Xigduo XR

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

XIGDUO XR, dapagliflozin ve metforminin bir kombinasyonudur HCl uzatılmış sürüm. XIGDUO XR tabletleri aşağıdaki dozajda mevcuttur formlar ve güçlü yönler :

• 5 mg / 500 mg tabletler turuncu, bikonveks, kapsül şeklindedir ve “1070” ve “5/500” film kaplı tabletler bir tarafı ve arka tarafı düz.
• 5 mg / 1000 mg tabletler pembe ila koyu pembe, bikonveks, “1071” ve “5/1000” ile oval şekilli ve film kaplı tabletler bir tarafta debossed ve arka tarafta düz.
• 10 mg / 500 mg tabletler pembe, bikonveks, kapsül şeklindedir ve “1072” ve “10/500” debossed film kaplı tabletler bir tarafta ve arka tarafta düz.
• 10 mg / 1000 mg tabletler sarı ila koyu sarı arasındadır “1073” ile bikonveks, oval şekilli ve film kaplı tabletler ve “10/1000” bir tarafta ve arka tarafta düz olarak debossed.

XIGDUO® XR (dapagliflozin ve metformin HCl genişletilmiş salimli) tabletler bir tarafta işaretler var, arkada düz ve Tablo 15'te listelenen güçlü yönlerde ve paketlerde mevcuttur.

Tablo 15: XIGDUO XR Tablet Sunumları

Depolama ve Taşıma

20 ° C ila 25 ° C (68 ° F ila 77 ° F); 15 ° C ile 30 ° C (59 ° F ve 86 ° F) arasında gezilere izin verilir.

Dağıtımı: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Gözden geçirilmiş: Mart 2017

XIGDUO XR (dapagliflozin ve metformin HCl uzatılmış salım) diyet ve egzersize ek olarak endikedir tip 2 diabetes mellituslu yetişkinlerde glisemik kontrolü geliştirmek hem dapagliflozin hem de metformin ile tedavi uygundur.

Kullanım Sınırlamaları

XIGDUO XR önerilmez tip 1 diyabetes mellitus veya diyabetik ketoasidozlu hastalar için.

Önerilen Dozlama

• Sağlık hizmeti sağlayıcıları başlangıcı kişiselleştirmelidir hastanın mevcut tedavisine göre XIGDUO XR dozu.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

XIGDUO XR tedavisine başlamadan önce böbrek fonksiyonlarını değerlendirin ve daha sonra periyodik olarak.

XIGDUO XR, an 60 mL / dak / 1.73 m²'nin altında tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR).

Hastalarda XIGDUO XR için doz ayarlamasına gerek yoktur hafif böbrek yetmezliği olan (eGFR 60 mL / dak / 1.73 m² veya daha fazla).

İyotlu Kontrast Görüntüleme Prosedürleri İçin Durdurma

XIGDUO XR'yi an sırasında veya öncesinde durdurun karaciğer öyküsü olan hastalarda iyotlu kontrast görüntüleme prosedürü hastalık, alkolizm veya kalp yetmezliği; veya uygulanacak hastalarda intra-arteriyel iyotlu kontrast. Görüntülemeden 48 saat sonra eGFR'yi yeniden değerlendirin prosedür; böbrek fonksiyonu stabil ise XIGDUO XR'yi yeniden başlatın.

XIGDUO XR, aşağıdaki hastalarda kontrendikedir

• Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR 60'ın altında) mL / dak / 1.73 m²), son dönem böbrek yetmezliği veya diyaliz hastaları.
• Ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonunun geçmişi dapagliflozin veya metformin hidroklorüre karşı aşırı duyarlılık.
• Diyabetik dahil akut veya kronik metabolik asidoz koma ile veya koma olmadan ketoasidoz. Diyabetik ketoasidoz tedavi edilmelidir insülin ile.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Laktik Asidoz

Pazarlama sonrası vakalar oldu ölümcül vakalar dahil metformin ile ilişkili laktik asidoz. Bu vakalarda a ince başlangıçlı ve halsizlik gibi spesifik olmayan semptomlar eşlik etti kas ağrısı, karın ağrısı, solunum sıkıntısı veya artmış uyku hali; bununla birlikte hipotermi, hipotansiyon ve dirençli bradyaritmiler meydana gelmiştir şiddetli asidoz ile.

Metformin ile ilişkili laktik asidoz ile karakterize edildi yüksek kan laktat konsantrasyonları (> 5 mmol / Liter), anyon boşluğu asidozu (ketonüri veya ketonemi kanıtı olmadan) ve artmış laktat: piruvat oranı; metformin plazma seviyeleri genellikle> 5 mcg / mL'dir. Metformin laktatın karaciğer alımını azaltır, bu da laktat kan seviyelerini artırabilir özellikle risk altındaki hastalarda laktik asidoz riskini arttırmak.

Metformin ile ilişkili laktik asidozdan şüpheleniliyorsa bir hastanede derhal genel destekleyici önlemler alınmalıdır XIGDUO XR'nin derhal kesilmesi ile birlikte .

XIGDUO XR ile tedavi edilen hastalarda tanısı olan veya güçlü olan hastalar laktik asidoz şüphesi, hızlı hemodiyaliz düzeltilmesi önerilir asidoz ve birikmiş metformini çıkarın (metformin hidroklorür iyi hemodinamik altında 170 mL / dakikaya kadar açıklık ile diyaliz edilebilir koşullar). Hemodiyaliz sıklıkla semptomların tersine çevrilmesine ve kurtarma.

Hastaları ve ailelerini belirtileri konusunda eğitin laktik asidoz ve bu semptomlar ortaya çıkarsa, XIGDUO'yu bırakmalarını söyleyin XR ve bu belirtileri sağlık uzmanlarına bildirin.

Bilinen ve olası risk faktörlerinin her biri için metformin ile ilişkili laktik asidoz, ve riskini azaltmak için öneriler metforminle ilişkili laktik asidozu yönetmek aşağıda verilmiştir:

Böbrek Bozukluğu

Pazarlama sonrası metforminle ilişkili laktik asidoz vakalar öncelikle önemli böbrek yetmezliği olan hastalarda meydana geldi. metformin birikimi ve metformin ile ilişkili laktik asidoz riski metformin olduğu için böbrek yetmezliğinin şiddeti ile artar böbrek tarafından büyük ölçüde atılır. Klinik öneriler dayalı hastanın böbrek fonksiyonu şunları içerir:

XIGDUO XR'yi başlatmadan önce bir tahmin elde edin glomerüler filtrasyon hızı (eGFR).

XIGDUO XR, eGFR'si olan hastalarda kontrendikedir 60 mL / dakikadan az / 1.73 m².

Alınan tüm hastalarda en az yılda bir eGFR elde edin XIGDUO XR. Böbrek gelişimi riski yüksek olan hastalarda değer düşüklüğü (ör., yaşlılar), böbrek fonksiyonu daha fazla değerlendirilmelidir sık.

İlaç Etkileşimleri

XIGDUO XR'nin spesifik olarak birlikte kullanımı ilaçlar metformin ilişkili laktik asidoz riskini artırabilir: olanlar böbrek fonksiyonunu bozar, önemli hemodinamik değişime neden olur, müdahale eder asit-baz dengesi veya metformin birikimini arttırma (ör. katyonik ilaçlar). Bu nedenle, daha sık izlenmeyi düşünün hastalar.

65 Yaş veya Daha Büyük

Metformin ile ilişkili risk laktik asidoz hastanın yaşına göre artar çünkü yaşlı hastalar vardır karaciğer, böbrek veya kalp yetmezliği olma olasılığı daha yüksektir genç hastalar. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarını daha sık değerlendirin.

Kontrastlı Radyolojik Çalışmalar: Yönetimi metformin ile tedavi edilen hastalarda intravasküler iyotlu kontrast ajanları yol açmıştır böbrek fonksiyonunda akut bir azalmaya ve laktik asidoz oluşumuna. İyotlu kontrast görüntüleme sırasında veya öncesinde XIGDUO XR'yi durdurun karaciğer yetmezliği, alkolizm veya öyküsü olan hastalarda prosedür kalp yetmezliği; veya intra-arteriyel iyot uygulanacak hastalarda kontrast. Görüntüleme prosedüründen 48 saat sonra eGFR'yi yeniden değerlendirin ve yeniden başlatın Böbrek fonksiyonu stabil ise XIGDUO XR.

Cerrahi ve Diğer Prosedürler

Cerrahi veya diğer durumlarda yiyecek ve sıvıların stopajı prosedürler hacim tükenme, hipotansiyon ve böbrek riskini artırabilir değer düşüklüğü. XIGDUO XR hastalar varken geçici olarak kesilmelidir kısıtlı gıda ve sıvı alımı.

