Diaben

Diaben®, tip 2 diabetes mellituslu yetişkinlerde glisemik kontrolü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarak belirtilen bir tiazolidindion antidiyabetik ajandır.

Önemli Kullanım Sınırlamaları

• Etki mekanizması nedeniyle, Diaben sadece endojen insülin varlığında aktiftir. Bu nedenle, Diaben tip 1 diabetes mellituslu hastalarda veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır.
• Diaben ve insülinin birlikte uygulanması önerilmez.

Diaben, tek bir günlük doz olarak veya 2 bölünmüş dozda 4 mg'lık bir başlangıç dozunda uygulanabilir. Açlık plazma glikozunda (FPG) azalma ile belirlendiği üzere, 8 ila 12 haftalık tedaviyi takiben yetersiz yanıt veren hastalar için doz günde 8 mg'a çıkarılabilir. Diaben dozundaki artışlara, sıvı tutulumu ile ilgili olumsuz olayların dikkatle izlenmesi eşlik etmelidir. Diaben, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Günlük toplam Diaben dozu 8 mg'ı geçmemelidir.

Diaben'i diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir ve eşlik eden ajanın dozunda bir azalma gerekebilir.

Özel Hasta Popülasyonları

Böbrek Bozukluğu

Böbrek yetmezliği olan hastalarda Diaben monoterapi olarak kullanıldığında doz ayarlamasına gerek yoktur. Metformin bu gibi hastalarda kontrendike olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda metformin ve Diaben'in birlikte uygulanması da kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği

Diaben ile tedaviye başlamadan önce karaciğer enzimleri ölçülmelidir. Hasta aktif karaciğer hastalığı veya artmış serum transaminaz düzeylerinin klinik kanıtı sergiliyorsa (tedavinin başlangıcında ALT> 2.5X normalin üst sınırı) Diaben tedavisi başlatılmamalıdır. Diaben başladıktan sonra, karaciğer enzimleri sağlık uzmanının klinik muhakemesine göre periyodik olarak izlenmelidir.

Pediatrik

Diaben'in pediatrik kullanımını önermek için veriler yetersizdir.

• New York Kalp Derneği (NYHA) Sınıf III veya IV kalp yetmezliği olan hastalarda Diaben'in başlatılması kontrendikedir.
• Rosiglitazon veya ürünün bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu öyküsü olan hastalarda kullanın.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Kardiyak Arıza

Diaben, diğer tiazolidindionlar gibi, tek başına veya diğer antidiyabetik ajanlarla kombinasyon halinde, alevlenebilecek veya kalp yetmezliğine yol açabilecek sıvı tutulmasına neden olabilir. Hastalar kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından gözlemlenmelidir. Bu belirti ve semptomlar gelişirse, kalp yetmezliği mevcut bakım standartlarına göre yönetilmelidir. Ayrıca, rosiglitazonun kesilmesi veya dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği (CHF) olan hastaların Diaben ile tedavi edilen NYHA Sınıf I ve II'de kardiyovasküler olay riski artar. Arka plan antidiyabetik ve CHF tedavisi üzerine tip 2 diabetes mellitus ve NYHA Sınıf I veya II CHF (enjeksiyon fraksiyonu <% 45) olan 224 hastada 52 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü, ekokardiyografik bir çalışma gerçekleştirildi. Bağımsız bir komite, sıvı ile ilgili olayların (konjestif kalp yetmezliği dahil) ve kardiyovasküler hastaneye yatışların önceden tanımlanmış kriterlere (yargılama) göre kör bir değerlendirmesini yapmıştır. Karardan ayrı olarak, araştırmacılar tarafından diğer kardiyovasküler advers olaylar bildirilmiştir. Ejeksiyon fraksiyonlarının taban çizgisinden değişiklikte herhangi bir tedavi farkı gözlenmese de, 52 haftalık çalışma sırasında plaseboya kıyasla Diaben tedavisini takiben daha fazla kardiyovasküler advers olay gözlenmiştir. (Bkz. Tablo 1.)

Tablo 1: Konjestif Kalp Yetmezliği Olan Hastalarda (NYHA Sınıf I ve II) Diaben veya Plasebo ile Tedavi Edilen (Arka Plan Antidiyabetik ve CHF Terapisine Ek olarak) Acil Kardiyovasküler Olumsuz Olaylar

Tip 2 diyabetli hastalarda uzun süreli kardiyovasküler sonuç çalışmasında (RECORD), Diaben ile tedavi edilen hastalarda kalp yetmezliği insidansı [% 2.7 (61 / 2.220) aktif kontrole göre% 1.3 (29 / 2.227) daha yüksekti. , HR 2.10 (% 95 CI: 1.35, 3.27).

NYHA Sınıf III veya IV kalp yetmezliği olan hastalarda Diaben'in başlatılması kontrendikedir. Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda diaben önerilmez.

Akut koroner sendrom yaşayan hastalar kontrollü klinik çalışmalarda çalışılmamıştır. Akut koroner olayı olan hastalarda kalp yetmezliği gelişme potansiyeli göz önüne alındığında, akut koroner olay yaşayan hastalar için Diaben başlatılması önerilmez ve bu akut faz sırasında Diaben'in kesilmesi düşünülmelidir.

NYHA Sınıf III ve IV kardiyak durumu olan hastalar (CHF olan veya olmayan) kontrollü klinik çalışmalarda çalışılmamıştır. NYHA Sınıf III ve IV kalp durumu olan hastalarda diaben önerilmez.

Diaben'in İnsülin ile Birlikte Uygulanması Sırasında Konjestif Kalp Yetmezliği

Diaben'in insüline eklendiği çalışmalarda Diaben, konjestif kalp yetmezliği riskini artırdı. Diaben ve insülinin birlikte uygulanması önerilmez.

16 ila 26 hafta arasında süreleri olan ve bir meta-analize dahil edilen 7 kontrollü, randomize, çift kör çalışmada, tip 2 diabetes mellituslu hastalar Diaben ve insülin (N = 1,018) veya insülinin birlikte uygulanmasına randomize edildi. (N = 815). Bu 7 çalışmada, insüline Diaben eklenmiştir. Bu çalışmalar, uzun süredir devam eden diyabetli (ortanca 12 yıl) ve periferik nöropati, retinopati, iskemik kalp hastalığı, vasküler hastalık ve konjestif kalp yetmezliği gibi önceden var olan tıbbi durumların yüksek prevalansını içeriyordu. Diaben artı insülin ve insülin grubu alan grupta ortaya çıkan konjestif kalp yetmezliği olan toplam hasta sayısı sırasıyla 23 (% 2.3) ve 8 (% 1.0) idi.

