasyonları
- Genital mikotik enfeksiyonlar
- Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) artar
- Mesane kanseri
klinik çalışmalar deneyimi
Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Dapagliflozin ve metformin hidroklorür
Güvenliği değerlendirmek için, metformin ile birlikte uygulanan dapagliflozin ile yapılan 8 kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmadan önceden belirlenmiş bir hasta havuzundan veriler kullanılmıştır. Bu havuz birkaç ek çalışma (tek başına ve bir dipeptidilpeptidaz-4 inhibitörü [DPP4] ve metformin veya insülin ve metformin ile kombinasyon halinde, metformin çalışmaları ile ilk 2 kombinasyon ve kardiyovasküler hastalıkları [CVD] olan hastalarda 2 çalışma ve tip 2 diyabet ile birlikte normal tedavinizi aldı. Metformin ile ve metformin olmadan arka plan tedavisini içeren çalışmalar için, 8 çalışmanın plasebo kontrollü havuzuna sadece metformin alan hastalar dahil edilmiştir. Bu 8 çalışmada 983 hasta günde bir kez 10 mg dapagliflozin ve metformin ve 1185 plasebo ve metformin ile tedavi edildi. Bu 8 çalışma ortalama 23 haftalık maruz kalma süresi sunmaktadır. Nüfusun ortalama yaşı 57 ve% 2'si 75 yaşından büyüktü. Nüfusun yüzde elli dördü (% 54) erkekti; % 88 beyaz,% 6 Asya ve% 3 siyah veya Afrikalı Amerikalı. Başlangıçta, popülasyon ortalama 8 yıl diyabet vardı, ortalama hemoglobin A1c (HbA1c)% 8.4 ve böbrek fonksiyonu hastaların% 90'ında normal veya hafifti ve hastaların% 10'unda orta derecede bozuldu.
10 mg dapagliflozin ve metformin ile tedavi edilen hastalarda 8 çalışma ile kısa süreli, plasebo kontrollü havuz için advers olayların genel insidansı, plasebo ve metforming grubu için% 58.2'ye karşılık% 60.3 idi. 10 mg dapagliflozin ve metformin alan hastalarda advers olaylara bağlı tedavinin kesilmesi, plasebo ve metform grupları için% 3.3'e kıyasla% 4 idi. En sık bildirilen ve kesilme ile sonuçlanan ve 10 mg dapagliflozin ve metformin ile tedavi edilen en az 3 hastada bildirilen olaylar böbrek fonksiyon bozukluğu (% 0.7), artmış kan kreatinin (% 0.2), azalmış renal kreatinin klerensi (% 0.2) ve idrar yolu enfeksiyonu) (% 0.2.
Tablo 1, dapagliflozin ve metformin kullanımı ile ilişkili yaygın yan etkileri göstermektedir. Bu yan etkiler başlangıçta ortaya çıkmadı, dapagliflozin ve metforminde plaseboya göre daha yaygındı ve 5 mg dapagliflozin veya 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde meydana geldi.
Tablo 1: Dapagliflozin ve metformin ile tedavi edilen hastaların ≥% 2'sinde bildirilen plasebo kontrollü çalışmalarda yan etkiler
Yan etkiler | Hastaların yüzdesi | ||
8 plasebo kontrollü çalışma havuzu | |||
Plasebo ve metformin N = 1185 | dapagliflozin 5 mg ve metformin N = 410 | Dapagliflozin 10 mg ve metformin N = 983 | |
kadın genital mikotik enfeksiyonları1 | 1.5 | 9.4 | 9.3 |
Nazofarenjit | 5.9 | 6.3 | 5.2 |
İdrar yolu enfeksiyonları2 | 3.6 | 6.1 | 5.5 |
< | 5.6 | 5.9 | 4.2 |
1 | 2.8 | 5.4 | 3.3 |
Erkek genital mikotik enfeksiyonları3 | 0 | 4.3 | 3.6 |
1 | 2.4 | 4.1 | 2.6 |
1 | 2.0 | 3.9 | 2.6 |
Sırt ağrısı | 3.2 | 3.4 | 2.5 |
1 | 2.2 | 3.2 | 1.8 |
