Glyros

Glyros, tip 2 diabetes mellituslu yetişkinlerde kan şekeri kontrolünü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarak endikedir.

Önemli uygulama kısıtlamaları

• Etki mekanizması nedeniyle, rosiglitazon sadece endojen insülin varlığında aktiftir. Bu nedenle, tip 1 diyabetli hastalarda veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde gliros kullanılmamalıdır.
• glisroların insülin ile yönetilmesi önerilmez.

Glikoz tedavisi her hasta için kişiselleştirilmelidir. Monoterapinin başlatılmasının glisollerle ikili tedaviye kıyasla risk faydaları göz önünde bulundurulmalıdır.

Daha önce diğer oral hipoglisemik ajanlarla tedavi edilen ve gliroza geçen hastalarda glirosun güvenliğini ve etkinliğini araştırmak için özel olarak herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Tip 2 diyabet terapisinde herhangi bir değişiklik, kan şekeri kontrolünde değişiklikler olabileceğinden dikkatli ve uygun bir şekilde izlenmelidir.

Başlangıç dozu

Önerilen başlangıç dozu, günün ilk öğünü ile günde bir kez 4 mg / 1 mg'dır. Sülfonilüre veya rosiglitazon ile tedavi edilmiş yetişkinlerde 4 mg / 2 mg'lık bir başlangıç dozu düşünülebilir.

Tüm hastalar önerilen en düşük dozda glislerin rosiglitazon bileşenini almalıdır. Rosiglitazonun daha fazla doz artışına, sıvı tutulumu ile ilgili advers olayların dikkatle izlenmesi eşlik etmelidir.

Ayrı tabletler olarak rosiglitazon artı glimepirid ile kombinasyon tedavisinden geçerken, normal başlangıç glikoz dozu, halihazırda alınmış olan rosiglitazon ve glimepirid dozudur.

Kolisevelam glimepirid ile birlikte uygulandığında, maksimum plazma konsantrasyonu ve toplam glimepiride maruz kalma azalır. Bu nedenle, glisler colesevelam'dan en az 4 saat önce uygulanmalıdır.

Dozistitrasyon

Doz artışları hastanın glisemik yanıtına göre kişiselleştirilmelidir. Yaşlılar, zayıflamış veya yetersiz beslenmiş glimepiride daha duyarlı olabilecek hastalar ve böbrek, karaciğer veya adrenal yetmezliği olan hastalar hipoglisemiden kaçınmak için dikkatlice titre edilmelidir. Doz titrasyonu sırasında veya tedaviyi sürdürürken hipoglisemi meydana gelirse, glisollerin glimepirid bileşeninde bir doz azalması düşünülebilir. Rosiglitazon dozundaki bir artışa, sıvı tutulumu ile ilgili advers olayların dikkatle izlenmesi eşlik etmelidir.

şu anda rosiglitazon ile tedavi edilen yetişkin glirozlara geçmek için, hastalar 1 ila 2 hafta sonra yeterince kontrol edilmezse, glizosun glimepirid bileşeninin doz titrasyonu önerilir. Glimepirid bileşeni, 2 mg'dan fazla olmayan adımlarla arttırılabilir. Glimepirid bileşeninin dozajını arttırdıktan sonra, hastalar 1 ila 2 hafta sonra yeterince kontrol edilmezse, glis doz titrasyonu önerilir.

New York Kalp Derneği (NYHA) sınıf III veya IV'te kalp yetmezliği olan hastalarda glislerin başlatılması kontrendikedir.

Glyros, rosiglitazon veya glimepiride veya üründeki herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

Sülfonamid türevlerine alerjik reaksiyon geliştiren hastalar, glislere karşı alerjik reaksiyon geliştirebilir. Geçmişte sülfonamid türevlerine alerjik reaksiyon gösteren hastalarda gliros kullanmayın. Bildirilen aşırı duyarlılık reaksiyonları arasında pruritli veya pruritsiz döküntüler ve daha ciddi reaksiyonlar (ör. anafilaksi, anjiyoödem, Stevens-Johnson sendromu, dispne).

UYARILAR

Bir parçası olarak içerir ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Kalp yetmezliği Rosiglitazon ile

Tek başına veya diğer antidiyabetik ajanlarla kombinasyon halinde diğer tiazolidindion gibi, rosiglitazon da kötüleşen veya kalp yetmezliğine yol açabilen sıvı tutulmasına neden olabilir. Hastalar kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından gözlenmelidir. Bu belirti ve semptomlar gelişirse, kalp yetmezliği mevcut bakım standartlarına göre tedavi edilmelidir. Ek olarak, rosiglitazonun kesilmesi veya dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği (CHF) olan hastalar Rosiglitazon ile tedavi edilen NYHA Sınıf I ve II, kardiyovasküler olay riski altındadır. Antidiyabetik ve CHF arka plan tedavisi altında tip 2 diabetes mellitus ve NYHA sınıf I veya II CHF (bölüm fraksiyonu ≤% 45) olan 224 hasta üzerinde 52 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü ekokardiyografik bir çalışma gerçekleştirildi. Bağımsız bir komite, sıvı ile ilgili olayların (kalp yetmezliği dahil) ve kardiyovasküler hastane konaklamalarının önceden tanımlanmış kriterlere (karar) göre kör bir değerlendirmesini yapmıştır. Karardan ayrı olarak, araştırmacılar tarafından diğer kardiyovasküler advers olaylar bildirilmiştir. Ejeksiyon fraksiyonlarındaki değişimde taban çizgisine göre tedavide bir fark gözlenmese de, 52 haftalık çalışma sırasında rosiglitazon tedavisinde plaseboya kıyasla daha fazla kardiyovasküler yan etki gözlenmiştir. (Bkz. Tablo 1.max.

Tip 2 diyabetli hastalarda kardiyovasküler sonuç (RECORD) ile yapılan uzun süreli bir çalışmada, kalp yetmezliği insidansı aktif kontrol 1,% 3 (29/2, 227) ile karşılaştırıldığında daha yüksekti [% 2.7 (61/2, 220). ), HR 2, 1.

Sınıf III veya IV NYHA kalp yetmezliği olan hastalarda glislerin başlatılması kontrendikedir. Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda glyros önerilmez.

Akut koroner sendromlu hastalar kontrollü klinik çalışmalarda çalışılmamıştır. Akut koroner olayı olan hastalarda kalp yetmezliği gelişme potansiyeli göz önüne alındığında, akut koroner olayı olan hastalar için glislerin başlatılması önerilmez ve bu akut faz sırasında glislerin kesilmesi düşünülmelidir.

Sınıf III ve IV NYHA kalp durumu olan hastalar (CHF olan veya olmayan) kontrollü klinik çalışmalarda çalışılmamıştır. Sınıf III ve IV NYHA kalp durumu olan hastalarda glyros önerilmez.

Konjestif kalp yetmezliği Rosiglitazonun insülin ile birlikte uygulanması sırasında

Rosiglitazonun insüline eklendiği çalışmalarda rosiglitazon kalp yetmezliği riskini artırdı. Rosiglitazon ve insülinin birlikte uygulanması önerilmez.

16 ila 26 hafta süren ve meta-analize dahil edilen 7 kontrollü, randomize, çift kör çalışmada, tip 2 diabetes mellituslu hastalar aynı anda rosiglitazon ve insülin (N = 1,018) veya insülini ( N = 815). Bu 7 çalışmada insüline rosiglitazon eklenmiştir. Bu çalışmalar, uzun süreli diyabetli (ortalama 12 yıl) ve periferik nöropati, retinopati, iskemik kalp hastalığı, vasküler hastalıklar ve konjestif kalp yetmezliği gibi önceden var olan hastalıkların yaygınlığını içeren hastaları içermektedir. Acil konjestif kalp yetmezliği olan toplam hasta sayısı rosiglitazon artı insülin ve insülin gruplarında 23 (% 2.3) ve 8 (% 1.0) idi..

