Nomopil

Diabetes mellitus tipo 2 con ineficiencia en la terapia de dieta, esfuerzo físico y peso corporal inferior.

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la repaglinidación también se puede usar en combinación con metformina o tiazolidindión en casos donde el control satisfactorio de la glucemia con la ayuda de monoterapia con repaglinida, metformina o tiazolidión.

Dentro.

Nomopil^® asignado como un suplemento a la dieta y al esfuerzo físico para reducir la concentración de glucosa en sangre, su introducción debe ser cronometrada a la ingesta de alimentos. El medicamento se toma dentro antes de las comidas principales (p. Ej. pre-prandalmente 2, 3 o 4 veces al día). Se recomienda tomar el medicamento 15 minutos antes de la comida principal. Se permite tomar el medicamento en el intervalo de 0 a 30 minutos. Los pacientes que tienen pases de comida (o comidas adicionales) son posibles deben recibir instrucciones sobre el paso (o ingesta adicional) de la dosis del medicamento, respectivamente.

La dosis se selecciona individualmente para cada paciente, dependiendo de la concentración de glucosa en la sangre. Además de controlar la concentración de glucosa en la sangre, que realiza el propio paciente, también es necesario que el médico determine periódicamente la concentración de glucosa en la sangre, lo que permitirá establecer una dosis mínima efectiva para este paciente. . La concentración de hemoglobina glucosilada también es un indicador de la respuesta del paciente a la terapia. Es necesario un monitoreo periódico de la concentración de glucosa para identificar una disminución inadecuada en la concentración de glucosa en sangre en la primera cita de un paciente con repaglinidina en la dosis máxima recomendada (p. Ej. el paciente tiene resistencia primaria), así como para detectar un debilitamiento de la respuesta hipoglucemiante a este medicamento después de una terapia efectiva previa (es decir,. resistencia secundaria del paciente). En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, en los que la diabetes mellitus generalmente está bien controlada por la dieta, un curso corto de terapia con repaglinida puede ser suficiente durante los períodos de pérdida temporal del control glucémico.

En caso de uso simultáneo con otras drogas, ver. secciones "Interacción" e "Instrucciones especiales".

Dosis inicial. El médico determina la dosis del medicamento dependiendo de la concentración de glucosa en la sangre.

Para los pacientes que nunca han recibido otros medicamentos hipoglucemiantes orales, la dosis inicial recomendada antes de la comida principal es de 0.5 mg. La dosis se corrige una vez por semana o una vez cada 2 semanas (mientras que están orientadas hacia la concentración de glucosa en la sangre como un indicador de la respuesta a la terapia).

Si el paciente pasa de tomar otro medicamento hipoglucemiante oral para el tratamiento con Nomopil^®entonces la dosis inicial recomendada antes de cada comida principal debe ser de 1 mg.

Dosis máximas. La dosis máxima recomendada por única vez antes de las comidas básicas es de 4 mg. La dosis diaria máxima total no debe exceder los 16 mg.

Pacientes que ya han recibido otros medicamentos hipoglucemiantes orales. La transferencia de pacientes con terapia con otros medicamentos hipoglucemiantes orales para la terapia con repaglinidos se puede realizar de inmediato. Sin embargo, no hubo una relación exacta entre la dosis de repaglinida y la dosis de otros fármacos hipoglucemiantes. La dosis inicial máxima recomendada para pacientes que se transfieren a repaglinida es de 1 mg antes de cada comida principal.

Terapia combinada. Repaglinid se puede recetar en combinación con metformina o tiazolidindion en caso de control inadecuado de la concentración de glucosa en la sangre en monoterapia con metformina, tiazolidindion o repaglinidinida. En este caso, se usa la misma dosis inicial de repaglinida que con la monoterapia. Luego, la dosis de cada medicamento se ajusta dependiendo de la concentración alcanzada de glucosa en la sangre.

Niños y adolescentes. No se ha investigado la efectividad y seguridad del tratamiento con repaglinidos para personas menores de 18 años. No hay datos disponibles.

hipersensibilidad conocida a repaglinida oa alguno de los componentes del fármaco;

diabetes mellitus tipo 1;

cetoacidosis diabética, precom diabético y coma;

enfermedades infecciosas, grandes intervenciones quirúrgicas y otras afecciones que requieren terapia con insulina;

embarazo y lactancia;

trastornos graves de la función hepática;

uso simultáneo de hemfibrosil (ver. "Interacción").