1 | 1.9 | 3.2 | 1.4 |
1 | 1.6 | 2.9 | 1.9 |
Dislipidemi | 1.4 | 2.7 | 1.5 |
Farenjit | 1.1 | 2.7 | 1.5 |
artan idrara çıkma4 | 1.4 | 2.4 | 2.6 |
İdrar yaparken rahatsızlık | 1.1 | 2.2 | 1.6 |
1Genital mikotik enfeksiyonlar, kadınlar için bildirilen sıklık sırasına göre listelenen aşağıdaki yan etkileri içerir: vulvovajinal mikotik enfeksiyon, vajinal enfeksiyon, genital enfeksiyon, vulvovajinit, fungal genital enfeksiyon, vulvovajinal kandidiyaz, vulval apse, genital kandidiyaz ve vajinit bakteriyel. (Kadınlar için N: plasebo ve metformin = 534, dapagliflozin 5 mg ve metformin = 223, dapagliflozin 10 mg ve metformin = 430). 2İdrar yolu enfeksiyonları, bildirilen sıklık sırasına göre listelenen aşağıdaki yan etkileri içerir: idrar yolu enfeksiyonları, sistit, piyelonefrit, üretrit ve prostatit. 3Genital mikotik enfeksiyonlar, erkekler için bildirilen sıklık sırasına göre listelenen aşağıdaki yan etkileri içerir: balanit, fungal genital enfeksiyon, balanit kandida, genital kandidiyaz, genital enfeksiyon, posthit, balanoposthit. (Erkekler için N: plasebo ve metformin = 651, dapagliflozin 5 mg ve metformin = 187, dapagliflozin 10 mg ve metformin = 553). 4Artan idrara çıkma, bildirilen sıklık sırasına göre listelenen aşağıdaki yan etkileri içerir: pollakisüri, poliüri ve artan idrar atılımı. |
metformin hidroklorür
Metformin genişletilmiş salımı ile plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında ishal ve bulantı / kusma bildirilmiştir, metformin ile tedavi edilen hastaların>% 5'i ve plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha sık (% 9.6'ya karşı ishal için% 2.6 ve% 1.5'e karşı% 6.5 bulantı / kusma). İshal, metformin uzun süreli salınımı ile tedavi edilen hastaların% 0.6'sında çalışma ilacının kesilmesine yol açtı.
Havuz Dapagliflozin 5 ve 10 mg üzerinde 12 plasebo kontrollü çalışmadan
Dapagliflozin
Tablo 2'deki veriler, 12 ila 24 hafta arasında 12 plasebo kontrollü çalışmadan gelmektedir. 4 çalışmada dapagliflozin monoterapi olarak ve 8 çalışmada dapagliflozin antidiyabetik arka plan tedavisine ek olarak veya metformin ile kombinasyon tedavisi olarak kullanılmıştır.
Bu veriler, ortalama 21 hafta maruz kalma süresi olan 2338 hastanın dapagliflozine maruziyetini yansıtmaktadır. Plasebo (N = 1393), dapagliflozin 5 mg (N = 1145) veya günde bir kez 10 mg (N = 1193) dapagliflozin alan hastalar. Nüfusun ortalama yaşı 55 ve% 2'si 75 yaşından büyüktü. Nüfusun yüzde ellisi (% 50) erkekti; % 81'i beyaz,% 14'ü Asyalı ve% 3'ü siyah veya Afrikalı Amerikalı idi. Çalışmanın başlangıcında, popülasyon ortalama 6 yıl diyabet geçirdi ve ortalama HbA1c% 8.3 ve% 21 diyabetten mikrovasküler komplikasyonlar buldu. Başlangıçta böbrek fonksiyonu hastaların% 92'sinde normal veya hafifti ve hastaların% 8'inde orta derecede bozuldu (ortalama eGFR 86 mL / dak / 1.73 m²).
Tablo 2, dapagliflozin kullanımı ile ilişkili yaygın yan etkileri göstermektedir. Bu yan etkiler başlangıçta ortaya çıkmadı, dapagliflozinde plasebodan daha yaygındı ve 5 mg dapagliflozin veya 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde meydana geldi.