Hipoksik durumlar

Pazarlama sonrası vakaların birçoğu akut ortamda metformin ile ilişkili laktik asidoz meydana geldi konjestif kalp yetmezliği (özellikle hipoperfüzyon ve eşlik ettiğinde) hipoksemi). Kardiyovasküler çöküş (şok), akut miyokard enfarktüsü, sepsis ve hipoksemi ile ilişkili diğer durumlar ilişkilendirilmiştir laktik asidoz ile ve ayrıca prerenal azotemiye neden olabilir. Ne zaman böyle olaylar XIGDUO XR'yi durdurun .

Aşırı Alkol Alımı

Alkol, metforminin laktat üzerindeki etkisini güçlendirir metabolizma ve bu metforminle ilişkili laktik riskini artırabilir asidoz. XIGDUO alırken hastaları aşırı alkol alımına karşı uyarın XR .

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalar ile birlikte gelişmiştir metforminle ilişkili laktik asidoz vakaları. Bu durum bozulmuş olabilir laktat klerensi daha yüksek laktat kan seviyelerine neden olur. Bu nedenle kaçının hepatik klinik veya laboratuvar kanıtı olan hastalarda XIGDUO XR kullanımı hastalık.

Hipotansiyon

Dapagliflozin intravasküler hacim kasılmasına neden olur. Dapagliflozin başlatıldıktan sonra, özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda semptomatik hipotansiyon oluşabilir (eGFR 60 mL / dk / 1,73 m²'den az), yaşlı hastalar veya döngüdeki hastalar diüretikler.

Bir veya daha fazla hastada XIGDUO XR'yi başlatmadan önce bu özelliklerin hacim durumu değerlendirilmeli ve düzeltilmelidir. Tedaviye başladıktan sonra hipotansiyon belirtileri ve semptomlarını izleyin.

Ketoasidoz

Ketoasidoz raporları, ciddi bir hayatı tehdit ediyor acil hastaneye yatmayı gerektiren durum tespit edilmiştir tip 1 ve tip 2 diabetes mellituslu hastalarda pazarlama sonrası gözetim sodyum-glikoz ko taşıyıcı 2 (SGLT2) inhibitörlerinin alınması, bunlar dahil dapagliflozin. Hastalarda ölümcül ketoasidoz vakaları bildirilmiştir dapagliflozin alıyor. XIGDUO XR, hastaların tedavisi için endike değildir tip 1 diabetes mellitus ile.

XIGDUO XR ile tedavi edilen ve işaretlerle başvuran hastalar ve şiddetli metabolik asidoz ile uyumlu semptomlar değerlendirilmelidir ketoasidoz ile ilişkili ketoasidoz olarak kan şekeri düzeylerine bakılmaksızın ketoasidoz XIGDUO XR, kan şekeri seviyeleri 250 mg / dL'den az olsa bile mevcut olabilir Ketoasidozdan şüpheleniliyorsa, hasta XIGDUO XR kesilmelidir değerlendirilmeli ve hızlı tedavi uygulanmalıdır. Tedavisi ketoasidoz insülin, sıvı ve karbonhidrat replasmanı gerektirebilir.

Pazarlama sonrası raporların çoğunda ve özellikle de tip 1 diyabetli hastalar, ketoasidoz varlığı hemen değildi kan olduğu için tedavi kurumu ertelendi glikoz seviyeleri, diyabetik ketoasidoz için tipik olarak beklenenlerin altındaydı (genellikle 250 mg / dL'den az). Sunumdaki belirtiler ve belirtiler tutarlıydı dehidrasyon ve şiddetli metabolik asidoz ile bulantı, kusma, dahil karın ağrısı, genel halsizlik ve nefes darlığı. Bazılarında ama değil tüm vakalar, insülin dozunun azaltılması gibi ketoasidoza yatkın faktörler akut ateşli hastalık, hastalık veya cerrahi nedeniyle kalori alımının azalması insülin eksikliğini gösteren pankreas bozuklukları (ör., tip 1 diyabet, pankreatit veya pankreas cerrahisi öyküsü) ve alkol kötüye kullanımı vardı tanımlandı.

XIGDUO XR'yi başlatmadan önce, pankreas dahil ketoasidoza yatkın olabilecek hasta öyküsü herhangi bir nedenden kaynaklanan insülin eksikliği, kalori kısıtlaması ve alkol kötüye kullanımı. İçinde XIGDUO XR ile tedavi edilen hastalar ketoasidoz ve yatkın olduğu bilinen klinik durumlarda XIGDUO XR'yi geçici olarak bırakmak ketoasidoz (ör., akut hastalık veya cerrahi nedeniyle uzun süreli açlık).

Böbrek Fonksiyonunda Akut Böbrek Hasarı ve Bozukluğu

Dapagliflozin intravasküler hacim kasılmasına neden olur ve böbrek yetmezliğine neden olabilir. Akut böbrek hasarı ile ilgili pazarlama sonrası raporlar var bazıları hastalarda hastaneye yatış ve diyaliz gerektirir dapagliflozin: bazı raporlar 65 yaşından küçük hastaları içeriyordu.

XIGDUO XR'yi başlatmadan önce, olabilecek faktörleri göz önünde bulundurun hastaları hipovolemi, kronik böbrek dahil akut böbrek hasarına yatkın hale getirin yetersizlik, konjestif kalp yetmezliği ve eşlik eden ilaçlar (diüretikler, ACE inhibitörleri, ARB'ler, NSAID'ler). Geçici olarak durdurmayı düşünün XIGDUO XR, azaltılmış oral alım ayarlarında (akut hastalık veya oruç) veya sıvı kayıpları (gastrointestinal hastalık veya aşırı ısıya maruz kalma); akut böbrek hasarı belirtileri ve semptomları için hastaları izlemek. Akut böbrek varsa yaralanma meydana gelir, XIGDUO XR'yi derhal bırakın ve tedaviyi başlatın.

Dapagliflozin serum kreatininini arttırır ve azalır eGFR. Yaşlı hastalar ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar daha fazla olabilir bu değişikliklere duyarlı. Böbrek fonksiyonuna bağlı advers reaksiyonlar olabilir XIGDUO XR başlatıldıktan sonra ortaya çıkar. Renal fonksiyon XIGDUO XR başlamadan önce değerlendirilmeli ve izlenmelidir daha sonra periyodik olarak. XIGDUO XR, eGFR'si olan hastalarda kontrendikedir 60 mL / dk / 1.73 m²'nin altında.

Ürosepsis ve Piyelonefrit

Ciddi idrarla ilgili pazarlama sonrası raporlar var ürosepsis ve piyelonefrit içeren sistem enfeksiyonları SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda hastaneye yatış dapagliflozin. SGLT2 inhibitörleri ile tedavi idrar riskini artırır yol enfeksiyonları. Hastaları idrar yolu belirtileri ve semptomları açısından değerlendirin enfeksiyonlar ve belirtilirse derhal tedavi edin.

Hipoglisemiye Neden Olduğu Bilinen İlaçlarla Kullanın

Dapagliflozin

İnsülin ve insülin sekresyonlarının neden olduğu bilinmektedir hipoglisemi. Dapagliflozin birleştirildiğinde hipoglisemi riskini artırabilir insülin veya insülin sekregog ile. Bu nedenle, daha düşük bir doz insülin veya insülin sekregog gerekebilir bu ajanlar kombinasyon halinde kullanıldığında hipoglisemi riskini en aza indirin XIGDUO XR ile .

Metformin hidroklorür

Hipoglisemi alan hastalarda ortaya çıkmaz normal kullanım koşulları altında tek başına metformin, ancak kalori olduğunda ortaya çıkabilir yorucu egzersiz kalori ile telafi edilmediğinde alım yetersizdir takviye veya diğer glikoz düşürücü ajanlarla birlikte kullanım sırasında (sülfonilüreler ve insülin gibi) veya etanol. Yaşlı, zayıflatılmış veya yetersiz beslenen hastalar ve adrenal veya hipofiz yetmezliği olan veya alkol zehirlenmesi özellikle hipoglisemik etkilere karşı hassastır. Hipogliseminin yaşlılarda ve insanlarda tanınması zor olabilir betaadrenerjik bloke edici ilaçlar almak.

