Blutab

Blutab®, tip 2 diabetes mellituslu yetişkinlerde glisemik kontrolü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarak belirtilen bir tiazolidindion antidiyabetik ajandır.

Önemli Kullanım Sınırlamaları

• Etki mekanizması nedeniyle, Blutab sadece endojen insülin varlığında aktiftir. Bu nedenle, Blutab tip 1 diabetes mellituslu hastalarda veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır.
• Blutab ve insülinin birlikte uygulanması önerilmez.

Blutab, tek bir günlük doz olarak veya 2 bölünmüş dozda 4 mg'lık bir başlangıç dozunda uygulanabilir. Açlık plazma glikozunda (FPG) azalma ile belirlendiği üzere, 8 ila 12 haftalık tedaviyi takiben yetersiz yanıt veren hastalar için doz günde 8 mg'a çıkarılabilir. Blutab dozundaki artışlara, sıvı tutulumu ile ilgili olumsuz olayların dikkatle izlenmesi eşlik etmelidir. Blutab yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Toplam günlük Blutab dozu 8 mg'ı geçmemelidir.

Blutab'ı diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir ve eşlik eden ajanın dozunda bir azalma gerekebilir.

Özel Hasta Popülasyonları

Böbrek Bozukluğu

Böbrek yetmezliği olan hastalarda monoterapi olarak Blutab kullanıldığında doz ayarlamasına gerek yoktur. Metformin bu gibi hastalarda kontrendike olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda metformin ve Blutab'ın birlikte uygulanması da kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği

Blutab ile tedaviye başlamadan önce karaciğer enzimleri ölçülmelidir. Hasta aktif karaciğer hastalığı veya artmış serum transaminaz düzeyleri (tedavinin başlangıcında ALT> 2.5X normalin üst sınırı) klinik kanıtı sergiliyorsa Blutab tedavisi başlatılmamalıdır. Blutab'ın başlatılmasından sonra, karaciğer enzimleri sağlık uzmanının klinik muhakemesine göre periyodik olarak izlenmelidir.

Pediatrik

Veriler, Blutab'ın pediatrik kullanımını önermek için yetersizdir.

• New York Kalp Derneği (NYHA) Sınıf III veya IV kalp yetmezliği olan hastalarda Blutab'ın başlatılması kontrendikedir.
• Rosiglitazon veya ürünün bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu öyküsü olan hastalarda kullanın.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Kardiyak Arıza

Blutab, diğer tiazolidindionlar gibi, tek başına veya diğer antidiyabetik ajanlarla kombinasyon halinde, şiddetlenebilecek veya kalp yetmezliğine yol açabilecek sıvı tutulmasına neden olabilir. Hastalar kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından gözlemlenmelidir. Bu belirti ve semptomlar gelişirse, kalp yetmezliği mevcut bakım standartlarına göre yönetilmelidir. Ayrıca, rosiglitazonun kesilmesi veya dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği (CHF) olan hastaların Blutab ile tedavi edilen NYHA Sınıf I ve II'de kardiyovasküler olay riski artar. Arka plan antidiyabetik ve CHF tedavisi üzerine tip 2 diabetes mellitus ve NYHA Sınıf I veya II CHF (enjeksiyon fraksiyonu <% 45) olan 224 hastada 52 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü, ekokardiyografik bir çalışma gerçekleştirildi. Bağımsız bir komite, sıvı ile ilgili olayların (konjestif kalp yetmezliği dahil) ve kardiyovasküler hastaneye yatışların önceden tanımlanmış kriterlere (yargılama) göre kör bir değerlendirmesini yapmıştır. Karardan ayrı olarak, araştırmacılar tarafından diğer kardiyovasküler advers olaylar bildirilmiştir. Ejeksiyon fraksiyonlarının taban çizgisinden değişiklikte herhangi bir tedavi farkı gözlenmese de, 52 haftalık çalışma sırasında plaseboya kıyasla Blutab tedavisini takiben daha fazla kardiyovasküler advers olay gözlenmiştir. (Bkz. Tablo 1.)

Tablo 1: Konjestif Kalp Yetmezliği Olan Hastalarda (NYHA Sınıf I ve II) Blutab veya Plasebo ile Tedavi Edilen (Arka Plan Antidiyabetik ve CHF Terapisine Ek olarak) Acil Kardiyovasküler Olumsuz Olaylar

Tip 2 diyabetli hastalarda uzun süreli kardiyovasküler sonuç çalışmasında (RECORD), aktif kontrol% 1.3'e (29 / 2.227) kıyasla Blutab ile tedavi edilen hastalarda kalp yetmezliği insidansı daha yüksekti [% 2.7 (61 / 2.220) , HR 2.10 (% 95 CI: 1.35, 3.27].

NYHA Sınıf III veya IV kalp yetmezliği olan hastalarda Blutab'ın başlatılması kontrendikedir. Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda blutab önerilmez.

Akut koroner sendrom yaşayan hastalar kontrollü klinik çalışmalarda çalışılmamıştır. Akut koroner olayı olan hastalarda kalp yetmezliği gelişme potansiyeli göz önüne alındığında, akut koroner olay yaşayan hastalar için Blutab'ın başlatılması önerilmez ve bu akut faz sırasında Blutab'ın kesilmesi düşünülmelidir.

NYHA Sınıf III ve IV kardiyak durumu olan hastalar (CHF olan veya olmayan) kontrollü klinik çalışmalarda çalışılmamıştır. Blutab, NYHA Sınıf III ve IV kalp durumu olan hastalarda önerilmez.

Blutab'ın İnsülin ile Birlikte Uygulanması Sırasında Konjestif Kalp Yetmezliği

Blutab'ın insüline eklendiği çalışmalarda Blutab, konjestif kalp yetmezliği riskini artırdı. Blutab ve insülinin birlikte uygulanması önerilmez.

16 ila 26 hafta arasında süreleri olan ve bir meta-analize dahil edilen 7 kontrollü, randomize, çift kör çalışmada, tip 2 diabetes mellituslu hastalar Blutab ve insülinin (N = 1,018) veya insülinin birlikte uygulanmasına randomize edildi. (N = 815). Bu 7 çalışmada, insüline Blutab eklendi. Bu çalışmalar, uzun süredir devam eden diyabetli (ortanca 12 yıl) ve periferik nöropati, retinopati, iskemik kalp hastalığı, vasküler hastalık ve konjestif kalp yetmezliği gibi önceden var olan tıbbi durumların yüksek prevalansını içeriyordu. Acil konjestif kalp yetmezliği olan toplam hasta sayısı, Blutab artı insülin ve insülin grubu alan grupta sırasıyla 23 (% 2.3) ve 8 (% 1.0) idi.