Tablo 2: Dapagliflozin ile tedavi edilen hastaların ≥% 2'sinde bildirilen plasebo kontrollü çalışmalarda yan etkiler
Yan etkiler | Hastaların yüzdesi | ||
12 plasebo kontrollü çalışma havuzu | |||
Plasebo N = 1393 | dapagliflozin 5 mg N = 1145 | dapagliflozin 10 mg N = 1193 | |
kadın genital mikotik enfeksiyonları1 | 1.5 | 8.4 | 6.9 |
Nazofarenjit | 6.2 | 6.6 | 6.3 |
İdrar yolu enfeksiyonları2 | 3.7 | 5.7 | 4.3 |
Sırt ağrısı | 3.2 | 3.1 | 4.2 |
artan idrara çıkma3 | 1.7 | 2.9 | 3.8 |
Erkek genital mikotik enfeksiyonları4 | 0.3 | 2.8 | 2.7 |
1 | 2.4 | 2.8 | 2.5 |
1 | 2.3 | 2.7 | 2.3 |
Dislipidemi | 1.5 | 2.1 | 2.5 |
1 | 1.5 | 2.2 | 1.9 |
İdrar yaparken rahatsızlık | 0.7 | 1.6 | 2.1 |
Ekstremitelerde ağrı | 1.4 | 2.0 | 1.7 |
1Genital mikotik enfeksiyonlar, kadınlar için bildirilen sıklık sırasına göre listelenen aşağıdaki yan etkileri içerir: vulvovajinal mikotik enfeksiyon, vajinal enfeksiyon, vulvovajinal kandidiyaz, vulvovajinit, genital enfeksiyon, genital mantar enfeksiyonu, vulvit, ürogenital sistem enfeksiyonu, vulvalabscess ve vajinit bakteriyel enfeksiyon. (Kadınlar için N: plasebo = 677, dapagliflozin 5 mg = 581, dapagliflozin 10 mg = 598). 2İdrar yolu enfeksiyonları, bildirilen sıklık sırasına göre listelenen aşağıdaki yan etkileri içerir: idrar yolu enfeksiyonu, sistit, Escherichia - idrar yolu enfeksiyonu, ürogenital sistem enfeksiyonu, piyelonefrit, trigonit, üretrit, böbrek enfeksiyonu ve prostatit. 3Artan idrara çıkma, bildirilen sıklık sırasına göre listelenen aşağıdaki yan etkileri içerir: pollakisüri, poliüri ve artan idrar atılımı. 4Genital mikotik enfeksiyonlar, erkekler için bildirilen sıklık sırasına göre listelenen aşağıdaki yan etkileri içerir: balanit, fungal genital enfeksiyon, balanit kandida, genital kandidiyaz, genital enfeksiyon erkek, penis enfeksiyonu, balanopostit, bulaşıcı, genital enfeksiyon, posthit. (Erkekler için N: plasebo = 716, dapagliflozin 5 mg = 564, dapagliflozin 10 mg = 595). |
Havuz Dapagliflozin 10 mg üzerinde 13 plasebo kontrollü çalışmadan
10 mg dapagliflozinin güvenliği ve tolere edilebilirliği, daha büyük bir plasebo kontrollü çalışma havuzunda da incelenmiştir. Bu havuz, 3 monoterapi çalışması, antidiyabetik ilaçlarla 9 ek arka plan tedavisi çalışması ve metformin çalışması ile ilk kombinasyon dahil olmak üzere 13 plasebo kontrollü çalışmayı birleştirdi. Bu 13 çalışmada 2360 hasta, ortalama 22 haftalık bir maruziyet süresi boyunca günde bir kez 10 mg dapagliflozin ile tedavi edildi. Nüfusun ortalama yaşı 59 ve% 4'ü 75 yaşından büyüktü. Nüfusun yüzde elli sekizi (% 58) erkekti; % 84'ü beyaz,% 9'u Asyalı ve% 3'ü siyah veya Afrikalı Amerikalı idi. Çalışmanın başlangıcında, popülasyon ortalama 9 yıl diyabet hastasıydı ve ortalama HbA1c% 8.2 ve% 30 mikrovasküler hastalıklar bulmuştu. Başlangıçta böbrek fonksiyonu hastaların% 88'inde normal veya hafifti ve hastaların% 11'inde orta derecede bozuldu (ortalama eGFR 82 mL / dak / 1.73 m²).
Hacim tükenmesi
Dapagliflozin, ozmotik bir diürezise neden olur, bu da intravasküler hacimde bir azalmaya yol açabilir. Hacim tükenmesi ile ilgili yan etkiler (dehidrasyon, hipovolemi, ortostatik hipotansiyon veya hipotansiyon raporları dahil) 12 çalışma ve 13 çalışma için kısaca plasebo kontrollü olarak Tablo 3'te gösterilmektedir..