B12 Vitamini Konsantrasyonları

29 haftalık metforminin kontrollü klinik çalışmalarında süresi, daha önce normal serum B12 vitamininin normal altı seviyelerine bir azalma klinik belirtileri olmayan seviyeler yaklaşık% 7'sinde gözlenmiştir hastalar. Bu azalma, muhtemelen B12 emilimine müdahale nedeniyle bununla birlikte B12-intrinsik faktör kompleksi çok nadiren ilişkilidir anemi ve metforminin kesilmesiyle hızla geri dönüşümlü olduğu görülmektedir veya B12 vitamini takviyesi. Hematolojik parametrelerin ölçümü XIGDUO XR hastalarında ve görünür anormalliklerde yıllık bazda tavsiye edilir uygun şekilde araştırılmalı ve yönetilmelidir.

Bazı bireyler (B12 vitamini yetersiz olanlar veya kalsiyum alımı veya emilimi) normal olmayan gelişmeye yatkın görünmektedir B12 vitamini seviyeleri. Bu hastalarda rutin serum B12 vitamini ölçümleri 2 ila 3 yıllık aralıklarla faydalı olabilir.

Genital Mikotik Enfeksiyonlar

Dapagliflozin genital mikotik riskini artırır enfeksiyonlar. Genital mikotik enfeksiyon öyküsü olan hastalar daha fazlaydı genital mikotik enfeksiyonlar geliştirme olasılığı yüksektir. Uygun şekilde izleyin ve tedavi edin.

Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolünde (LDL-C) artar

Dapagliflozin ile LDL-C'de artış meydana gelir. LDL-C'yi izleyin ve sonra standart bakım başına tedavi edin XIGDUO XR'yi başlatma .

Mesane kanseri

22 klinik çalışmada, yeni teşhis edilen vakalar tedavi edilen 10/6045 hastada (% 0.17) mesane kanseri bildirilmiştir plasebo / karşılaştırıcı ile tedavi edilen dapagliflozin ve 1/3512 hasta (% 0.03). Sonra çalışma ilacına maruz kalmanın bir yıldan az olduğu hastalar hariç mesane kanseri tanı zamanı, dapagliflozin ve 4 vaka vardı plasebo / karşılaştırıcı ile vaka yok. Mesane kanseri risk faktörleri ve hematüri (a önceden var olan tümörlerin potansiyel göstergesi) tedavi arasında dengelenmiştir başlangıçta kollar. Ortaya çıkıp çıkmadığını belirlemek için çok az vaka vardı bu olayların dapagliflozin ile ilgilidir.

Belirlemek için yeterli veri yok dapagliflozinin önceden var olan mesane tümörleri üzerinde etkisi vardır. Sonuç olarak, XIGDUO XR, aktif mesane kanseri olan hastalarda kullanılmamalıdır. Hastalarda mesane kanseri öyküsü, glisemik kontrolün faydaları XIGDUO XR ile kanser nüksü için bilinmeyen riskler göz önünde bulundurulmalıdır.

Makrovasküler Sonuçlar

Klinik çalışma yapılmamıştır XIGDUO XR ile makrovasküler risk azaltımına dair kesin kanıtlar .

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Görmek FDA onaylı Hasta Etiketleme (İlaç Kılavuzu).

Talimatlar

Hastalara okumalarını söyleyin İlaç Kılavuzu XIGDUO XR ile tedaviye başlamadan önce ve her birini tekrar okuyun reçete yenilenme zamanı.

Hastaları bilgilendirin XIGDUO XR ve alternatif tedavi modlarının potansiyel riskleri ve faydaları. Ayrıca hastaları diyet talimatlarına uymanın önemi hakkında bilgilendirin düzenli fiziksel aktivite, periyodik kan şekeri izleme ve HbA1c testi, hipoglisemi ve hipergliseminin tanınması ve yönetimi ve değerlendirilmesi diyabet komplikasyonları. Hastalara derhal tıbbi yardım almalarını tavsiye edin ilaç olarak ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi gibi stres dönemleri gereksinimler değişebilir.

Hastalara bunu bildirin bir insüline XIGDUO XR eklendiğinde hipoglisemi insidansı artabilir secretagog (ör., sülfonilüre) veya insülin.

Hastaya derhal talimat verin hamile olup olmadığını veya hamile kalmayı planlıyorsa sağlık uzmanını bilgilendirin. Hayvan verilerine dayanarak, XIGDUO XR ikinci ve üçüncü sırada fetal zarara neden olabilir gebeliğin trimesterleri.

Hastaya derhal talimat verin emziriyorsa veya planlıyorsa sağlık uzmanını bilgilendirin emzirmek. XIGDUO XR'nin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; ancak, hayvan verilerine dayanarak, XIGDUO XR emziren bebeklere zarar verebilir.

Hastaları en çok bilgilendirin XIGDUO XR kullanımı ile ilişkili yaygın advers reaksiyonlar kadın genital organıdır mikotik enfeksiyonlar, nazofarenjit, idrar yolu enfeksiyonları, ishal, baş ağrısı, bulantı ve kusma.

Hastalara XIGDUO'yu söyleyin XR tamamen yutulmalı ve ezilmemeli veya çiğnenmemelidir ve bu aktif değildir bileşenler bazen dışkıda yumuşak bir kütle olarak elimine edilebilir orijinal tablete benziyor.

Hastalara almasını söyleyin XIGDUO XR yalnızca reçete edildiği gibi. Bir doz kaçırılırsa, hastalara almasını tavsiye edin bir sonraki doz için neredeyse zaman olmadıkça hatırlanır hatırlanmaz hangi durumda hastalar kaçırılan dozu atlamalı ve ilacı almalıdır bir sonraki düzenli planlanan zaman. Hastalara 2 tablet XIGDUO almamalarını tavsiye edin XR, sağlık hizmeti sağlayıcıları tarafından aksi belirtilmedikçe aynı anda.

Laktik Asidoz

Hastaları riskleri hakkında bilgilendirin metformin bileşeni ve semptomları ve koşulları nedeniyle laktik asidoz gelişimine yatkındır. Hastalara XIGDUO XR'yi derhal bırakmalarını tavsiye edin ve açıklanamayan hiperventilasyon durumunda derhal sağlık uzmanlarına bildirmek, kas ağrısı, halsizlik, olağandışı uyku hali, baş dönmesi, yavaş veya düzensiz kalp atışı soğuk hissetme hissi (özellikle ekstremitelerde) veya başka bir spesifik olmayan belirtiler oluşur. Gastrointestinal semptomlar, başlatılması sırasında yaygındır metformin tedavisi ve XIGDUO XR tedavisinin başlatılması sırasında ortaya çıkabilir; ancak, açıklanamayan gelişirse hastaları doktorlarına danışmaları konusunda bilgilendirmek belirtileri. Stabilizasyondan sonra ortaya çıkan gastrointestinal semptomlar olmasına rağmen ilaca bağlı olma olasılığı düşük, böyle bir semptom oluşumu değerlendirilmelidir laktik asidoz veya diğer ciddi hastalıklardan kaynaklanıp kaynaklanmayacağını belirlemek.

Hastalara karşı danışmanlık yapın XIGDUO XR alırken aşırı alkol alımı .

Hastaları hakkında bilgilendirin böbrek fonksiyonlarının ve hematolojik parametrelerin düzenli test edilmesinin önemi XIGDUO XR ile tedavi görürken .

Hastalara doktorlarını oldukları konusunda bilgilendirmelerini söyleyin herhangi bir cerrahi veya radyolojik prosedürden önce XIGDUO XR'yi geçici olarak almak böbrek fonksiyonu olana kadar XIGDUO XR'nin kesilmesi gerekebilir normal olduğu doğrulandı.

Hipotansiyon

Hastalara semptomatik hipotansiyonun ortaya çıkabileceğini bildirin XIGDUO XR ile görüşün ve eğer sağlık hizmeti sağlayıcılarına başvurmalarını tavsiye edin bu tür semptomları deneyimleyin. Hastaları bilgilendirin dehidrasyonun hipotansiyon riskini artırabileceğini ve yeterli olabileceğini söyledi sıvı alımı.

Ketoasidoz

Hastalara ketoasidozun ciddi olduğunu bildirin hayatı tehdit eden durum. Kullanım sırasında ketoasidoz vakaları bildirilmiştir dapagliflozin. Hastalara ketonları (mümkünse) kontrol etmelerini söyleyin kan şekeri olmasa bile ketoasidoz ile uyumlu semptomlar ortaya çıkar yükseltilmiş. Ketoasidoz belirtileri (bulantı, kusma, karın dahil) ağrı, yorgunluk ve nefes darlığı) meydana gelir, hastalara bırakma talimatı verir XIGDUO XR ve hemen tıbbi yardım alın.

