Avaglim

Glimepirid, Rosiglitazon

Film Kaplı tablet

Avaglim diyet ve Tip 2 diyabeti olan yetişkinlerde kan şekeri kontrolü artırmak için egzersiz için bir yardımcı olarak gösterilir.

Önemli Kullanım Sınırlamaları

• Etki mekanizması nedeniyle, rosiglitazon sadece endojen ınsülin varlığında aktiftir. Bu nedenle, avaglim tip 1 diyabetli hastalarda veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır.
• Avaglim'in insülin ile birlikte kullanılması önerilmez.

Avaglim ile tedavi her hasta için bireyselleştirilmelidir. Avaglim ile çift tedaviye karşı monoterapiye başlamanın risk-yararı göz önünde bulundurulmalıdır.

Daha önce diğer oral hipoglisemik ajanlarla tedavi edilen ve Avaglim'e geçen hastalarda avaglim'in güvenliğini ve etkinliğini inceleyen hiçbir çalışma yapılmamıştır. Tip 2 diyabet tedavisinde herhangi bir değişiklik, glisemik kontrolde değişiklikler olabileceğinden dikkatli ve uygun izleme ile yapılmalıdır.

Başlangıç Dozu

Önerilen başlangıç dozu, günün ilk öğününde günde bir kez uygulanan 4 mg/1 mg'dır. Zaten bir sülfonilüre veya rosiglitazon ile tedavi edilen yetişkinler için, 4 mg/2 mg'lık bir başlangıç dozu düşünülebilir.

Tüm hastalar önerilen en düşük dozda avaglim'in rosiglitazon bileşenini başlatmalıdır. Rosiglitazon dozundaki daha fazla artışa, sıvı tutulumu ile ilgili advers olayların dikkatli bir şekilde izlenmesi eşlik etmelidir.

Rosiglitazon artı glimepiridin kombinasyon tedavisinden ayrı tabletler olarak geçiş yaparken, avaglim'in olağan başlangıç dozu, halihazırda alınan rosiglitazon ve glimepiridin dozudur.

Kolesevelam glimepirid ile birlikte uygulandığında, maksimum plazma konsantrasyonu ve glimepiride toplam maruz kalma azalır. Bu nedenle, avaglim, kolesevelamdan en az 4 saat önce uygulanmalıdır.

Doz Titrasyonu

Doz artışı, hastanın glisemik tepkisine göre bireyselleştirilmelidir. Yaşlılar , zayıflamış veya yetersiz beslenmiş olanlar ve böbrek, karaciğer veya adrenal yetmezliği olanlar da dahil olmak üzere glimepiride daha duyarlı olabilecek hastalar, hipoglisemiyi önlemek için dikkatli bir şekilde titre edilmelidir. Hipoglisemi, dozun titrasyonu sırasında veya tedaviye devam ederken ortaya çıkarsa, Avaglim'in glimepirid bileşeninin dozajında bir azalma düşünülebilir. Rosiglitazon dozundaki artışa, sıvı tutulumu ile ilgili advers olayların dikkatli bir şekilde izlenmesi eşlik etmelidir.

Şu anda rosiglitazon ile tedavi edilen yetişkinler için Avaglim'e geçmek, hastalar 1-2 hafta sonra yeterince kontrol edilmezse, Avaglim'in glimepirid bileşeninin doz titrasyonu önerilir. Glimepirid bileşeni en fazla 2 mg artışlarla arttırılabilir. Glimepirid bileşeninin dozajında bir artıştan sonra, hastalar 1-2 hafta sonra yeterince kontrol edilmezse, avaglim'in doz titrasyonu önerilir.

Şu anda sülfonile ile tedavi edilen yetişkinler için Avaglim'e geçmek, rosiglitazon bileşeninin tam etkisini görmek için kan glikozunda bir azalma görmek 2 hafta ve 2 ila 3 ay sürebilir. Bu nedenle, hastalar 8 ila 12 hafta sonra yeterince kontrol edilmezse, avaglim'in rosiglitazon bileşeninin doz titrasyonu önerilir. Hastalar, daha uzun yarı ömür sülfonilürelerden (e) transfer edildiğinde hipoglisemi için dikkatli bir şekilde (1-2 hafta) gözlemlenmelidir.bin dolar., klorpropamid) ilaç etkisinin potansiyel örtüşmesi nedeniyle Avaglim'e. Rosiglitazon bileşeninin dozajında bir artıştan sonra, hastalar 2-3 ay sonra yeterince kontrol edilmezse, Avaglim'in doz titrasyonu önerilir

Maksimum Doz

Önerilen maksimum günlük doz 8 mg rosiglitazon ve 4 mg glimepiriddir.

Spesifik Hasta Popülasyonları

Yaşlı Ve Yetersiz Beslenen Hastalar Ve Böbrek, Karaciğer Veya Adrenal Yetmezliği Olan Hastalar

Yaşlı, zayıflamış veya yetersiz beslenen hastalarda veya böbrek, karaciğer veya adrenal yetmezliği olan hastalarda, hipoglisemik reaksiyonları önlemek için başlangıç dozu, doz artışları ve avaglim'in idame dozu konservatif olmalıdır.

Karaciğer Yetmezliği

Karaciğer enzimleri Avaglim ile tedaviye başlamadan önce ölçülmelidir. Hasta aktif karaciğer hastalığı veya artmış serum transaminaz seviyeleri (tedavinin başlangıcında normalin alt > 2.5 X üst sınırı) klinik kanıt gösteriyorsa Avaglim ile tedavi başlatılmamalıdır. Avaglim'in başlamasından sonra, karaciğer enzimleri sağlık uzmanının klinik kararına göre periyodik olarak izlenmelidir.

Gebelik Ve Emzirme

Avaglim hamilelik sırasında veya emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda avaglim'in güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Avaglim ve bileşenleri, rosiglitazon ve glimepirid, pediatrik hastalarda kullanılması önerilmez.

New York Kalp Derneği (NYHA) Sınıf III veya IV kalp yetmezliği olan hastalarda Avaglim'in başlatılması kontrendikedir.

Avaglim, rosiglitazon veya glimepiride veya Ürünün bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

Sülfonamid türevlerine alerjik reaksiyon geliştiren hastalar Avaglim'e alerjik reaksiyon geliştirebilirler. Sülfonamid türevlerine alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalarda Avaglim kullanmayın. Bildirilen aşırı duyarlılık reaksiyonları, kaşıntılı veya kaşıntısız kutanöz döküntülerin yanı sıra daha ciddi reaksiyonları (örneğin, anafilaksi, anjiyoödem, Stevens-Johnson sendromu, dispne) içerir.

UYARMALAR

Bir parçası olarak dahil TEDBİRLER bölme.

TEDBİRLER

Rosiglitazon İle Kalp Yetmezliği

Rosiglitazon, diğer tiazolidindionlar gibi, tek başına veya diğer antidiyabetik ajanlarla kombinasyon halinde, kalp yetmezliğini şiddetlendirebilecek veya yol açabilecek sıvı tutulmasına neden olabilir. Hastalar kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları için gözlemlenmelidir. Bu belirti ve semptomlar gelişirse, kalp yetmezliği mevcut bakım standartlarına göre yönetilmelidir. Ayrıca, rosiglitazonun kesilmesi veya doz azaltımı düşünülmelidir.

Rosiglitazon ile tedavi edilen konjestif kalp yetmezliği (CHF) NYHA Sınıf I ve II olan hastalar artmış kardiyovasküler olay riskine sahiptir. Antidiyabetik ve CHF tedavisinin arka planına karşı tip 2 diabetes mellitus ve NYHA Sınıf I veya II CHF (ejeksiyon fraksiyonu ≥ %45) olan 224 hastada 52 haftalık çift kör, plasebo kontrollü ekokardiyografik çalışma yapıldı. Bağımsız bir komite, önceden tanımlanmış kriterlere (karar verme) göre sıvı ile ilgili olayların (konjestif kalp yetmezliği dahil) ve kardiyovasküler hastaneye yatışların kör bir değerlendirmesini gerçekleştirdi). Yargılamadan ayrı olarak, araştırmacılar tarafından diğer kardiyovasküler yan etkiler bildirilmiştir. Ejeksiyon fraksiyonlarının başlangıç çizgisinden değişimde herhangi bir tedavi farkı gözlenmemesine rağmen, 52 haftalık çalışma sırasında plaseboya kıyasla rosiglitazon tedavisi ile daha fazla kardiyovasküler advers olay gözlendi. (Bkz. Tablo 1.)