Diaben ile Pioglitazon Karşılaştırması Yaşlı Diyabetik Hastaların Gözlemsel Çalışmalarında Kalp Yetmezliği

Yaşlı diyabetik hastalarda (65 yaş ve üstü) yapılan üç gözlemsel çalışma, Diaben'in pioglitazon kullanımına kıyasla hastanede yatan kalp yetmezliği riskini istatistiksel olarak önemli ölçüde artırdığını bulmuştur. Ortalama yaşı 54 olan hastalarda bir diğer gözlemsel çalışma, 65 yaşın üzerindeki hastaların alt popülasyonunda da bir analiz içeriyordu, Diaben ile tedavi edilen hastalarda acil servis ziyaretlerinde veya kalp yetmezliği için hastaneye yatışta, eski alt gruptaki pioglitazon ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir artış bulunmadı.

Başlıca Advers Kardiyovasküler Olaylar

Diaben'in metformin veya sülfonilürelere karşı uzun süreli, prospektif, randomize, kontrollü klinik çalışmalarından, özellikle bir kardiyovasküler sonuç denemesinden (RECORD) elde edilen veriler, genel mortalite veya büyük advers kardiyovasküler olaylarda (MACE) ve bileşenlerinde hiçbir fark gözlenmedi. Çoğunlukla kısa süreli çalışmaların meta-analizi, plaseboya kıyasla Diaben ile miyokard enfarktüsü riskinin arttığını düşündürmektedir.

Diaben'in Büyük, Uzun Süreli, Prospektif, Rastgele, Kontrollü Çalışmalarında Kardiyovasküler Olaylar

Prospektif olarak tasarlanmış bir kardiyovasküler sonuç çalışması (ortalama takip 5.5 yıl; 4.447 hasta) olan RECORD, metformine Diaben veya bir kontrol grubu metformin artı sülfonilüre (N = 2.220) ile bir sülfonilüre (N = 2.227) ilavesini karşılaştırdı. tip 2 diyabetli hastalar. Birincil sonlanım noktası, kardiyovasküler hastaneye yatış veya kardiyovasküler ölüm için, Diaben için kontrol ile karşılaştırıldığında aşağılık gösterilmemiştir [HR 0.99 (% 95 CI: 0.85, 1.16)] kardiyovasküler morbidite veya mortalitede genel bir artış riski göstermemektedir. Toplam mortalite ve MACE için tehlike oranları birincil son nokta ile tutarlıydı ve% 95 CI benzer şekilde Diaben riskinde% 20'lik bir artışı dışladı. MACE bileşenleri için tehlike oranları inme için 0.72 (% 95 CI: 0.49, 1.06), miyokard enfarktüsü için 1.14 (% 95 CI: 0.80, 1.63) ve kardiyovasküler ölüm için 0.84 (% 95 CI: 0.59, 1.18) idi.

RECORD sonuçları, daha önceki 2 uzun süreli, prospektif, randomize, kontrollü klinik çalışmanın bulgularıyla tutarlıdır (her çalışma> 3 yıl süre; toplam 9.620 hasta) (bkz. Şekil 1). Glikoz toleransı bozulmuş hastalarda (HAYAL denemesi) ramipril ile kombinasyon halinde Diaben'e randomize edilen denekler arasında kardiyovasküler olayların insidansı, sadece ramipril ile randomize edilen deneklerden daha yüksektir, MACE ve Diaben ve plasebo arasındaki bileşenleri için istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Oral ajan monoterapisi başlatan tip 2 diyabet hastalarında (ADOPT çalışması), MACE ve Diaben ve metformin veya bir sülfonilüre arasındaki bileşenleri için istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.

Şekil 1: Uzun Süreli Denemelerde Kontrol Grubu ile Karşılaştırılan MACE, Miyokard Enfarktüsü ve Diaben ile Toplam Ölüm Riski Tehlike Oranları

52 Klinik Araştırma Grubunda Kardiyovasküler Olaylar

Tip 2 diyabette (ortalama süre 6 ay) glikoz düşürücü etkinliği değerlendirmek için tasarlanmış 52 çift kör, randomize, kontrollü klinik çalışmanın meta-analizinde, Diaben ile havuzlanmış karşılaştırıcılara karşı istatistiksel olarak anlamlı bir miyokard enfarktüsü riski gözlenmiştir [% 0.3'e karşı% 0.4; VEYA 1.8, (% 95 CI: 1.0). Havuzlanmış karşılaştırıcılara karşı Diaben ile istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir MACE riski gözlenmiştir (OR 1.44,% 95 CI: 0.95, 2.20). Plasebo kontrollü çalışmalarda, istatistiksel olarak anlamlı artmış miyokard enfarktüsü riski [% 0.2'ye karşı% 0.4, OR 2.23 (% 95 CI: 1.14, 4.64)] ve istatistiksel olarak anlamlı olmayan artmış MACE riski [% 0.5'e karşı% 0.5, VEYA 1.53 (% 95 CI: 0.9). Aktif kontrollü çalışmalarda miyokard enfarktüsü veya MACE riski artmamıştır

Pioglitazon ile karşılaştırıldığında Diaben Gözlemsel Çalışmalarında Ölüm Oranı

Yaşlı diyabetik hastalarda (65 yaş ve üstü) yapılan üç gözlemsel çalışma, Diaben'in pioglitazon kullanımına kıyasla tüm nedenlere bağlı mortalite riskini istatistiksel olarak önemli ölçüde artırdığını bulmuştur. Ortalama yaşı 54 olan hastalarda yapılan bir gözlemsel çalışma, Diaben ile tedavi edilen hastalar arasında pioglitazon ile karşılaştırıldığında tüm nedenlere bağlı mortalitede bir fark bulamadı ve 65 yaşın üzerindeki hastaların alt popülasyonunda benzer sonuçlar bildirdi. Ek bir küçük, prospektif, gözlemsel çalışma, Diaben ile tedavi edilen hastalarda pioglitazon ile karşılaştırıldığında CV mortalitesi ve tüm nedenlere bağlı mortalite açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulamadı.

Ödem

Ödem hastalarında diaben dikkatle kullanılmalıdır. 8 hafta boyunca günde bir kez 8 mg Diaben alan sağlıklı gönüllülerde yapılan klinik bir çalışmada, plaseboya kıyasla medyan plazma hacminde istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur.