Akut Böbrek Hasarı

Hastalara akut böbrek hasarı olduğunu bildirin dapagliflozin kullanımı sırasında bildirilmiştir. Hastalara tıbbi yardım almalarını tavsiye edin oral alımını azaltmışlarsa (akut hastalık veya oruç nedeniyle) veya artan sıvı kayıpları (kusma, ishal veya aşırı ısı nedeniyle) XIGDUO XR kullanımını geçici olarak bırakmak uygun olabileceğinden bu ayarlar.

Ciddi Üriner Yol Enfeksiyonları

Hastaları idrar yolu potansiyeli konusunda bilgilendirin ciddi olabilecek enfeksiyonlar. Onlara semptomlar hakkında bilgi verin idrar yolu enfeksiyonları. Onlara derhal tıbbi yardım almalarını tavsiye edin bu tür belirtiler ortaya çıkar.

Kadınlarda Genital Mikotik Enfeksiyonlar (ör., Vulvovajinit)

Kadın hastalara vajinal mantar enfeksiyonlarının olabileceğini bildirin ortaya çıkar ve onlara vajinal belirtiler ve semptomlar hakkında bilgi verir maya enfeksiyonları. Onlara tedavi seçenekleri ve ne zaman tıbbi arama yapmaları konusunda tavsiyelerde bulunun tavsiye.

Erkeklerde Genital Mikotik Enfeksiyonlar (ör., Balanitis)

Erkek hastalara penisin maya enfeksiyonlarını bildirin (Örneğin., balanit veya balanoposthitis), özellikle hastalarda ortaya çıkabilir önceki tarih. Onlara belirtileri ve semptomları hakkında bilgi verin balanit ve balanoposthitis (glans veya sünnet derisinin döküntü veya kızarıklığı penis). Onlara tedavi seçenekleri ve ne zaman tıbbi tavsiye almaları konusunda tavsiyelerde bulunun.

Aşırı duyarlılık Reaksiyonları

Hastalara ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları olduğunu bildirin (Örneğin., ürtiker ve anjiyoödem) XIGDUO bileşenleri ile bildirilmiştir XR. Hastalara düşündüren belirti veya semptomları derhal bildirmelerini tavsiye edin alerjik reaksiyon veya anjiyoödem ve ilaca kadar daha fazla ilaç almamak reçete yazan doktorlara danışmışlardır.

Mesane kanseri

Hastaları herhangi bir belirtiyi derhal bildirmeleri konusunda bilgilendirin makroskopik hematüri veya mesane kanseri ile potansiyel olarak ilişkili diğer semptomlar.

Laboratuvar Testleri

Dapagliflozinin etki mekanizması nedeniyle hastalar XIGDUO XR almak idrarlarında glikoz için pozitif test edecektir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

XIGDUO XR

XIGDUO XR ile hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır karsinogenez, mutajenez veya doğurganlık bozukluğunu değerlendirir. Aşağıdaki veriler dapagliflozin ve metformin ile yapılan çalışmalardaki bulgulara dayanmaktadır bireysel olarak.

Dapagliflozin

Dapagliflozin, farelerde veya tümörlerde tümör indüklemedi 2 yıllık karsinojenisite çalışmalarında değerlendirilen dozlardan herhangi birinde sıçanlar. Oral farelerdeki dozlar erkeklerde 5, 15 ve 40 mg / kg / gün ve 2, 10 ve 20'den oluşuyordu kadınlarda mg / kg / gün ve sıçanlarda oral dozlar 0.5, 2 ve 10 mg / kg / gün idi hem erkekler hem de kadınlar. Farelerde değerlendirilen en yüksek dozlar yaklaşık olarak idi 10 mg / gün bazlı klinik dozun 72 katı (erkek) ve 105 katı (dişiler) EAA maruziyeti. Sıçanlarda en yüksek doz yaklaşık 131 kattı (erkekler) ve EAA maruziyetine bağlı olarak 10 mg / gün klinik dozun 186 katı (dişiler).

Dapagliflozin, Ames mutajenite testinde negatifti ve bir dizi olumlu oldu in vitro varlığında klastojenisite deneyleri S9 aktivasyonu ve ≥ 100 μg / mL konsantrasyonlarında. Dapagliflozin idi bir dizi klastojenisite için negatif in vivo değerlendiren çalışmalar maruziyette sıçanlarda mikronükleus veya DNA onarımı,> 2100 kat daha fazladır klinik doz.

İçinde kanserojenlik veya mutajenite sinyali yoktu dapagliflozinin bir genotoksik olmadığını gösteren hayvan çalışmaları insanlar için risk.

Dapagliflozinin çiftleşme, doğurganlık veya maruziyette tedavi edilen erkek veya dişi sıçanlarda erken embriyonik gelişim önerilen maksimum insan dozlarının ≤ 1708 ve 998 katını katlar erkekler ve kadınlar.

Metformin Hidroklorür

Uzun süreli karsinojenite çalışmaları yapılmıştır sıçanlar (104 haftalık doz süresi) ve fareler (91 haftalık doz süresi) 900 ve 1500 mg / kg / güne kadar ve dahil olmak üzere dozlar. Bu dozlar vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanarak 2000 mg MRHD'nin yaklaşık 4 katı. Erkeklerde veya erkeklerde metformin ile kanserojenlik kanıtı bulunmadı dişi fareler. Benzer şekilde, tümörjenik bir potansiyel gözlenmemiştir erkek sıçanlarda metformin. Bununla birlikte, 900 mg / kg / gün ile tedavi edilen dişi sıçanlarda iyi huylu stromal uterus polipleri insidansı artmıştır.

Mutajenik bir potansiyele dair bir kanıt yoktu metformin aşağıda in vitro testler: Ames testi (S. typhimurium), gen mutasyon testi (fare lenfoma hücreleri) veya kromozomal anormallik testi (insan lenfositler). Sonuçlar in vivo fare mikronükleus testi de yapıldı olumsuz.

Erkek veya dişi sıçanların doğurganlığı bundan etkilenmemiştir yaklaşık 600 mg / kg / gün gibi yüksek dozlarda uygulandığında metformin Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre MRHD'nin 3 katı.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi C

Yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur XIGDUO XR veya hamile kadınlarda bireysel bileşenleri. Sonuçlarına göre hayvanlarda üreme ve gelişimsel toksisite çalışmaları, dapagliflozin, a XIGDUO XR bileşeni, böbrek gelişimini ve olgunlaşmasını etkileyebilir. Bir juvenil sıçan çalışması, renal pelvik insidansı ve / veya şiddeti arttı tübüler dilatasyonlar test edilen en düşük dozda belirgindi 10 mg'lık bir dozdan klinik maruziyetin yaklaşık 15 katı.

Bu sonuçlar, sırasında ilaç maruziyetleri ile ortaya çıkmıştır ikinci ve üçüncü geç ile ilişkili hayvan gelişimi dönemleri insan hamileliğinin trimesterleri. Hamilelik sırasında uygun düşünün özellikle ikinci ve üçüncü trimesterlerde alternatif tedaviler. XIGDUO XR hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda varsa kullanılmalıdır fetusun potansiyel riskini haklı çıkarır.

Dapagliflozin

Juvenil toksisite çalışmasında, dapagliflozin olduğunda doğum sonrası günden (PND) 21'e kadar dozlarda PND 90'a kadar doğrudan genç sıçanlara dozlanır 1, 15 veya 75 mg / kg / gün, böbrek ağırlıklarında artış ve böbrek pelviki ve tüm seviyelerde tübüler dilatasyonlar bildirilmiştir. Test edilen en düşük pozlama doz, EAA'ya göre maksimum klinik dozun 15 katı idi. Renal pelvik ve yavru hayvanlarda gözlenen tübüler dilatasyonlar içinde tam olarak tersine dönmemiştir yaklaşık 1 aylık iyileşme süresi.

Doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim çalışmasında anne sıçanlara gebelik günü 6'dan laktasyon günü 21'e kadar 1 dozunda doz verildi 15 veya 75 mg / kg / gün ve yavrular dolaylı olarak utero ve boyunca maruz bırakıldı emzirme. Böbrek pelvik dilatasyonunun insidansında veya şiddetinde artış vardı 75 mg / kg / gün (anne ve yavru) tedavi edilen barajların yetişkin yavrularında gözlenir dapagliflozin maruziyetleri insanda sırasıyla 1415 ve 137 kez olmuştur klinik dozdaki değerler). Yavru vücut ağırlıklarında doza bağlı azalmalar olmuştur mg 1 mg / kg / gün dozlarında gözlenir (yaklaşık ≥ 19 kat klinik doz). Gelişimsel sonlanım noktaları üzerinde hiçbir yan etki 1'de kaydedilmemiştir mg / kg / gün veya klinik dozun yaklaşık 19 katı.