Tablo 3: Hacim azaltmanın yan etkileri1 dapagliflozin ile yapılan klinik çalışmalarda
12 plasebo kontrollü çalışma havuzu | 13 plasebo kontrollü çalışma havuzu | ||||
Plasebo | Dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | Plasebo | Dapagliflozin 10 mg | |
Toplam nüfus N (%) | N = 1393 | N = 1145 | N = 1193 | N = 2295 | N = 2360 |
5 (% 0.4) | 7 (% 0.6) | 9 (% 0.8) | 17 (% 0.7) | 27 (% 1.1) | |
Hasta alt grubu n (%) | |||||
Aşındırıcı diüretikleri olan hastalar | n = 55 | n = 40 | n = 31 | n = 267 | n = 236 |
1 (% 1.8) | 0 | 3 (% 9.7) | 4 (% 1.5) | 6 (% 2.5) | |
EGFR & ge ile orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar; 30 ve <60 mL / dak / 1.73 m² | n = 107 | n = 107 | n = 89 | n = 268 | n = 265 |
2 (% 1.9) | 1 (% 0.9) | 1 (% 1.1) | 4 (% 1.5) | 5 (% 1.9) | |
Hastalar ≥ 65 yaş | n = 276 | n = 216 | n = 204 | n = 711 | n = 665 |
1 (% 0.4) | 1 (% 0.5) | 3 (% 1.5) | 6 (% 0.8) | 11 (% 1.7) | |
1 Yüksek sesle tükenme dehidrasyon, hipovolemi, ortostatik hipotansiyon veya hipotansiyon raporları içerir. |
Böbrek fonksiyon bozukluğu
Dapagliflozin kullanımı serum kreatinininde bir artış ve eGFR'de bir azalma ile ilişkiliydi (bkz. Tablo 4). Serum kreatinin ve eGFR, başlangıçta normal veya hafif böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda 24. haftada başlangıç seviyesine döndü. Dapagliflozin ile tedavi edilen hastalarda böbrek yetmezliği ve kan kreatinin büyümesi dahil böbrekle ilişkili yan etkiler daha yaygındı (bkz. Tablo 5). Yaşlı ve böbrek yetmezliği olan hastalar bu yan etkilere karşı daha duyarlıydı (bakınız Tablo 5). Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (eGFR 30 ila 60 mL / dak / 1'den az) eGFR'de kalıcı bir azalma gözlenmiştir. 73 m²).
Tablo 4: 12 plasebo kontrollü çalışma havuzunda dapagliflozin ve orta derecede böbrek yetmezliği ile ilişkili serum kreatinin ve eGFR değişiklikleri
12 plasebo kontrollü çalışma havuzu | ||||
Plasebo N = 1393 | Dapagliflozin 5 mg N = 1145 | Dapagliflozin 10 mg N = 1193 | ||
Temel ortalama | Serum kreatinin (mg / dL) | 0.853 | 0.860 | 0.847 |
eGFR (mL / dak / 1.73 m²) | 86.0 | 85.3 | 86.7 | |
1. hafta değişikliği | Serum kreatinin (mg / dL) | -0.003 | 0.029 | 0.041 |
eGFR (mL / dak / 1.73 m²) | 0.4 | -2.9 | -4.1 | |
24. hafta değişiyor | Serum kreatinin (mg / dL) | -0.005 | -0.001 | 0.001 |
eGFR (mL / dak / 1.73 m²) | 0.8 | 0.8 | 0.3 | |
Orta derecede böbrek yetmezliği çalışması | ||||