Rosiglitazon ile pioglitazon karşılaştıran yaşlı diyabet hastaları üzerinde yapılan gözlemsel çalışmalarda kalp yetmezliği

Yaşlı diyabet hastalarında (65 yaş ve üstü) yapılan üç gözlemsel çalışma, rosiglitazonun hastanede kalp yetmezliği riskini pioglitazon kullanımına kıyasla önemli ölçüde artırdığını bulmuştur. Ortalama yaşı 54 olan hastalarda başka bir gözlem çalışması, 65 yaşın üzerindeki hastaların alt popülasyonunda da bir analiz içeriyordu, rosiglitazon ile tedavi edilen hastalarda acil durum ziyaretlerinde veya kalp yetmezliği için hastaneye yatışta, eski alt gruptaki pioglitazon ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir artış bulunmadı.

Ciddi kardiyovasküler olaylar

Metformin veya sülfonilüreler, özellikle bir kardiyovasküler sonuç çalışması (RECORD) ile karşılaştırıldığında rosiglitazon ile yapılan uzun süreli, prospektif, randomize, kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen veriler, genel mortalite veya ana advers kardiyovasküler olaylar (MACE) VE bileşenlerinde hiçbir fark gözlememiştir. Çoğunlukla kısa süreli çalışmaların meta-analizi, rosiglitazon ile miyokard enfarktüsü riskinin plaseboya kıyasla arttığını gösterdi.

Rosiglitazon ile yapılan büyük, uzun süreli, prospektif, randomize, kontrollü çalışmalarda kardiyovasküler olaylar

Prospektif olarak tasarlanmış bir kardiyovasküler sonuç çalışmasının (ortalama takip 5.5 yıl; 4.447 hasta) kaydedilmesi, metformine rosiglitazon veya bir metformin artı sülfonilüre (N = 2.220) ile kontrol grubu metformin artı sülfonilüre (N = 2.227) ilavesiyle karşılaştırıldı. tip diyabetli hastalar. Birincil sonlanım noktası, kardiyovasküler hastaneye yatış veya kardiyovasküler ölüm için, rosiglitazon için kontrole kıyasla aşağılık gösterilmemiştir [HR 0.99 (% 95): 0.85, 1.16)] genel olarak kardiyovasküler morbidite veya mortalite riski artmamıştır. Tüm nedenlere bağlı mortalite ve KEULE için sürüş koşulları birincil son noktaya karşılık geldi ve% 95 - KI kilidi benzer şekilde rosiglitazon için% 20 risk artışı varsaydı. MACE bileşenleri için sürüş koşulları inme için 0.72 (% 95): 0.49, 1.06), miyokard enfarktüsü için 1.14 (% 95): 0.80, 1.63) ve kardiyovasküler ölüm için 0.84 (% 95): 0.59, 1.18 idi.

KAYIT sonuçları, önceki 2 uzun süreli, prospektif, randomize, kontrollü klinik çalışmanın sonuçlarıyla uyumludur (her çalışma için> 3 yıl; toplam 9.620 hasta) (bkz. Şekil 1). Glikoz toleransı azalmış hastalarda (DREAM çalışması) KEULE ve bileşenleri için rosiglitazon ve plasebo arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir, ancak ramipril ile kombinasyon halinde ramipril ile randomize edilen kişilerde kardiyovasküler olay insidansı ramipril ile randomize edilenlerden daha yüksektir. tek başına. Oral ilaç monoterapisi başlatan tip 2 diyabet hastalarında KEULE ve bileşenleri için rosiglitazon ve metformin veya bir sülfonilüre arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir (ADOPT çalışması).

Şekil 1: Uzun süreli deneylerde bir kontrol grubuna kıyasla KEULE, miyokard enfarktüsü ve rosiglitazon ile genel mortalite riski için tehlike koşulları

52 klinik çalışmadan oluşan bir grupta kardiyovasküler olaylar

Tip 2 diyabette (ortalama süre 6 ay) glikoz düşürücü etkinliği değerlendirmek için 52 çift kör, randomize, kontrollü klinik çalışmanın meta-analizinde, havuzlanmış karşılaştırıcılara kıyasla rosiglitazon ile istatistiksel olarak anlamlı derecede artmış miyokard enfarktüsü riski gözlenmiştir [% 0.3'e kıyasla% 0.4; VEYA 1.8, (% 95. Rosiglitazon ile havuzlanmış karşılaştırıcılara kıyasla istatistiksel olarak önemsiz bir MACE riski gözlenmiştir (OR 1). 44,% 95 CI: 0.95, 2.20). Plasebo kontrollü çalışmalarda, istatistiksel olarak anlamlı derecede artmış miyokard enfarktüsü riski [% 0.2'ye karşı% 0.4, OR 2.23 (% 95): 1.14, 4.64)] ve istatistiksel olarak önemli ölçüde artmamış MACE riski [% 0.5'e karşı% 0.7, VEYA 1.53 (% 95): 0. Aktif olarak kontrol edilen çalışmalarda miyokard enfarktüsü veya KEULE riski artmamıştır .

Rosiglitazon gözlem çalışmalarında pioglitazon ile karşılaştırıldığında mortalite

Yaşlı diyabet hastaları (65 yaş ve üstü) üzerinde yapılan üç gözlemsel çalışma, rosiglitazonun pioglitazon kullanımına kıyasla genel mortalite riskini önemli ölçüde artırdığını göstermiştir. Ortalama yaşı 54 olan hastalarda yapılan bir gözlem çalışması, rosiglitazon ile tedavi edilen hastalar arasında pioglitazon ile karşılaştırıldığında genel mortalite açısından bir fark göstermedi ve 65 yaşın üzerindeki hastaların alt popülasyonunda benzer sonuçlar bildirdi. Bir başka küçük, prospektif gözlem çalışması, rosiglitazon ile tedavi edilen hastalarda pioglitazon ile karşılaştırıldığında CV mortalitesi ve genel mortalitede istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermedi.

Hipoglisemi

Glyros, bir sülfonilüre olan rosiglitazon ve glimepirid içeren bir kombinasyon tabletidir. Tüm sülfonilüre ilaçları şiddetli hipoglisemi üretebilir. Hipoglisemik atakları önlemek için uygun hasta seçimi, dozaj ve talimatlar önemlidir. Yaşlı hastalar özellikle glikoz düşürücü ilaçların hipoglisemik etkilerine karşı hassastır. Zayıflamış veya yetersiz beslenmiş hastalar ve adrenal bezleri, hipofiz, böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar, glikoz düşürücü ilaçların hipoglisemik etkilerine özellikle duyarlıdır. Bu hastalarda Glyros 4 mg / 1 mg'da bulunan 1 mg glimepirid başlangıç dozu ve ardından uygun doz titrasyonu önerilmektedir. Hipogliseminin yaşlılarda ve beta-adrenerjik bloke edici ilaçlar veya diğer sempatizanlar alan kişilerde tespit edilmesi zor olabilir. Hipoglisemi, kalori alımı zayıf olduğunda, ağır veya uzun süreli eğitimden sonra, alkol alındığında veya birden fazla glikoz düşürücü ilaç kullanıldığında daha yaygındır.

Bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde rosiglitazon alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir ve sülfonilüre dozunda bir azalma gerekebilir.