Sıçan ve tavşanlarda embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, dapagliflozin, birincisine denk gelen aralıklar için uygulandı insanlarda organogenezin trimester dönemi. Gelişimsel toksisite yoktu test edilen herhangi bir dozda tavşanlarda gözlenir. Sıçanlarda dapagliflozin de değildi 75 mg / kg / gün veya 1441 kata kadar dozlarda embriyoletal veya teratojenik maksimum klinik doz 10 mg. Sıçanlarda daha yüksek dozlarda, kan malformasyonları fetüslerde damarlar, kaburgalar, omurlar, manubria ve iskelet varyasyonları Mg 150 mg / kg veya 10 mg klinik dozun 2344 katı gözlendi.

Metformin Hidroklorür

Metformin, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildi 600 mg / kg / güne kadar dozlar. Bu yaklaşık 2 ve 6 kez maruz kalmayı temsil eder sıçanlar için vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanan 2000 mg MRHD ve sırasıyla tavşanlar. Fetal konsantrasyonların belirlenmesi a metformine karşı kısmi plasenta bariyeri.

Hemşirelik Anneler

XIGDUO XR'nin insana atılıp atılmadığı bilinmemektedir süt. Her iki dapagliflozin ile yapılan çalışmalarda (maternal plazmada bulunan seviyelere 0.49 kat) ve metformin emziren sıçanların sütüne atıldı.

Doğrudan dapagliflozine maruz kalan çocuk sıçanlardaki veriler gelişen böbrek için risk gösterdi (renal pelvik ve tübüler dilatasyonlar) olgunlaşma sırasında. İnsan böbrek olgunlaşması utero ve laktasyonel maruziyetin meydana gelebileceği ilk 2 yıl, risk olabilir gelişen insan böbreği. Çünkü birçok ilaç anne sütüne geçer ve emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle dapagliflozin, hemşireliğin kesilmesine veya kesilmesine karar verilmelidir ilacın önemini dikkate alarak XIGDUO XR'yi bırakın Anne.

Pediatrik Kullanım

Pediatrikte XIGDUO XR'nin güvenliği ve etkinliği 18 yaşın altındaki hastalar kurulmamıştır.

Geriatrik Kullanım

XIGDUO XR

Yaşa göre XIGDUO XR dozaj değişikliği önerilmez. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonunun daha sık değerlendirilmesi önerilmektedir.

Dapagliflozin

Tedavi edilen 5936 dapagliflozinin toplam 1424'ü (% 24) hastalar 65 yaş ve üzerindeydi ve 207 (% 3.5) hasta 75 yaş ve üzerindeydi 21 çift kör, kontrollü, klinik güvenlik ve etkinlik çalışma havuzunda dapagliflozin. Böbrek fonksiyon seviyesini (eGFR) kontrol ettikten sonra, etkinlik 65 yaşın altındaki hastalar ile 65 yaş ve üstü hastalar için benzerdi daha yaşlı. 65 yaşın üzerindeki hastalarda daha yüksek oranda hasta dapagliflozin ile tedavi edilen hacim tükenmesine bağlı advers reaksiyonlar vardı ve plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla böbrek yetmezliği veya başarısızlığı.

Metformin Hidroklorür

Metforminin kontrollü klinik çalışmaları dahil edilmemiştir yanıt verip vermediklerini belirlemek için yeterli sayıda yaşlı hasta bildirilen diğer klinik deneyimlere rağmen, genç hastalardan farklı yaşlılar ve gençler arasındaki yanıtlarda farklılıklar tespit etmemiştir hastalar. Metforminin böbrek ve tarafından büyük ölçüde atıldığı bilinmektedir çünkü metformin ile laktik asidoz riski olan hastalarda daha fazladır orta derecede ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu. Genel olarak, doz seçimi yaşlı bir hasta genellikle düşük ucundan başlayarak dikkatli olmalıdır dozlama aralığı, azalmış hepatik, renal veya daha yüksek sıklığı yansıtır kardiyak fonksiyon ve eşlik eden hastalık veya diğer ilaç tedavisi ve laktik asidoz riski daha yüksektir. Böbrek fonksiyonunu daha sık değerlendirin yaşlı hastalar.

Hafif Böbrek yetmezliği olan hastalar (eGFR ≥ 60 ila <90 mL / dak / 1.73 m²)

Dapagliflozin

21 çift kör, aktif ve havuz plasebo kontrollü klinik güvenlik ve etkinlik çalışmaları (dapagliflozin as monoterapi veya diğer antidiyabetik tedavilerle kombinasyon halinde)% 53'ü içeriyordu Hafif böbrek yetmezliği olan hastaların (4906/9339). Güvenlik profili hafif böbrek yetmezliği olan hastalar genel olarak buna benzer nüfus.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metformin kullanımı vardır bazı laktik asidoz vakaları ile ilişkilendirilmiştir. XIGDUO XR değil karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilir.

Spesifik farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışmaları XIGDUO XR yapılmamıştır, ancak bu tür çalışmalar yapılmıştır tek tek dapagliflozin ve metformin bileşenleri ile.

İlaç Etkileşimlerinin Vitro Değerlendirilmesi

Dapagliflozin

İçinde in vitro çalışmalar, dapagliflozin ve dapagliflozin 3-O-glukuronid ne CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4'ü inhibe etmedi ne de CYP'yi indükledi 1A2, 2B6 veya 3A4. Dapagliflozin, P-glikoproteinin zayıf bir substratıdır (P-gp) aktif taşıyıcı ve dapagliflozin 3-O-glukuronid için bir substrattır OAT3 aktif taşıyıcı. Dapagliflozin veya dapagliflozin 3-Oglukuronid yaptı P-gp, OCT2, OAT1 veya OAT3 aktif taşıyıcılarını anlamlı bir şekilde inhibe etmez. Genel olarak, dapagliflozinin farmakokinetiğini etkilemesi olası değildir P-gp, OCT2, OAT1 veya OAT3 olan eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlar substratlar.

Diğer İlaçların Metformin Üzerindeki Etkileri

Tablo 7, birlikte uygulanan diğer ilaçların etkisini göstermektedir metformin.

Tablo 7: Birlikte Uygulanan İlacın Plazma Üzerindeki Etkisi Metformin Sistemik Pozlama

Metforminin Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri

Tablo 8'in etkisini göstermektedir birlikte uygulanan diğer ilaçlarda metformin.

Tablo 8: Metforminin Etkisi Birlikte Uygulanan İlaç Sistemik Maruz Kalma

Diğer İlaçların Dapagliflozin Üzerindeki Etkileri

Tablo 9, birlikte uygulanan ilaçların etkisini göstermektedir dapagliflozin. Dapagliflozin için doz ayarlaması önerilmez.

Tablo 9: Birlikte Uygulanan İlaçların Etkileri Dapagliflozin Sistemik Pozlama

Tablo 10, dapagliflozinin diğer üzerindeki etkisini göstermektedir birlikte uygulanan ilaçlar. Dapagliflozin farmakokinetiği anlamlı bir şekilde etkilemedi birlikte uygulanan ilaçların.

Tablo 10: Dapagliflozinin Sistemik Üzerindeki Etkileri Birlikte Uygulanan İlaçların Maruz Kalması

Gebelik Kategorisi C

Yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur XIGDUO XR veya hamile kadınlarda bireysel bileşenleri. Sonuçlarına göre hayvanlarda üreme ve gelişimsel toksisite çalışmaları, dapagliflozin, a XIGDUO XR bileşeni, böbrek gelişimini ve olgunlaşmasını etkileyebilir. Bir juvenil sıçan çalışması, renal pelvik insidansı ve / veya şiddeti arttı tübüler dilatasyonlar test edilen en düşük dozda belirgindi 10 mg'lık bir dozdan klinik maruziyetin yaklaşık 15 katı.

Bu sonuçlar, sırasında ilaç maruziyetleri ile ortaya çıkmıştır ikinci ve üçüncü geç ile ilişkili hayvan gelişimi dönemleri insan hamileliğinin trimesterleri. Hamilelik sırasında uygun düşünün özellikle ikinci ve üçüncü trimesterlerde alternatif tedaviler. XIGDUO XR hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda varsa kullanılmalıdır fetusun potansiyel riskini haklı çıkarır.