Plasebo-N = 84 | Dapagliflozin 5 mg (N = 83 | Dapagliflozin 10 mg N = 85 | ||
Temel ortalama | Serum kreatinin (mg / dL) | 1.46 | 1.53 | 1.52 |
eGFR (mL / dak / 1.73 m²) | 45.6 | 44.2 | 43.9 | |
1. hafta değişikliği | Serum kreatinin (mg / dL) | 0.01 | 0.13 | 0.18 |
eGFR (mL / dak / 1.73 m²) | 0.5 | -3.8 | -5.5 | |
24. hafta değişiyor | Serum kreatinin (mg / dL) | 0.02 | 0.08 | 0.16 |
eGFR (mL / dak / 1.73 m²) | 0.03 | -4.0 | -7.4 | |
52. hafta değişiyor | Serum kreatinin (mg / dL) | 0.10 | 0.06 | 0.15 |
eGFR (mL / dak / 1.73 m²) | -2.6 | -4.2 | -7.3 |
Tablo 5: Böbrek yetmezliğine bağlı en az bir yan etkisi olan hastaların oranı
Temel Karakteristik | 6 plasebo kontrollü çalışma havuzu (104 haftaya kadar) 1 | 9 plasebo kontrollü çalışma havuzu (104 haftaya kadar) 2 | |||
Plasebo | / td> | dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | Plasebo | dapagliflozin 10 mg |
En az bir olayı olan toplam nüfus hastaları (%) | N = 785 13 (% 1.7) | n = 767 14 (% 1.8) | n = 859 16 (% 1.9) | n = 1956 82 (% 4.2) | n = 2026 136 (% 6.7) |
65 yaş ve en az bir olayı olan yaşlı hastalar (%) | n = 190 4 (% 2.1) | n = 162 5 (% 3.1) | n = 159 6 (% 3.8) | n = 655 52 (% 7.9) | n = 620 87 (% 14.0) |
eGFR - ≥ 30 ve <60 mL / dak / 1.73 m² hasta (%) en az bir olayla | n = 77 5 (% 6.5) | n = 88 7 (% 8.0) | n = 75 9 (% 12.0) | n = 249 40 (% 16.1) | n = 251 71 (% 28.3) |
65 yaş ve üstü ve eGFR & ge; En az bir olayı olan 30 ve <60 mL / dak / 1.73 m² hasta (%) | n = 41 2 (% 4.9) | n = 43 3 (% 7.0) | n = 35 4 (% 11.4) | n = 141 27 (% 19.1) | n = 134 47 (% 35.1) |
1Uzun süreli uzatmalarla 12 plasebo kontrollü çalışma havuzundan hasta alt kümesi. 2Uzun süreli uzatmalarla 13 plasebo kontrollü çalışma havuzundan hasta alt kümesi. |
Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (eGFR 30 ila 60 mL / dak / 1, 73 m²'den az) yapılan bir çalışmada dapagliflozinin güvenliği araştırıldı. Bu çalışmada 13 hastada 104 haftaya kadar tedavi süresi olan kırık kemikler görülmüştür. Plasebo grubunda kırık yoktu, 5 mg dapagliflozin grubunda 5 ve 10 mg dapagliflozin grubunda 8 kırık meydana geldi. Bu 13 kırığın sekizi, başlangıç eGFR'si 30 ila 45 mL / dak / 1.73 m² olan hastalarda idi. İlk 52 hafta içinde 13 kırığın 11'i bildirilmiştir. Anatomik kırık bölgesi ile ilgili belirgin bir model yoktu.
Hipoglisemi
Çalışma ile hipoglisemi sıklığı Tablo 6'da gösterilmiştir. Sülfonilüre veya insüline dapagliflozin eklendiğinde hipoglisemi daha yaygındı.