Rosiglitazon dahil tiazolidindionlar, konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilecek veya yol açabilecek sıvı tutulmasına neden olabileceğinden, Diaben kalp yetmezliği riski olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir.

Tip 2 diyabetli hastaların kontrollü klinik çalışmalarında, Diaben ile tedavi edilen hastalarda hafif ila orta derecede ödem bildirilmiştir ve doza bağlı olabilir. Devam eden ödemi olan hastaların, insülin ve Diaben ile kombinasyon tedavisine başlanırsa ödemle ilişkili advers olaylara sahip olma olasılığı daha yüksektir.

Kilo almak

Dozla ilişkili kilo alımı sadece Diaben ile ve diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde görülmüştür (Tablo 2). Kilo alma mekanizması belirsizdir, ancak muhtemelen sıvı tutma ve yağ birikiminin bir kombinasyonunu içerir.

Pazarlama sonrası deneyimde, klinik çalışmalarda genellikle gözlemlenenden fazla olmayan, olağandışı hızlı kilo artışları ve artışları rapor edilmiştir. Bu tür artışlar yaşayan hastalar sıvı birikimi ve aşırı ödem ve konjestif kalp yetmezliği gibi hacimle ilgili olaylar açısından değerlendirilmelidir.

Tablo 2: Klinik Araştırmalar Sırasında Bitiş Noktasında Başlangıçtan Ağırlık Değişiklikleri (kg)

4-6 yıl içinde, monoterapi, karşılaştırmalı deneme (KABUL) yakın zamanda antidiyabetik ilaçlarla tedavi edilmeyen tip 2 diyabet teşhisi konan hastalarda , medyan ağırlık değişimi (25, 75. persentiller) taban çizgisinden 4 yıl sonra 3,5 kg idi (0.0, 8.1) Diaben için, 2,0 kg (-1.0, 4.8) gliburid için, ve -2,4 kg (-5.4, 0.5) metformin için.

Günde 4 ila 8 mg Diaben ile tedavi edilen 10 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda yapılan 24 haftalık bir çalışmada, ortalama 2.8 kg (25., 75. persentiller: 0.0, 5.8) kilo artışı bildirilmiştir.

Karaciğer Etkileri

Karaciğer enzimleri, tüm hastalarda Diaben tedavisine başlamadan önce ve daha sonra sağlık uzmanının klinik kararına göre periyodik olarak ölçülmelidir. Başlangıç karaciğer enzim düzeyleri (ALT> 2.5X normalin üst sınırı) olan hastalarda Diaben tedavisi başlatılmamalıdır. Başlangıçta veya Diaben tedavisi sırasında hafif karaciğer enzimleri (ALT seviyeleri ≤ 2.5X üst sınırı) olan hastalar, karaciğer enzim yükselmesinin nedenini belirlemek için değerlendirilmelidir. Hafif karaciğer enzimi yükselmeleri olan hastalarda Diaben tedavisinin başlatılması veya devam ettirilmesi dikkatle devam etmeli ve karaciğer enzim yükselmelerinin düzelip düzelmediğini belirlemek için karaciğer enzimi izleme de dahil olmak üzere yakın klinik takibi içermelidir. Diaben tedavisi gören hastalarda ALT seviyeleri normalin üst sınırının> 3X'ine yükselirse, karaciğer enzim seviyeleri mümkün olan en kısa sürede tekrar kontrol edilmelidir. ALT seviyeleri normalin üst sınırının> 3X'i kadar kalırsa, Diaben tedavisi kesilmelidir.

Herhangi bir hastada açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya ve / veya koyu idrar gibi hepatik disfonksiyonu gösteren semptomlar gelişirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Diaben ile tedaviye devam edilip edilmeyeceği kararı, laboratuvar değerlendirmelerini bekleyen klinik karar ile yönlendirilmelidir. Sarılık gözlenirse, ilaç tedavisi kesilmelidir.

Maküler Ödem

Diaben veya başka bir tiazolidindion alan bazı diyabetik hastalarda pazarlama sonrası deneyimde maküler ödem bildirilmiştir. Bazı hastalar bulanık görme veya azalmış görme keskinliği ile başvurdu, ancak bazı hastalara rutin oftalmolojik muayene teşhisi kondu. Maküler ödem teşhisi konduğunda çoğu hastada periferik ödem vardı. Bazı hastalarda tiyazolidindionlarının kesilmesinden sonra maküler ödemlerinde iyileşme görülmüştür. Diyabetli hastalar, Amerikan Diyabet Derneği Bakım Standartları uyarınca bir göz doktoru tarafından düzenli göz muayenelerine sahip olmalıdır. Ek olarak, herhangi bir görsel semptom bildiren herhangi bir diyabetik, hastanın altta yatan ilaçlarına veya diğer fiziksel bulgularına bakılmaksızın derhal bir göz doktoruna yönlendirilmelidir.

Kırıklar

Uzun süreli çalışmalar (ADOPT ve RECORD) Diaben alan hastalarda, özellikle kadın hastalarda kemik kırığı insidansında artış olduğunu göstermektedir. Bu artmış insidans, tedavinin ilk yılından sonra not edilmiş ve çalışma sırasında devam etmiştir. Diaben alan kadınlarda kırıkların çoğu üst kol, el ve ayakta meydana geldi. Bu kırık bölgeleri genellikle postmenopozal osteoporoz ile ilişkili olanlardan farklıdır (ör., kalça veya omurga). Diğer denemeler, bu riskin erkekler için de geçerli olabileceğini düşündürmektedir, ancak kadınlar arasında kırık riski erkeklerden daha yüksek görünmektedir. Diaben ile tedavi edilen hastaların bakımında kırık riski göz önünde bulundurulmalı ve mevcut bakım standartlarına göre kemik sağlığının değerlendirilmesine ve sürdürülmesine dikkat edilmelidir.

Hematolojik Etkiler

Diaben ile tedavi edilen yetişkin hastalarda ortalama hemoglobin ve hematokritte azalma doza bağlı bir şekilde meydana geldi. Gözlenen değişiklikler, Diaben tedavisi ile gözlenen plazma hacminin artmasıyla ilişkili olabilir.

Diyabet ve Kan Şekeri Kontrolü

Diaben'i diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir ve eşlik eden ajanın dozunda bir azalma gerekebilir.