Dapagliflozin

Juvenil toksisite çalışmasında, dapagliflozin olduğunda doğum sonrası günden (PND) 21'e kadar dozlarda PND 90'a kadar doğrudan genç sıçanlara dozlanır 1, 15 veya 75 mg / kg / gün, böbrek ağırlıklarında artış ve böbrek pelviki ve tüm seviyelerde tübüler dilatasyonlar bildirilmiştir. Test edilen en düşük pozlama doz, EAA'ya göre maksimum klinik dozun 15 katı idi. Renal pelvik ve yavru hayvanlarda gözlenen tübüler dilatasyonlar içinde tam olarak tersine dönmemiştir yaklaşık 1 aylık iyileşme süresi.

Doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim çalışmasında anne sıçanlara gebelik günü 6'dan laktasyon günü 21'e kadar 1 dozunda doz verildi 15 veya 75 mg / kg / gün ve yavrular dolaylı olarak utero ve boyunca maruz bırakıldı emzirme. Böbrek pelvik dilatasyonunun insidansında veya şiddetinde artış vardı 75 mg / kg / gün (anne ve yavru) tedavi edilen barajların yetişkin yavrularında gözlenir dapagliflozin maruziyetleri insanda sırasıyla 1415 ve 137 kez olmuştur klinik dozdaki değerler). Yavru vücut ağırlıklarında doza bağlı azalmalar olmuştur mg 1 mg / kg / gün dozlarında gözlenir (yaklaşık ≥ 19 kat klinik doz). Gelişimsel sonlanım noktaları üzerinde hiçbir yan etki 1'de kaydedilmemiştir mg / kg / gün veya klinik dozun yaklaşık 19 katı.

Sıçan ve tavşanlarda embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, dapagliflozin, birincisine denk gelen aralıklar için uygulandı insanlarda organogenezin trimester dönemi. Gelişimsel toksisite yoktu test edilen herhangi bir dozda tavşanlarda gözlenir. Sıçanlarda dapagliflozin de değildi 75 mg / kg / gün veya 1441 kata kadar dozlarda embriyoletal veya teratojenik maksimum klinik doz 10 mg. Sıçanlarda daha yüksek dozlarda, kan malformasyonları fetüslerde damarlar, kaburgalar, omurlar, manubria ve iskelet varyasyonları Mg 150 mg / kg veya 10 mg klinik dozun 2344 katı gözlendi.

Metformin Hidroklorür

Metformin, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildi 600 mg / kg / güne kadar dozlar. Bu yaklaşık 2 ve 6 kez maruz kalmayı temsil eder sıçanlar için vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanan 2000 mg MRHD ve sırasıyla tavşanlar. Fetal konsantrasyonların belirlenmesi a metformine karşı kısmi plasenta bariyeri.

Aşağıdaki önemli advers reaksiyonlar açıklanmaktadır etiketlemenin altında ve başka bir yerinde:

• Laktik Asidoz
• Hipotansiyon
• Ketoasidoz
• Böbrek Fonksiyonunda Akut Böbrek Hasarı ve Bozukluğu
• Ürosepsis ve Piyelonefrit
• Hipoglisemiye Neden Olduğu Bilinen İlaçlarla Kullanın
• B12 Vitamini Konsantrasyonları
• Genital Mikotik Enfeksiyonlar
• Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolünde (LDL-C) artış
• Mesane kanseri

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Çünkü klinik araştırmalar yaygın olarak yapılmaktadır değişen durumlar, a'nın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları ilaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ilaç ve klinik uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

Dapagliflozin ve Metformin Hidroklorür

Önceden belirlenmiş bir hasta havuzundan veriler 8 birlikte uygulanan dapagliflozinin kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmaları güvenliği değerlendirmek için metformin ani veya uzatılmış salım kullanılmıştır. Bu havuz birkaç eklenti çalışması içeriyordu (tek başına ve a ile kombinasyon halinde metformin dipeptidil peptidaz-4 [DPP4] inhibitörü ve metformin veya insülin ve metformin, metformin çalışmaları ile 2 başlangıç kombinasyonu ve 2 çalışma kardiyovasküler hastalığı [CVD] ve tip 2 diyabetli hastalar olağan tedavileri [arka plan tedavisi olarak metformin ile]). Bu çalışmalar için metformin ile ve metformin olmadan arka plan tedavisi dahil, sadece hastalar alınan metformin 8-çalışma plasebo kontrollü havuza dahil edildi. Çapraz bu 8 çalışma 983 hasta günde bir kez 10 mg dapagliflozin ile tedavi edildi ve metformin ve 1185 plasebo ve metformin ile tedavi edildi. Bu 8 çalışma ortalama 23 haftalık maruz kalma süresi sağlar. Nüfusun ortalama yaşı 57 yaşındaydı ve% 2'si 75 yaşından büyüktü. Nüfusun yüzde elli dördü (% 54) erkekti; % 88 Beyaz,% 6 Asyalı ve% 3 Siyah veya Afrikalı Amerikalı. Başlangıçta, popülasyonda ortalama 8 yıl diyabet vardı, ortalama hemoglobin A1c (HbA1c)% 8.4 idi ve böbrek fonksiyonu normaldi veya% 90'ında hafif bozuldu hastalar ve hastaların% 10'unda orta derecede bozulmuş.

8-çalışma için advers olayların genel insidansı, dapagliflozin 10 ile tedavi edilen hastalarda kısa süreli, plasebo kontrollü havuz mg ve metformin, plasebo ve metformin için% 58.2'ye kıyasla% 60.3 idi grubudur. Alınan hastalarda advers olaylara bağlı tedavinin kesilmesi 10 mg dapagliflozin ve metformin plasebo ve% 3.3'e kıyasla% 4 idi metformin grubu. En sık bildirilen olaylar kesilmeye neden olur ve 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen en az 3 hastada bildirilmiştir metformin böbrek yetmezliği (% 0.7), artmış kan kreatinin (% 0.2) idi böbrek kreatinin klerensi (% 0.2) ve idrar yolu enfeksiyonu azaldı (% 0.2).

Tablo 1, ilişkili yaygın advers reaksiyonları göstermektedir dapagliflozin ve metformin kullanımı. Bu advers reaksiyonlar değildi başlangıçta mevcut olan, dapagliflozin ve metforminde daha sık meydana geldi plasebo ile tedavi edilen ve her ikisiyle de tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde meydana geldi dapagliflozin 5 mg veya dapagliflozin 10 mg.

Tablo 1: Plasebo Kontrollü Olumsuz Reaksiyonlar Dapagliflozin ile Tedavi Edilen Hastaların ≥% 2'sinde bildirilen çalışmalar Metformin

Metformin Hidroklorür

Plasebo kontrollü metformin uzun süreli salım, ishal ve bulantı / kusma monoterapi çalışmaları metformin ile tedavi edilen hastaların>% 5'inde ve daha yaygın olarak bildirilmiştir plasebo ile tedavi edilen hastalar (% 9.6'ya karşı ishal için% 2.6 ve% 6.5'e karşı% 1.5 mide bulantısı / kusma için). İshal, çalışma ilaçlarının kesilmesine yol açtı Metformin ile tedavi edilen hastaların% 0.6'sı uzun süreli salım.

12 Plasebo Kontrollü Havuz Dapagliflozin 5 ve 10 mg için çalışmalar

Dapagliflozin

Tablo 2'deki veriler türetilmiştir 12 ila 24 hafta arasında değişen 12 plasebo kontrollü çalışma. 4 çalışmada dapagliflozin monoterapi olarak kullanıldı ve 8 çalışmada dapagliflozin kullanıldı arka plan antidiyabetik tedavisine ek olarak veya kombinasyon tedavisi olarak metformin.

Bu veriler 2338 hastanın maruziyetini yansıtmaktadır ortalama maruz kalma süresi 21 hafta olan dapagliflozin. Hastalar alındı plasebo (N = 1393), dapagliflozin 5 mg (N = 1145) veya dapagliflozin 10 mg (N = 1193) günde bir kez. Nüfusun ortalama yaşı 55 idi ve% 2'si daha yaşlıydı 75 yaşında. Nüfusun yüzde ellisi (% 50) erkekti; % 81'i idi Beyaz,% 14'ü Asyalı,% 3'ü Siyah veya Afrikalı Amerikalı idi. Başlangıçta, popülasyonda ortalama 6 yıl diyabet vardı, ortalama HbA1c% 8.3 idi ve% 21'i diyabetin mikrovasküler komplikasyonlarını tespit etmişti. Temel böbrek fonksiyon hastaların% 92'sinde normal veya hafif derecede bozulmuştu hastaların% 8'inde bozulmuş (ortalama eGFR 86 mL / dak / 1.73 m²).

Tablo 2 yaygın advers durumu göstermektedir dapagliflozin kullanımı ile ilişkili reaksiyonlar. Bu advers reaksiyonlar başlangıçta mevcut değildi, dapagliflozinde olduğundan daha yaygın olarak meydana geldi plasebo ve her ikisi ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde meydana geldi dapagliflozin 5 mg veya dapagliflozin 10 mg.