Yaşlı Diyabetik Hastaların Gözlemsel Çalışmalarında Kalp Yetmezliği Blutab'ı Pioglitazon ile karşılaştırmak

Yaşlı diyabetik hastalarda (65 yaş ve üstü) yapılan üç gözlemsel çalışma, Blutab'ın pioglitazon kullanımına kıyasla hastanede yatan kalp yetmezliği riskini istatistiksel olarak önemli ölçüde artırdığını bulmuştur. Ortalama yaşı 54 olan hastalarda bir diğer gözlemsel çalışma, 65 yaşın üzerindeki hastaların alt popülasyonunda da bir analiz içeriyordu, Blutab ile tedavi edilen hastalarda acil servis ziyaretlerinde veya kalp yetmezliği için hastaneye yatışta, eski alt gruptaki pioglitazon ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir artış bulunmadı.

Başlıca Advers Kardiyovasküler Olaylar

Blutab'ın metformin veya sülfonilürelere karşı uzun süreli, prospektif, randomize, kontrollü klinik çalışmalarından, özellikle bir kardiyovasküler sonuç denemesinden (RECORD) elde edilen veriler, genel mortalite veya büyük advers kardiyovasküler olaylarda (MACE) ve bileşenlerinde hiçbir fark gözlemlememiştir. Çoğunlukla kısa süreli çalışmaların meta-analizi, plaseboya kıyasla Blutab ile miyokard enfarktüsü riskinin arttığını düşündürmektedir.

Blutab'ın Büyük, Uzun Süreli, Prospektif, Rastgele, Kontrollü Çalışmalarında Kardiyovasküler Olaylar

Prospektif olarak tasarlanmış bir kardiyovasküler sonuç çalışması (ortalama takip 5.5 yıl; 4.447 hasta) olan RECORD, metformine Blutab veya bir kontrol grubu metformin artı sülfonilüre (N = 2.220) ile bir sülfonilüre (N = 2.227) ilavesini karşılaştırdı. tip 2 diyabetli hastalar. Birincil sonlanım noktası, kardiyovasküler hastaneye yatış veya kardiyovasküler ölüm için, Blutab için kontrol ile karşılaştırıldığında [HR 0.99 (% 95 CI: 0.85, 1.16)] kardiyovasküler morbidite veya mortalitede genel bir artış riski göstermediği gösterilmiştir. Toplam mortalite ve MACE için tehlike oranları birincil son nokta ile tutarlıydı ve% 95 CI benzer şekilde Blutab için% 20'lik bir risk artışını dışladı. MACE bileşenleri için tehlike oranları inme için 0.72 (% 95 CI: 0.49, 1.06), miyokard enfarktüsü için 1.14 (% 95 CI: 0.80, 1.63) ve kardiyovasküler ölüm için 0.84 (% 95 CI: 0.59, 1.18) idi.

RECORD sonuçları, daha önceki 2 uzun süreli, prospektif, randomize, kontrollü klinik çalışmanın bulgularıyla tutarlıdır (her çalışma> 3 yıl süre; toplam 9.620 hasta) (bkz. Şekil 1). Glikoz toleransı bozulmuş hastalarda (HAYAL denemesi) her ne kadar kardiyovasküler olayların insidansı, ramipril ile kombinasyon halinde Blutab'a randomize edilen deneklerde, sadece ramipril ile randomize edilen deneklere göre daha yüksekti, MACE ve Blutab ve plasebo arasındaki bileşenleri için istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Oral ajan monoterapisi başlatan tip 2 diyabet hastalarında (ADOPT çalışması), MACE ve bunun bileşenleri için Blutab ve metformin veya bir sülfonilüre arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.

Şekil 1: Uzun Süreli Denemelerde Kontrol Grubu ile Karşılaştırıldığında, MACE, Miyokard Enfarktüsü ve Blutab ile Toplam Ölüm Riski için Tehlike Oranları

52 Klinik Araştırma Grubunda Kardiyovasküler Olaylar

Tip 2 diyabette (ortalama süre 6 ay) glikoz düşürücü etkinliği değerlendirmek için tasarlanmış 52 çift kör, randomize, kontrollü klinik çalışmanın meta-analizinde, Blutab ile havuzlanmış karşılaştırıcılara karşı istatistiksel olarak anlamlı bir miyokard enfarktüsü riski gözlenmiştir [% 0.3'e karşı% 0.4; VEYA 1.8, (% 95 CI: 1.0). Blutab ile havuzlanmış karşılaştırıcılara karşı istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir MACE riski gözlenmiştir (OR 1.44,% 95 CI: 0.95, 2.20). Plasebo kontrollü çalışmalarda, istatistiksel olarak anlamlı artmış miyokard enfarktüsü riski [% 0.2'ye karşı% 0.4, OR 2.23 (% 95 CI: 1.14, 4.64)] ve istatistiksel olarak anlamlı olmayan artmış MACE riski [% 0.5'e karşı% 0.5, VEYA 1.53 (% 95 CI: 0.9). Aktif kontrollü çalışmalarda miyokard enfarktüsü veya MACE riski artmamıştır

Pioglitazon ile karşılaştırıldığında Blutab Gözlemsel Çalışmalarında Ölüm Oranı

Yaşlı diyabetik hastalarda (65 yaş ve üstü) yapılan üç gözlemsel çalışma, Blutab'ın pioglitazon kullanımına kıyasla tüm nedenlere bağlı mortalite riskini istatistiksel olarak önemli ölçüde artırdığını bulmuştur. Ortalama yaşı 54 olan hastalarda yapılan bir gözlemsel çalışma, Blutab ile tedavi edilen hastalar arasında pioglitazon ile karşılaştırıldığında tüm nedenlere bağlı mortalitede bir fark bulamadı ve 65 yaşın üzerindeki hastaların alt popülasyonunda benzer sonuçlar bildirdi. Ek küçük, prospektif, gözlemsel bir çalışma, Blutab ile tedavi edilen hastalarda pioglitazon ile karşılaştırıldığında CV mortalitesi ve tüm nedenlere bağlı mortalite açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulamadı.

Ödem

Ödem hastalarında Blutab dikkatle kullanılmalıdır. 8 hafta boyunca günde bir kez 8 mg Blutab alan sağlıklı gönüllülerde yapılan klinik bir çalışmada, plaseboya kıyasla medyan plazma hacminde istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur.