Ödem

Ödem hastalarında glyros dikkatle kullanılmalıdır. 8 hafta boyunca günde bir kez 8 mg rosiglitazon alan sağlıklı gönüllülerde yapılan klinik bir çalışmada, plaseboya kıyasla ortalama plazma hacminde istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur.

Rosiglitazon dahil tiazolidindion, kalp yetmezliğini kötüleştirebilecek veya buna yol açabilecek sıvı tutulmasına neden olabileceğinden, kalp yetmezliği olan hastalarda glikozlar dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir.

Tip 2 diyabetli hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, rosiglitazon ile tedavi edilen hastalarda hafif ila orta derecede ödem bildirilmiştir ve doza bağlı olabilir. Kalıcı ödemi olan hastalarda, insülin ve rosiglitazon ile kombinasyon tedavisi ile başladığında ödemle ilgili daha fazla advers olay görülmüştür. Glikozların insülin ile kombinasyon halinde kullanılması önerilmez.

Kilo alımı

Diğer hipoglisemik ajanlarla birlikte glikozlar, tek başına rosiglitazon ve rosiglitazon ile doza bağlı kilo artışı gözlenmiştir (bakınız Tablo 2). Kilo alma mekanizması belirsizdir, ancak muhtemelen sıvı tutma ve yağ birikiminin bir kombinasyonunu içerir.

Tablo 2: Ağırlık değişiklikleri (kg) Klinik çalışmalar sırasında uç noktadaki taban çizgisine kıyasla [ortalama değer (25., 75. Yüzdelik)]

Daha önce antidiyabetik ilaçlarla tedavi edilmemiş tip 2 diyabet teşhisi konan hastalarda 4 ila 6 yıllık bir monoterapi karşılaştırma çalışmasında (ADOPT), ortalama kilo değişikliği hileli idi (25., 75. Yüzdeler) 4 yıl sonra başlangıç değerine kıyasla rosiglitazon için 3,5 kg (0,0, 8,1), gliburid için 2,0 kg (-1,0, 4,8) ve metformin için -2,4 kg (-5,4, 0,5).

Rosiglitazon ile tek başına veya diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde pazarlama sonrası deneyimde, klinik çalışmalarda genel olarak gözlemlenenlerin ötesine geçen alışılmadık derecede hızlı kilo alımı ve kilo alımı ile ilgili nadir raporlar bulunmaktadır. Bu tür artışlar yaşayan hastalar sıvı birikimi ve aşırı ödem ve konjestif kalp yetmezliği gibi hacimle ilgili olaylar açısından incelenmelidir.

Karaciğer etkileri

Glimepirid dahil sülfonilüreler durumunda, nadir durumlarda karaciğer enzim seviyelerinde bir artış olabilir. Bireysel durumlarda, karaciğer fonksiyon bozukluğu (ör. kolestaz ve sarılık) ve hepatit (karaciğer yetmezliğine de yol açabilir) bildirilmiştir.

Karaciğer enzimleri, glis tedavisi öncesi ve sonrası tüm hastalarda ve tıp uzmanlarının klinik muhakemesine göre periyodik olarak ölçülmelidir.

Glikoz tedavisi, karaciğer enzim düzeyleri yüksek olan hastalarda (ALT> 2.5X normalin üst sınırı) olmalıdır. Başlangıçta veya glisoz tedavisi sırasında hafif karaciğer enzimleri (ALT seviyeleri ≤ 2.DIE normal değerin üst sınırı) olan hastalar, karaciğer enzimindeki artışın nedenini belirlemek için incelenmelidir. Hafif karaciğer enzim seviyeleri olan hastalarda gliros tedavisinin başlatılması veya devam ettirilmesi dikkatle yapılmalı ve karaciğer enzim seviyelerinin daha sık izlenmesi de dahil olmak üzere karaciğer enzim seviyelerinin daha sık izlenmesi de dahil olmak üzere yakın klinik takibi içermelidir. ALT seviyeleri glisol tedavisi gören hastalarda normalin üst sınırının> 3 katından fazla arttığında, karaciğer enzim seviyeleri mümkün olan en kısa sürede kontrol edilmelidir. ALT seviyeleri normalin üst sınırının> 3 katı olarak kalırsa, glisol tedavisi durdurulmalıdır.

Bir hasta açıklanamayan mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya ve / veya koyu idrar içerebilen karaciğer fonksiyon bozukluğunu gösteren semptomlar geliştirirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastanın glisrolarla tedaviye devam edip etmeyeceğine dair karar, laboratuvar değerlendirmelerine kadar klinik değerlendirmeye dayanmalıdır. Sarılık gözlenirse, ilaç tedavisi kesilmelidir.

Maküler ödem

Lansmandan sonra maküler ödem bazı diyabetiklerde, rosiglitazonda veya diğer tiazolidindion kazançlarında bildirilmiştir. Bazı hastalar bulanık görme veya görme keskinliğinde azalma gösterdi, ancak bazı hastalara rutin oftalmolojik muayene teşhisi konmuş gibi görünüyor. Çoğu hastada maküler ödem tanısı sırasında periferik ödem vardı. Bazı hastalarda tiazolidindionlarını durdurduktan sonra maküler ödemlerinde iyileşme vardı. Diyabetli hastalar, Amerikan Diyabet Derneği'nin bakım standartlarına uygun olarak bir göz doktoru tarafından düzenli göz muayeneleri yapmalıdır. Ek olarak, herhangi bir tür görsel semptom bildiren herhangi bir diyabetik, altta yatan ilaçtan veya hastanın diğer fiziksel durumundan bağımsız olarak derhal bir göz doktoruna yönlendirilmelidir.

Kırar

Uzun süreli çalışmalar (ADOPT ve RECORD), rosiglitazon alan kadın hastalarda, özellikle kadın hastalarda kırık kemik insidansında artış olduğunu göstermektedir. Bu artmış insidans tedavinin ilk yılından sonra belirlendi ve çalışma sırasında devam etti. Rosiglitazon alan kadınlarda çoğu kırık üst kol, el ve ayakta meydana geldi. Bu kırık bölgeleri normalde postmenopozal osteoporoz ile ilişkili olanlardan farklıdır (ör., Kalça veya omurga). Diğer çalışmalar, bu riskin erkekler için de geçerli olabileceğini düşündürmektedir, ancak kırık riski kadınlarda erkeklerden daha yüksek görünmektedir. Rosiglitazon ile tedavi edilen hastalara bakarken kırık riski dikkate alınmalı ve kemik sağlığının değerlendirilmesi ve sürdürülmesi mevcut bakım standartlarına göre dikkate alınmalıdır.

aşırı duyarlılık reaksiyonları

Anafilaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu gibi ciddi reaksiyonlar da dahil olmak üzere glimepirid ile tedavi edilen hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonlarının pazarlama sonrası raporları vardır. Aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyorsa, Glyros'u derhal durdurun, reaksiyonun diğer olası nedenlerini arayın ve diyabet için alternatif tedavi uygulayın.

Hematolojik etkiler

Rosiglitazon ile tedavi edilen yetişkin hastalarda, hemoglobin ve hematokrit ile doz azalmaları meydana geldi. Gözlenen değişiklikler rosiglitazon ile tedavide gözlenen plazma hacminin artmasıyla ilişkili olabilir.

Hemolitik anemi

Sülfonilüreler, glikoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliği olan hastalarda hemolitik anemiye neden olabilir. Glisollerin bir bileşeni olan glimepirid bir sülfonilüre olduğundan, G6PD eksikliği olan hastalarda dikkatli olun ve sülfonilüre olmayan bir alternatif kullanmayı düşünün. Glimepirid alan ve G6PD eksikliği olmayan hastalarda hemolitik aneminin pazarlama sonrası raporları da vardır.