No se han realizado estudios clínicos en pacientes menores de 18 años y mayores de 75 años.

Con precaución (la necesidad de una observación más exhaustiva) debe usarse en caso de insuficiencia pulmonar y función hepática moderada, síndrome febril, insuficiencia renal crónica, alcoholismo, afección grave general, desnutrición.

Los efectos secundarios más comunes son los cambios en las concentraciones de glucosa en sangre, p. Ej. hipoglucemia. La frecuencia de tales reacciones depende, como con cualquier tipo de terapia para la diabetes, de factores individuales como las habilidades nutricionales, la dosis de medicamentos, el estrés físico y el estrés.

A continuación se presentan los efectos secundarios observados cuando se usa repaglinidina y otros agentes hipoglucemiantes orales. Todos los efectos secundarios se distribuyen entre grupos de acuerdo con la frecuencia de desarrollo definida como: a menudo (≥1 / 100 a <1/10); con poca frecuencia (≥1 / 1000 a <1/100); raramente (≥1 / 10000 a <1/1000); muy raramente (<1/100000) y desconocido.

Violaciones del sistema inmune : muy raramente - reacciones alérgicas. Se pueden detectar reacciones de hipersensibilidad generalizadas o reacciones inmunológicas como vasculitis.

Trastornos metabólicos : a menudo - hipoglucemia; desconocido - coma hipoglucemiante, hipoglucemia con pérdida de conciencia.

Al igual que con el uso de otros agentes hipoglucemiantes, la hipoglucemia puede desarrollarse cuando se usa repaglinidina. La hipoglucemia puede manifestarse con los siguientes síntomas: ansiedad, mareos, aumento de la sudoración, temblor, hambre, dificultad para concentrarse. Estas reacciones en la mayoría de los casos no son pesadas y pueden eliminarse tomando carbohidratos. En reacciones graves (hipoglucemia con pérdida de conciencia, coma hipoglucemiante), se puede requerir atención médica, en particular, en / en la introducción de dextrosis (glucosa). El riesgo de desarrollar hipoglucemia puede aumentar con las interacciones de repaglinida con otros medicamentos (ver. "Interacción").

Violaciones por la autoridad de la vista : muy raramente - trastornos visuales.

Los cambios en las concentraciones de glucosa en sangre pueden conducir a trastornos visuales, especialmente en la etapa inicial de la terapia hipoglucemiante. Sin embargo, estos cambios suelen ser transitorios.

Trastornos del sistema digestivo: a menudo: dolor abdominal, diarrea; muy raramente - vómitos, estreñimiento; desconocido - náuseas. Se observaron quejas de trastornos por el sistema digestivo: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos y estreñimiento durante los ensayos clínicos. Sin embargo, la frecuencia y la gravedad de estos síntomas no difirieron de las que se usan otros medicamentos orales que estimulan la secreción de insulina.

Trastornos del hígado y del tracto biliar: muy raramente - insuficiencia hepática.

En casos muy raros, se informaron trastornos graves de la función hepática, sin embargo, no se estableció una relación causal con repaglinida.

Muy raramente, un aumento en la actividad de las enzimas hepáticas.

En el contexto del tratamiento con repaglinidos, se observaron casos individuales de mayor actividad de enzimas hepáticas. En la mayoría de los casos, estos aumentos fueron insignificantes y transitorios, y solo un número muy pequeño de pacientes interrumpió la terapia debido al aumento de la actividad de las enzimas hepáticas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: desconocido: hipersensibilidad Puede revelar reacciones de hipersensibilidad como enrojecimiento, picazón, erupción cutánea y ortiga.

En un estudio clínico, los pacientes con diabetes tipo 2 recibieron repaglinida en una dosis creciente semanal de 4 a 20 mg 4 veces al día (con cada comida) durante 6 semanas. Además de la disminución deseada en la concentración de glucosa en sangre, se observaron reacciones de un solo lado que no afectaron el perfil de seguridad del medicamento.

Debido al aumento en el contenido calórico en este estudio, no se observó hipoglucemia, sin embargo, la sobredosis relativa puede manifestarse como una disminución excesiva en la concentración de glucosa en sangre con el desarrollo de síntomas de hipoglucemia (encabezado, aumento de la sudoración, temblor, dolor de cabeza, etc.). Si aparecen estos síntomas, se deben tomar las medidas apropiadas para aumentar la concentración de glucosa en la sangre (tomar dextrosa o alimentos ricos en hidrocarburos en el interior). Con hipoglucemia severa (pérdida de conciencia, coma), se introduce el decreto.