Rosiglitazon dahil tiazolidindionlar, konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilecek veya yol açabilecek sıvı tutulmasına neden olabileceğinden, kalp yetmezliği riski olan hastalarda Blutab dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir.

Tip 2 diyabetli hastaların kontrollü klinik çalışmalarında, Blutab ile tedavi edilen hastalarda hafif ila orta derecede ödem bildirilmiştir ve doza bağlı olabilir. Devam eden ödemi olan hastaların, insülin ve Blutab ile kombinasyon tedavisine başlanırsa ödemle ilişkili advers olaylara sahip olma olasılığı daha yüksektir.

Kilo almak

Dozla ilişkili kilo alımı sadece Blutab ile ve diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde görülmüştür (Tablo 2). Kilo alma mekanizması belirsizdir, ancak muhtemelen sıvı tutma ve yağ birikiminin bir kombinasyonunu içerir.

Pazarlama sonrası deneyimde, klinik çalışmalarda genellikle gözlemlenenden fazla olmayan, olağandışı hızlı kilo artışları ve artışları rapor edilmiştir. Bu tür artışlar yaşayan hastalar sıvı birikimi ve aşırı ödem ve konjestif kalp yetmezliği gibi hacimle ilgili olaylar açısından değerlendirilmelidir.

Tablo 2: Klinik Araştırmalar Sırasında Bitiş Noktasında Başlangıçtan Ağırlık Değişiklikleri (kg)

4-6 yıl içinde, monoterapi, karşılaştırmalı deneme (KABUL) yakın zamanda antidiyabetik ilaçlarla tedavi edilmeyen tip 2 diyabet teşhisi konan hastalarda , medyan ağırlık değişimi (25, 75. persentiller) taban çizgisinden 4 yıl sonra 3,5 kg idi (0.0, 8.1) Blutab için, 2,0 kg (-1.0, 4.8) gliburid için, ve -2,4 kg (-5.4, 0.5) metformin için.

Günde 4 ila 8 mg Blutab ile tedavi edilen 10 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda yapılan 24 haftalık bir çalışmada, ortalama 2.8 kg (25., 75. persentiller: 0.0, 5.8) kilo artışı bildirilmiştir.

Karaciğer Etkileri

Karaciğer enzimleri, tüm hastalarda Blutab ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra sağlık uzmanının klinik kararına göre periyodik olarak ölçülmelidir. Başlangıç karaciğer enzim düzeyleri (ALT> 2.5X normalin üst sınırı) olan hastalarda Blutab tedavisi başlatılmamalıdır. Başlangıçta veya Blutab tedavisi sırasında hafif karaciğer enzimleri (ALT seviyeleri ≤ 2.5X üst sınırı) olan hastalar, karaciğer enzim yükselmesinin nedenini belirlemek için değerlendirilmelidir. Hafif karaciğer enzimi yükselmeleri olan hastalarda Blutab tedavisinin başlatılması veya devam ettirilmesi dikkatle devam etmeli ve karaciğer enzim yükselmelerinin düzelip düzelmediğini belirlemek için karaciğer enzimi izleme de dahil olmak üzere yakın klinik takibi içermelidir. Herhangi bir zamanda ALT seviyeleri Blutab tedavisi gören hastalarda normalin üst sınırının> 3X'ine yükselirse, karaciğer enzim seviyeleri mümkün olan en kısa sürede tekrar kontrol edilmelidir. ALT seviyeleri normalin üst sınırının> 3X'i kadar kalırsa, Blutab tedavisi kesilmelidir.

Herhangi bir hastada açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya ve / veya koyu idrar gibi hepatik disfonksiyonu gösteren semptomlar gelişirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastaya Blutab tedavisi ile devam edip etmeyeceği kararı, laboratuvar değerlendirmelerini bekleyen klinik karar ile yönlendirilmelidir. Sarılık gözlenirse, ilaç tedavisi kesilmelidir.

Maküler Ödem

Blutab veya başka bir tiazolidindion alan bazı diyabetik hastalarda pazarlama sonrası deneyimde maküler ödem bildirilmiştir. Bazı hastalar bulanık görme veya azalmış görme keskinliği ile başvurdu, ancak bazı hastalara rutin oftalmolojik muayene teşhisi kondu. Maküler ödem teşhisi konduğunda çoğu hastada periferik ödem vardı. Bazı hastalarda tiyazolidindionlarının kesilmesinden sonra maküler ödemlerinde iyileşme görülmüştür. Diyabetli hastalar, Amerikan Diyabet Derneği Bakım Standartları uyarınca bir göz doktoru tarafından düzenli göz muayenelerine sahip olmalıdır. Ek olarak, herhangi bir görsel semptom bildiren herhangi bir diyabetik, hastanın altta yatan ilaçlarına veya diğer fiziksel bulgularına bakılmaksızın derhal bir göz doktoruna yönlendirilmelidir.

Kırıklar

Uzun süreli çalışmalar (ADOPT ve RECORD), Blutab alan hastalarda, özellikle kadın hastalarda kemik kırığı insidansında artış olduğunu göstermektedir. Bu artmış insidans, tedavinin ilk yılından sonra not edilmiş ve çalışma sırasında devam etmiştir. Blutab alan kadınlarda kırıkların çoğu üst kol, el ve ayakta meydana geldi. Bu kırık bölgeleri genellikle postmenopozal osteoporoz ile ilişkili olanlardan farklıdır (ör., kalça veya omurga). Diğer denemeler, bu riskin erkekler için de geçerli olabileceğini düşündürmektedir, ancak kadınlar arasında kırık riski erkeklerden daha yüksek görünmektedir. Blutab ile tedavi edilen hastaların bakımında kırık riski göz önünde bulundurulmalı ve mevcut bakım standartlarına göre kemik sağlığının değerlendirilmesine ve sürdürülmesine dikkat edilmelidir.

Hematolojik Etkiler

Blutab ile tedavi edilen yetişkin hastalarda ortalama hemoglobin ve hematokritte azalma doza bağlı bir şekilde meydana geldi. Gözlenen değişiklikler, Blutab tedavisi ile gözlenen plazma hacminin artmasıyla ilişkili olabilir.

Diyabet ve Kan Şekeri Kontrolü

Blutab'ı diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir ve eşlik eden ajanın dozunda bir azalma gerekebilir.