Sülfonilüreler ile kardiyovasküler mortalite riskinin artması

Oral hipoglisemik ilaçların, tek başına diyet veya diyet artı insüline kıyasla artmış kardiyovasküler mortalite ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bu uyarı, insüline bağımlı olmayan diyabetli hastalarda vasküler komplikasyonları önlemek veya geciktirmek için glikoz düşürücü ilaçların etkinliğini değerlendirmek için uzun süreli, prospektif bir klinik çalışma olan Üniversite Grubu Diyabet Programı (UGDP) tarafından yapılan çalışmaya dayanmaktadır. Çalışmada dört tedavi grubundan birine atanan 823 hasta yer aldı.

UGDP, diyetle tedavi edilen hastaların artı 5 ila 8 yıl boyunca (günde 1.5 gram) sabit bir tolbutamid dozunun, hastanın diyette tek başına tedavi edilmesinin yaklaşık 2½ katı kardiyovasküler mortalite oranına sahip olduğunu bildirdi. Genel mortalitede önemli bir artış gözlenmemiştir, ancak kardiyovasküler mortalitedeki artış nedeniyle tolbutamid kullanımı kesilmiştir, bu da çalışmanın genel mortalitede bir artış gösterme olasılığını sınırlandırmıştır. Bu sonuçların tartışmalı yorumlanmasına rağmen, UGDP çalışmasının sonuçları bu uyarı için uygun bir temel oluşturmaktadır. Hasta glimepiridin potansiyel riskleri ve yararları ve alternatif terapötik seçenekler hakkında bilgilendirilmelidir.

Bu çalışmaya sadece bir sülfonilüre sınıfı ilacı (tolbutamid) dahil edilmiş olsa da, güvenlik nedeniyle bu uyarının, etki şekli ve kimyasal yapıdaki yakın benzerliği nedeniyle bu sınıftaki diğer oral hipoglisemik ilaçlara da uygulanabileceği tavsiye edilir. .

Diyabet ve kan şekeri kontrolü

Antidiyabetik olarak stabilize olan bir hasta ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi gibi strese maruz kalırsa, geçici olarak kan şekeri kontrolü kaybı olabilir. Bu zamanlarda, glisoları tutmak ve insülini geçici olarak uygulamak gerekebilir. Akut atak bittikten sonra glyros geri yüklenebilir.

Terapötik yanıtı izlemek için düzenli açlık glikozu ve HbA1c ölçümleri yapılmalıdır.

yumurtlama

Rosiglitazon ile tedavi, diğer tiazolidindion gibi, bazı menopoz öncesi anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabilir. Sonuç olarak, bu hastalar rosiglitazon alırken hamilelik riskinde artış olabilir. Bu nedenle premenopozal kadınlarda yeterli doğum kontrolü önerilmelidir. Bu olası etki klinik çalışmalarda özel olarak araştırılmamıştır, bu nedenle bu oluşumun sıklığı bilinmemektedir.

Klinik öncesi çalışmalarda hormonal bir dengesizlik bulunmasına rağmen, bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Beklenmedik adet bozuklukları ortaya çıkarsa, devam eden glis tedavisinin faydaları gözden geçirilmelidir.

Hasta tavsiye bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketini (ilaç kılavuzu) okumasını tavsiye edin.

Tip 2 diyabet tedavisi için çeşitli ilaçlar vardır. Belirli bir hasta için belirli bir diyabet ilacı seçerken mevcut herhangi bir diyabet ilacının yararları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır.

Hastalar aşağıdakiler hakkında bilgilendirilmelidir:

• Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda glyros önerilmez.
• çoğunlukla kısa süreli çalışmaların meta-analizi, rosiglitazon ile miyokard enfarktüsü riskinin plaseboya kıyasla arttığını gösterdi. Kardiyovasküler sonuç çalışması (RECORD) dahil olmak üzere diğer antidiyabet ajanlarına (metformin veya sülfonilüreler) kıyasla rosiglitazon ile uzun süreli klinik çalışma verileri, genel mortalitede veya ciddi advers kardiyovasküler olaylar (MACE) ve bileşenleri durumunda hiçbir fark göstermedi.
• İnsülin alan hastalar için glyros önerilmez.
• tip 2 diyabet tedavisi diyet kontrolünü içermelidir. Kalori kısıtlaması, kilo kaybı ve egzersiz, insülin duyarlılığını artırmaya yardımcı oldukları için diyabetiklerin doğru tedavisi için gereklidir. Bu sadece tip 2 diyabetin birincil tedavisinde değil, aynı zamanda ilaç tedavisinin etkinliğinin korunmasında da önemlidir.
• diyet talimatlarını takip etmek ve kan şekeri ve glikosile hemoglobin (HbA1c) düzenli olarak test etmek önemlidir. Kan şekerinin düşmesi 2 hafta ve glislerin tam etkisini görmek 2 ila 3 ay sürebilir.
• hipoglisemi riskleri, belirtileriniz ve tedaviniz ve gelişiminize yatkın koşullar hastalara ve aile üyelerine açıklanmalıdır.
• Kan, tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyonunuzu kontrol etmek için ve daha sonra tıp uzmanlarının klinik muhakemesine göre düzenli olarak çekilir. Açıklanamayan mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya koyu idrar belirtileri olan hastalar bu semptomları derhal doktorunuza bildirmelidir.
• Alışılmadık derecede hızlı kilo alımı veya glislerle çorak bir görünüm yaşayan veya nefes darlığı veya diğer kalp yetmezliği belirtileri yaşayan hastalar, bu semptomları derhal doktorunuza bildirmelidir.
• Glyros günün ilk yemeği ile alınmalıdır.
• Rosiglitazon ile tedavi, diğer tiazolidindion gibi, bazı menopoz öncesi anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabilir. Sonuç olarak, bu hastalar glisoz alırken hamilelik riskinde artış olabilir. Bu nedenle premenopozal kadınlarda yeterli doğum kontrolü önerilmelidir. Bu olası etki klinik çalışmalarda özel olarak araştırılmamıştır, bu nedenle bu oluşumun sıklığı bilinmemektedir.

Klinik olmayan toksikoloji

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

Glikozlarla hiçbir hayvan deneyi yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler sadece rosiglitazon veya glimepirid ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır.

Rosiglitazon: Kanserojenez: Charles River CD-1 fareleri üzerinde gıdalarda 0.4, 1.5 ve 6 mg / kg / gün dozlarında 2 yıllık bir karsinojenisite çalışması yapıldı (en yüksek doz, önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 12 katıdır) . Sprague-Dawley sıçanlarına 2 yıl boyunca oral uygulama ile 0.05 mg / kg / gün, 0.3 mg / kg / gün ve 2 mg / kg / gün dozlarında doz verildi (en yüksek doz yaklaşık 10 veya 10'a karşılık gelir.

Rosiglitazon farede kanserojen değildi. Farede ≥ 1.5 mg / kg / gün dozlarında (önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 2 kat insan EAA) yağ perplazi insidansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda, ≥ 0.3 mg / kg / gün dozlarında (önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 2 kat insan EAA) iyi huylu yağ dokusu tümörü (lipomas) insidansında önemli bir artış olmuştur. Her iki türdeki bu proliferatif değişiklikler, yağ dokusunun kalıcı farmakolojik aşırı uyarılması nedeniyle dikkate alınır.