Tablo 6: Büyük insidans1 ve küçük2 Plasebo kontrollü çalışmalarda hipoglisemi
N = 225
Plasebo | Dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | ||
Metformin 1'e eklenti (24 hafta) | N = 137 | N = 137 | N = 135 | |
Majör [n (%)] | 0 | 0 | 0 | |
Küçük [n (%)] | 0 | 2 (1.5) | 1 (0.7) | |
Glipizide karşı Metformine Aktif Kontrol Eklentisi (52 hafta) | N = 408 | - | N = 406 | |
Majör [n (%)] | 3 (0.7) | - | 0 | |
Küçük [n (%)] | 147 (36.0) | - | 7 (1.7) | |
Dpp4 inhibitörüne eklenti (metformin ile veya metformin olmadan) (24 hafta) | N = 226 | - | ||
Majör [n (%)] | 0 | - | 1 (0.4) | |
Küçük [n (%)] | 3 (1.3) | - | 4 (1.8) | |
Diğer OAD'li veya OAD'siz insüline ekleme3 (24 hafta) | N = 197 | N = 212 | N = 196 | |
Majör [n (%)] | 1 (0.5) | 1 (0.5) | 1 (0.5) | |
Küçük [n (%)] | 67 (34.0) | 92 (43.4) | 79 (40.3) | |
1hipogliseminin en önemli atakları, kılcal veya plazma glikoz değeri <54 mg / dL olan ciddi bilinç bozukluğu veya davranış ve glikoz veya glukagon yönetiminden hemen sonra iyileşme nedeniyle harici (üçüncü) destek gerektiren semptomatik ataklar olarak tanımlanmıştır. 2 Küçük hipoglisemi atakları, harici destek ihtiyacına bakılmaksızın kılcal veya plazma glikoz ölçümü <63 mg / dL olan semptomatik ataklar veya asemptomatik kılcal veya plazma glikoz ölçümü <63 mg / dL olarak tanımlandı; bu, büyük bir atak olarak kabul edilmedi. nitelikli. 3OAD = oral anti-diyabetik tedavi. |
Genital mikotik enfeksiyonlar
Genital mikotik enfeksiyonlar dapagliflozin tedavisinde daha yaygındı. 12 çalışma plasebo kontrollü havuzda plasebo alan hastaların% 0.9'unda, dapagliflozin 5 mg'da% 5.7 ve dapagliflozin 10 mg'da% 4.8'de genital mikotik enfeksiyonlar bildirilmiştir. Plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0'ında ve% 0'ında genital enfeksiyon nedeniyle çalışmanın kesilmesi meydana geldi. Dapagliflozin ile tedavi edilen hastaların% 2'si 10 mg. Enfeksiyonlar kadınlarda erkeklerden daha sık bildirilmiştir (bakınız Tablo 2). En sık bildirilen genital mikotik enfeksiyonlar kadınlarda vulvovajinal mikotik enfeksiyonlar ve erkeklerde balanitti. Genital mikotik enfeksiyon öyküsü olan hastalarda, geçmişi olmayan hastalardan daha sık genital mikotik enfeksiyon vardı (% 10.0,% 23.1 ve% 25.0 vs. Plasebo dapagliflozin 5 mg ve dapagliflozin 10 mg ve% 0.8,% 5.9 ve% 5.0.).
aşırı duyarlılık reaksiyonları
Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ör. dapagliflozin tedavisi ile anjiyoödem, ürtiker, aşırı duyarlılık) bildirilmiştir. Klinik program boyunca, karşılaştırıcılarla tedavi edilen hastaların% 0.2'si ve dapagliflozin ile tedavi edilen hastaların% 0.3'ü ciddi anafilaktik reaksiyonlar, ciddi kutanöz yan etkiler ve anjiyoödem bildirmiştir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşarsanız, dapagliflozin kullanmayı bırakın; belirti ve semptomlar kaybolana kadar bakım standardı başına tedavi ve izleme.
Laboratuvar testleri
Hematokritte artış
Dapagliflozin
13 plasebo kontrollü çalışma havuzunda, taban çizgisine maksimum ortalama farkın gözlendiği 1. haftadan ve 16. haftadan itibaren dapagliflozin ile tedavi edilen hastalarda taban çizgisinden ortalama hematokrit değerlerinde bir artış gözlenmiştir. 24. haftada, hematokritte başlangıçtan ortalama değişim plasebo grubunda% -0.33 ve dapagliflozin 10 mg grubunda% 2.30 idi. 24. haftaya kadar plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.4'ünde ve 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen hastaların% 1.3'ünde hematokrit değerleri>% 55 bildirilmiştir.
Serumda inorganik fosforda artış
Dapagliflozin
13 plasebo kontrollü çalışma havuzunda, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen hastalarda başlangıç serum değerine kıyasla ortalama serum fosfor seviyesinde bir artış bildirilmiştir (0.04 mg / dL'ye kıyasla ortalama 0.13 mg / dL artış). Hiperfosfatemide belirgin laboratuvar anormallikleri olan hastaların daha yüksek oranları (17-65 yaşında 5.6 mg / dL veya ≥ 66 yaşında ≥ 5.1 mg / dL) 24. haftada dapagliflozin-10 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldı (% 1.7'ye karşı 0.