Tablo 1: Rosiglitazon veya plasebo ile tedavi edilen (arka plan antidiyabetikve CHF tedavisine ek olarak) konjestif kalp yetmezliği (NYHA Sınıf I ve II) olan hastalarda acil kardiyovasküler advers olaylar)

Tip 2 diyabetli hastalarda uzun süreli, kardiyovasküler sonuç çalışmasında (kayıt), rosiglitazon ile tedavi edilen hastalarda kalp yetmezliği insidansı daha yüksekti [Aktif Kontrol ile karşılaştırıldığında %2.7 (61/2,220) %1.3 (29/2,227), HR 2.10 (%95 CI: 1.35, 3.27)].

NYHA Sınıf III veya IV kalp yetmezliği olan hastalarda avaglim'in başlatılması kontrendikedir. Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda Avaglim önerilmez.

Akut koroner sendromlar yaşayan hastalar kontrollü klinik çalışmalarda çalışılmamıştır. Akut koroner olay geçiren hastalarda kalp yetmezliği gelişme potansiyeli göz önüne alındığında, akut koroner olay yaşayan hastalar için Avaglim'in başlatılması önerilmemektedir ve bu akut faz sırasında Avaglim'in kesilmesi düşünülmelidir.

NYHA Sınıf III ve IV kardiyak durumu olan hastalar (CHF'Lİ veya CHF'SİZ) kontrollü klinik çalışmalarda çalışılmamıştır. AVAGLİM, NYHA Sınıf III ve IV kardiyak durumu olan hastalarda önerilmez.

Rosiglitazonun İnsülin İle Birlikte Uygulanması Sırasında Konjestif Kalp Yetmezliği

Rosiglitazonun insüline eklendiği çalışmalarda, rosiglitazon konjestif kalp yetmezliği riskini arttırdı. Rosiglitazon ve insülinin birlikte uygulanması önerilmez.

Süreleri 16 ila 26 hafta arasında olan ve meta-analize dahil edilen 7 kontrollü, randomize, çift kör çalışmada, tip 2 diabetes mellituslu hastalar rosiglitazon ve insülin (N = 1,018) veya insülin (N = 815) eş zamanlı olarak randomize edildi). Bu 7 denemede insüline rosiglitazon ilave edildi. Bu çalışmalar, uzun süredir devam eden diabetes mellituslu (ortanca 12 yıl) ve periferik nöropati, retinopati, koroner kalp hastalığı, vasküler hastalık ve konjestif kalp yetmezliği de dahil olmak üzere önceden var olan hastalıkların yüksek prevalansı olan hastaları içeriyordu. Acil konjestif kalp yetmezliği olan toplam hasta sayısı 23 (2) idi.3%) ve 8 (1.Sırasıyla rosiglitazon artı insülin ve insülin gruplarında %0)

Yaşlı Diabetes Mellituslu Hastalarda Gözlemsel Çalışmalarda Kalp Yetmezliği Rosiglitazon Ve Pioglitazon Karşılaştırması

Yaşlı diabetes mellituslu hastalarda (65 yaş ve üstü) üç gözlemsel çalışma, rosiglitazonun Pioglitazon kullanımına kıyasla hastanede yatan kalp yetmezliği riskini istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde artırdığını bulmuştur. Ayrıca yaş yaş > 65 yıl subpopulation bir analiz dahil 54, ortalama yaş hastalarda bir başka gözlemsel çalışmada acil bilgi ile eski alt grup ile karşılaştırıldığında tedavi edilen hastalarda kalp yetmezliği için departman ziyaretleri ya da hastaneye istatistiksel olarak anlamlı bir artış bulundu.

Ana Advers Kardiyovasküler Olaylar

Rosiglitazonun metformin veya sülfonilürelere karşı uzun vadeli, prospektif, randomize, kontrollü klinik çalışmalarından elde edilen veriler, özellikle bir kardiyovasküler sonuç çalışması (kayıt), genel mortalitede veya majör advers kardiyovasküler olaylarda (MACE) ve bileşenlerinde fark gözlenmedi. Çoğunlukla kısa süreli çalışmaların bir meta-analizi, plaseboya kıyasla rosiglitazon ile miyokard enfarktüsü riskinin arttığını göstermiştir.

Rosiglitazonun büyük, uzun vadeli, prospektif, randomize, kontrollü çalışmalarında kardiyovasküler olaylar

Kayıt, prospektif olarak tasarlanmış bir kardiyovasküler sonuç çalışması (ortalama takip 5.5 yıl, 4,447 hasta), tip 2 diyabetli hastalarda metformin artı sülfonilüre (N = 2,220) kontrol grubu ile metformin veya sülfonilüre (n = 2,227) rosiglitazon ilavesini karşılaştırdı. Kontrol ile karşılaştırıldığında rosiglitazon için primer son nokta, kardiyovasküler hastaneye yatış veya kardiyovasküler ölüm için aşağılık gösterilmedi [HR 0.99 (95 % CI: 0.85, 1.16)] kardiyovasküler morbidite ve mortalitede genel olarak artmış risk olmadığını gösteren. Toplam mortalite ve MACE için tehlike oranları birincil son nokta ile tutarlıydı ve %95 CI benzer şekilde rosiglitazon riskinde %20'lik bir artış dışladı. Topuz bileşenleri için tehlike oranları 0 idi.72 (95 % CI: 0.49, 1.06) inme için, 1.14 (95 % CI: 0.80, 1.63) miyokard enfarktüsü için ve 0.84 (95 % CI: 0.59, 1.18) kardiyovasküler ölüm için

Kayıt sonuçları, daha önceki 2 uzun vadeli, prospektif, randomize, kontrollü klinik çalışmanın bulguları ile tutarlıdır (her çalışma > 3 yıllık süre, toplam 9.620 hasta) (bkz. Şekil 1). Kardiyovasküler olayların sıklığı ilaçlar ile birlikte yalnız ilaçlar için rastgele konular arasında fazla bilgi için ayrıldı kim denekler arasında daha yüksek olmasına rağmen (deneme RÜYA), Bozulmuş Glikoz Toleransı olan hastalarda, istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar MACE alırsam ve plasebo arasında bileşenlerinin gözlendi . Oral ajan monoterapisini başlatan tip 2 diabetes mellituslu hastalarda (ADOPT trial), rosiglitazon ve metformin veya sülfonilüre arasında MACE ve bileşenleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi

Şekil 1: uzun süreli çalışmalarda bir kontrol grubuna kıyasla Rosiglitazon ile MACE, miyokard enfarktüsü ve toplam ölümcül risk için tehlike oranları

52 Klinik Denemeden Oluşan Bir Grupta Kardiyovasküler Olaylar

Tip 2 diabetes mellitusta (ortalama süre 6 ay) glikoz düşürücü etkinliği değerlendirmek için tasarlanmış 52 çift kör, randomize, kontrollü klinik çalışmanın meta-analizinde, rosiglitazon ve kombine karşılaştırıcılarla miyokard enfarktüsü riskinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir [0.%4'e karşı 0.3 % veya 1.8, (95 % CI: 1.03, 3.25)]. Rosiglitazon ile havuzlanmış karşılaştırıcılara (veya 1) karşı istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir MACE riski gözlendi.44, 95 % CI: 0.95, 2.20). Plasebo kontrollü çalışmalarda, miyokard enfarktüsü riski istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde artmıştır [0.%4'e karşı 0.%2 veya %2.23 (95 % CI: 1.14, 4.64)] ve istatistiksel olarak anlamlı olmayan artmış MACE riski [0.%7'ye karşı 0.%5 veya %1.53 (95 % CI: 0.94, 2.54)] rosiglitazon ile gözlendi. Aktif kontrollü çalışmalarda, miyokard enfarktüsü veya MACE riski artmamıştır

Rosiglitazonun Pioglitazon İle Karşılaştırıldığında Gözlemsel Çalışmalarında Mortalite