Terapötik yanıtı izlemek için periyodik açlık kan şekeri ve HbA1c ölçümleri yapılmalıdır.

Yumurtlama

Diaben ile tedavi, diğer tiazolidindionlar gibi, bazı menopoz öncesi anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabilir. Sonuç olarak, bu hastalar Diaben alırken hamilelik riski altında olabilir. Bu nedenle, menopoz öncesi kadınlarda yeterli doğum kontrolü önerilmelidir. Bu olası etki klinik çalışmalarda spesifik olarak araştırılmamıştır; bu nedenle, bu oluşumun sıklığı bilinmemektedir.

Klinik öncesi çalışmalarda hormonal dengesizlik görülmesine rağmen, bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Beklenmedik adet fonksiyon bozukluğu meydana gelirse, Diaben ile devam eden tedavinin faydaları gözden geçirilmelidir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu).

Tip 2 diyabeti tedavi etmek için birden fazla ilaç mevcuttur. Belirli bir hasta için belirli bir diyabet ilacı seçerken mevcut her diyabet ilacının yararları ve riskleri dikkate alınmalıdır.

Hastalar aşağıdakiler hakkında bilgilendirilmelidir:

• Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalar için diaben önerilmez.
• Çoğunlukla kısa süreli çalışmaların meta-analizi, plaseboya kıyasla Diaben ile miyokard enfarktüsü riskinin arttığını düşündürmektedir. Kardiyovasküler sonuç denemesi (RECORD) dahil olmak üzere Diaben'in diğer antidiyabet ajanlarına (metformin veya sülfonilüreler) karşı uzun süreli klinik çalışmalarından elde edilen veriler, genel mortalite veya büyük advers kardiyovasküler olaylarda (MACE) ve bileşenlerinde hiçbir fark gözlenmedi.
• İnsülin alan hastalar için diaben önerilmez.
• Tip 2 diyabet yönetimi diyet kontrolünü içermelidir. Diyabetik hastanın uygun tedavisi için kalori kısıtlaması, kilo kaybı ve egzersiz gereklidir, çünkü insülin duyarlılığını artırmaya yardımcı olurlar. Bu sadece tip 2 diyabetin birincil tedavisinde değil, aynı zamanda ilaç tedavisinin etkinliğinin korunmasında da önemlidir.
• Diyet talimatlarına uymak ve düzenli olarak kan şekeri ve glikosile hemoglobin test etmek önemlidir. Kan şekerinde bir azalma görmek 2 hafta ve Diaben'in tam etkisini görmek 2 ila 3 ay sürebilir.
• Kan, tedaviye başlamadan önce ve daha sonra sağlık uzmanının klinik muhakemesine göre periyodik olarak karaciğer fonksiyonlarını kontrol etmek için çekilecektir. Açıklanamayan mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya koyu idrar belirtileri olan hastalar bu semptomları derhal doktorlarına bildirmelidir.
• Diaben'deyken alışılmadık derecede hızlı bir kilo veya ödem artışı yaşayan veya nefes darlığı veya diğer kalp yetmezliği belirtileri gelişen hastalar bu semptomları derhal doktorlarına bildirmelidir.
• Diaben yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.
• Diaben'i diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde kullanırken, hipoglisemi riski, semptomları ve tedavisi ve gelişimine yatkın koşullar hastalara ve aile üyelerine açıklanmalıdır.
• Diaben ile tedavi, diğer tiazolidindionlar gibi, bazı menopoz öncesi anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabilir. Sonuç olarak, bu hastalar Diaben alırken hamilelik riski altında olabilir. Bu nedenle, menopoz öncesi kadınlarda yeterli doğum kontrolü önerilmelidir. Bu olası etki klinik çalışmalarda spesifik olarak araştırılmamıştır, bu nedenle bu oluşumun sıklığı bilinmemektedir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Karsinogenez

Charles River CD-1 farelerinde diyette 0.4, 1.5 ve 6 mg / kg / gün dozlarında (önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 12 katına eşdeğer en yüksek doz) 2 yıllık bir karsinojenisite çalışması gerçekleştirildi. . Sprague-Dawley sıçanlarına 2 yıl boyunca oral gavaj yoluyla 0.05, 0.3 ve 2 mg / kg / gün dozlarında (erkek ve dişi sıçanlar için önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 10 ve 20 kat insan EAA'sına eşdeğer en yüksek doz) doz verildi. , sırasıyla).

Rosiglitazon farede kanserojen değildi. Farede adipoz hiperplazi insidansında ≥1.5 mg / kg / gün dozlarında bir artış vardı (önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 2 katı). Sıçanlarda, ≥0.3 mg / kg / gün dozlarında (önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 2 kat insan EAA) iyi huylu yağ dokusu tümörü (lipomas) insidansında önemli bir artış olmuştur. Her iki türdeki bu proliferatif değişiklikler, yağ dokusunun kalıcı farmakolojik aşırı uyarılması nedeniyle dikkate alınır.

Mutajenez

Rosiglitazon, gen mutasyonu için in vitro bakteriyel deneylerde mutajenik veya klastojenik değildi in vitro insan lenfositlerinde kromozom sapma testi, in vivo fare mikronükleus testi ve in vivo /in vitro sıçan UDS testi. Mutasyonda küçük (yaklaşık 2 kat) bir artış oldu in vitro metabolik aktivasyon varlığında fare lenfoma deneyi.

Doğurganlığın Bozulması

Rosiglitazonun 40 mg / kg / gün'e kadar verilen erkek sıçanların çiftleşmesi veya doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi yoktu (önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 116 katı). Rosiglitazon, progesteron ve estradiolün düşük plazma seviyeleri (önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 20 ve 200 kat insan EAA) ile ilişkili olarak dişi sıçanların östro siklikliğini (2 mg / kg / gün) ve doğurganlığını (40 mg / kg / gün) azalttı. , sırasıyla). 0.2 mg / kg / gün'de böyle bir etki kaydedilmemiştir (önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 3 katı). 27 günlükten cinsel olgunluğa kadar dozlanan çocuk sıçanlarda (40 mg / kg / güne kadar) erkek üreme performansı üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır, ya da östrojen siklikte, kadınlarda çiftleşme performansı veya gebelik insidansı (önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 68 katı). Maymunlarda, rosiglitazon (0.6 ve 4.6 mg / kg / gün; önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 3 ve 15 katı), luteinize edici hormon dalgalanmasında, düşük luteal fazda foliküler faz artışını azalttı. progesteron seviyeleri ve amenore. Bu etkilerin mekanizması, yumurtalık steroidogenezinin doğrudan inhibisyonu gibi görünmektedir.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi C .