Tablo 2: Olumsuz Reaksiyonlar Tedavi Edilen Hastaların ≥% 2'sinde Bildirilen Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Dapagliflozin

13 Plasebo Kontrollü Havuz Dapagliflozin Çalışmaları 10 mg

10 mg dapagliflozinin güvenliği ve tolere edilebilirliği idi ayrıca plasebo kontrollü daha büyük bir çalışma havuzunda değerlendirilmiştir. Bu havuz 13'ü birleştirdi 3 monoterapi çalışması da dahil olmak üzere plasebo kontrollü çalışmalar, 9 eklenti arka plan antidiyabetik tedavi çalışmaları ve ile ilk kombinasyon metformin çalışması. Bu 13 çalışmada 2360 hasta günde bir kez tedavi edildi ortalama 22 haftalık maruz kalma süresi için 10 mg dapagliflozin ile. Ortalama nüfusun yaşı 59 ve% 4'ü 75 yaşından büyüktü. Elli sekiz nüfusun yüzdesi (% 58) erkekti; % 84'ü Beyaz,% 9'u Asyalı ve % 3'ü Siyah ya da Afrikalı Amerikalı idi. Başlangıçta, popülasyonda diyabet vardı ortalama 9 yıl, ortalama HbA1c% 8.2 ve% 30 yerleşmiştir mikrovasküler hastalık. Başlangıç böbrek fonksiyonu normaldi veya hafif bozuldu Hastaların% 88'i ve hastaların% 11'inde orta derecede bozulma (ortalama eGFR 82 mL / dak / 1.73 m²).

Hacim Dökümü

Dapagliflozin ozmotiklere neden olur intravasküler hacimde azalmaya yol açabilecek diürez. Olumsuz hacim tükenmesine bağlı reaksiyonlar (dehidrasyon raporları dahil) hipovolemi, ortostatik hipotansiyon veya hipotansiyon) Tablo 3'te gösterilmiştir 12 çalışma ve 13 çalışma, kısa süreli, plasebo kontrollü havuzlar.

Tablo 3: Hacim Tükenmesinin Olumsuz Reaksiyonları¹ Dapagliflozin ile Klinik Çalışmalar

Böbrek Fonksiyonunun Bozukluğu

Dapagliflozin kullanımı, artışlarla ilişkilendirildi serum kreatinin ve eGFR'de azalma (bkz. Tablo 4). Normal hastalarda veya başlangıçta hafif bozulmuş böbrek fonksiyonu, serum kreatinin ve eGFR 24. haftada temel değerlere döndü. Böbrekle ilişkili advers reaksiyonlar böbrek yetmezliği ve kan kreatinin artışı dahil olmak üzere daha sıktı dapagliflozin ile tedavi edilen hastalar (bkz. Tablo 5). Yaşlı hastalar ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar bu adverslere daha duyarlıydı reaksiyonlar (bakınız Tablo 5). Hastalarda eGFR'de sürekli düşüşler görülmüştür orta derecede böbrek yetmezliği (eGFR 30 ila 60 mL / dak / 1.73 m²'den az).

Tablo 4: Serum Kreatinin ve eGFR'deki değişiklikler 12 Plasebo Kontrollü Çalışma Havuzunda Dapagliflozin ile ilişkili ve Orta Böbrek Bozukluğu Çalışması

Tablo 5: En Az Bir Böbrek Bozukluğu ile İlgili Olumsuz Reaksiyonu Olan Hastaların Oranı

Dapagliflozinin güvenliği bir çalışmada değerlendirildi orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar (eGFR 30 ila 60 mL / dak / 1.73 m²'den az). Bu çalışmada 13 hasta tedavi süreleri boyunca kemik kırığı yaşamıştır 104 haftaya kadar. Plasebo grubunda kırık görülmedi, 5'i dapagliflozin 5 mg grubu ve 8 dapagliflozin 10 mg grubunda meydana geldi. Bu 13 kırığın sekizi, başlangıç eGFR'si 30 ila olan hastalarda idi 45 mL / dk / 1.73 m². 13 kırığın 11'i ilk 52 içinde bildirilmiştir haftalar. Anatomik bölgesi ile ilgili belirgin bir model yoktu kırılma.

Hipoglisemi

Çalışma ile hipoglisemi sıklığı Tablo 6'da gösterilmiştir. Hipoglisemi daha sıktı sülfonilüre veya insüline dapagliflozin ilave edildi.

Tablo 6: Binbaşı İnsidansı¹ ve Minör² Plasebo Kontrollü Çalışmalarda hipoglisemi

Genital Mikotik Enfeksiyonlar

Genital mikotik enfeksiyonlar vardı dapagliflozin tedavisi ile daha sık görülür. Genital mikotik enfeksiyonlar vardı plasebo alan hastaların% 0.9'unda, dapagliflozin 5 mg'da% 5.7 ve% 4.8'de bildirilmiştir 12-çalışma plasebo kontrollü havuzda 10 mg dapagliflozin üzerinde. Genital enfeksiyon nedeniyle çalışmadan kesilme oranı% 0'da meydana gelmiştir plasebo ile tedavi edilen hastalar ve dapagliflozin ile tedavi edilen hastaların% 0.2'si 10 mg. Enfeksiyonlar kadınlarda erkeklerden daha sık bildirilmiştir (bkz. Tablo 2). En sık bildirilen genital mikotik enfeksiyonlar vulvovajinaldi kadınlarda mikotik enfeksiyonlar ve erkeklerde balanit. Geçmişi olan hastalar genital mikotik enfeksiyonların genital mikotik olma olasılığı daha yüksektir çalışma sırasında enfeksiyon, önceden öyküsü olmayanlardan (% 10.0,% 23.1 ve Plasebo, dapagliflozin 5 mg ve% 0.8,% 5.9 ve% 5.0'a karşı% 25.0 ve dapagliflozin sırasıyla 10 mg).

Aşırı duyarlılık Reaksiyonları

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (Örneğin., anjiyoödem, ürtiker, aşırı duyarlılık) ile bildirilmiştir dapagliflozin tedavisi. Klinik program boyunca ciddi anafilaktik reaksiyonlar ve şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar ve anjiyoödem bildirilmiştir karşılaştırıcı ile tedavi edilen hastaların% 0.2'sinde ve dapagliflozin ile tedavi edilen hastaların% 0.3'ünde hastalar. Aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelirse, kullanmayı bırakın dapagliflozin; standart bakım başına tedavi edin ve belirti ve semptomlara kadar izleyin çözmek.

Laboratuvar Testleri

Hematokrit'te artış

Dapagliflozin

13 plasebo kontrollü çalışma havuzunda artar dapagliflozin ile tedavi edilen ortalama hematokrit değerlerinde başlangıçtan gözlenmiştir 1. haftada başlayan ve maksimum ortalama 16. haftaya kadar devam eden hastalar taban çizgisinden fark gözlendi. 24. haftada ortalama değişir hematokritte başlangıç plasebo grubunda% -0.33 ve% 2.30 idi dapagliflozin 10 mg grup. 24. haftaya kadar% 55'in üzerinde hematokrit değerleri bildirildi plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.4'ünde ve 10 mg ile tedavi edilen dapagliflozinin% 1.3'ünde hastalar.

Serum İnorganik Fosforunda artış

Dapagliflozin

13 plasebo kontrollü çalışma havuzunda artar ortalama serum fosfor seviyelerinde başlangıçtan 24. haftada rapor edilmiştir plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla 10 mg ile tedavi edilen dapagliflozin (sırasıyla -0.04 mg / dL'ye karşı ortalama 0.13 mg / dL artış). Daha yüksek laboratuvar anormallikleri belirgin olan hastaların oranları hiperfosfatemi (17-65 yaşlarında ≥ 5.6 mg / dL veya yaşlarında ≥ 5.1 mg / dL ≥ 66), plaseboya karşı 10 mg dapagliflozin grubunda bildirilmiştir 24. haftada grup (sırasıyla% 1.7'ye karşılık% 0.9).

Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolünde artış Dapagliflozin

Dapagliflozin

13 plasebo kontrollü çalışma havuzunda değişiklikler dapagliflozintreated'de ortalama lipit değerlerinde başlangıçtan bildirilmiştir plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla hastalar. Ortalama yüzde değişim 24. haftadaki başlangıç, toplam kolesterol için% 2.5'e karşılık% 0.0 ve% -1.0 idi plasebo ve dapagliflozin 10 mg gruplarında LDL kolesterol için sırasıyla% 2.9'a karşılık.