Yaşlı diabetes mellituslu hastalarda (65 yaş ve üstü) üç gözlemsel çalışma, rosiglitazonun Pioglitazon kullanımına kıyasla tüm nedenlere bağlı mortalite riskini istatistiksel olarak önemli ölçüde artırdığını bulmuştur. Ortalama yaş 54 olan hastalarda yapılan bir gözlemsel çalışma, rosiglitazon ile tedavi edilen hastalar arasında Pioglitazon ile karşılaştırıldığında tüm nedenlere bağlı mortalitede fark bulamadı ve 65 yaşın altındaki hastaların alt popülasyonunda benzer sonuçlar bildirdi. Ek bir küçük, prospektif, gözlemsel çalışma, rosiglitazon ile tedavi edilen hastalarda Pioglitazon ile karşılaştırıldığında CV mortalitesi ve tüm neden mortalitesi için istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulamadı

Hipoglisemi

Avaglim, rosiglitazon ve glimepirid, bir sülfonilüre içeren bir kombinasyon tabletidir. Tüm sülfonilüre ilaçları ciddi hipoglisemi üretebilir. Hipoglisemik atakları önlemek için uygun hasta seçimi, dozaj ve talimatlar önemlidir. Yaşlı hastalar, glukoz düşürücü ilaçların hipoglisemik etkisine özellikle duyarlıdır. Zayıflamış veya yetersiz beslenen hastalar ve adrenal, hipofiz, böbrek veya karaciğer yetmezliği olanlar, glukoz düşürücü ilaçların hipoglisemik etkisine özellikle duyarlıdır. Bu hastalarda, avaglim 4 mg/1 mg'da bulunan 1 mg glimepiridin başlangıç dozu ve ardından uygun doz titrasyonu önerilir. Hipogliseminin yaşlılarda ve beta-adrenerjik bloke edici ilaçlar veya diğer sempatolitik ajanlar alan kişilerde tanınması zor olabilir. Hipoglisemi, kalori alımı yetersiz olduğunda, şiddetli veya uzun süreli egzersizden sonra, alkol alındığında veya birden fazla glikoz düşürücü ilaç kullanıldığında ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir

Bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde rosiglitazon alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir ve sülfonilüre dozunda bir azalma gerekli olabilir.

Ödem

Avaglim ödemi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. 8 hafta boyunca günde bir kez 8 mg rosiglitazon alan sağlıklı gönüllülerde yapılan bir klinik çalışmada, plaseboya kıyasla medyan plazma hacminde istatistiksel olarak anlamlı bir artış vardı.

Rosiglitazon da dahil olmak üzere tiazolidindionlar, konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilecek veya yol açabilecek sıvı tutulmasına neden olabileceğinden, avaglim kalp yetmezliği riski altındaki hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Hastalar kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

Tip 2 diyabetli hastaların kontrollü klinik çalışmalarında, rosiglitazon ile tedavi edilen hastalarda hafif ila orta derecede ödem bildirilmiştir ve doza bağlı olabilir. Devam eden ödem hastalarında insülin alırsam ile tedavi başladı eğer ödem ile ilgili olumsuz olaylar daha fazlaydı. Avaglim'in insülin ile kombinasyon halinde kullanılması önerilmez.

Kilo Alımı

Doza bağlı kilo alımı sadece avaglim, rosiglitazon ve rosiglitazon ile birlikte diğer hipoglisemik ajanlarla birlikte görüldü (bkz.Tablo 2). Kilo alma mekanizması belirsizdir, ancak muhtemelen sıvı tutma ve yağ birikiminin bir kombinasyonunu içerir.

Tablo 2: klinik çalışmalarda başlangıç noktasından bitiş noktasına göre Ağırlık değişimleri (kg) [medyan (25., 75. yüzdelik)]

Daha önce antidiyabetik ilaçla tedavi edilmeyen tip 2 diyabet tanısı alan hastalarda 4-6 yıllık monoterapi, karşılaştırmalı bir çalışmada (kabul), 4 yıldaki başlangıçtan medyan ağırlık değişimi (25., 75. yüzdelik) rosiglitazon için 3.5 kg (0.0, 8.1), gliburid için 2.0 kg (-1.0, 4.8) ve metformin için -2.4 kg (-5.4, 0.5) idi.

Rosiglitazon ile tek başına veya diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde pazarlama sonrası deneyimde, ağırlıkta olağandışı hızlı artışlar ve genellikle klinik çalışmalarda gözlemlenenden daha fazla artışlar bildirilmiştir. Bu artışları yaşayan hastalar, sıvı birikimi ve aşırı ödem ve konjestif kalp yetmezliği gibi hacimle ilgili olaylar için değerlendirilmelidir.

Hepatik Etkiler

Glimepirid de dahil olmak üzere sülfonilüreler ile nadir durumlarda karaciğer enzim seviyelerinde bir artış olabilir. İzole vakalarda, karaciğer fonksiyonlarında bozulma (örneğin, kolestaz ve sarılık ile) ve ayrıca hepatit (karaciğer yetmezliğine de yol açabilir) bildirilmiştir.

Karaciğer enzimleri, tüm hastalarda Avaglim tedavisine başlamadan önce ve daha sonra bir sağlık uzmanının klinik kararına göre periyodik olarak ölçülmelidir.

Avaglim ile tedavi, başlangıçtaki karaciğer enzim seviyelerinin arttığı hastalarda başlatılmamalıdır (ALT > 2.5X üst sınırı normal). Hafif derecede yüksek karaciğer enzimleri olan hastalar (ALT seviyeleri ≥ 2.5X normalin üst sınırı) başlangıçta veya avaglim ile tedavi sırasında karaciğer enziminin yükselmesinin nedenini belirlemek için değerlendirilmelidir. Hafif karaciğer enzim yükselmeleri olan hastalarda Avaglim ile tedavinin başlatılması veya devam etmesi dikkatli bir şekilde ilerlemeli ve karaciğer enzim yükselmelerinin çözülüp çözülmediğini veya kötüleşip kötüleşmediğini belirlemek için daha sık karaciğer enzim izlenmesi de dahil olmak üzere yakın klinik izlemeyi içermelidir. Avaglim tedavisi gören hastalarda herhangi bir zamanda alt seviyeleri normalin üst sınırının > 3 katına çıkarsa, karaciğer enzim seviyeleri mümkün olan en kısa sürede tekrar kontrol edilmelidir. ALT seviyeleri normalin üst sınırının > 3 katı kalırsa, Avaglim ile tedavi kesilmelidir

Herhangi bir hasta açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya ve/veya koyu idrar içerebilen hepatik disfonksiyonu gösteren semptomlar geliştirirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastanın Avaglim ile tedaviye devam edip etmeyeceğine karar vermek, laboratuvar değerlendirmelerini bekleyen klinik kararlarla yönlendirilmelidir. Sarılık görülürse, ilaç tedavisi kesilmelidir.

Makula Ödemi

Rosiglitazon veya başka bir tiazolidindion alan bazı diyabetik hastalarda pazarlama sonrası deneyimde makula ödemi bildirilmiştir. Bazı hastalar bulanık görme veya azalmış görme keskinliği ile başvurdu, ancak bazı hastalar rutin oftalmolojik muayenede teşhis edilmiş gibi görünüyor. Maküler ödem tanısı konduğunda çoğu hastada periferik ödem vardı. Bazı hastalarda tiazolidindion kesildikten sonra makula ödeminde iyileşme vardı. Diyabetli hastalar, Amerikan Diyabet Derneği'nin bakım standartlarına göre bir göz doktoru tarafından düzenli olarak göz muayenelerine tabi tutulmalıdır. Ek olarak, herhangi bir görsel semptom bildiren herhangi bir diyabetik, hastanın altta yatan ilaçlarından veya diğer fiziksel bulgularından bağımsız olarak derhal bir göz doktoruna yönlendirilmelidir.