Tüm gebeliklerin, ilaca maruz kalmaktan bağımsız olarak doğum kusurları, kayıp veya diğer olumsuz sonuçlar için arka plan riski vardır. Bu arka plan riski hiperglisemi ile komplike olan gebeliklerde artar ve iyi metabolik kontrol ile azaltılabilir. Diyabetli veya gestasyonel diyabet öyküsü olan hastaların gebe kalmadan önce ve hamilelik boyunca iyi metabolik kontrolü sürdürmeleri önemlidir. Bu gibi hastalarda glikoz kontrolünün dikkatle izlenmesi önemlidir. Çoğu uzman, insülin monoterapisinin hamilelik sırasında kan şekeri seviyelerini mümkün olduğunca normale yakın tutmak için kullanılmasını önermektedir.

İnsan Verileri

Rosiglitazonun insan plasentasını geçtiği ve fetal dokuda tespit edilebildiği bildirilmiştir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur. Diaben hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Hayvan Çalışmaları

Sıçanlarda erken gebelik sırasında implantasyon veya rosiglitazon tedavisi ile embriyo üzerinde herhangi bir etki yoktu, ancak geç gebelik ortası sırasında tedavi hem sıçanlarda hem de tavşanlarda fetal ölüm ve büyüme geriliği ile ilişkili idi. Sıçanlarda 3 mg / kg'a ve tavşanlarda 100 mg / kg'a kadar olan dozlarda teratojenisite gözlenmedi (önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 20 ve 75 katı). Rosiglitazon sıçanlarda plasental patolojiye neden oldu (3 mg / kg / gün). Emzirme döneminde sıçanların tedavisi, altlık boyutunu, yenidoğan canlılığını ve doğum sonrası büyümeyi azalttı ve büyüme geriliği ergenlikten sonra geri dönüşümlü oldu. Plasenta, embriyo / fetus ve yavrular üzerindeki etkiler için, etkisiz doz sıçanlarda 0.2 mg / kg / gün ve tavşanlarda 15 mg / kg / gün idi. Bu etkisiz seviyeler, önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 4 katıdır. Rosiglitazon, genç dişi sıçanlara 27 günlük yaştan cinsel olgunluğa kadar (önerilen maksimum günlük dozda yaklaşık 68 kat insan EAA) 40 mg / kg / gün tedavi edildiğinde uterus implantasyonlarının ve canlı yavruların sayısını azalttı. Etki yok seviyesi 2 mg / kg / gün idi (önerilen maksimum günlük dozda insan EAA'sının yaklaşık 4 katı). Doğum öncesi veya sonrası sağkalım veya büyüme üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Emek ve Teslimat

Rosiglitazonun insanlarda doğum ve doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Hemşirelik Anneler

Emziren sıçanlardan sütte ilaca bağlı malzeme tespit edildi. Diaben'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği için, ilacın anneye önemi dikkate alınarak hemşireliğin kesilmesine veya Diaben'in kesilmesine karar verilmelidir.

Pediatrik Kullanım

Diyet danışmanlığı dahil plasebo alıştırmasından sonra, tip 2 diabetes mellituslu çocuklar, 10 ila 17 yaşlarında ve taban çizgisi ortalama vücut kitle indeksi (BMI) 33 kg / m , günde iki kez 2 mg Diaben ile tedaviye randomize edildi (n = 99) veya günde iki kez 500 mg metformin (n = 101) 24 haftada, çift kör klinik çalışma. Beklendiği gibi, diyabet ilacına saf hastalarda (n = 104) FPG azaldı ve alıştırma döneminde önceki ilaçlardan (genellikle metformin) (n = 90) çekilen hastalarda arttı. En az 8 haftalık tedaviden sonra, Diaben ile tedavi edilen hastaların% 49'u ve metformin ile tedavi edilen hastaların% 55'i FPG> 126 mg / dL ise dozlarını iki katına çıkardı. Genel tedavi amaçlı popülasyon için, 24. haftada, HbA1c'deki taban çizgisinden ortalama değişim Diaben ile% -0.14 ve metformin ile% -0.49 idi. Bu çalışmada, gözlemlenen bu ortalama tedavi etkilerinin benzer veya farklı olup olmadığını istatistiksel olarak belirlemek için yeterli sayıda hasta yoktu. Antidiyabetik ilaçlarla tedaviye saf hastalar ve daha önce antidiyabetik tedavi ile tedavi edilen hastalar için tedavi etkileri farklıydı (Tablo 6).

Tablo 6: Hafta 24 FPG ve HbA1c Taban Çizgisinden Değişim Son gözlem — Taban Çizgisi HbA1c'li Çocuklarda İleri Taşıdı>% 6.5

Tedavi farklılıkları, başlangıçtaki BMI veya ağırlığa bağlıydı, böylece Diaben ve metforminin etkileri daha ağır hastalar arasında daha yakından karşılaştırılabilir görünüyordu. Ortanca kilo alımı rosiglitazon ile 2.8 kg ve metformin ile 0.2 kg idi. Rosiglitazon ile tedavi edilen hastaların yüzde elli dördü ve metformin ile tedavi edilen hastaların% 32'si ≥2 kg, rosiglitazon ile tedavi edilen hastaların% 33'ü ve metformin ile tedavi edilen hastaların% 7'si denemede ≥5 kg kazanmıştır.

Bu çalışmada gözlenen advers olaylar açıklanmaktadır REKLAM REAKSİYONLARI.

Şekil 2: Pediatrik Hastalarda Diaben ve Metformin 24 Haftalık Denemesinde Ortalama HbAlc Zaman İçinde - İlaç-naif Alt Grup

Geriatrik Kullanım

Popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçları, yaşın rosiglitazonun farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemediğini göstermiştir. Bu nedenle, yaşlılar için doz ayarlamasına gerek yoktur. Kontrollü klinik çalışmalarda, yaşlı (≥65 yaş) ve daha genç (<65 yaş) hastalar arasında güvenlik ve etkinlik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, etiketlemenin başka bir yerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:

• Kardiyak Arıza
• Başlıca Advers Kardiyovasküler Olaylar
• Ödem
• Kilo almak
• Karaciğer Etkileri
• Maküler Ödem
• Kırıklar
• Hematolojik Etkiler
• Ovul ati açık

Klinik Araştırma Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Yetişkin

Klinik çalışmalarda, tip 2 diyabetli yaklaşık 9.900 hasta Diaben ile tedavi edilmiştir.