El mecanismo de acción. Nomopil^® - un fármaco hipoglucemiante oral de acción corta. Reduce rápidamente la glucosa en sangre al estimular la liberación de insulina del páncreas. Está asociado en una membrana de células p con un receptor de proteínas específico para el fármaco. Esto conduce al bloqueo de los canales de potasio dependientes de ATF y a la despolarización de la membrana celular, lo que a su vez contribuye a la apertura de los canales de calcio. El flujo de calcio dentro de la célula p estimula la secreción de insulina.

En pacientes con diabetes tipo 2, se observa una reacción insulinotrópica dentro de los 30 minutos posteriores a la toma del medicamento en el interior. Esto asegura una disminución en la concentración de glucosa en sangre durante todo el período de alimentación. Al mismo tiempo, el nivel de repaglinidina en el plasma está disminuyendo rápidamente, y después de 4 horas después de tomar el medicamento, se detecta una baja concentración del fármaco en el plasma de pacientes con diabetes tipo 2.

Eficiencia clínica y seguridad. Se observa una disminución doizociativa en la concentración de glucosa en sangre en pacientes con diabetes tipo 2 cuando se prescribe repaglinida en el rango de dosis de 0.5 a 4 mg. Los estudios clínicos han demostrado que se debe tomar repaglinida antes de comer (dosis preprandial).

Absorción. Repaglinida se absorbe rápidamente de la pantalla LCD, que se acompaña de un rápido aumento en su concentración en el plasma. C_max repaglinida en plasma se logra dentro de una hora después de la ingesta, después de lo cual la concentración de repaglinida en el plasma se reduce rápidamente.

No se detectaron diferencias clínicas entre la farmacocinética de repaglinida cuando se tomó inmediatamente antes de comer, 15 o 30 minutos antes de comer o con el estómago vacío.

Los productos farmacéuticos de repaglinida se caracterizan por una biodisponibilidad absoluta promedio del 63% (el coeficiente de variabilidad (CV) es del 11%).

Los estudios clínicos revelaron una alta variabilidad interindividual (60%) de la concentración de repaglinida en plasma. La variabilidad intraindividual varía de baja a moderada (35%). Dado que la titulación de una dosis de repaglinida se lleva a cabo dependiendo de la respuesta clínica del paciente a la terapia, la variabilidad interindividual no afecta la efectividad de la terapia.

Distribución. La farmacocinética de repaglinida se caracteriza por una baja V_d 30 l (de acuerdo con la distribución en el líquido intracelular), así como un alto grado de unión con proteínas plasmáticas humanas (más del 98%).

Metabolismo. Repaglinid se metaboliza por completo, principalmente por el isoporseamiento de CYP2C8, pero también, en menor medida, por la isoenzima CYP3A4, y no se han identificado metabolitos que tengan un efecto hipoglucemiante clínicamente significativo.

La conclusión. T_1/2 La droga es aproximadamente una hora. Repaglinid se excreta por completo en 4 a 6 horas. Los metabolitos repaglinidos se excretan principalmente a través de los intestinos, con menos del 2% del fármaco encontrado en los mutilares en forma inalterada. Una pequeña parte (aproximadamente el 8%) de la dosis introducida se encuentra en la orina, principalmente en forma de metabolitos.

Insuficiencia renal. Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos de repaglinida en una sola recepción y en un estado de equilibrio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y insuficiencia renal de gravedad variable. Valores AUC y C_max fueron los mismos en pacientes con función renal normal y en pacientes con grados leves a moderados de gravedad de insuficiencia renal (los valores promedio fueron 56.7 ng / ml · h en comparación con 57.2 ng / ml · h, y 37,5 ng / ml en comparación con 37,7 ng / ml respectivamente).

En pacientes con insuficiencia renal grave, se observaron valores elevados de AUC y C_max (98 ng / ml · hy 50.7 ng / ml, respectivamente), sin embargo, este estudio reveló solo una correlación débil entre la concentración de repaglinidina y el aclaramiento de creatinina.

Parece que los pacientes con insuficiencia renal no necesitan corregir la dosis inicial. Sin embargo, un aumento de dosis posterior en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, combinado con una función renal grave deteriorada, que requiere hemodiálisis, debe realizarse con precaución.