Terapötik yanıtı izlemek için periyodik açlık kan şekeri ve HbA1c ölçümleri yapılmalıdır.

Yumurtlama

Blutab ile tedavi, diğer tiazolidindionlar gibi, bazı menopoz öncesi anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabilir. Sonuç olarak, bu hastalar Blutab alırken hamilelik riski altında olabilir. Bu nedenle, menopoz öncesi kadınlarda yeterli doğum kontrolü önerilmelidir. Bu olası etki klinik çalışmalarda spesifik olarak araştırılmamıştır; bu nedenle, bu oluşumun sıklığı bilinmemektedir.

Klinik öncesi çalışmalarda hormonal dengesizlik görülmesine rağmen, bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Beklenmedik adet fonksiyon bozukluğu meydana gelirse, Blutab ile devam eden tedavinin faydaları gözden geçirilmelidir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu).

Tip 2 diyabeti tedavi etmek için birden fazla ilaç mevcuttur. Belirli bir hasta için belirli bir diyabet ilacı seçerken mevcut her diyabet ilacının yararları ve riskleri dikkate alınmalıdır.

Hastalar aşağıdakiler hakkında bilgilendirilmelidir:

• Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalar için Blutab önerilmez.
• Çoğunlukla kısa süreli çalışmaların meta-analizi, plaseboya kıyasla Blutab ile miyokard enfarktüsü riskinin arttığını düşündürmektedir. Kardiyovasküler sonuç denemesi (RECORD) dahil olmak üzere diğer antidiyabet ajanlarına (metformin veya sülfonilüreler) karşı Blutab'ın uzun süreli klinik çalışmalarından elde edilen veriler, genel mortalite veya büyük advers kardiyovasküler olaylar (MACE) ve bileşenleri arasında hiçbir fark gözlenmedi.
• İnsülin alan hastalar için Blutab önerilmez.
• Tip 2 diyabet yönetimi diyet kontrolünü içermelidir. Diyabetik hastanın uygun tedavisi için kalori kısıtlaması, kilo kaybı ve egzersiz gereklidir, çünkü insülin duyarlılığını artırmaya yardımcı olurlar. Bu sadece tip 2 diyabetin birincil tedavisinde değil, aynı zamanda ilaç tedavisinin etkinliğinin korunmasında da önemlidir.
• Diyet talimatlarına uymak ve düzenli olarak kan şekeri ve glikosile hemoglobin test etmek önemlidir. Kan şekerinde bir azalma görmek 2 hafta ve Blutab'ın tam etkisini görmek 2 ila 3 ay sürebilir.
• Kan, tedaviye başlamadan önce ve daha sonra sağlık uzmanının klinik muhakemesine göre periyodik olarak karaciğer fonksiyonlarını kontrol etmek için çekilecektir. Açıklanamayan mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya koyu idrar belirtileri olan hastalar bu semptomları derhal doktorlarına bildirmelidir.
• Blutab'dayken alışılmadık derecede hızlı bir kilo veya ödem artışı yaşayan veya nefes darlığı veya diğer kalp yetmezliği belirtileri gelişen hastalar bu semptomları derhal doktorlarına bildirmelidir.
• Blutab yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.
• Blutab'ı diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde kullanırken, hipoglisemi riski, semptomları ve tedavisi ve gelişimine yatkın koşullar hastalara ve aile üyelerine açıklanmalıdır.
• Blutab ile tedavi, diğer tiazolidindionlar gibi, bazı menopoz öncesi anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabilir. Sonuç olarak, bu hastalar Blutab alırken hamilelik riski altında olabilir. Bu nedenle, menopoz öncesi kadınlarda yeterli doğum kontrolü önerilmelidir. Bu olası etki klinik çalışmalarda spesifik olarak araştırılmamıştır, bu nedenle bu oluşumun sıklığı bilinmemektedir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Karsinogenez

Charles River CD-1 farelerinde diyette 0.4, 1.5 ve 6 mg / kg / gün dozlarında (önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 12 katına eşdeğer en yüksek doz) 2 yıllık bir karsinojenisite çalışması gerçekleştirildi. . Sprague-Dawley sıçanlarına 2 yıl boyunca oral gavaj yoluyla 0.05, 0.3 ve 2 mg / kg / gün dozlarında (erkek ve dişi sıçanlar için önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 10 ve 20 kat insan EAA'sına eşdeğer en yüksek doz) doz verildi. , sırasıyla).

Rosiglitazon farede kanserojen değildi. Farede adipoz hiperplazi insidansında ≥1.5 mg / kg / gün dozlarında bir artış vardı (önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 2 katı). Sıçanlarda, ≥0.3 mg / kg / gün dozlarında (önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 2 kat insan EAA) iyi huylu yağ dokusu tümörü (lipomas) insidansında önemli bir artış olmuştur. Her iki türdeki bu proliferatif değişiklikler, yağ dokusunun kalıcı farmakolojik aşırı uyarılması nedeniyle dikkate alınır.

Mutajenez

Rosiglitazon, gen mutasyonu için in vitro bakteriyel deneylerde mutajenik veya klastojenik değildi in vitro insan lenfositlerinde kromozom sapma testi, in vivo fare mikronükleus testi ve in vivo /in vitro sıçan UDS testi. Mutasyonda küçük (yaklaşık 2 kat) bir artış oldu in vitro metabolik aktivasyon varlığında fare lenfoma deneyi.

Doğurganlığın Bozulması

Rosiglitazonun 40 mg / kg / gün'e kadar verilen erkek sıçanların çiftleşmesi veya doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi yoktu (önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 116 katı). Rosiglitazon, progesteron ve estradiolün düşük plazma seviyeleri (önerilen maksimum insan günlük dozunda yaklaşık 20 ve 200 kat insan EAA) ile ilişkili olarak dişi sıçanların östro siklikliğini (2 mg / kg / gün) ve doğurganlığını (40 mg / kg / gün) azalttı. , sırasıyla). 0.2 mg / kg / gün'de böyle bir etki kaydedilmemiştir (önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 3 katı). 27 günlükten cinsel olgunluğa kadar dozlanan çocuk sıçanlarda (40 mg / kg / güne kadar) erkek üreme performansı üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır, ya da östrojen siklikte, kadınlarda çiftleşme performansı veya gebelik insidansı (önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 68 katı). Maymunlarda, rosiglitazon (0.6 ve 4.6 mg / kg / gün; önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 3 ve 15 katı), luteinize edici hormon dalgalanmasında, düşük luteal fazda foliküler faz artışını azalttı. progesteron seviyeleri ve amenore. Bu etkilerin mekanizması, yumurtalık steroidogenezinin doğrudan inhibisyonu gibi görünmektedir.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi C .