Diaben'in Monoterapi Olarak Kısa Süreli Denemeleri ve Diğer Hipoglisemik Ajanlar ile Kombine Edilmesi: Diaben'in monoterapi olarak kısa süreli klinik çalışmalarında bildirilen advers olayların insidansı ve tipleri Tablo 3'te gösterilmektedir.

Tablo 3: Hastalar tarafından Kısa Süreli Bildirilen Olumsuz Olaylar (herhangi bir Tedavi Grubunda ≥% 5)^a Monoterapi olarak Diaben ile Çift Kör Klinik Çalışmalar

Genel olarak, Diaben bir sülfonilüre veya metformin ile kombinasyon halinde kullanıldığında bildirilen nedensellik dikkate alınmadan advers reaksiyon türleri, Diaben ile monoterapi sırasındakilere benzerdi.

Anemi ve ödem olayları daha yüksek dozlarda daha sık bildirilme eğilimindedir ve genellikle hafif ila orta şiddettedir ve genellikle Diaben ile tedavinin kesilmesini gerektirmez.

Çift kör çalışmalarda, Diaben alan hastaların% 1.9'unda monoterapi olarak anemi, plasebo üzerinde% 0.7, sülfonilürelerde% 0.6 ve metforminde% 2.2 olarak bildirilmiştir. Diaben ve metformin kombinasyonu (% 7.1) ile tedavi edilen hastalarda ve Diaben ile sülfonilüre artı metformin (% 6.7) kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda, Diaben ile monoterapiye veya bir sülfonilüre (% 2.3) ile karşılaştırıldığında anemi raporları daha yüksekti. Metformin kombinasyon klinik çalışmalarına kaydolan hastalarda düşük tedavi öncesi hemoglobin / hematokrit seviyeleri, bu çalışmalarda daha yüksek anemi raporlama oranına katkıda bulunmuş olabilir.

Klinik çalışmalarda, Diaben alan hastaların% 4.8'inde monoterapi olarak ödem bildirilmiştir; buna karşılık plasebo üzerinde% 1.3, sülfonilürelerde% 1.0 ve metforminde% 2.2. Ödem raporlama oranı, insülin hariç, diğer kombinasyonlara kıyasla sülfonilüre kombinasyonlarında (% 12.4) Diaben 8 mg için daha yüksekti. İnsülin kombinasyon çalışmalarında Diaben alan hastaların% 14.7'sinde ödem bildirilmiştir, bununla birlikte sadece insülin üzerinde% 5.4'tür. Konjestif kalp yetmezliğinin yeni başlangıcı veya alevlenmesi raporları, sadece insülin için% 1 ve Diaben ile kombinasyon halinde insülin için% 2 (4 mg) ve% 3 (8 mg) oranlarında meydana geldi.

Sülfonilüreler ile yapılan kontrollü kombinasyon tedavisi çalışmalarında, doza bağlı gibi görünen hafif ila orta şiddette hipoglisemik semptomlar bildirilmiştir. Çok az hasta hipoglisemi (<% 1) için geri çekildi ve az sayıda hipoglisemi atakları şiddetli (<% 1) olarak kabul edildi. Hipoglisemi, sabit doz insülin kombinasyon çalışmalarında en sık bildirilen advers olaydı, ancak az sayıda hasta hipoglisemi için çekildi (Diaben artı insülin için 408'in 4'ü ve sadece insülin için 203'ün 1'i). Kılcal kan şekeri konsantrasyonu ≤ 50 mg / dL ile doğrulanan hipoglisemi oranları, sadece insülin için% 6 ve Diaben ile kombinasyon halinde insülin için% 12 (4 mg) ve% 14 (8 mg) idi.

Monoterapi olarak Diaben'in uzun süreli denemesi: 4-6 yıllık bir çalışma (ADOPT), yakın zamanda tip 2 diyabet tanısı konmamış hastalarda monoterapi olarak Diaben (n = 1.456), gliburid (n = 1.441) ve metformin (n = 1.454) kullanımını karşılaştırdı. daha önce antidiyabetik ilaçlarla tedavi edildi. Tablo 4 nedensellik dikkate alınmadan advers reaksiyonları göstermektedir; oranlar, 3 tedavi grubunda deneme ilacına maruz kalmadaki farklılıkları hesaba katarak 100 hasta yılı (PY) maruziyetinde ifade edilmektedir.

ADOPT'ta, gliburid (% 3.5, 1.3 / 100 hasta yılı) veya metformin (% 5.1, 1.5 / 100 hasta yılı) ile karşılaştırıldığında Diaben ile tedavi edilen daha fazla sayıda kadında (% 9.3, 2.7 / 100 hasta yılı) kırıklar bildirilmiştir. ). Rosiglitazon alan kadınlarda kırıkların çoğunluğu üst kol, el ve ayakta bildirilmiştir. Erkek hastalar için gözlenen kırık insidansı 3 tedavi grubu arasında benzerdi.

Tablo 4: Herhangi bir Tedavi Grubunda Terapi Üzerine Olumsuz Olaylar [≥5 Olaylar / 100 Hasta Yılı (PY)] 4 ila 6 Yıllık Diaben Klinik Monoterapi (ADOPT) olarak bildirilmiştir

Kombinasyon Tedavisi Olarak Uzun Süreli Diaben Denemesi (RECORD): KAYIT (Rosiglitazon Diyabette Kardiyak Sonuçlar ve Gliseminin Düzenlenmesi için Değerlendirildi) çok merkezli bir şirketti, randomize, açık etiketli, tip 2 diyabetli hastalarda, maksimum metformin veya sülfonilüre dozları üzerinde yetersiz kontrol edilen aşağılık denemesi (gliburide, gliklazid, veya glimepirid) metformin veya sülfonilüre karşı Diaben ilavesine randomize edilen hastalar arasında kardiyovasküler ölüm veya kardiyovasküler hastaneye yatışın birleşik kardiyovasküler son noktasına ulaşma süresini karşılaştırmak. Çalışmada metformin veya sülfonilüre monoterapisinde başarısız olan hastalar vardı; metforminde başarısız olanlar (n = 2.222) Diaben'i ek tedavi olarak almak üzere randomize edildi (n = 1.117) veya ilave sülfonilüre (n = 1.105) ve sülfonilürede başarısız olanlar (n = 2.225) Diaben'i ek tedavi olarak almak üzere randomize edildi (n = 1.103) veya eklenti metformini (n = 1.122). Hastalar çalışma boyunca HbA1c ≤% 7 hedef almak için tedavi edildi.