Mutajenez: Rosiglitazon içerideydi in vitro gen mutasyonu üzerine bakteriyel deneyler in vitro insan lenfositlerinde kromozomal sapma testi in vivo Fare mikronükleus testi ve bu in vivo/in vitro Sıçan UDS testi mutajenik veya klastojenik değildir. Mutasyonda küçük (yaklaşık 2 kat) bir artış oldu in vitro - metabolik aktivasyonlu fare lenfoma deneyi.

Doğurganlık bozukluğu: Rosiglitazonun, 40 mg / kg / gün'e kadar uygulanan erkek sıçanların çiftleşmesi veya doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi yoktu (önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 116 katı). Rosiglitazon, östrojen siklikitesini (2 mg / kg / gün) değiştirdi ve daha düşük progesteron ve östradiol plazma seviyeleri (yaklaşık 20 veya) ile bağlantılı olarak dişi sıçanların doğurganlığını (40 mg / kg / gün) azalttı.). 0.2 mg / kg / gün'de böyle bir etki bulunmadı (önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 3 katı). Çocuk sıçanlarda cinsel olgunluğa kadar 27 günlükken dozlanır (günde 40 mg / kg'a kadar) erkek üreme performansı veya östrojen siklikliği üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır, kadınlarda çiftleşme performansı veya gebelik insidansı (önerilen maksimum günlük dozda yaklaşık 68 kat insan EAA). Maymunlarda, rosiglitazon (Önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının 0.6 ve 4.3 ve 15 katı) luteinize edici hormon artışında bir azalma ile serum radyolunda folikül fazındaki artışı azalttı, luteal fazda daha düşük bir progesteron seviyesi ve bir amenore. Bu etkilerin mekanizması, yumurtalık steroidogenezinin doğrudan inhibisyonu gibi görünmektedir.

Glimepirid: karsinogenez: 30 aylık bir süre boyunca tam yemde (yüzeye dayalı insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 340 katı) milyonda 5.000'e (ppm) bölünen dozlarda sıçanlarda yapılan çalışmalar, karsinogenez kanıtı göstermedi. Farelerde, 24 aylık bir süre boyunca glimepirid uygulanması, doza bağımlı olan ve kronik pankreas stimülasyonunun sonucu olarak kabul edilen iyi huylu pankreas oluşumunda bir artışa yol açtı. Tam yemde 320 ppm veya vücut ağırlığı / gün 46 ila 54 mg / kg dozunda farelerde adenom oluşumu gözlenmemiştir. Bu, yüzeye göre günde bir kez insan tarafından önerilen maksimum 8 mg dozunun yaklaşık 35 katıdır.

Mutajenez: Glimepirid bir dizi idi in vitro ve in vivo mutajenik olmayan mutajenite çalışmaları (ames testi, somatik hücre mutasyonu, kromozomal sapma, planlanmamış DNA sentezi ve fare mikronükleus testi).

Doğurganlık bozukluğu: glimepirid, 2.500 mg / kg vücut ağırlığına (yüzeye göre önerilen maksimum insan dozunun> 1.700 katı) maruz kalan hayvanlarda erkek farelerin doğurganlığını etkilemedi. Glimepiridin, 4.000 mg / kg vücut ağırlığına kadar (yüzeye göre önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 4.000 katı) uygulanan erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

Belirli popülasyonlarda kullanın

Gebelik

Gebelik kategorisi C

Tüm gebelikler, ilaca maruz kalmaktan bağımsız olarak doğum kusurları, kayıp veya diğer istenmeyen sonuçlar için altta yatan bir riske sahiptir. Bu arka plan riski hiperglisemi ile komplike olan gebeliklerde artar ve iyi metabolik kontrol ile azaltılabilir. Diyabet veya gestasyonel diyabet öyküsü olan hastalar için, gebe kalmadan önce ve hamilelik sırasında iyi metabolik kontrolü korumak önemlidir. Bu gibi hastalarda glikoz kontrolünün dikkatle izlenmesi önemlidir. Çoğu uzman, kan şekeri seviyelerini mümkün olduğunca normal tutmak için hamilelik sırasında insülin monoterapisinin kullanılmasını önermektedir. Glyros hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

İnsan verileri

Gebe kadınlarda glisolar veya bireysel bileşenleri ile yeterli ve iyi kontrol edilmiş bir çalışma yoktur. Rosiglitazonun insan plasentasını geçtiği ve fetal dokuda tespit edilebildiği bildirilmiştir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Hayvan testi

Glikozlarla hiçbir hayvan deneyi yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler rosiglitazon veya glimepirid ile ayrı ayrı yapılan çalışmalara dayanmaktadır.

Rosiglitazon: sıçanlarda erken gebelik sırasında rosiglitazon tedavisi ile implantasyon veya embriyo üzerinde herhangi bir etki yoktu, ancak orta ve geç gebelik sırasında tedavi w ile ilişkili idi

Aşağıdaki yan etkiler etiketin başka bir yerinde açıklanmıştır:

• Rosiglitazon ile kalp yetmezliği
• ciddi advers kardiyovasküler olaylar
• Hipoglisemi
• Ödem
• Kilo alımı
• Karaciğer etkileri
• Maküler ödem
• Kırıklar
• Aşırı duyarlılık reaksiyonları
• Hematolojik etkiler
>
• hemolitik anemi
• sülfonilürelerde kardiyovasküler mortalite riski artar
• yumurtlama

klinik çalışma deneyimi

Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Beslenme ve egzersiz üzerinde glisemik kontrolü yetersiz olan hastalar

Tablo 3, yetersiz beslenme ve egzersiz nedeniyle yetersiz kontrol edilen tip 2 diabetes mellituslu hastalarda glros ile yapılan 28 haftalık çift kör çalışmada her tedavi grubunda ≥% 5 sıklıkta meydana gelen advers olayları özetlemektedir. Bu çalışmadaki hastalar 4 mg / 1 mg glroz, 4 mg rosiglitazon veya 1 mg glimepirid ile başladı. Glikozlar için maksimum günlük toplam 4 mg / 4 mg veya 8 mg / 4 mg, rosiglitazon monoterapisi için 8 mg veya glimepirid monoterapisi için 4 mg maksimum günlük doz elde etmek için dozlar 4 haftalık aralıklarla arttırılabilir.

Tablo 3: Glislerle yapılan 28 haftalık çift kör klinik bir çalışmada diyet ve egzersiz üzerinde glisemik kontrolü yetersiz olan hastalar tarafından bildirilen yan etkiler (her tedavi grubunda ≥% 5)
td>

Hipogliseminin genellikle hafif ila orta şiddette olduğu bildirilmiştir ve bildirilen hipoglisemi olaylarının hiçbiri çalışmadan çekilmeye yol açmamıştır. Parenteral tedavi (D.H. intravenöz glikoz veya glukagon enjeksiyonu) gerektiren hipoglisemi, glis ile tedavi edilen 3 (% 0.7) hastada gözlenmiştir.

Glikoz alan hastaların% 3.2'sinde, rosiglitazon ile% 3.0 ve glimepirid ile tek başına% 2.3'ünde ödem bildirilmiştir.

Glikoz ile tedavi edilen 1 (% 0.2) hastada ve rosiglitazon monoterapisi ile tedavi edilen 1 (% 0.4) hastada konjestif kalp yetmezliği gözlendi.

Rosiglitazon ile tedavi edilen hastalar sülfonilüre monoterapisine ve rosiglitazon veya glimepirid ile ilgili diğer deneyimlere eklenmiştir

Rosiglitazon ile bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde yapılan çalışmalar glis kullanımını destekler. Bu çalışmalardan elde edilen advers olay verileri ve rosiglitazon ve glimepirid tedavisi kullanılarak bildirilen advers olaylar aşağıda listelenmiştir.