Kırıklar

Uzun süreli çalışmalar (kabul ve kayıt), rosiglitazon alan hastalarda, özellikle kadın hastalarda kemik kırığı insidansının arttığını göstermektedir. Bu artmış insidans, tedavinin ilk yılından sonra kaydedildi ve deneme sırasında devam etti. Rosiglitazon alan kadınlarda kırıkların çoğunluğu üst kol, el ve ayakta meydana geldi. Bu kırık bölgeleri genellikle postmenopozal osteoporoz (e) ile ilişkili olanlardan farklıdır.bin dolar. kalça ya da omurga). Diğer çalışmalar, kadınlarda kırık riski erkeklerden daha yüksek görünse de, bu riskin erkekler için de geçerli olabileceğini göstermektedir. Rosiglitazon ile tedavi edilen hastaların bakımında kırık riski göz önünde bulundurulmalı ve mevcut bakım standartlarına göre kemik sağlığının değerlendirilmesine ve korunmasına dikkat edilmelidir

Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

Anafilaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu gibi ciddi reaksiyonlar da dahil olmak üzere glimepirid ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Bir aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyorsa, avaglim'i derhal durdurun, reaksiyon için diğer potansiyel nedenleri değerlendirin ve diyabet için alternatif tedavi uygulayın.

Hematolojik Etkiler

Rosiglitazon ile tedavi edilen yetişkin hastalarda doza bağlı olarak hemoglobin ve hematokritteki azalmalar meydana geldi. Gözlenen değişiklikler, rosiglitazon ile tedavi ile gözlenen artan plazma hacmi ile ilişkili olabilir.

Hemolitik Anemi

Sülfonilüreler, glukoz 6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliği olan hastalarda hemolitik anemiye neden olabilir. Avaglim'in bir bileşeni olan glimepirid bir sülfonilüre olduğundan, G6PD eksikliği olan hastalarda dikkatli olun ve sülfonilüre olmayan bir alternatifin kullanımını düşünün. G6pd eksikliğini bilmeyen glimepirid alan hastalarda pazarlama sonrası hemolitik anemi raporları da vardır.

Sülfonilüreler İle Artmış Kardiyovasküler Mortalite Riski

Oral hipoglisemik ilaçların uygulanmasının, tek başına diyet veya diyet artı insülin ile tedaviye kıyasla artmış kardiyovasküler mortalite ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bu uyarı, insüline bağımlı olmayan diyabetli hastalarda vasküler komplikasyonları önlemede veya geciktirmede glikoz düşürücü ilaçların etkinliğini değerlendirmek için tasarlanmış uzun vadeli, prospektif bir klinik çalışma olan üniversite Grubu diyabet programı (UGDP) tarafından yapılan çalışmaya dayanmaktadır. Çalışma, dört tedavi grubundan birine rastgele atanan 823 hastayı içeriyordu.

UGDP, hastaların 5 ila 8 yıl boyunca diyet artı sabit bir tolbutamid dozu (1) ile tedavi edildiğini bildirdi.Günde 5 gram), tek başına diyetle tedavi edilen hastaların yaklaşık 2½ katı kardiyovasküler mortalite oranına sahipti. Toplam mortalitede önemli bir artış gözlenmedi, ancak kardiyovasküler mortalitedeki artışa bağlı olarak tolbutamid kullanımı kesildi, böylece çalışmanın genel mortalitede bir artış gösterme olasılığını sınırladı. Bu sonuçların yorumlanmasıyla ilgili tartışmalara rağmen, UGDP çalışmasının bulguları bu uyarı için yeterli bir temel oluşturmaktadır. Hasta, glimepiridin potansiyel riskleri ve faydaları ve alternatif tedavi yöntemleri hakkında bilgilendirilmelidir

Her ne kadar sülfonilüre sınıfındaki (tolbutamid) sadece bir ilaç bu çalışmaya dahil edilmiş olsa da, bu uyarının, etki şekli ve kimyasal yapıdaki yakın benzerlikleri göz önüne alındığında, bu sınıftaki diğer oral hipoglisemik ilaçlar için de geçerli olabileceğini düşünmek güvenlik açısından ihtiyatlıdır.

Diyabet Ve Kan Şekeri Kontrolü

Herhangi bir antidiyabetik rejimde stabilize olan bir hasta ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi gibi strese maruz kaldığında, geçici bir glisemik kontrol kaybı meydana gelebilir. Böyle zamanlarda, avaglim'i tutmak ve insülini geçici olarak uygulamak gerekli olabilir. Akut atak çözüldükten sonra Avaglim yeniden yerleştirilebilir.

Terapötik yanıtı izlemek için periyodik açlık glikoz ve HbA1c ölçümleri yapılmalıdır.

Yumurtlama

Rosiglitazon ile tedavi, diğer tiazolidindionlar gibi, bazı premenopozal anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabilir. Sonuç olarak, bu hastalar rosiglitazon alırken gebelik için artmış risk altında olabilir. Bu nedenle, premenopozal kadınlarda yeterli kontrasepsiyon önerilmelidir. Bu olası etki klinik çalışmalarda spesifik olarak araştırılmamıştır, bu nedenle bu oluşumun sıklığı bilinmemektedir.

Klinik öncesi çalışmalarda hormonal dengesizlik görülmesine rağmen, bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Beklenmedik menstrüel disfonksiyon ortaya çıkarsa, Avaglim ile devam eden tedavinin faydaları gözden geçirilmelidir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketi (ilaç Kıllavuzu) okumasını tavsiye edin.

Tip 2 diyabeti tedavi etmek için birçok ilaç vardır. Belirli bir hasta için belirli bir diyabet ilacı seçerken, mevcut her diyabet ilacının yararları ve riskleri dikkate alınmalıdır.

Hastalar aşağıdaki konularda bilgilendirilmelidir:

• Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda Avaglim önerilmez.
• Çoklukla kısa süreli çalışmaların bir meta-analizi, plaseboya kıyasla rosiglitazon ile miyokard enfarktüsü riskinin arttığını göstermiştir. Rosiglitazonun kardiyovasküler sonuç çalışması (kayıt) dahil olmak üzere diğer antidiyabet ajanlarına (metformin veya sülfonilüreler) karşı uzun süreli klinik çalışmalarından elde edilen veriler, genel mortalitede veya yan majör kardiyovasküler olaylarda (MACE) ve bileşenlerinde hiçbir fark gözlemlemedi.
• Avaglim, insülin alan hastalar için önerilmez.
• İpucu 2 diyet tedavisi diyet kontrolünü içerir. Kalori kısması, kilo kaybı ve egzersiz, diyabetikhastanın uygun tedavisi için gereklidir, çünkü ınsülin duyarlılığını arttırmaya yardımcı olurlar. Bu sadece ipucu 2 diyabetin birincil terapisinde değil, aynı zamanda ilaç terapisinin etkinliğinin korunmasında da önemlidir.
• Diyet talimatlarına uymak ve düzenli olarak kan şekeri ve glikozile hemoglobin (HbA1c) testi önemlidir. Kan glikozunda bir azaltma görmek için 2 hafta ve Avaglim'in tam etkisini görmek için 2 ila 3 ay sürebilir.
• Hipoglisemi riskleri, semptomları ve tedavisi ve gelişimine yatkın koşullara hastalara ve aile üyelerine açıklanmalıdır.
• Kan, tedaviye başlamadan önce karaciger işlevlerini kontrol etmek ve daha sonra sağlık uzmanının klinik kararına göre periyodik olarak çekilecektir. Açıklamayan bulantıları, kusma'yı, karın'ı, yorgunluğu, anoreksiya veya koyu renkli ıdrar semptomları olan hastalar bu semptomları derhal doktorlarına bildirmelidir.
• Kilo veya ödemede alışılmadık derecede hızlı bir artı yaşayan veya avaglim sırasında nefes darlığı veya diğer kalp yetmezliği semptomları gelişen hastalar bu semptomları derhal doktorlarına bildirilmelidir.
• Avaglim günün ilk öğünü ile alınmalıdır.
• Rosiglitazon ile tedavi, diğer tiazolidindionlar gibi, bazı premenopozal anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabilir. Sonuç olarak, bu hastalar Avaglim alırken gebelik riski artabilir. Bu nedenle, premenopozal kadınlarda yeterli kontrasepsiyon önerilmelidir. Bu durum etkisi klinik çalışmalarda spesifik olarak araştırılmamıştır, bu nedenle bu olayın sıklığı bilinmemektedir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Karsinogenez, Mutajenez, Doğurganlık Bozukluğu

Avaglim ile hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler sadece rosiglitazon veya glimepirid ile yapılan çalışmalardaki bulgulara dayanmaktadır.