Bu çalışmada hastaların ortalama yaşı 58,% 52'si erkek ve ortalama takip süresi 5.5 idi. Diaben, kardiyovasküler hastaneye yatış veya kardiyovasküler ölümün birincil son noktası için aktif kontrole yetersizlik gösterdi (HR 0.99,% 95 CI: 0.85-1.16). Konjestif kalp yetmezliği hariç ikincil uç noktalar için gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu (bkz. Tablo 5). Diaben'e randomize edilen hastalarda konjestif kalp yetmezliği insidansı anlamlı derecede yüksekti.

Tablo 5: KAYIT Denemesi için Kardiyovasküler (CV) Sonuçlar

Metformin veya sülfonilüre ek olarak Diaben'e randomize edilen denekler için metformin artı sülfonilüre randomize edilenlere kıyasla kemik kırığı insidansı artmıştır (% 8.3'e karşı% 5.3). Kırıkların çoğu üst ekstremitelerde ve distal alt ekstremitelerde bildirilmiştir. Kırılma riski kadınlarda kontrole göre (% 11.5'e karşı% 6.3), kontrole göre erkeklere göre (% 5.3'e karşı% 4.3) daha yüksek görünüyordu. Daha uzun bir takip süresinden sonra erkeklerde kırık riskinin artmış olup olmadığını belirlemek için ek veriler gereklidir.

Pediatrik

Diaben, 99'u Diaben ile tedavi edilen ve 101'i metformin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli pediyatrik hastaların tek bir aktif kontrollü çalışmasında güvenlik açısından değerlendirilmiştir. Diaben veya metformin için nedensellik dikkate alınmadan en yaygın advers reaksiyonlar (>% 10) baş ağrısı (% 14'e karşı% 17), bulantı (% 11'e karşı% 4), nazofarenjit (% 12'ye karşı% 3) ve ishal (% 1'e karşı% 13). Bu çalışmada, metformin grubunda bir diyabetik ketoasidoz vakası bildirilmiştir. Ek olarak, rosiglitazon grubunda yaklaşık 300 mg / dL FPG, 2+ ketonüri ve yüksek anyon boşluğu olan 3 hasta vardı.

Laboratuvar Anormallikleri

Hematolojik

Diaben ile tedavi edilen yetişkin hastalarda ortalama hemoglobin ve hematokritte azalma doza bağlı bir şekilde meydana geldi (bireysel çalışmalarda 1.0 g / dL hemoglobin ve% 3.3 hematokrit kadar ortalama azalma). Değişiklikler öncelikle Diaben ile tedaviye başlandıktan sonraki ilk 3 ay boyunca veya Diaben'de bir doz artışının ardından meydana geldi. Diaben ve diğer hipoglisemik ajanların kombinasyonu veya Diaben ile monoterapi ile tedavi edilen hastalarda zaman seyri ve azalma büyüklüğü benzerdi. Metformin kombinasyon çalışmalarında hemoglobin ve hematokritin tedavi öncesi seviyeleri daha düşüktü ve aneminin daha yüksek raporlama oranına katkıda bulunmuş olabilir. Pediyatrik hastalarda yapılan tek bir çalışmada hemoglobin ve hematokritte azalma (sırasıyla 0.29 g / dL ve% 0.95 oranında ortalama azalma) bildirilmiştir. Diaben ile tedavi edilen pediatrik hastalarda hemoglobin ve hematokritte küçük düşüşler bildirilmiştir. Diaben ile tedavi edilen yetişkin hastalarda beyaz kan hücresi sayıları da biraz azalmıştır. Hematolojik parametrelerdeki azalmalar, Diaben tedavisi ile gözlenen plazma hacminin artmasıyla ilişkili olabilir.

Lipidler

Yetişkinlerde Diaben tedavisini takiben serum lipitlerinde değişiklikler gözlenmiştir. 24 hafta boyunca Diaben ile tedavi edilen çocuklarda serum lipit parametrelerinde küçük değişiklikler bildirilmiştir.

Serum Transaminaz Seviyeleri

Diaben ile tedavi edilen 4.598 hastada (3.600 hasta yılı maruz kalma) onay öncesi klinik çalışmalarda ve Diaben ile tedavi edilen 1.456 hastada (4.954 hasta yılı maruziyeti) uzun süreli 4-6 yıllık bir çalışmada, ilaca bağlı hepatotoksisite kanıtı.

Ön onay kontrollü çalışmalarda, Diaben ile tedavi edilen hastaların% 0.2'sinde plasebo üzerinde% 0.2 ve aktif karşılaştırıcılarda% 0.5 ile karşılaştırıldığında ALT> 3X'te normalin üst sınırı yükselmiştir. Diaben ile tedavi edilen hastalarda ALT yükselmeleri geri dönüşümlüdür. Diaben ile tedavi edilen hastaların% 0.3'ünde hiperbilirubinemi, plasebo ile tedavi edilen% 0.9 ve aktif karşılaştırıcılarla tedavi edilen hastalarda% 1 bulundu. Onay öncesi klinik çalışmalarda, karaciğer yetmezliğine yol açan kendine özgü ilaç reaksiyonları vakası yoktu.

4-6 yıllık ADOPT çalışmasında, monoterapi olarak Diaben (4.954 hasta yılı maruziyeti), gliburid (4.244 hasta yılı maruziyeti) veya metformin (4.906 hasta yılı maruziyeti) ile tedavi edilen hastalar aynı orandaydı ALT artışı> 3X üst limite normal (100 hasta yılı başına 0.3).

RECORD çalışmasında, metformin veya sülfonilüre (10.849 hasta yılı maruziyeti) ve metformin artı sülfonilüre (10.209 hasta yılı maruziyeti) ek olarak Diaben'e randomize edilen hastalarda ALT artışı, normal olarak ≥3X üst sınırına yaklaşık 0.2 ve 0.3 idi. 100 hasta yılı maruziyetinde sırasıyla.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Klinik çalışmalardan bildirilen advers reaksiyonlara ek olarak, Diaben'in onay sonrası kullanımı sırasında aşağıda açıklanan olaylar tespit edilmiştir. Bu olaylar, bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya her zaman ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak mümkün değildir.