Tüm gebeliklerin, ilaca maruz kalmaktan bağımsız olarak doğum kusurları, kayıp veya diğer olumsuz sonuçlar için arka plan riski vardır. Bu arka plan riski hiperglisemi ile komplike olan gebeliklerde artar ve iyi metabolik kontrol ile azaltılabilir. Diyabetli veya gestasyonel diyabet öyküsü olan hastaların gebe kalmadan önce ve hamilelik boyunca iyi metabolik kontrolü sürdürmeleri önemlidir. Bu gibi hastalarda glikoz kontrolünün dikkatle izlenmesi önemlidir. Çoğu uzman, insülin monoterapisinin hamilelik sırasında kan şekeri seviyelerini mümkün olduğunca normale yakın tutmak için kullanılmasını önermektedir.

İnsan Verileri

Rosiglitazonun insan plasentasını geçtiği ve fetal dokuda tespit edilebildiği bildirilmiştir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur. Blutab hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Hayvan Çalışmaları

Sıçanlarda erken gebelik sırasında implantasyon veya rosiglitazon tedavisi ile embriyo üzerinde herhangi bir etki yoktu, ancak geç gebelik ortası sırasında tedavi hem sıçanlarda hem de tavşanlarda fetal ölüm ve büyüme geriliği ile ilişkili idi. Sıçanlarda 3 mg / kg'a ve tavşanlarda 100 mg / kg'a kadar olan dozlarda teratojenisite gözlenmedi (önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 20 ve 75 katı). Rosiglitazon sıçanlarda plasental patolojiye neden oldu (3 mg / kg / gün). Emzirme döneminde sıçanların tedavisi, altlık boyutunu, yenidoğan canlılığını ve doğum sonrası büyümeyi azalttı ve büyüme geriliği ergenlikten sonra geri dönüşümlü oldu. Plasenta, embriyo / fetus ve yavrular üzerindeki etkiler için, etkisiz doz sıçanlarda 0.2 mg / kg / gün ve tavşanlarda 15 mg / kg / gün idi. Bu etkisiz seviyeler, önerilen maksimum insan günlük dozunda insan EAA'sının yaklaşık 4 katıdır. Rosiglitazon, genç dişi sıçanlara 27 günlük yaştan cinsel olgunluğa kadar (önerilen maksimum günlük dozda yaklaşık 68 kat insan EAA) 40 mg / kg / gün tedavi edildiğinde uterus implantasyonlarının ve canlı yavruların sayısını azalttı. Etki yok seviyesi 2 mg / kg / gün idi (önerilen maksimum günlük dozda insan EAA'sının yaklaşık 4 katı). Doğum öncesi veya sonrası sağkalım veya büyüme üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Emek ve Teslimat

Rosiglitazonun insanlarda doğum ve doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Hemşirelik Anneler

Emziren sıçanlardan sütte ilaca bağlı malzeme tespit edildi. Blutab'ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği için, ilacın anneye önemi dikkate alınarak hemşireliğin kesilmesine veya Blutab'ın kesilmesine karar verilmelidir.

Pediatrik Kullanım

Diyet danışmanlığı dahil plasebo alıştırmasından sonra, tip 2 diabetes mellituslu çocuklar, 10 ila 17 yaşlarında ve taban çizgisi ortalama vücut kitle indeksi (BMI) 33 kg / m , günde iki kez 2 mg Blutab ile tedaviye randomize edildi (n = 99) veya günde iki kez 500 mg metformin (n = 101) 24 haftada, çift kör klinik çalışma. Beklendiği gibi, diyabet ilacına saf hastalarda (n = 104) FPG azaldı ve alıştırma döneminde önceki ilaçlardan (genellikle metformin) (n = 90) çekilen hastalarda arttı. En az 8 haftalık tedaviden sonra, Blutab ile tedavi edilen hastaların% 49'u ve metformin ile tedavi edilen hastaların% 55'i FPG> 126 mg / dL ise dozlarını iki katına çıkardı. Genel tedavi amaçlı popülasyon için, 24. haftada, HbA1c'deki taban çizgisinden ortalama değişim Blutab ile% -0.14 ve metformin ile% -0.49 idi. Bu çalışmada, gözlemlenen bu ortalama tedavi etkilerinin benzer veya farklı olup olmadığını istatistiksel olarak belirlemek için yeterli sayıda hasta yoktu. Antidiyabetik ilaçlarla tedaviye saf hastalar ve daha önce antidiyabetik tedavi ile tedavi edilen hastalar için tedavi etkileri farklıydı (Tablo 6).

Tablo 6: Hafta 24 FPG ve HbA1c Taban Çizgisinden Değişim Son gözlem — Taban Çizgisi HbA1c'li Çocuklarda İleri Taşıdı>% 6.5

Tedavi farklılıkları, Blutab ve metforminin etkilerinin daha ağır hastalar arasında daha yakından karşılaştırılabilir görüneceği şekilde başlangıç BMI veya ağırlığına bağlıydı. Ortanca kilo alımı rosiglitazon ile 2.8 kg ve metformin ile 0.2 kg idi. Rosiglitazon ile tedavi edilen hastaların yüzde elli dördü ve metformin ile tedavi edilen hastaların% 32'si ≥2 kg, rosiglitazon ile tedavi edilen hastaların% 33'ü ve metformin ile tedavi edilen hastaların% 7'si denemede ≥5 kg kazanmıştır.

Bu çalışmada gözlenen advers olaylar açıklanmaktadır REKLAM REAKSİYONLARI.

Şekil 2: Pediatrik Hastalarda 24 Haftalık Blutab ve Metformin Denemesinde Ortalama HbAlc Zaman İçinde - İlaç-naif Alt Grup

Geriatrik Kullanım

Popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçları, yaşın rosiglitazonun farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemediğini göstermiştir. Bu nedenle, yaşlılar için doz ayarlamasına gerek yoktur. Kontrollü klinik çalışmalarda, yaşlı (≥65 yaş) ve daha genç (<65 yaş) hastalar arasında güvenlik ve etkinlik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, etiketlemenin başka bir yerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:

• Kardiyak Arıza
• Başlıca Advers Kardiyovasküler Olaylar
• Ödem
• Kilo almak
• Karaciğer Etkileri
• Maküler Ödem
• Kırıklar
• Hematolojik Etkiler
• Ovul ati açık

Klinik Araştırma Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Yetişkin

Klinik çalışmalarda, tip 2 diyabetli yaklaşık 9.900 hasta Blutab ile tedavi edilmiştir.