Lipoprotein kolesterolünde artış Düşük yoğunluklu dapagliflozin
Dapagliflozin
13 plasebo kontrollü çalışma havuzunda, dapagliflozin ile tedavi edilen hastalarda başlangıç seviyesine göre ortalama lipit seviyelerinde değişiklikler bildirilmiştir. 24. haftadaki başlangıçtan ortalama yüzde değişim, toplam kolesterol için% 2.5'e karşı% 0.0 ve plasebo ve LDL kolesterol için% -1.0'a karşı% 2.9'a karşılık gelir.
B12 vitamini konsantrasyonları
metformin hidroklorür
Metformin serumdaki B12 vitamini konsantrasyonunu düşürebilir. Xigduo alan hastalarda yıllık hematolojik parametre ölçümü önerilir ve belirgin anormallikler yeterince araştırılmalı ve tedavi edilmelidir.
Pazarlama sonrası deneyim
Dapagliflozin
Dapagliflozinin onay sonrası kullanımı sırasında ek yan etkiler tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklığınızı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.
- Ketoazidoz
- Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği
- Ürosepsi ve piyelonefrit
- Döküntü
metformin hidroklorür
- Kolestatik, hepatosellüler ve karışık hepatosellüler karaciğer hasarı
Dapagliflozin
Dapagliflozin klinik gelişim programı sırasında aşırı doz rapor edilmemiştir. Doz aşımı durumunda, zehir kontrol merkezine başvurun. Ayrıca hastanın klinik durumu tarafından dikte edilen destekleyici önlemler almak da mantıklıdır. Dapagliflozinin hemodiyaliz ile uzaklaştırılması araştırılmamıştır.
metformin hidroklorür
50 gramdan fazla miktarlar dahil olmak üzere aşırı dozda metformin hidroklorür meydana gelmiştir. Olguların yaklaşık% 10'unda hipoglisemi bildirilmiştir, ancak metformin hidroklorür ile nedensel bir ilişki kurulmamıştır. Metformin doz aşımı vakalarının yaklaşık% 32'sinde laktik asidoz bildirilmiştir. Metformin, 170 mL / dakikaya kadar açıklık ile iyi hemodinamik koşullar altında diyalize edilebilir. Bu nedenle, aşırı metformin dozuna sahip olduğundan şüphelenilen hastalardan ilacın çıkarılması için hemodiyaliz yararlı olabilir.
genel
Dapagliflozin
Sağlıklı gönüllülerde ve dapagliflozin uygulamasından sonra tip 2 diyabetes mellituslu hastalarda idrarda atılan glikoz miktarında bir artış gözlenmiştir (bkz. Şekil 1). 12 hafta boyunca tip 2 diabetes mellituslu hastalarda günde 5 veya 10 mg'lık dapagliflozin dozları, idrarda günde yaklaşık 70 gram glikoz atılımı ile sonuçlandı. Günlük 20 mg dapagliflozin dozunda neredeyse maksimum glikoz atılımı gözlendi. Dapagliflozin ile idrardaki bu glikoz atılımı da idrar hacminde bir artışa yol açar.
Şekil 1: Sağlıklı deneklerde ve tip 2 diabetes mellituslu (T2DM) (yarı log grafiği) deneklerde dapagliflozin dozuna kıyasla idrardaki 24 saatlik glikoz miktarındaki başlangıç değerine kıyasla dağılım diyagramı ve ayarlanmış değişim çizgisi
Kardiyak elektrofizyoloji
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, dapagliflozin, 150 mg'a kadar günlük dozlarda (önerilen dozun 15 katı) QTc aralığının klinik olarak anlamlı bir uzaması ile ilişkili değildi. Ek olarak, 500 mg'a (önerilen dozun 50 katı) dapagliflozine kadar tek dozlardan sonra, sağlıklı gönüllülerde QTc aralığı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki gözlenmemiştir.
Xigduo
Xigduo kombinasyon tabletleri, tek tabletler olarak birlikte uygulanan uygun dozlarda dapagliflozin (FARXIGA®) ve uzun süreli salimli metformin hidroklorürün (GLUCOPHAGE® XR) eşzamanlı uygulanmasına biyoeşdeğer kabul edilir.
Xigduo'nun ayık duruma kıyasla standart bir yemekten sonra sağlıklı gönüllülerde uygulanması, hem dapagliflozin hem de metformin için uzun süreli salınımla aynı maruziyete yol açtı. Ayık durumla karşılaştırıldığında, standart yemek dapagliflozinin pik plazma konsantrasyonlarında% 35'lik bir azalmaya ve 1 ila 2 saatlik bir gecikmeye yol açtı. Yiyeceklerin bu etkisinin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Xigduo kombinasyon tabletleri olarak uygulandığında gıdanın metforminin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.