Insuficiencia pediátrica. Se realizó un estudio abierto que incluyó una ingesta única de repaglinidina por 12 voluntarios sanos, así como 12 pacientes con enfermedad hepática crónica (CZP), que se clasificó según la escala Child-Pugh, así como el valor de la cafeína. aclaramiento. En pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, se detectaron concentraciones más altas y a más largo plazo de repaglinidina total y no unida en suero que en voluntarios sanos (AUC para voluntarios sanos = 91.6 ng / ml · h; AUC en pacientes con CPP = 368.9 ng / ml · h; C_max en voluntarios sanos = 46,7 ng / ml, C_max en pacientes con CPP = 105,4 ng / ml). El valor de AUC está estadísticamente correlacionado con el aclaramiento de cafeína. No se revelaron diferencias en la concentración de glucosa entre estos grupos. Por lo tanto, al tomar dosis convencionales de repaglinida en pacientes con insuficiencia hepática, se lograrán mayores concentraciones de repaglinida y sus metabolitos que en pacientes con función hepática normal. Por lo tanto, en pacientes con insuficiencia hepática, repaglinida debe usarse con precaución. También debe aumentar los intervalos entre las correcciones de dosis para evaluar con mayor precisión la respuesta a la terapia.

Datos preclínicos de seguridad Según estudios de seguridad farmacológica, la toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico no reveló ningún peligro para los humanos. Los estudios en animales han demostrado que repaglinid no tiene efectos teratogénicos. Se observaron anomalías en el desarrollo de extremidades no teratogénicas en embriones y ratas recién nacidas de ratas hembras que recibieron altas dosis de repaglinidina en el último tercio del embarazo y durante la lactancia. Repaglinid fue encontrado en la leche animal.

• Hipoglucemiante para uso oral [Sintético hipoglucemiante y otros medios]

Hay una serie de medicamentos que afectan el aclaramiento de repaglinidos. El médico debe tener en cuenta las posibles interacciones.

In vitro. Repaglinid se metaboliza principalmente bajo la influencia de las isoferas CYP2C8 y CYP3A4. Los estudios clínicos en los que participan voluntarios sanos han demostrado que CYP2C8 es el isoder más importante para el metabolicismo de la repaglinidación, y CYP3A4 juega un papel más pequeño, pero su contribución relativa puede aumentar cuando la isofenia CYP2C8 es inhibida. En consecuencia, el metabolismo y, por lo tanto, los clirenes de repaglinida pueden cambiar bajo la influencia de fármacos que afectan al inhibir o inducir la isopería del citocromo P450. Se debe tener especial cuidado al aplicar inhibidores de la isoferia CYP2C8 y CYP3A4 con repaglinida.

Basado en los datos in vitro y in vivo repaglinida es absorbida activamente por el hígado (proteína transportadora de aniones OATR1B1). Inhibidores de OATR1B1 (p. Ej. ciclosporina) también puede aumentar la concentración de repaglinida en plasma.

Los siguientes medicamentos pueden mejorar y / o prolongar el efecto hipoglucemiante de repaglinida: hemfibrosil, trimetoprima, rifampicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ciclosporina, otros fármacos hipoglucemiantes, inhibidores de la MAO, β-adrenoblocadores no selectivos, inhibidores de la APF, salicilatos, VPN, octreotida, alcohol y estapolic anabólico. Los estudios sobre interacciones farmacológicas en voluntarios sanos mostraron que el uso simultáneo de hemfibrosil (600 mg 2 veces al día) - El inhibidor del isopurmento CYP2C8 y OATR1B1, y repaglinid (una vez, a una dosis de 0.25 mg) condujo a un aumento en el valor de repaglinida de AUC en 8.1 veces,_max - 2.4 veces, así como un aumento de T_1/2 de 1.3 a 3.7 horas, lo que podría conducir al fortalecimiento y la prolongación de la acción hipoglucemiante de repaglinidina. En este sentido, el uso simultáneo de hemfibrosil y repaglinidina está contraindicado debido a un aumento significativo en la concentración de repaglinida en el plasma sanguíneo.

No se han realizado estudios sobre interacciones farmacológicas de repaglinida con fenofibrato. Con el uso simultáneo de trimetoprima (160 mg 2 veces al día), una inhibición débil del isopurmento CYP2C8 y la repaglinidación (una vez, a una dosis de 0.25 mg), se observó un ligero aumento en el AUC, C_max y T_1/2 (1.6; 1.4 y 1.2 veces, respectivamente), pero no se registró ningún efecto estadísticamente significativo sobre la concentración de glucosa en la sangre.