Rosiglitazon: Karsinogenez: Charles River CD-1 farelerinde diyette 0.4, 1.5 ve 6 mg/kg/gün dozlarında 2 yıllık bir kanserojenlik çalışması yapılmıştır (en yüksek doz, önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 12 kez insan AUC'YE eşdeğerdir). Sprague-Dawley sıçanları, 0.05 mg/kg/gün, 0.3 mg/kg/gün ve 2 mg/kg/gün dozlarında oral gavaj ile 2 yıl boyunca dozlandı (en yüksek doz, sırasıyla erkek ve dişi sıçanlar için önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 10 ve 20 kez insan AUC'YE eşdeğerdir).

Rosiglitazon farede kanserojen değildi. Farede adipoz hiperplazi insidansında ≤ 1.5 mg/kg/gün dozlarında bir artış vardı (önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 2 kez insan AUC). Sıçanlarda, ≤ 0.3 mg/kg/gün dozlarında benign yağ dokusu tümörlerinin (lipomlar) insidansında önemli bir artış vardı (önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 2 kez insan AUC). Her iki türdeki bu proliferatif değişiklikler, yağ dokusunun kalıcı farmakolojik aşırı uyarılması nedeniyle düşünülür.

Mutajenez: Rosiglitazon vücutta mutajenik veya klastojenik değildi. in vitro gen mutasyonu için bakteriyel deneyler, in vitro insan lenfositlerinde kromozom sapması testi, in vivo fare mikronükleus testi ve in vivo/in vitro sıçan ÜDS tahlili. Vücutta mutasyonda küçük (yaklaşık 2 Kat) bir artış vardı. in vitro metabolik aktivasyon varlığında fare lenfoma testi.

Doğurganlığın Bozulması: Rosiglitazonun, 40 mg/kg/gün'e kadar verilen erkek sıçanların çiftleşmesi veya doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi yoktu (önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 116 kez insan AUC). Rosiglitazon, progesteron ve östradiolün daha düşük plazma seviyeleri ile bağlantılı olarak östrus döngüselliğini (2 mg/kg/gün) ve dişi sıçanların doğurganlığını (40 mg/kg/gün) değiştirdi (yaklaşık 20 ve 200 kez insan AUC sırasıyla önerilen maksimum insan günlük dozunda). 0'da böyle bir etki kaydedilmedi.2 mg / kg / gün (önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 3 kez insan AUC). 27 günlük yaştan cinsel olgunluğa (40 mg/kg/güne kadar) kadar dozlanan Juvenil sıçanlarda, erkek üreme performansı veya östrus döngüsellik, çiftleşme performansı veya kadınlarda gebelik insidansı üzerinde hiçbir etkisi yoktu (önerilen maksimum günlük dozda yaklaşık 68 kez insan AUC). Maymunlarda rosiglitazon (0.6 ve 4.6 mg/kg/gün, önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 3 ve 15 kez insan AUC, sırasıyla) luteinizan hormon dalgalanmasında, luteal faz progesteron seviyelerinde ve amenore seviyelerinde bir azalma ile serum östradiolünde foliküler faz artışını azalttı. Bu etkilerin mekanizması, yumurtalık steroidogenezinin doğrudan inhibisyonu gibi görünmektedir

Glimepirid: Karsinogenez: Sıçanlarda, 30 ay boyunca tam yemde (yüzey alanına bağlı olarak önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 340 katı) milyonda 5.000 parçaya (ppm) kadar dozlarda yapılan çalışmalar, karsinojenez belirtisi göstermedi. Farelerde, glimepiridin 24 ay boyunca uygulanması, doza bağlı olan ve kronik pankreatik stimülasyonun sonucu olduğu düşünülen benign pankreatik adenom oluşumunda bir artışa neden oldu. Farelerde adenom oluşumu, tam yemde 320 ppm veya 46 ila 54 mg/kg vücut ağırlığı/gün dozunda gözlenmedi. Bu, yüzey alanına bağlı olarak günde bir kez 8 mg'lık maksimum insan önerilen dozunun yaklaşık 35 katıdır.

Mutajenez: Glimepirid, bir bataryada mutajenik değildi in vitro ve in vivo mutajenite çalışmaları (Ames testi, somatik hücre mutasyonu, kromozomal aberasyon, planlanmamış DNA sentezi ve fare mikronükleus testi).

Doğurganlığın bozulması: 2.500 mg/kg vücut ağırlığına kadar maruz kalan hayvanlarda glimepiridin erkek fare doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi yoktu (yüzey alanına bağlı olarak önerilen maksimum insan dozunun > 1.700 katı). Glimepiridin, 4.000 mg/kg vücut ağırlığına kadar uygulanan erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi yoktu (yüzey alanına bağlı olarak önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 4.000 katı).

Belirli Popülasyonlarda Kullanım

Gebelik

Gebelik Kategorisi C

Tüm gebeliklerin, ilaca maruz kalmaktan bağımsız olarak doğum kusurları, kayıp veya diğer olumsuz sonuç riski vardır. Bu arka plan riski, hiperglisemi ile komplike olan gebeliklerde artar ve iyi metabolik kontrol ile azaltılabilir. Diyabet veya gestasyonel diyabet öyküsü olan hastalar, gebe kalmadan önce ve hamilelik boyunca iyi bir metabolik kontrol sağlamak için çok önemlidir. Şekeri dikkatli gözlem bu hastalarda çok önemlidir . Çoğu uzman, kan şekeri seviyelerini mümkün olduğunca normale yakın tutmak için hamilelik sırasında insülin monoterapisinin kullanılmasını önerir. Avaglim hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetus için potansiyel riski haklı çıkarırsa kullanılmalıdır

İnsan Verileri

Gebe kadınlarda avaglim veya bireysel bileşenleri ile yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur. Rosiglitazonun insan plasentasından geçtiği ve fetal dokuda tespit edildiği bildirilmiştir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Hayvan Çalışmaları

Avaglim ile hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler, rosiglitazon veya glimepirid ile ayrı ayrı yapılan çalışmalardaki bulgulara dayanmaktadır.

Rosiglitazon: Sıçanlarda erken gebelikte rosiglitazon tedavisi ile implantasyon veya embriyo üzerinde hiçbir etkisi yoktu, ancak orta-geç gebelik sırasında tedavi ile ilişkiliydi.

Aşağıdaki ADVERS REAKSİYONLAR, etiketlemenin başka bir yerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:

• Rosiglitazon İle Kalp Yetmezliği
• Ana Advers Kardiyovasküler Olaylar
• Hipoglisemi
• Ödem
• Kilo Alımı
• Hepatik Etkiler
• Makula Ödemi
• Kırıklar
• Aşırı Duyarlık Tepkileri
• Hematolojik Etkiler
• Hemolitik Anemi
• Sülfonilüre ilaçları için artmış kardiyovasküler ölümcül risk
• Yumurtlama

Klinik Deneme Deneyimi

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında gerçekleştirildiğinden, bir ilacın klinik denemelerinde gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik denemelerindeki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Diyet ve egzersizde yetersiz glisemik kontrolü olan hastalar

Tablo 3, diyet ve egzersizle yetersiz kontrol edilen tip 2 diabetes mellituslu hastalarda avaglim'in 28 haftalık çift kör çalışmasında herhangi bir tedavi grubunda ≥ %5 oranında meydana gelen advers olayları özetlemektedir. Bu çalışmadaki hastalar Avaglim 4 mg/1 mg, rosiglitazon 4 mg veya glimepirid 1 mg ile başlatıldı. Dozlar, Avaglim için 4 mg/4 mg veya 8 mg/4 mg, rosiglitazon monoterapisi için 8 mg veya glimepirid monoterapisi için 4 mg maksimum toplam günlük doza ulaşmak için 4 haftalık aralıklarla arttırılabilir.