Emilim
Dapagliflozin
Dapagliflozinin oral yoldan verilmesinden sonra, maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax) normalde oruç tutarken 2 saat içinde ulaşılır. Cmax ve AUC değerleri, terapötik doz aralığında dapagliflozin dozunda bir artışla dozu orantılı olarak arttırır. 10 mg'lık bir doz uygulandıktan sonra dapagliflozinin mutlak oral biyoyararlanımı% 78'dir. Dapagliflozinin yüksek yağlı bir yemekle uygulanması, Cmax'ı% 50'ye kadar azaltır ve Tmax'ı yaklaşık 1 saat uzatır, ancak ayık duruma kıyasla AUC'yi değiştirmez. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmez ve dapagliflozin gıda ile veya gıda olmadan uygulanabilir.
metformin hidroklorür
Tek bir oral metformin uzatılmış salımından sonra, Cmax'a medyan 7 saat ve 4 ila 8 saat aralığında ulaşılır. Metformin geciktirici tabletten metformin emiliminin (AUC ile ölçülür) derecesi, gıda ile uygulandığında yaklaşık% 50 artmıştır. Yiyeceklerin metforminin Cmax ve Tmax'ı üzerinde hiçbir etkisi yoktu.
Dağıtım
Dapagliflozin
Dapagliflozin yaklaşık% 91 proteine bağlıdır. Böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda protein bağlanması değişmez.
metformin hidroklorür
Uzun süreli salimli metformin ile dağıtım çalışmaları yapılmamıştır; görünen dağılım hacmi (V / F) 850 mg dolandırıcılığın derhal salınması ancak ortalama 654 ± 358 L olan tek oral metformin dozlarından sonra metformin. Metformin sülfonilürelerin aksine, % 90'dan fazla proteine bağlı, plazma proteinlerine ihmal edilebilir şekilde bağlanır. Metformin eritrositlere ayrılmıştır.
Metabolizma
Dapagliflozin
Dapagliflozinin metabolizmasına esas olarak UGT1A9 aracılık eder; CYP aracılı metabolizma, insanlarda küçük bir temizleme yoludur. Dapagliflozin, esas olarak inaktif bir metabolit olan dapagliflozin 3-O-glukuronid elde etmek için büyük ölçüde metabolize edilir. Dapagliflozin 3-O-glukuronid, 50 mg [14C] dapagliflozin dozunun% 61'ini oluşturmuştur ve insan plazmasında baskın ilaca bağlı bileşendir.
metformin hidroklorür
Sağlıklı gönüllülerde yapılan intravenöz tek doz çalışmaları, metforminin idrarda değişmeden atıldığını ve karaciğer metabolizmasına (insanlarda metabolit tanımlanmadı) veya safra atılımına maruz kalmadığını göstermektedir.
Genişletilmiş salım metformint tabletleri ile metabolizma çalışmaları yapılmamıştır.
Eliminasyon
Dapagliflozin
Dapagliflozin ve ilgili metabolitler esas olarak böbrek yolu ile elimine edilir. Tek bir 50 mg [14C] dozundan sonra - dapagliflozin, idrardaki toplam radyoaktivitenin% 75 ve% 21'i veya. Dozun% 2'sinden azı bir ilaç olarak idrarla atılır. Dozun yaklaşık% 15'i ilaçlı bir anne olarak dışkıya atılır. Dapagliflozin için ortalama plazma terminal yarılanma ömrü (t½), 10 mg dapagliflozinin tek bir oral dozundan yaklaşık 12.9 saat sonradır.
metformin hidroklorür
Renal klerens, kreatinin klerensinden yaklaşık 3.5 kat daha yüksektir, bu da tübüler sekresyonun metformin eliminasyonunun ana yolu olduğunu gösterir. Oral uygulamadan sonra, emilen ilacın yaklaşık% 90'ı ilk 24 saat içinde böbrek yolu yoluyla elimine edilir, plazma sekresyonunun yarılanma ömrü yaklaşık 6.2 saattir. Kandaki eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 17.6 saattir, bu da eritrosit kütlesinin dağılımın bir bölmesi olabileceğini gösterir.