Blutab'ın Monoterapi Olarak Kısa Süreli Denemeleri ve Diğer Hipoglisemik Ajanlar ile Kombine Edilmesi: Blutab'ın monoterapi olarak kısa süreli klinik çalışmalarında bildirilen advers olayların insidansı ve tipleri Tablo 3'te gösterilmektedir.

Tablo 3: Hastalar tarafından Kısa Süreli Bildirilen Olumsuz Olaylar (herhangi bir Tedavi Grubunda ≥% 5)^a Monoterapi olarak Blutab ile Çift Kör Klinik Çalışmalar

Genel olarak, Blutab bir sülfonilüre veya metformin ile kombinasyon halinde kullanıldığında bildirilen nedensellik dikkate alınmadan advers reaksiyon türleri, Blutab ile monoterapi sırasındakilere benzerdi.

Anemi ve ödem olayları daha yüksek dozlarda daha sık bildirilme eğilimindedir ve genellikle hafif ila orta şiddettedir ve genellikle Blutab ile tedavinin kesilmesini gerektirmez.

Çift kör çalışmalarda, Blutab alan hastaların% 1.9'unda monoterapi olarak anemi, plaseboda% 0.7, sülfonilürelerde% 0.6 ve metforminde% 2.2 olarak bildirilmiştir. Blutab ve metformin kombinasyonu (% 7.1) ile tedavi edilen hastalarda ve Blutab ile sülfonilüre artı metformin (% 6.7) kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda, Blutab ile monoterapiye veya bir sülfonilüre (% 2.3) ile karşılaştırıldığında anemi raporları daha yüksekti. Metformin kombinasyon klinik çalışmalarına kaydolan hastalarda düşük tedavi öncesi hemoglobin / hematokrit seviyeleri, bu çalışmalarda daha yüksek anemi raporlama oranına katkıda bulunmuş olabilir.

Klinik çalışmalarda, Blutab alan hastaların% 4.8'inde monoterapi olarak ödem bildirilmiştir; buna karşılık plasebo üzerinde% 1.3, sülfonilürelerde% 1.0 ve metforminde% 2.2. Sülfonilüre kombinasyonlarında (% 12.4) Blutab 8 mg için ödem raporlama oranı, insülin hariç diğer kombinasyonlara kıyasla daha yüksekti. İnsülin kombinasyon çalışmalarında Blutab alan hastaların% 14.7'sinde ödem bildirilmiştir, bununla birlikte sadece insülin üzerinde% 5.4'tür. Konjestif kalp yetmezliğinin yeni başlangıcı veya alevlenmesi raporları, sadece insülin için% 1 ve Blutab ile kombinasyon halinde insülin için% 2 (4 mg) ve% 3 (8 mg) oranlarında meydana geldi.

Sülfonilüreler ile yapılan kontrollü kombinasyon tedavisi çalışmalarında, doza bağlı gibi görünen hafif ila orta şiddette hipoglisemik semptomlar bildirilmiştir. Çok az hasta hipoglisemi (<% 1) için geri çekildi ve az sayıda hipoglisemi atakları şiddetli (<% 1) olarak kabul edildi. Hipoglisemi, sabit doz insülin kombinasyon çalışmalarında en sık bildirilen advers olaydı, ancak az sayıda hasta hipoglisemi için çekildi (Blutab artı insülin için 408'den 4'ü ve sadece insülin için 203'ten 1'i). Kılcal kan şekeri konsantrasyonu ≤ 50 mg / dL ile doğrulanan hipoglisemi oranları, tek başına insülin için% 6 ve Blutab ile kombinasyon halinde insülin için% 12 (4 mg) ve% 14 (8 mg) idi.

Blutab'ın Monoterapi Olarak Uzun Süreli Denemesi: 4-6 yıllık bir çalışma (ADOPT), yakın zamanda tip 2 diyabet tanısı konmamış hastalarda monoterapi olarak Blutab (n = 1.456), gliburid (n = 1.441) ve metformin (n = 1.454) kullanımını karşılaştırdı. daha önce antidiyabetik ilaçlarla tedavi edildi. Tablo 4 nedensellik dikkate alınmadan advers reaksiyonları göstermektedir; oranlar, 3 tedavi grubunda deneme ilacına maruz kalmadaki farklılıkları hesaba katarak 100 hasta yılı (PY) maruziyetinde ifade edilmektedir.

ADOPT'ta, gliburid (% 3.5, 1.3 / 100 hasta yılı) veya metformin (% 5.1, 1.5 / 100 hasta yılı) ile karşılaştırıldığında Blutab ile tedavi edilen daha fazla sayıda kadında (% 9.3, 2.7 / 100 hasta yılı) kırıklar bildirilmiştir. ). Rosiglitazon alan kadınlarda kırıkların çoğunluğu üst kol, el ve ayakta bildirilmiştir. Erkek hastalar için gözlenen kırık insidansı 3 tedavi grubu arasında benzerdi.

Tablo 4: Terapi Üzerine Olumsuz Olaylar [≥5 Olaylar / 100 Hasta Yılı (PY)] Herhangi bir Tedavi Grubunda 4 ila 6 Yıllık Klinik Blutab Çalışmasında Monoterapi (ADOPT) olarak bildirilmiştir

Karma Terapi Olarak Uzun Süreli Blutab Denemesi (RECORD): KAYIT (Rosiglitazon Diyabette Kardiyak Sonuçlar ve Gliseminin Düzenlenmesi için Değerlendirildi) çok merkezli bir şirketti, randomize, açık etiketli, tip 2 diyabetli hastalarda, maksimum metformin veya sülfonilüre dozları üzerinde yetersiz kontrol edilen aşağılık denemesi (gliburide, gliklazid, veya glimepirid) metformin veya sülfonilüre karşı Blutab ilavesine randomize edilen hastalar arasında kardiyovasküler ölüm veya kardiyovasküler hastaneye yatışın birleşik kardiyovasküler son noktasına ulaşma süresini karşılaştırmak. Çalışmada metformin veya sülfonilüre monoterapisinde başarısız olan hastalar vardı; metforminde başarısız olanlar (n = 2.222) ek tedavi olarak Blutab'ı almak için randomize edildi (n = 1.117) veya ilave sülfonilüre (n = 1.105) ve sülfonilürede başarısız olanlar (n = 2.225) ek tedavi olarak Blutab'ı almak için randomize edildi (n = 1.103) veya eklenti metformini (n = 1.122). Hastalar çalışma boyunca HbA1c ≤% 7 hedef almak için tedavi edildi.