B12 Vitamini Konsantrasyonları

Metformin Hidroklorür

Metformin serum B12 vitamini konsantrasyonlarını düşürebilir. Hematolojik parametrelerin yıllık bazda ölçülmesi tavsiye edilir XIGDUO XR ve görünürdeki anormallikler uygun olmalıdır araştırıldı ve yönetildi.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Dapagliflozin

Sırasında ilave advers reaksiyonlar tespit edilmiştir dapagliflozinin onay sonrası kullanımı. Çünkü bu reaksiyonlar rapor edilir belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak, genellikle mümkün değildir sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaçla nedensel bir ilişki kurmak maruz kalma.

• Ketoasidoz
• Böbrek Fonksiyonunda Akut Böbrek Hasarı ve Bozukluğu
• Ürosepsis ve Piyelonefrit
• Döküntü

Metformin Hidroklorür

• Kolestatik, hepatosellüler ve karışık hepatosellüler karaciğer hasarı

Dapagliflozin

Klinik sırasında aşırı doz raporu yoktu dapagliflozin için geliştirme programı. Doz aşımı durumunda, ile iletişime geçin Zehir Kontrol Merkezi. Destekleyici tedbirlerin kullanılması da mantıklıdır hastanın klinik durumu tarafından belirlenir. Dapagliflozinin çıkarılması hemodiyaliz araştırılmamıştır.

Metformin Hidroklorür

Metformin hidroklorürün aşırı dozu meydana gelmiştir 50 gramdan fazla miktarlar dahil. Hipoglisemi bildirilmiştir vakaların yaklaşık% 10'u, ancak metformin ile nedensel bir ilişki yoktur hidroklorür kurulmuştur. Laktik asidoz bildirilmiştir metformin doz aşımı vakalarının yaklaşık% 32'si. Metformin, iyi hemodinamik altında 170 mL / dk'ya kadar bir açıklık ile diyaliz edilebilir koşullar. Bu nedenle, hemodiyaliz birikmiş olanın giderilmesi için yararlı olabilir metformin doz aşımından şüphelenilen hastalardan alınan ilaç.

Genel

Dapagliflozin

İdrarda atılan glikoz miktarında artış sağlıklı kişilerde ve tip 2 diabetes mellituslu hastalarda gözlendi dapagliflozin uygulamasını takiben (bkz. Şekil 1). Dapagliflozin 12 tip tip 2 diabetes mellituslu hastalarda günde 5 veya 10 mg'lık dozlar haftalar idrarda yaklaşık 70 gram glikoz atılımı ile sonuçlandı günde. Dapagliflozinde maksimum glikoz atılımı gözlendi günlük doz 20 mg. Dapagliflozin ile bu idrar glikoz atılımı da idrar hacminde artışa neden olur.

Şekil 1: Dağılım Çizimi ve Gömme Değişim Hattı Sağlıklı Dapagliflozin Dozuna Karşı 24 Saat Üriner Glikoz Miktarında Temel Tip 2 Diyabet Mellituslu (T2DM) Konular ve Konular (Yarı-Log Plot)

Kardiyak Elektrofizyoloji

Dapagliflozin değildi günlük olarak QTc aralığının klinik olarak anlamlı uzaması ile ilişkilidir sağlıklı bir çalışmada 150 mg'a (önerilen dozun 15 katı) kadar dozlar konular. Ek olarak, QTc aralığı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki olmamıştır 500 mg'a kadar (önerilen dozun 50 katı) tek dozların ardından gözlenir sağlıklı kişilerde dapagliflozin.

XIGDUO XR

XIGDUO XR kombinasyon tabletleri olarak kabul edilir karşılık gelen dapagliflozin dozlarının birlikte uygulanmasına biyoeşdeğer (FARXIGA®) ve metformin hidroklorür uzatılmış salım (GLUCOPHAGE® XR) bireysel tabletler olarak birlikte uygulanır.

XIGDUO XR uygulaması sağlıklı deneklerde standart bir yemekten sonra açlık durumuna kıyasla sonuçlandı hem dapagliflozin hem de metformin için aynı ölçüde maruz kalma uzatılmış sürüm. Açlık durumuna kıyasla standart yemek ortaya çıktı % 35 azalma ve pik plazma konsantrasyonlarında 1 ila 2 saatlik bir gecikme dapagliflozin. Yiyeceklerin bu etkisinin klinik olarak olduğu düşünülmemektedir anlamlı. Yiyeceklerin metforminin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur XIGDUO XR kombinasyon tabletleri olarak uygulandığında.

Emilim

Dapagliflozin

Dapagliflozinin oral yoldan verilmesinden sonra, maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax) genellikle oruç altında 2 saat içinde ulaşılır durum. Cmax ve AUC değerleri, artış ile orantılı olarak dozu arttırır terapötik doz aralığında dapagliflozin dozu. Mutlak oral 10 mg'lık bir dozun uygulanmasını takiben dapagliflozinin biyoyararlanımı % 78'dir. Dapagliflozinin yüksek yağlı bir yemekle uygulanması Cmax'ını azaltır % 50'ye kadar ve Tmax'ı yaklaşık 1 saat uzatır, ancak AUC'yi değiştirmez aç haliyle karşılaştırıldığında. Bu değişiklikler dikkate alınmaz klinik olarak anlamlı ve dapagliflozin ile veya onsuz uygulanabilir Gıda.

Metformin Hidroklorür

Tek bir oral metformin dozunun ardından uzatılmış sürüm olan Cmax, ortalama 7 saatlik bir değer ve bir dizi ile elde edilir 4 ila 8 saat. Metformin emiliminin derecesi (AUC ile ölçüldüğü gibi) metformin uzatılmış salimli tablet verildiğinde yaklaşık% 50 arttı yiyecek ile. Yiyeceklerin metforminin Cmax ve Tmax'ı üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

Dağıtım

Dapagliflozin

Dapagliflozin yaklaşık% 91 proteine bağlıdır. Protein böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda bağlanma değişmez.

Metformin Hidroklorür

Uzun süreli salimli metformin ile dağıtım çalışmaları vardır yapılmadı; ancak, görünen dağılım hacmi (V / F) 850 mg'lık tek oral dozda hemen salınan metformini takiben metformin ortalama 654 Â ± 358 L. Metformin, plazma proteinlerine ihmal edilebilir şekilde bağlanır % 90'dan fazla proteine bağlı olan sülfonilürelerin kontrastı. Metformin eritrositlere bölünür.

Metabolizma

Dapagliflozin

Dapagliflozinin metabolizmasına öncelikle aracılık edilir UGT1A9; CYP aracılı metabolizma, insanlarda küçük bir temizleme yoludur. Dapagliflozin, öncelikle dapagliflozin vermek için yoğun bir şekilde metabolize edilir Aktif olmayan bir metabolit olan 3-O-glukuronid. Dapagliflozin 3-O-glukuronid 50 mg [14C] -dapagliflozin dozunun% 61'ini oluşturmuştur ve baskındır insan plazmasında ilaca bağlı bileşen.

Metformin Hidroklorür

Sağlıklı kişilerde intravenöz tek doz çalışmalar metforminin değişmeden idrarla atıldığını ve atılmadığını gösterir hepatik metabolizmaya uğrar (insanlarda metabolit tanımlanmamıştır) veya biliyer atılım.

Metabolizma, uzun süreli salimli metformin ile çalışır tabletler yapılmamıştır.

Eliminasyon

Dapagliflozin

Dapagliflozin ve ilgili metabolitler öncelikle böbrek yolu ile elimine edilir. Tek bir 50 mg dozun ardından [14C] -dapagliflozin, toplam radyoaktivite% 75 ve% 21 idrarla atılır ve dışkı, sırasıyla. İdrarda, dozun% 2'sinden azı ebeveyn olarak atılır ilaç. Dışkıda, dozun yaklaşık% 15'i ana ilaç olarak atılır. dapagliflozin için ortalama plazma terminal yarılanma ömrü (t½) yaklaşık 12.9'dur 10 mg'lık tek bir oral doz dapagliflozin takip eden saatler.

Metformin Hidroklorür

Renal klerens yaklaşık 3.5 kat daha fazladır tübüler sekresyonun ana yol olduğunu gösteren kreatinin klerensi metformin eliminasyonu. Oral uygulamayı takiben, yaklaşık% 90'ı emilen ilaç ilk 24 saat içinde böbrek yolu ile elimine edilir plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6.2 saattir. Kanda eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 17.6 saattir eritrosit kütlesi bir dağıtım bölmesi olabilir.