Rosiglitazon: rosiglitazon monoterapisi ile en sık görülen yan etkiler (≥% 5) üst solunum yolu enfeksiyonları, yaralanmalar ve baş ağrısıdır. Genel olarak, bir sülfonilüre rosiglitazon eklendiğinde bildirilen yan etki türleri, rosiglitazon monoterapisi sırasındakilere benzerdi. Sülfonilüreler ile yapılan kontrollü kombinasyon tedavisi çalışmaları, doza bağlı gibi görünen hafif ila orta şiddette hipoglisemik semptomlar bildirmiştir. Çok az hasta hipoglisemi (<% 1) ve bazı hipoglisemi atakları (<% 1) konusunda ciddi kabul edildi.

Anemi ve ödem olayları daha yüksek dozlarda daha sık raporlanma eğilimindedir ve genellikle hafif ila orta şiddettedir ve genellikle rosiglitazon tedavisinin kesilmesini gerektirmez.

Rosiglitazon alan hastaların% 4.8'inde plasebo ile% 1.3 ve sülfonilüre monoterapisi ile% 1.0'a göre ödem bildirilmiştir. Ödem raporlama oranı, insülin hariç, diğer kombinasyonlara kıyasla 8 mg rosiglitazon için bir sülfonilüre (% 12.4) daha yüksekti. Rosiglitazon alan hastaların% 1.9'unda plasebo ile% 0.7, sülfonilüre monoterapisi ile% 0.6 ve sülfonilüre ile kombinasyon halinde rosiglitazon ile% 2.3 oranında anemi bildirilmiştir. Genel olarak, bir sülfonilüre rosiglitazon eklendiğinde bildirilen yan etki türleri, rosiglitazon monoterapisi sırasındakilere benzerdi.

26 haftalık çift kör, sabit dozlu çalışmalarda ödem, rosiglitazon artı insülin kombinasyon çalışmalarında (insülin,% 5.4; ve insülin ile kombinasyon halinde rosiglitazon,% 14.7) daha sık bildirilmiştir. Rosiglitazon ile kombinasyon halinde yeni bir başlangıç veya kalp yetmezliğinin kötüleştiğine dair raporlar sadece insülin için% 1 ve insülin için% 2 (4 mg) ve% 3 (8 mg) olarak meydana geldi.

Monoterapi olarak rosiglitazon ile uzun süreli çalışma: 4-6 yıllık bir çalışma (ADOPT), yakın zamanda tip 2 diyabet tanısı alan hastalarda monoterapi olarak rosiglitazon (n = 1.456), gliburid (n = 1.441) ve metformin (n = 1.454) kullanımını karşılaştırdı ve daha önce antidiyabetik ilaçlarla tedavi edilmedi. Tablo 4 nedensellikten bağımsız olarak yan etkileri göstermektedir; oranlar, 3 tedavi grubunda çalışma ilaçlarına maruz kalmadaki farklılıkları dikkate almak için 100 hasta yılı (PY) maruziyetinde ifade edilmektedir.

Ek olarak, rosiglitazon (% 9.3, 2.7 / 100 hasta yılı) ile tedavi edilen çok sayıda kadında gliburide (% 3.5, 1.3 / 100 hasta yılı) veya metformine (% 5.1, 1.5 / 100 hasta yılı). Rosiglitazon alan kadınlarda kırıkların çoğunluğu üst kol, el ve ayakta bildirilmiştir. Erkek hastalarda gözlenen kırık insidansı 3 tedavi grubunda benzerdi.

Tablo 4: Yan etkiler Rosiglitazon ile yapılan 4-6 yıllık bir klinik çalışmada monoterapi (ADOPT) olarak bildirilen her tedavi grubunda tedavide [≥ 5 olay / 100 hasta yılı (PY)]

Kombinasyon tedavisi olarak rosiglitazon ile uzun süreli çalışma (RECORD): KAYIT (Rosiglitazon, kardiyak sonuçlar ve diyabette gliseminin düzenlenmesi açısından test edilmiştir) çok merkezli bir şeydi, randomize, açık, tip 2 diyabetli hastalarda aşağılık çalışması yok, maksimum metformin veya sülfonilüre dozları için yetersiz (gliburid, gliklazid veya glimepirid) kontrol edildi, zamanı karşılaştırmak için, kardiyovasküler ölüm veya kardiyovasküler ölümün birleşik kardiyovasküler son noktasına ulaşmak için. Hastalar arasında hastaneye yatış, metformin VEYA sülfonilüre karşı rosiglitazon ilavesiyle randomize edilir. Çalışma hastaları içeriyordu, metformin veya sülfonilüre monoterapisinin başarısız olduğu; bunlar, burada metformin (n = 2.222) başarısız oldu, randomize edildi, ya rosiglitazon ekleyin (n = 1.117) veya sülfonilüre eklentisi (n = 1.105) almak, ve bunlar, sülfonilüre (n = 2.225) başarısız oldu, randomize edildi, ya rosiglitazon ekleyin (n = 1.103) veya metformin üzerine eklenti (n = 1.122) almak.). Hastalar çalışma boyunca HbA1c ≤% 7 hedef almak için tedavi edildi.

Bu çalışmada hastaların ortalama yaşı 58,% 52'si erkek ve ortalama takip süresi 5.5 idi. Rosiglitazon, kardiyovasküler hastaneye yatış veya kardiyovasküler ölümün birincil son noktası için aktif kontrolden daha düşük değildi (HR 0.99,% 95 CI: 0.85-1.16). Konjestif kalp yetmezliği dışındaki ikincil uç noktalar için gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu (bkz. Tablo 5). Rosiglitazonlu randomize hastalarda konjestif kalp yetmezliği insidansı anlamlı derecede yüksekti.

Tablo 5: RECORD çalışmasının kardiyovasküler (CV) sonuçları

Metformin artı sülfonilüre ile randomize edilenlere kıyasla metformin veya sülfonilüre ek olarak rosiglitazon randomize edilen randomize deneklerde kemik kırığı insidansı artmıştır (% 8.3'e karşı. % 5.3). Kırıkların çoğu üst ekstremitelerde ve distal alt ekstremitelerde bildirilmiştir. Kadınlarda kırık riski kontrole göre (% 11.5'e karşı% 6.3) kontrol ile karşılaştırıldığında erkeklere göre daha yüksek görünüyordu (% 5.3'e karşı% 4.3). Daha uzun bir takip süresinden sonra erkeklerde kırık riskinin artmış olup olmadığını belirlemek için ek veriler gereklidir.

Glimepirid: Kontrollü klinik çalışmalarda, tip 2 diyabetli yaklaşık 2.800 hasta glimepirid ile tedavi edildi. Bu çalışmalarda yaklaşık 1.700 hasta en az 1 yıl boyunca glimepirid ile tedavi edildi.

Tablo 6, çalışma ilaçlarıyla ilişkili olup olmadığınıza bakılmaksızın, 11 havuzlanmış plasebo kontrollü çalışmada bildirilen hipoglisemi hariç advers olayları özetlemektedir. Tedavi süresi 13 hafta ile 12 ay arasındaydı. Bildirilen terimler, glimepirid ile tedavi edilen hastalarda ≥% 5 insidansta ve plasebo alan hastalara göre daha sık görülen terimleri temsil eder.