Tablo 3: Avaglim'in 28 Haftalık çift kör klinik çalışmasında diyet ve egzersiz üzerinde yeterli glisemik kontrollü olan hastalar tarafından bildirilen advers olaylar (herhangi bir tedavi grubunda ≥ %5)

Hipogliseminin genellikle hafif ila orta şiddette olduğu bildirildi ve bildirilen hipoglisemi olaylarının hiçbiri denemeden geri çekilmeye yol açmadı. Avaglim ile tedavi edilen 3 (%0.7) hastada parenteral tedavi gerektiren hipoglisemi (yani intravenöz glikoz veya glukagon enjeksiyonu) gözlendi.

Hastaların %3.2'sinde Avaglim, %3.0'ında rosiglitazon ve %2.3'ünde glimepirid ödemi bildirilmiştir.

Avaglim ile tedavi edilen 1 (%0.2) hastada ve rosiglitazon monoterapisi ile tedavi edilen 1 (%0.4) hastada konjestif kalp yetmezliği gözlendi.

Sülfonilüre Monoterapisine Eklenen Rosiglitazon İle Tedavi Edilen Hastalar Ve Rosiglitazon Veya Glimepirid İle Diğer Deneyimler

Bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde rosiglitazon kullanan denemeler Avaglim kullanımı için destek sağlar. Rosiglitazon ve glimepirid tedavisi ile bildirilen advers olaylara ek olarak, bu çalışmalardan elde edilen advers olay verileri aşağıda sunulmuştur.

Rosiglitazon: Rosiglitazon monoterapisinde en sık görülen yan etkiler (≥%5) üst solunum yolu enfeksiyonu, yaralanma ve baş ağrısıydı. Genel olarak, rosiglitazon bir sülfonilüre eklendiğinde bildirilen olumsuz deneyim türleri, rosiglitazon ile monoterapi sırasında olanlara benzerdi. Sülfonilüreler ile yapılan kontrollü kombinasyon tedavisi çalışmalarında, doza bağlı görünen hafif ila orta derecede hipoglisemik semptomlar bildirilmiştir. Az sayıda hasta hipoglisemi (<%1) için geri çekildi ve az sayıda hipoglisemi atağı şiddetli (<%1) olarak kabul edildi.

Anemi ve ödem olayları daha yüksek dozlarda daha sık bildirilme eğilimindeydi ve genellikle hafif ila orta şiddette idi ve genellikle rosiglitazon ile tedavinin kesilmesini gerektirmiyordu.

Rosiglitazon alan hastaların %4.8'inde plaseboda %1.3 ve sülfonilüre monoterapisinde %1.0 ödem bildirilmiştir. İnsülin hariç, sülfonilüre (%12.4) ilave edilen rosiglitazon 8 mg için ödem raporlama oranı diğer kombinasyonlara kıyasla daha yüksekti. Anemi, rosiglitazon alan hastaların %1.9'unda plaseboda %0.7, sülfonilüre monoterapisinde %0.6 ve sülfonilüre ile kombinasyon halinde rosiglitazonda %2.3 ile karşılaştırıldığında bildirilmiştir. Genel olarak, rosiglitazon bir sülfonilüre eklendiğinde bildirilen olumsuz deneyim türleri, rosiglitazon ile monoterapi sırasında olanlara benzerdi.

26 haftalık, çift kör, sabit dozlu çalışmalarda, rosiglitazon artı insülin kombinasyon çalışmalarında daha yüksek sıklıkta ödem bildirilmiştir (insülin, %5.4 ve insülin ile kombinasyon halinde rosiglitazon, %14.7). Konjestif kalp yetmezliğinin yeni başlangıcı veya alevlenmesi raporları, sadece insülin için %1, rosiglitazon ile kombinasyon halinde insülin için %2 (4 mg) ve %3 (8 mg) oranlarında meydana geldi.

Monoterapi olarak Rosiglitazonun uzun süreli çalışması: 4 ila 6 yıllık bir çalışma (ADOPT), daha önce antidiyabetik ilaçla tedavi edilmeyen tip 2 diyabet tanısı alan hastalarda rosiglitazon (n = 1,456), gliburid (n = 1,441) ve metformin (n = 1,454) kullanımını monoterapi olarak karşılaştırdı. Tablo 4, nedenselliğe bakılmaksızın advers reaksiyonları göstermektedir, oranlar, 3 tedavi grubundaki deneme ilaçlarına maruz kalma farklılıklarını hesaba katmak için 100 hasta yılı (PY) maruz kalma başına ifade edilmektedir.

Kabulde, rosiglitazon (%9.3, 2.7/100 hasta-yıl) ile tedavi edilen daha fazla sayıda kadında gliburid (%3.5, 1.3/100 hasta-yıl) veya metformin (%5.1, 1.5/100 hasta-yıl) ile karşılaştırıldığında kırıklar bildirilmiştir. Rosiglitazon alan kadınlarda kırıkların çoğunluğu üst kol, el ve ayakta bildirilmiştir. Erkek hastalarda gözlenen kırık insidansı 3 tedavi grubu arasında benzerdi.

Tablo 4: monoterapi olarak rosiglitazonun 4-6 yıllık klinik çalışmasında bildirilen herhangi bir tedavi grubunda on-terapi Advers olayları [≥ 5 olay / 100 hasta yılı (PY)] (kabul et)

Kombinasyon tedavisi olarak Rosiglitazonun uzun süreli çalışması (kayıt): Kayıt (diyabette Kardiyak sonuçlar ve Gliseminin düzenlenmesi için değerlendirilen Rosiglitazon), metformin veya sülfonilüre (gliburid, gliklazid veya glimepirid) maksimum dozlarında yetersiz kontrol edilen tip 2 diyabetli deneklerde çok merkezli, randomize, açık etiketli, aşağılık olmayan bir çalışmaydı.. Çalışma, metformin veya sülfonilüre monoterapisini başarısız olan hastaları, metformin (n = 2,222) başarısız olanları, eklenti rosiglitazon (n = 1,117) veya eklenti sülfonilüre (n = 1,105) almak için randomize edildi ve sülfonilüre (n = 2,225) başarısız olanları, eklenti rosiglitazon (n = 1,103) veya eklenti metformin (n = 1,122) almak için randomize edildi.). Hastalar çalışma boyunca HbA1c ≥ %7'yi hedeflemek için tedavi edildi

Bu çalışmadaki hastaların ortalama yaşı 58 yıl, %52'si erkek ve ortalama takip süresi 5.5 yıldı. Rosiglitazon, kardiyovasküler hastaneye yatış veya kardiyovasküler ölümün birincil son noktası için aktif kontrole aşağılık olmadığını gösterdi (HR 0.99, %95 CI: 0.85-1.16). Konjestif kalp yetmezliği dışında sekonder son noktalar için gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu (bkz.Tablo 5). Rosiglitazon ile randomize edilen hastalar arasında konjestif kalp yetmezliği insidansı anlamlı olarak daha yüksekti.

Tablo 5: kayıt çalışması için kardiyovasküler (CV) sonuçları

Metformin veya sülfonilüre ek olarak rosiglitazona randomize edilen denekler için metformin artı sülfonilüre randomize olanlara kıyasla artmış kemik kırığı insidansı vardı (%8.3'e karşı %5.3). Kırıkların çoğunluğu üst ekstremitelerde ve distal alt ekstremitelerde bildirilmiştir. Kırık riski, kadınlarda kontrole göre (%11.5'e karşı %6.3), erkeklere göre kontrole göre (%5.3'e karşı %4.3) daha yüksek bulunmuştur. Daha uzun bir takip süresinden sonra erkeklerde kırık riskinin artmış olup olmadığını belirlemek için ek veriler gereklidir.

Glimepirid: Tip 2 diyabetli yaklaşık 2.800 hasta kontrollü klinik çalışmalarda glimepirid ile tedavi edilmiştir. Bu çalışmalarda, yaklaşık 1.700 hasta en az 1 yıl boyunca glimepirid ile tedavi edildi.

Tablo 6, hipoglisemi dışındaki advers olayları özetlemektedir; bu, 11 kombine plasebo kontrollü çalışmada, muhtemelen veya muhtemelen çalışma ilacı ile ilgili olarak kabul edilip edilmediğine bakılmaksızın bildirilmiştir. Tedavi süresi 13 hafta ile 12 ay arasında değişiyordu. Bildirilen terimler, glimepirid ile tedavi edilen hastalar arasında ≥ %5 oranında ve plasebo alan hastalardan daha sık görülenleri temsil etmektedir.