Tiazolidindion tedavisi alan hastalarda, ölümcül sonucu olan veya olmayan ciddi advers olaylar, potansiyel olarak hacim genişlemesi ile ilgilidir (ör.konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem ve plevral efüzyonlar bildirilmiştir.

Hepatit Diaben ile pazarlama sonrası raporlar, karaciğer enzimi normalin üst sınırının 3 veya daha fazla katına yükselir ve nedensellik belirlenmemiş olsa da ölümcül sonuçla ve sonuçsuz hepatik başarısızlık vardır.

Döküntü, kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, Stevens-Johnson sendromu ile pazarlama sonrası raporlar vardır.

İnsanlarda aşırı doz ile ilgili sınırlı veri mevcuttur. Gönüllülerdeki klinik çalışmalarda Diaben, 20 mg'a kadar tek oral dozlarda uygulanmıştır ve iyi tolere edilmiştir. Doz aşımı durumunda, hastanın klinik durumu tarafından belirlendiği şekilde uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır.

Lipid anormallikleri olan hastalar Diaben klinik çalışmalarından dışlanmadı. 26 haftalık kontrollü çalışmaların hepsinde, önerilen doz aralığında, monoterapi olarak Diaben, toplam kolesterol, LDL ve HDL artışları ve serbest yağ asitlerindeki düşüşlerle ilişkilendirildi. Bu değişiklikler plasebo veya gliburid kontrollerinden istatistiksel olarak anlamlı derecede farklıydı (Tablo 7).

LDL'deki artışlar öncelikle Diaben ile tedavinin ilk 1 ila 2 ayında meydana geldi ve LDL seviyeleri denemeler boyunca taban çizgisinin üzerinde kaldı. Buna karşılık, HDL zamanla yükselmeye devam etti. Sonuç olarak, LDL / HDL oranı 2 aylık tedaviden sonra zirve yaptı ve daha sonra zaman içinde azaldığı ortaya çıktı. Lipid değişikliklerinin zamansal doğası nedeniyle, 52 haftalık gliburid kontrollü çalışma, lipitler üzerindeki uzun vadeli etkileri değerlendirmek için en uygun olanıdır. Başlangıçta, 26. Hafta ve 52. Haftada, günde iki kez Diaben 4 mg için ortalama LDL / HDL oranları sırasıyla 3.1, 3.2 ve 3.0 idi. Gliburid için karşılık gelen değerler 3.2, 3.1 ve 2.9 idi. 52. haftada Diaben ve gliburid arasındaki başlangıçtan değişim farklılıkları istatistiksel olarak anlamlıydı.

Diaben ile diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde tedaviyi takiben LDL ve HDL değişikliklerinin paterni genellikle monoterapide Diaben ile görülenlere benzerdi.

Diaben tedavisi sırasında trigliseritlerdeki değişiklikler değişkendi ve genellikle plasebo veya gliburid kontrollerinden istatistiksel olarak farklı değildi.

Tablo 7: 26-Hafta, Plasebo kontrollü ve 52-Hafta, Glikburid kontrollü Monoterapi Çalışmalarında Ortalama Lipid Değişikliklerinin Özeti

Maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve rosiglitazon eğrisinin (AUC) altındaki alan, terapötik doz aralığı üzerinde dozla orantılı bir şekilde artar (Tablo 8). Eliminasyon yarılanma ömrü 3 ila 4 saattir ve dozdan bağımsızdır.

Tablo 8: Tek Oral Dozları Takip Eden Rosiglitazon için Ortalama (SD) Farmakokinetik Parametreler (N = 32)

Emilim

Rosiglitazonun mutlak biyoyararlanımı% 99'dur. Dozlamadan yaklaşık 1 saat sonra pik plazma konsantrasyonları gözlenir. Rosiglitazonun gıda ile uygulanması, genel maruziyette (EAA) bir değişikliğe neden olmamıştır, ancak Cmax'ta yaklaşık% 28'lik bir azalma ve Tmax'ta (1.75 saat) bir gecikme olmuştur. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamlı olması muhtemel değildir; bu nedenle Diaben, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.

Dağıtım

Rosiglitazonun ortalama (CV%) oral dağılım hacmi (Vss / F), bir popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak yaklaşık 17.6 (% 30) litredir. Rosiglitazon, başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine yaklaşık% 99.8 oranında bağlanır.

Metabolizma

Rosiglitazon, idrarla atılmayan hiçbir ilaç olmadan yoğun bir şekilde metabolize edilir. Metabolizmanın ana yolları N-demetilasyon ve hidroksilasyon, ardından sülfat ve glukuronik asit ile konjugasyon idi. Tüm dolaşımdaki metabolitler ebeveynden çok daha az güçlüdür ve bu nedenle rosiglitazonun insülin duyarlılaştırıcı aktivitesine katkıda bulunması beklenmez.

İn vitro veriler, rosiglitazonun ağırlıklı olarak Sitokrom P450 (CYP) izoenzimi 2C8 tarafından metabolize edildiğini ve CYP2C9'un küçük bir yol olarak katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Boşaltım

Oral veya intravenöz uygulamayı takiben [¹⁴C] rosiglitazon maleat, dozun yaklaşık% 64 ve% 23'ü idrarda ve dışkıda elimine edilmiştir. Plazma yarılanma ömrü [¹⁴C] ile ilgili malzeme 103 ila 158 saat arasında değişmektedir.

Tip 2 Diyabetli Hastalarda Nüfus Farmakokinetiği

642 erkek ve tip 2 diyabetli (35 ila 80 yaş arası) 405 kadın dahil olmak üzere 3 büyük klinik çalışmadan yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri, rosiglitazonun farmakokinetiğinin yaş, ırk, sigara veya alkol tüketiminden etkilenmediğini göstermiştir. Hem oral klerens (CL / F) hem de oral kararlı durum dağılım hacminin (Vss / F) vücut ağırlığındaki artışlarla arttığı gösterilmiştir. Bu analizlerde (50 ila 150 kg) gözlenen ağırlık aralığı boyunca, tahmin edilen CL / F ve Vss / F değerleri aralığı sırasıyla <1.7 kat ve <2.3 kat arasında değişmiştir. Ek olarak, rosiglitazon CL / F'nin kadın hastalarda daha düşük (yaklaşık% 15) olmak üzere hem ağırlık hem de cinsiyetten etkilendiği gösterilmiştir.