Tablo 6: 13 hafta ila 12 ay arasında toplanan on bir plasebo kontrollü çalışma: Glimepirid ile tedavi edilen ve plasebodan daha sık görülen advers olaylar (hipoglisemi olmadan)_a

Hipoglisemi: 14 hafta süren randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir monoterapi çalışmasında, zaten sülfonilüre tedavisi alan hastalar 3 haftalık bir yıkama fazına tabi tutuldu ve daha sonra 1 mg, 4 mg, 8 glimepiride randomize edildi. mg veya plasebo. 4 mg veya 8 mg glimepiride randomize edilen hastalar, tolere edildiği gibi, 1 mg'lık bir başlangıç dozundan bu son dozlara zorla titrasyona tabi tutuldu. Olası hipogliseminin genel insidansı (en az bir semptomun varlığı ile tanımlanır, araştırmacı inandı, hipoglisemi ile ilişkili olabileceğini; eşzamanlı glikoz ölçümü gerekli değildi) Glimepirid için% 4 dolandırıcılık 1 mg, 4 mg glimepirid için% 17, Glimepirid için% 16 8 mg ve plasebo için% 0. Tüm bu olaylar kendi başlarına ele alındı.

22 hafta süren randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir monoterapi çalışmasında, hastalara günde 1 mg glimepirid veya plasebo başlangıç dozu verildi. Glimepirid dozu, 90 ila 150 mg / dL'lik bir hedef hızlı plazma glikozuna titre edildi. Son günlük glimepirid dozları 1, 2, 3, 4, 6 veya 8 mg idi. Glimepirid ve plasebo sahtekarlığı için olası hipoglisemi insidansı (yukarıda 14 haftalık çalışma için tanımlandığı gibi)% 19.7'ye karşılık% 3.2'dir. Tüm bu olaylar kendi başlarına ele alındı.

Kilo alımı: Tüm sülfonilüreler gibi, glimepirid de kilo alımına yol açabilir.

Alerjik reaksiyonlar: Klinik çalışmalarda, glimepirid ile tedavi edilen hastaların% 1'inden azında kaşıntı, eritem, ürtiker ve morbilliform veya makülopapüler patlamalar gibi alerjik reaksiyonlar meydana geldi. Bunlar glimepirid ile devam eden tedaviye rağmen çözülebilir. Ciddi alerjik reaksiyonların pazarlama sonrası raporları vardır (ör. dispne, hipotansiyon, şok).

Laboratuvar anomalileri

Rosiglitazon

Hematolojik: yetişkinlerde Rosiglitazon ile tedavi edilen hastalar, ortalama hemoglobin ve hematokritte doza bağlı azalmalar (1.0 g / dL hemoglobine kadar ve% 3.3 hematokrit kadar bireysel çalışmalarda ortalama azalma). Değişiklikler esas olarak rosiglitazon tedavisine başladıktan sonraki ilk 3 ay içinde veya rosiglitazon dozunu arttırdıktan sonra meydana geldi. Azalmanın seyri ve kapsamı, rosiglitazon ve diğer hipoglisemik ajanların veya rosiglitazon ile monoterapinin bir kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda benzerdi. Rosiglitazon ile tedavi edilenlerde olduğu gibi yetişkinlerde beyaz kan hücrelerinin sayısı biraz azaldı. Hematolojik parametrelerde bir azalma, rosiglitazon ile tedavide gözlenen plazma hacminde bir artışla ilişkili olabilir.

Lipidler: Rosiglitazon ile tedaviden sonra yetişkinlerde serum lipit değişiklikleri gözlenmiştir.

Serum transaminaz seviyeleri: Rosiglitazon ile tedavi edilen ve yaklaşık 3.600 hasta yılı maruz kalan 4.598 hastada yapılan onay öncesi klinik çalışmalarda, ilaca bağlı hepatotoksisite kanıtı yoktu.

Ön onay kontrollü çalışmalarda, rosiglitazon ile tedavi edilen hastaların% 0.2'sinde plasebo üzerinde% 0.2 ve aktif karşılaştırıcılarda% 0.5'e kıyasla normalin üst sınırında ALT> 3X'te geri dönüşümlü artışlar vardı. Rosiglitazon ile tedavi edilen hastalarda ALT artışları geri dönüşümlüdür. Rosiglitazon ile tedavi edilen hastaların% 0.3'ünde hiperbilirubinemi, plasebo ile tedavi edilen% 0.9 ve aktif karşılaştırıcılarla tedavi edilen hastalarda% 1 bulundu. Onay öncesi klinik çalışmalarda, karaciğer yetmezliğine yol açan kendine özgü ilaç reaksiyonları vakası yoktu.

4-6 yıllık ADOPT çalışmasında, monoterapi olarak rosiglitazon (4.954 hasta yılı maruziyeti), gliburid (4.244 hasta yılı maruziyeti) veya metformin (4.906 hasta yılı maruziyeti) ile tedavi edilen hastalar ALT oranının aynı olduğu görülmüştür. normalin> 3X üst sınırına yükselir (0.3 hasta.

REKORDSTUDIE'de, metformin veya sülfonilüre (10.849 hasta yılı maruziyeti) ve metformin artı sülfonilüre (10.209 hasta yılı maruziyeti) ek olarak rosiglitazon randomize edilen hastalarda, normalin ≥ 3X üst sınırına kadar ALT artışı görülmüştür.

Glimepirid: Serum transaminaz seviyeleri: glimepirid ile yapılan 11 havuzlu, plasebo kontrollü çalışmada, glimepirid ile tedavi edilen hastaların% 1.9'u ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.8'i referans aralığının üst sınırında serum ALT> 2X geliştirmiştir.

Pazarlama sonrası deneyim

Klinik çalışmalardan bildirilen yan etkilere ek olarak, onaylandıktan sonra Glyros veya ayrı bileşenleri kullanılırken aşağıda açıklanan olaylar tespit edilmiştir. Bu olaylar, bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklığınızı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya her zaman ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak mümkün değildir.

Rosiglitazon: Hacim genişlemesi ile ilişkili olabilecek tiazolidindion tedavisi alan hastalarda ölümcül sonuçlu veya ölümcül olmayan ciddi advers olaylar bildirilmiştir (ör. kalp yetmezliği, pulmoner ödem ve plevral efüzyon).

Nedensellik bulunmasa da, hepatitten rosiglitazon, karaciğer enzim yükselmeleri normal değerin üst sınırının 3 veya daha fazlasına ve ölümcül sonuçla ve ölümcül sonuç olmadan karaciğer yetmezliğine kadar pazarlama sonrası raporlar vardır.

Kızarıklık, kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, Stevens-Johnson sendromu ve görme keskinliği azalmış ortaya çıkan veya kötüleşen diyabetik maküler ödem hakkında pazarlama sonrası raporlar vardır.

Glimepirid

• Anafilaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu dahil olmak üzere şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları
• G6PD eksikliği olan ve olmayan hastalarda hemolitik anemi
• Karaciğer fonksiyon bozukluğu (örn. Maks

Rosiglitazon

Hinsichtlich der überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. In klinischen Studien an Freiwilligen wurde Rosiglitazon in oralen Einzeldosen von bis zu 20 mg verabreicht und wurde gut vertragen. Im Falle einer überdosierung sollte eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden, die vom klinischen status des Patienten bestimmt wird.