Tablo 6: 13 haftadan 12 aya kadar değişen on bir kombinasyon plasebo kontrolü çalışma: Glimepirid ile tedavi edilen hastaların ≥ %5'inde ve plasebodan daha yüksek bir İnsidansta ortaya çıkan advers olaylar (hipoglisemi harita) ^bir

Hipoglisemi: 14 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir monoterapi çalışmasında, zaten sülfonilüre tedavisi gören hastalar 3 haftalık bir yıkama periyoduna tabi tutuldu, daha sonra glimepirid 1 mg, 4 mg, 8 mg veya plaseboya randomize edildi. Glimepirid 4 mg veya 8 mg'a randomize edilen hastalar, tolere edildiği gibi, 1 mg'lık bir başlangıç dozundan bu son dozlara zorla titrasyon uygulandı. Olası hipogliseminin genel insidansı (araştırmacının hipoglisemi ile ilişkili olabileceğine inandığı en az bir semptomun varlığı ile tanımlanır, eşzamanlı bir glikoz ölçümü gerekli değildir) glimepirid 1 mg için %4, glimepirid 4 mg için %17, glimepirid 8 mg için %16 ve plasebo için %0 idi. Tüm bu olaylar kendi kendine tedavi edildi

22 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir monoterapi çalışmasında, hastalar günde 1 mg glimepirid veya plasebo başlangıç dozu aldı. Glimepirid dozu, 90 ila 150 mg/dl'lik bir hedef açlık plazma glikozuna titre edildi. Glimepiridin son günlük dozları şunlardı 1, 2, 3, 4, 6, veya 8 mg. Plaseboya karşı glimepirid için olası hipogliseminin genel insidansı (14 haftalık çalışma için yukarıda tanımlandığı gibi) %19.7'ye karşı %3.2 idi. Bütün bu olaylar kendi kendine tedavi edildi.

Kilo Alımı: Glimepirid, tüm sülfonilüreler gibi, kilo alımına neden olabilir.

Uyar Tepkileri: Klinik çalışmalarda, alerjik reaksiyonlar, bu tür kaşıntı, kızarıklık, ürtiker ve morbilliform veya makülopapüler döküntüleri gibi, kan şekeri az 1% hastalar tedavi oluştu. Glimepirid ile devam eden tedaviye rağmen bunlar çözülebilir. Daha ciddi alerjik reaksiyonların (örneğin, dispne, hipotansiyon, şok) pazarlama sonrası raporları vardır.

Laboratuvar Anormallikleri

Rosiglitazon

Hematolojik: Rosiglitazon ile tedavi edilen yetişkin hastalarda doza bağlı olarak ortalama hemoglobin ve hematokritteki düşüşler meydana geldi (bireysel çalışmalarda ortalama %1'e kadar azaldı.0 g/dL hemoglobin ve 3 kadar.%3 hematokrit). Değişiklikler öncelikle rosiglitazon ile tedavinin başlamasından sonraki ilk 3 ay içinde veya rosiglitazon dozunun artmasından sonra meydana geldi. Rosiglitazon ve diğer hipoglisemik ajanların bir kombinasyonu veya rosiglitazon ile monoterapi ile tedavi edilen hastalarda zaman seyri ve düşüşlerin büyüklüğü benzerdi. Rosiglitazon ile tedavi edilen erişkin hastalarda beyaz kan hücresi sayıları da biraz azaldı. Hematolojik parametrelerdeki düşüşler, rosiglitazon tedavisi ile gözlenen plazma hacminde bir artış ile ilişkili olabilir

Lipitler: Yetişkinlerde rosiglitazon ile tedaviden sonra serum lipidlerinde değişiklikler gözlenmiştir.

Serum Transaminaz Seviyeleri: Rosiglitazon ile tedavi edilen 4.598 hastada yaklaşık 3.600 hasta maruziyetini kapsayan ön onay klinik çalışmalarında, ilaca bağlı hepatotoksisite kanıtı yoktu.

Ön onay kontrollü çalışmalarda, rosiglitazon ile tedavi edilen hastaların %0.2'sinde, plaseboda %0.2 ve aktif karşılaştırıcılarda %0.5 ile karşılaştırıldığında, normalin üst sınırının alt > 3X'İNDE geri dönüşümlü yükselmeler vardı. Rosiglitazon ile tedavi edilen hastalarda ALT yükselmeleri tersine çevrilebilir idi. Rosiglitazon ile tedavi edilen hastaların %0.3'ünde hiperbilirubinemi, plasebo ile tedavi edilen hastaların %0.9'unda ve aktif karşılaştırıcılarla tedavi edilen hastaların %1'inde bulundu. Ön onay klinik çalışmalarda, karaciğer yetmezliğine yol açan idiosyncratic ilaç reaksiyonları vakası yoktu.

6 4 - yıllık deneme KABUL, hasta (4,954 hasta-yıl maruziyeti) ilacın kullanımı ile klinik çalışmaya 100 hasta başına 0,3) 3X normalin üst sınırı > ALT artışın aynı oranda olduğu gibi (4,906 hasta-yıl maruziyeti) (4,244 hasta-yıl maruziyeti) metformin veya metformin-poz yıl tedavi.

Kayıt çalışmasında, metformin veya sülfonilüre (10.849 hasta-yıl maruz kalma) ve metformin artı sülfonilüre (10.209 hasta-yıl maruz kalma) ek olarak rosiglitazon randomize hastalar, sırasıyla 100 hasta-yıl maruz kalma başına yaklaşık 0.2 ve 0.3 normalin ≤ 3X üst sınırına ALT artış oranına sahipti.

Glimepirid: Serum transaminaz seviyeleri: 11 birleştirilmiş, plasebo kontrollü glimepirid çalışmasında, glimepirid ile tedavi edilen hastaların %1.9'u ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0.8'i, referans aralığının üst sınırının alt > 2X serumunu geliştirdi.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Klinik çalışmalardan bildirilen advers reaksiyonlara ek olarak, aşağıda açıklanan olaylar, avaglim'in veya bireysel bileşenlerinin onay sonrası kullanımı sırasında tespit edilmiştir. Bu olaylar bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya her zaman ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak mümkün değildir.

Rosiglitazon: Tiazolidindion tedavisi alan hastalarda, potansiyel olarak hacim genişlemesi (örneğin, konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem ve plevral efüzyonlar) ile ilişkili ölümcül sonucu olan veya olmayan ciddi advers olaylar bildirilmiştir.

Rosiglitazon hepatiti, hepatik enzimlerin normalin üst sınırının 3 veya daha fazla katına yükselmesi ve ölümcül olan ve olmayan karaciğer yetmezliği ile pazarlama sonrası raporlar vardır, ancak nedensellik belirlenmemiştir.

Rosiglitazon döküntü, kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, Stevens-Johnson sendromu ve görme keskinliğinde azalma ile yeni başlayan veya kötüleşen diyabetik maküler ödem ile pazarlama sonrası raporlar vardır.

Glimepirid

• Anafilaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendrom gibi ciddi aşırı duyarlık tepkileri
• G6PD eksikliği olan ve olmayan hastalarda hemolitik anemi
• Karaciger fonksiyon bozukluğu (örneğin, kolestaz ve sarılıkla) ve karaciger yetmezliğine yol açabilen hepatit
• Porfiri cutanea tarda, ışığa duyarlık tepkileri ve uyarı vaskülit
• Agranülositoz, aplastik anemi ve pansitopeni
• Trombositopeni (trombosit sayısı 10.000 / µl'den az olan ciddi vakalar dahil) ve trombositopenik purpura
• Hepatik porfiri reaksiyonları ve disülfiram benzeri reaksiyonlar
• Hiponatremi ve uygulamasız antidiüretik hormon sekresyonu sendrom (SİADH), çoğu zaman diğer ilaçları alan veya hiponatremiye neden olduğu veya antidiüretik hormon salınımını arttırdığı bilinen tıbbi durumları olan hastalarda

Rosiglitazon

İnsanlarda aşırı doz ile ilgili sınırlı veriler mevcuttur. Gönüllülerde yapılan klinik çalışmalarda, rosiglitazon, 20 mg'a kadar tek oral dozlarda uygulandı ve iyi tolere edildi. Doz aşımı durumunda, hastanın klinik durumu tarafından dikte edildiği gibi uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır.