Bu çalışmada hastaların ortalama yaşı 58,% 52'si erkek ve ortalama takip süresi 5.5 idi. Blutab, kardiyovasküler hastaneye yatış veya kardiyovasküler ölümün birincil son noktası için aktif kontrole yetersizlik gösterdi (HR 0.99,% 95 CI: 0.85-1.16). Konjestif kalp yetmezliği hariç ikincil uç noktalar için gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu (bkz. Tablo 5). Konjestif kalp yetmezliği insidansı, Blutab'a randomize edilen hastalar arasında anlamlı olarak daha yüksekti.

Tablo 5: KAYIT Denemesi için Kardiyovasküler (CV) Sonuçlar

Metformin veya sülfonilüre ek olarak Blutab'a randomize edilen denekler için metformin artı sülfonilüre randomize edilenlere kıyasla kemik kırığı insidansı artmıştır (% 8.3'e karşı% 5.3). Kırıkların çoğu üst ekstremitelerde ve distal alt ekstremitelerde bildirilmiştir. Kırılma riski kadınlarda kontrole göre (% 11.5'e karşı% 6.3), kontrole göre erkeklere göre (% 5.3'e karşı% 4.3) daha yüksek görünüyordu. Daha uzun bir takip süresinden sonra erkeklerde kırık riskinin artmış olup olmadığını belirlemek için ek veriler gereklidir.

Pediatrik

Blutab, 99'u Blutab ile tedavi edilen ve 101'i metformin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli pediyatrik hastaların tek bir aktif kontrollü çalışmasında güvenlik açısından değerlendirilmiştir. Blutab veya metformin için nedensellik dikkate alınmadan en yaygın advers reaksiyonlar (>% 10) baş ağrısı (% 14'e karşı% 17), bulantı (% 11'e karşı% 4), nazofarenjit (% 12'ye karşı% 3) ve ishal (% 1'e karşı% 13). Bu çalışmada, metformin grubunda bir diyabetik ketoasidoz vakası bildirilmiştir. Ek olarak, rosiglitazon grubunda yaklaşık 300 mg / dL FPG, 2+ ketonüri ve yüksek anyon boşluğu olan 3 hasta vardı.

Laboratuvar Anormallikleri

Hematolojik

Blutab ile tedavi edilen yetişkin hastalarda ortalama hemoglobin ve hematokritte azalma doza bağlı bir şekilde meydana geldi (bireysel çalışmalarda ortalama 1.0 g / dL hemoglobin ve% 3.3 hematokrit kadar azalma). Değişiklikler öncelikle Blutab ile tedaviye başlandıktan sonraki ilk 3 ay boyunca veya Blutab'da bir doz artışının ardından meydana geldi. Blutab ve diğer hipoglisemik ajanların kombinasyonu veya Blutab ile monoterapi ile tedavi edilen hastalarda zaman seyri ve azalma büyüklüğü benzerdi. Metformin kombinasyon çalışmalarında hemoglobin ve hematokritin tedavi öncesi seviyeleri daha düşüktü ve aneminin daha yüksek raporlama oranına katkıda bulunmuş olabilir. Pediyatrik hastalarda yapılan tek bir çalışmada hemoglobin ve hematokritte azalma (sırasıyla 0.29 g / dL ve% 0.95 oranında ortalama azalma) bildirilmiştir. Blutab ile tedavi edilen pediatrik hastalarda hemoglobin ve hematokritte küçük düşüşler bildirilmiştir. Beyaz kan hücresi sayıları da Blutab ile tedavi edilen yetişkin hastalarda biraz azalmıştır. Hematolojik parametrelerdeki azalmalar, Blutab tedavisi ile gözlenen plazma hacminin artmasıyla ilişkili olabilir.

Lipidler

Yetişkinlerde Blutab ile tedavi sonrasında serum lipitlerinde değişiklikler gözlenmiştir. 24 hafta boyunca Blutab ile tedavi edilen çocuklarda serum lipit parametrelerinde küçük değişiklikler bildirilmiştir.

Serum Transaminaz Seviyeleri

Blutab ile tedavi edilen 4.598 hastada (3.600 hasta yılı maruz kalma) onay öncesi klinik çalışmalarda ve Blutab ile tedavi edilen 1.456 hastada (4.954 hasta yılı maruziyeti) uzun süreli 4-6 yıllık bir çalışmada, ilaca bağlı hepatotoksisite kanıtı.

Ön onay kontrollü çalışmalarda, Blutab ile tedavi edilen hastaların% 0.2'sinde plasebo üzerinde% 0.2 ve aktif karşılaştırıcılarda% 0.5 ile karşılaştırıldığında ALT> 3X'te normalin üst sınırı yükselmiştir. Blutab ile tedavi edilen hastalarda ALT yükselmeleri geri dönüşümlüdür. Blutab ile tedavi edilen hastaların% 0.3'ünde hiperbilirubinemi, plasebo ile tedavi edilen% 0.9 ve aktif karşılaştırıcılarla tedavi edilen hastalarda% 1 bulundu. Onay öncesi klinik çalışmalarda, karaciğer yetmezliğine yol açan kendine özgü ilaç reaksiyonları vakası yoktu.

4-6 yıllık ADOPT çalışmasında, monoterapi olarak Blutab (4.954 hasta yılı maruziyeti), gliburid (4.244 hasta yılı maruziyeti) veya metformin (4.906 hasta yılı maruziyeti) ile tedavi edilen hastalar aynı orandaydı ALT artışı> 3X üst limite normal (100 hasta yılı başına 0.3).

RECORD çalışmasında, metformin veya sülfonilüre (10.849 hasta yılı maruziyeti) ve metformin artı sülfonilüre (10.209 hasta yılı maruziyeti) ek olarak Blutab'a randomize edilen hastalarda ALT artışı, normal olarak ≥3X üst sınırına yaklaşık 0.2 ve 0.3 idi. 100 hasta yılı maruziyeti başına.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Klinik çalışmalardan bildirilen advers reaksiyonlara ek olarak, aşağıda açıklanan olaylar Blutab'ın onay sonrası kullanımı sırasında tanımlanmıştır. Bu olaylar, bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya her zaman ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak mümkün değildir.