Glimepirid

Eine überdosierung von glimepirid kann wie bei anderen sulfonylharnstoffen zu schwerer Hypoglykämie führen. Leichte Episoden von Hypoglykämie können mit oraler Glukose behandelt werden. Schwere hypoglykämische Reaktionen stellen medizinische Notfälle dar, die eine sofortige Behandlung erfordern. Schwere Hypoglykämie mit Koma, Krampfanfall oder neurologischen Beeinträchtigungen kann mit glucagon oder intravenöser Glukose behandelt werden. Eine weitere Beobachtung und zusätzliche Kohlenhydrataufnahme können erforderlich sein, da eine Hypoglykämie nach offensichtlicher klinischer Genesung erneut auftreten kann.

Beslenme ve egzersiz üzerinde glisemik kontrolü yetersiz olan hastalarda yapılan klinik bir çalışmada rosiglitazon ve glimepiridin lipit profilleri, her monoterapinin iyi bilinen profiliyle eşleşti. Glyros, HDL ve LDL'de bir artış (her biri% 3 ila% 4) ve klinik olarak anlamlı kabul edilmeyen trigliseritlerde (% -4) bir azalma ile ilişkilendirildi.

Daha önce sülfonilüre ile tedavi edilen hastalarda rosiglitazon tedavisinden sonra LDL ve HDL değişiklikleri paterni genellikle monoterapide rosiglitazon ile benzerdi. Monoterapi olarak Rosiglitazon, toplam kolesterol, LDL ve HDL'de bir artış ve serbest yağ asitlerinde bir azalma ile ilişkilendirildi. Rosiglitazon ile tedavi sırasında trigliseritlerdeki değişiklikler değişkendi ve genellikle plasebo veya gliburid kontrollerinden istatistiksel olarak farklı değildi.

Glyros 4 mg / 4 mg ile yapılan bir biyoeşdeğerlik çalışmasında, eğrinin altındaki alan (AUC) ve maksimum konsantrasyon (Cmax) kombinasyon tabletinin tek bir dozundan sonra rosiglitazon, 4 mg rosiglitazon ile biyoeşdeğerdi, ayık koşullar altında 4 mg glimepirid ile eşzamanlı olarak uygulandı . Yaklaşık 4 mg / 4 mg'lık tek bir dozdan sonra glimepirid EAA, rosiglitazon ile eşzamanlı olarak uygulanan glimepiride karşılık gelirken, Cmax bir kombinasyon tableti olarak uygulandığında% 13 daha düşüktü (bakınız Tablo 7).

Tablo 7: Rosiglitazon ve glimepirid için farmakokinetik parametreler (N = 28)

Gıda ile alındığında hem rosiglitazon bileşeninin hem de glisozların glimepirid bileşeninin emilim hızı ve kapsamı, aynı anda gıda ile ayrı tabletler olarak uygulandığında rosiglitazon ve glimepiridin emilim oranına ve derecesine karşılık geldi.

Emilim

Glimepirid AUC ve Cmax, 4 mg / 1 mg, 4 mg / 2 mg ve 4 mg / 4 mg glikozların uygulanmasından sonra doz oranında artmıştır. Ayık halde gliros uygulaması, rosiglitazonun toplam maruziyetini değiştirmedi; bununla birlikte rosiglitazon cmaks, ayık duruma göre% 32 azalmıştır. Glimepiridin hem auc (% 19) hem de Cmax (% 55), açlık durumuna göre beslenen durumda artmıştır.

Rosiglitazon: rosiglitazonun mutlak biyoyararlanımı% 99'dur. En yüksek plazma konsantrasyonları dozlamadan yaklaşık 1 saat sonra gözlenir. Rosiglitazonun Cmax ve EAA değeri, terapötik doz aralığı üzerindeki dozla orantılı olarak artar.

Glimepirid: Çalışmalar Sağlıklı gönüllülerde tek oral glimepirid dozları ve tip 2 diyabetli hastalarda çoklu oral dozlarla, pik konsantrasyonlar (Cmax) dozdan 2 ila 3 saat sonra gösterdi. Glimepirid yemeklerle birlikte uygulandığında, ortalama Cmax ve AUC% 8 veya idi.

Çoklu dozlamadan sonra, glimepirid serumda birikmez. Glimepiridin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllüler ile tip 2 diyabetli hastalar arasında farklılık göstermez. Oral uygulamadan sonra glimepiridin klerensi, doğrusal farmakokinetiği gösteren 1 mg ila 8 mg doz aralığında değişmez.

Sağlıklı gönüllülerde, glimepiridin farmakokinetik parametrelerinin bireyler arası ve bireyler arası değişkenliği% 15 ila 23 idi ve.

Dağıtım

Rosiglitazon: rosiglitazonun ortalama (% 30) oral dağılım hacmi (Vss / F), farmakokinetik popülasyon analizine dayanarak yaklaşık 17.6 (% 30) litredir. Rosiglitazonun% 99.8'i plazma proteinlerine, özellikle albümine bağlıdır.

Glimepirid: Sağlıklı gönüllülerde intravenöz (IV) dozlamadan sonra, dağılım hacmi (Vd) 8.8 L (113 mL / kg) ve toplam vücut klerensi (CL) 47.8 mL / dak idi. Protein bağlanması% 99.5'ten fazlaydı.

Metabolizma ve atılım

Rosiglitazon: Rosiglitazon büyük ölçüde metabolize olur, değişmemiş ilaç idrarla atılmaz. Metabolizmanın ana yolları N-demetilasyon ve hidroksilasyon, ardından sülfat ve glukuronik asit ile konjugasyon idi. Tüm dolaşımdaki metabolitler ebeveynlerden çok daha az güçlüdür ve bu nedenle rosiglitazonun insülin duyarlılaştırıcı aktivitesine katkıda bulunmanız beklenmez. in vitro Veriler, rosiglitazonun ağırlıklı olarak sitokrom P450 (CYP) izoenzimi 2c8 tarafından metabolize edildiğini ve CYP2C9'un bir yan yol olarak katkıda bulunduğunu göstermektedir. Oral veya intravenöz uygulamadan sonra [₁₄C] rosiglitazon maleat yaklaşık% 64 veya idi.. Plazma yarılanma ömrü [₁₄C] ilgili malzeme 103 ila 158 saat arasında değişmektedir. Eliminasyon yarılanma ömrü 3 ila 4 saattir ve dozdan bağımsızdır.

Glimepirid: Glimepirid, bir IV veya oral dozdan sonra oksidatif biyotransformasyon ile tamamen metabolize edilir. Ana metabolitler sikloheksilhidroksimetil türevi (M1) ve karboksil türevidir (M2). Sitokrom P450 2C9, glimepiridin M1'e biyotransformasyonunda rol oynar. M1 ayrıca bir veya daha fazla sitosolik enzim tarafından M2'ye metabolize edilir. M2 etkin değil. Hayvanlarda M1, glimepiridin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık 1 / 3'üne sahiptir, ancak M1'in insanlarda kan şekeri üzerinde klinik olarak önemli etkileri olup olmadığı belirsizdir.

Eğer [₁₄C] glimepirid 3 sağlıklı erkek denek oral yoldan uygulandı, idrardaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 60'ı 7 gün içinde geri kazanıldı. M1 ve M2, idrarda geri kazanılan radyoaktivitenin% 80 ila% 90'ını oluşturmuştur. İdrar sahtekarlığında M1'in M2'ye oranı iki denekte yaklaşık 3: 2 ve bir denekte 4: 1 idi. Toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 40'ı dışkıda geri kazanılmış ve M1 ve M2 (ağırlıklı olarak) dışkıda geri kazanılan radyoaktivitenin yaklaşık% 70'ini oluşturmuştur. İdrar veya dışkıdan anne ilacı alınmadı. Hastalarda IV dozundan sonra glimepirid veya M1 metabolitinin önemli bir iki taraflı atılımı gözlenmemiştir.