Glimepirid

Glimepiridin aşırı dozu, diğer sülfonilürelerde olduğu gibi, ciddi hipoglisemiye neden olabilir. Hafif hipoglisemi atakları oral glikoz ile tedavi edilebilir. Şiddetli hipoglisemik reaksiyonlar acil tedavi gerektiren tıbbi acil durumları oluşturur. Koma, nöbet veya nörolojik bozukluk ile şiddetli hipoglisemi glukagon veya intravenöz glikoz ile tedavi edilebilir. Devam eden gözlem ve ek karbonhidrat alımı gerekli olabilir, çünkü hipoglisemi belirgin klinik iyileşmeden sonra tekrarlanabilir.

Diyet ve egzersizde yetersiz glisemik kontrolü olan hastaların klinik çalışmasında rosiglitazon ve glimepiridin lipid profilleri, her monoterapinin bilinen profili ile tutarlıydı. Avaglim, HDL ve LDL'DEKİ artışlarla (her biri için %3 ila %4) ve trigliseritlerdeki düşüşlerle (%-4) ilişkiliydi ve klinik olarak anlamlı olarak kabul edilmedi.

Daha önce sülfonilüre ile tedavi edilen hastalarda ROSİGLİTAZON tedavisinden sonra LDL ve HDL değişikliklerinin paterni genellikle monoterapide rosiglitazon ile görülenlere benzerdi. Monoterapi olarak rosiglitazon, toplam kolesterol, LDL ve HDL'DEKİ artışlar ve serbest yağ asitlerinde azalma ile ilişkiliydi. Rosiglitazon ile tedavi sırasında trigliseritlerdeki değişiklikler değişkendi ve genellikle plasebo veya gliburid kontrollerinden istatistiksel olarak farklı değildi.

Avaglim 4 mg/4 mg biyoeşdeğerlik çalışmasında, kombinasyon tabletinin tek bir dozunu takiben eğrinin altındaki alan (AUC) ve maksimum rosiglitazon konsantrasyonu (Cmaksimum), açlık koşullarında glimepirid 4 mg ile birlikte uygulanan rosiglitazon 4 mg'a biyoeşdeğerliydi. Tek bir açlık 4 mg/4 mg dozunu takiben glimepiridin auc'si, rosiglitazon ile birlikte uygulanan glimepiride eşdeğerdi, Cmax ise kombinasyon tableti olarak uygulandığında %13 daha düşüktü (bkz.Tablo 7).

Tablo 7: Rosiglitazon ve Glimepirid için farmakokinetik parametreler (N = 28)

Gıda ile alındığında hem rosiglitazon bileşeninin hem de avaglim'in glimepirid bileşeninin emilim oranı ve derecesi, gıda ile ayrı tabletler olarak eşzamanlı olarak uygulandığında rosiglitazon ve glimepiridin emilim oranına ve derecesine eşdeğerdi.

Emilme

AUC ve cmaksimum glimepirid, Avaglim 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg ve 4 mg/4 mg uygulandıktan sonra doz orantılı bir şekilde artmıştır. Fed durumunda avaglim'in uygulanması, rosiglitazonun genel maruziyetinde herhangi bir değişikliğe yol açmamıştır, ancak cmaksimum rosiglitazon, oruç durumuna göre %32 oranında azalmıştır. Fed durumunda, açlık durumuna kıyasla hem AUC (%19) hem de Cmaksimum (%55) glimepiridde bir artış vardı.

Rosiglitazon: Rosiglitazonun mutlak biyoyararlanımı %99'dur. Pik plazma konsantrasyonları, dozlamadan yaklaşık 1 saat sonra gözlenir. Rosiglitazonun Cmax ve AUC'Sİ, terapötik doz aralığı boyunca doz orantılı bir şekilde artar.

Glimepirid: Sağlıklı bireylerde tek oral glimepirid dozları ve Tip 2 diyabetli hastalarda çoklu oral dozlarla yapılan çalışmalar, dozdan 2-3 saat sonra en yüksek ilaç konsantrasyonlarını (Cmax) göstermiştir. Yemek sırasında glimepirid verildiğinde, ortalama Cmax ve AUC sırasıyla %8 ve %9 oranında azaldı.

Kan şekeri serum birden çok dozaj aşağıdaki birikir değildir. Glimepiridin farmakokinetiği, sağlıklı denekler ve Tip 2 diyabetli hastalar arasında farklılık göstermez. Oral uygulamadan sonra glimepiridin klirensi, doğrusal farmakokinetiği gösteren 1 mg ila 8 mg doz aralığında değişmez.

Sağlıklı bireylerde, glimepirid farmakokinetik parametrelerinin intra ve İnter-bireysel değişkenlikleri sırasıyla %15 ila %23 ve %24 ila %29 idi.

Dağıtım

Rosiglitazon: Rosiglitazonun ortalama (CV%) oral dağılım hacmi (Vss/F), popülasyon farmakokinetik analizine dayanan yaklaşık 17.6 (%30) litredir. Rosiglitazon, başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine yaklaşık %99.8 bağlanır.

Glimepirid: Sağlıklı bireylerde intravenöz (IV) dozdan sonra dağılım hacmi (Vd) 8.8 L (113 mL/kg) ve toplam vücut klirensi (CL) 47.8 mL/dak idi. Protein bağlanması %99.5'ten daha fazlaydı.

Metabolizma Ve Atılım

Rosiglitazon: Rosiglitazon, idrarla atılan değişmemiş bir ilaç olmadan yoğun bir şekilde metabolize edilir. Metabolizmanın ana yolları n-demetilasyon ve hidroksilasyon, ardından sülfat ve glukuronik asit ile konjugasyon idi. Dolaşımdaki tüm metabolitler ebeveynlerden önemli ölçüde daha az güçlüdür ve bu nedenle rosiglitazonun insülin duyarlı aktivitesine katkıda bulunması beklenmemektedİr. İn vitro veriler, rosiglitazonun ağırlıklı olarak sitokrom P450 (CYP) izoenzimi 2C8 ile metabolize edildiğini ve cyp2c9'un küçük bir yol olarak katkıda bulunduğunu göstermektedir. Oral veya intravenöz uygulamadan sonra [¹⁴C] rosiglitazon maleat, dozun yaklaşık %64'ü ve %23'ü sırasıyla idrarda ve dışkıda elimine edildi. Plazma yarı ömrü [¹⁴C] ilgili malzeme 103 ila 158 saat arasında değişiyordu. Eliminasyon yarı ömrü 3 ila 4 saattir ve dozdan bağımsızdır.

Glimepirid: Glimepirid, intravenöz veya oral dozdan sonra oksidatif biyotransformasyon ile tamamen metabolize edilir. Ana metabolitler sikloheksil hidroksi metil türevi (M1) ve karboksil türevi (M2) ' dir. Sitokrom P450 2C9, glimepiridin M1'e biyotransformasyonunda rol oynar. M1 ayrıca bir veya birkaç sitozolik enzim tarafından m2'ye metabolize edilir. M2 etkin değil. Hayvanlarda, M1, glimepiridin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık 1 / 3'üne sahiptir, ancak M1'in insanlarda kan şekeri üzerinde klinik olarak anlamlı etkilere yol açıp açmadığı belirsizdir.

Ne zaman [¹⁴C] glimepirid 3 sağlıklı erkek deneğe oral olarak verildi, toplam radyoaktivitenin yaklaşık %60'ı 7 GÜN içinde idrarda geri kazanıldı. M1 ve M2, idrarda geri kazanılan radyoaktivitenin %80 ila %90'ını oluşturuyordu. İdrarda M1 ila M2 oranı iki denekte yaklaşık 3:2 ve bir denekte 4:1 idi. Toplam radyoaktivitenin yaklaşık %40'ı dışkıda geri kazanıldı ve M1 ve M2 (baskın) dışkıda geri kazanılanların yaklaşık %70'ini oluşturdu. Hiçbir ana ilaç idrar veya dışkıdan kurtarılamadı. Hastalarda IV dozundan sonra, glimepirid veya M1 metabolitinin önemli bir safra atılımı gözlenmedi.