Tiazolidindion tedavisi alan hastalarda, ölümcül sonucu olan veya olmayan ciddi advers olaylar, potansiyel olarak hacim genişlemesi ile ilgilidir (ör.konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem ve plevral efüzyonlar bildirilmiştir.

Her ne kadar nedensellik belirlenmemiş olsa da, hepatitin Blutab'ı, normalin üst sınırının 3 veya daha fazla katına kadar hepatik enzim yükselmeleri ve ölümcül sonuçla ve ölümcül sonuç olmadan hepatik başarısızlık ile pazarlama sonrası raporlar vardır.

Döküntü, kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, Stevens-Johnson sendromu ile pazarlama sonrası raporlar vardır.

İnsanlarda aşırı doz ile ilgili sınırlı veri mevcuttur. Gönüllülerdeki klinik çalışmalarda, Blutab 20 mg'a kadar tek oral dozlarda uygulanmıştır ve iyi tolere edilmiştir. Doz aşımı durumunda, hastanın klinik durumu tarafından belirlendiği şekilde uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır.

Lipid anormallikleri olan hastalar Blutab'ın klinik çalışmalarından dışlanmadı. 26 haftalık kontrollü çalışmaların hepsinde, önerilen doz aralığında, monoterapi olarak Blutab, toplam kolesterol, LDL ve HDL artışları ve serbest yağ asitlerindeki düşüşlerle ilişkilendirildi. Bu değişiklikler plasebo veya gliburid kontrollerinden istatistiksel olarak anlamlı derecede farklıydı (Tablo 7).

LDL'deki artışlar öncelikle Blutab ile tedavinin ilk 1 ila 2 ayında meydana geldi ve LDL seviyeleri denemeler boyunca taban çizgisinin üzerinde kaldı. Buna karşılık, HDL zamanla yükselmeye devam etti. Sonuç olarak, LDL / HDL oranı 2 aylık tedaviden sonra zirve yaptı ve daha sonra zaman içinde azaldığı ortaya çıktı. Lipid değişikliklerinin zamansal doğası nedeniyle, 52 haftalık gliburid kontrollü çalışma, lipitler üzerindeki uzun vadeli etkileri değerlendirmek için en uygun olanıdır. Başlangıçta, 26. Hafta ve 52. Haftada, günde iki kez 4 mg Blutab için ortalama LDL / HDL oranları sırasıyla 3.1, 3.2 ve 3.0 idi. Gliburid için karşılık gelen değerler 3.2, 3.1 ve 2.9 idi. 52. haftada Blutab ve gliburid arasındaki başlangıçtan değişim farklılıkları istatistiksel olarak anlamlıydı.

Diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon halinde Blutab ile tedaviyi takiben LDL ve HDL değişikliklerinin paterni genellikle monoterapide Blutab ile görülenlere benzerdi.

Blutab ile tedavi sırasında trigliseritlerdeki değişiklikler değişkendi ve genellikle plasebo veya gliburid kontrollerinden istatistiksel olarak farklı değildi.

Tablo 7: 26-Hafta, Plasebo kontrollü ve 52-Hafta, Glikburid kontrollü Monoterapi Çalışmalarında Ortalama Lipid Değişikliklerinin Özeti

Maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve rosiglitazon eğrisinin (AUC) altındaki alan, terapötik doz aralığı üzerinde dozla orantılı bir şekilde artar (Tablo 8). Eliminasyon yarılanma ömrü 3 ila 4 saattir ve dozdan bağımsızdır.

Tablo 8: Tek Oral Dozları Takip Eden Rosiglitazon için Ortalama (SD) Farmakokinetik Parametreler (N = 32)

Emilim

Rosiglitazonun mutlak biyoyararlanımı% 99'dur. Dozlamadan yaklaşık 1 saat sonra pik plazma konsantrasyonları gözlenir. Rosiglitazonun gıda ile uygulanması, genel maruziyette (EAA) bir değişikliğe neden olmamıştır, ancak Cmax'ta yaklaşık% 28'lik bir azalma ve Tmax'ta (1.75 saat) bir gecikme olmuştur. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamlı olması muhtemel değildir; bu nedenle, Blutab yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.

Dağıtım

Rosiglitazonun ortalama (CV%) oral dağılım hacmi (Vss / F), bir popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak yaklaşık 17.6 (% 30) litredir. Rosiglitazon, başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine yaklaşık% 99.8 oranında bağlanır.

Metabolizma

Rosiglitazon, idrarla atılmayan hiçbir ilaç olmadan yoğun bir şekilde metabolize edilir. Metabolizmanın ana yolları N-demetilasyon ve hidroksilasyon, ardından sülfat ve glukuronik asit ile konjugasyon idi. Tüm dolaşımdaki metabolitler ebeveynden çok daha az güçlüdür ve bu nedenle rosiglitazonun insülin duyarlılaştırıcı aktivitesine katkıda bulunması beklenmez.

İn vitro veriler, rosiglitazonun ağırlıklı olarak Sitokrom P450 (CYP) izoenzimi 2C8 tarafından metabolize edildiğini ve CYP2C9'un küçük bir yol olarak katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Boşaltım

Oral veya intravenöz uygulamayı takiben [¹⁴C] rosiglitazon maleat, dozun yaklaşık% 64 ve% 23'ü idrarda ve dışkıda elimine edilmiştir. Plazma yarılanma ömrü [¹⁴C] ile ilgili malzeme 103 ila 158 saat arasında değişmektedir.

Tip 2 Diyabetli Hastalarda Nüfus Farmakokinetiği

642 erkek ve tip 2 diyabetli (35 ila 80 yaş arası) 405 kadın dahil olmak üzere 3 büyük klinik çalışmadan yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri, rosiglitazonun farmakokinetiğinin yaş, ırk, sigara veya alkol tüketiminden etkilenmediğini göstermiştir. Hem oral klerens (CL / F) hem de oral kararlı durum dağılım hacminin (Vss / F) vücut ağırlığındaki artışlarla arttığı gösterilmiştir. Bu analizlerde (50 ila 150 kg) gözlenen ağırlık aralığı boyunca, tahmin edilen CL / F ve Vss / F değerleri aralığı sırasıyla <1.7 kat ve <2.3 kat arasında değişmiştir. Ek olarak, rosiglitazon CL / F'nin kadın hastalarda daha düşük (yaklaşık% 15) olmak üzere hem ağırlık hem de cinsiyetten etkilendiği gösterilmiştir.