Sin embargo, se reveló una falta similar de efecto farmacodinámico en las dosis subterapéuticas de repaglinida. Dado que el perfil de seguridad de dicha combinación no se evaluó a dosis superiores a 0,25 mg para repaglinida y 320 mg para trimetoprima, se debe tener precaución al usar estos medicamentos al mismo tiempo. Si todavía existe la necesidad del uso simultáneo de estos medicamentos, se debe realizar un control cuidadoso de la concentración de glucosa en la sangre, así como una observación clínica.

La rifampicina, un potente inductor del isopurma CYP3A4, así como el CYP2C8 es tanto un inductor como un inhibidor del metabolismo de repaglinida. Cuando los pacientes recibieron rifampicina por primera vez (600 mg) durante 7 días, y luego, el séptimo día, se agregó repaglinida (4 mg una vez) a la terapia, se registró una disminución en el AUC en un 50% (las consecuencias de la combinación de inducción y inhibición). En el caso de que se recetara repaglinida 24 horas después de la última dosis de rifampicina, se registró una disminución en la repaglinida del AUC en un 80% (p. Ej. solo induciendo influencia se manifestó).

Con el uso simultáneo de rifampicina y repaglinida, Se puede requerir la corrección de la dosis de repaglinida, que debe basarse en los resultados de un control cuidadoso de las concentraciones de glucosa en sangre; El control debe realizarse al comienzo de la terapia de arrecife (inhibición aguda) después de que se introduzca la dosis (influencia mixta — inhibición e inducción) luego cuando se cancela la rifampicina (solo inducción) y, al fin, aproximadamente una semana después de la abolición de la rifampicina, cuando el efecto inductor de la rifampicina ya no se manifiesta.

La influencia del ketokonazol, que es un prototipo de potentes inhibidores de isofenio CYP3A4, en la farmacocinética de repaglinida se estudió en voluntarios sanos. Al asignar ketokonazol (200 mg / día cada uno), simultáneamente con repaglinida (a una dosis de 4 mg, una vez), se registró un aumento en el efecto sistémico promedio de repaglinida (AUC y C_max) 1.2 veces, mientras que las concentraciones de glucosa en sangre cambiaron en menos del 8%. También se estudió la interacción con itraconazol (inhibidor de isofenio CYP3A4) a una dosis de 100 mg en voluntarios sanos, y se mostró un aumento en el AUC de 1,4 veces. Al mismo tiempo, no hubo un efecto significativo sobre la concentración de glucosa en voluntarios sanos.

Al investigar voluntarios sanos, el uso conjunto de 250 mg de claritromicina, que es un poderoso inhibidor de isofenio CYP3A4 debido al mecanismo de acción, mostró un ligero aumento en los efectos sistémicos de repaglinida (el AUC aumentó 1,4 veces y C_max - 1.7 veces), mientras que el valor promedio de la insulina AUC en suero aumentó 1.5 veces, y C_max - 1.6 veces. El mecanismo exacto de esta interacción no está claro.

Ciclosporina (100 mg), inhibidor de isopurma CYP3A4 y el potente inhibidor de OATPIB1, aumento de C_max repaglinida (0.25 mg una vez) 1.8 veces y AUC 2.5 veces en investigación sobre voluntarios sanos.

Dado que la interacción de los medicamentos no se evaluó a dosis superiores a 0,25 mg para repaglinida, se recomienda evitar el uso simultáneo de ciclosporina y repaglinidina. Si todavía es necesario el nombramiento simultáneo de estos medicamentos, se debe realizar un control cuidadoso de la concentración de glucosa en la sangre, así como un monitoreo clínico de los pacientes (consulte la sección "Instrucciones especiales").

Un estudio de interacciones en voluntarios sanos mostró que el nombramiento simultáneo de hyphesirox (30 mg / kg / día, 4 días) que es el inhibidor débil de CYP2C8 y CYP3A4, y repaglinida (una vez, 0.5 mg) condujo a un aumento en los efectos sistémicos de repaglinida (El AUC aumentó 2.3 veces, y C_max - en un 62%); Al mismo tiempo, hubo una disminución pequeña pero significativa en la concentración de glucosa en la sangre. Con el nombramiento simultáneo de defhesirox y repaglinida, es necesario considerar la reducción de la dosis de repaglinida y llevar a cabo un control cuidadoso de la concentración de glucosa en la sangre.

Los adrenoblocadores β pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia. El uso simultáneo de cimetidina, nifedipina, estrógeno o simvastatina (todos estos medicamentos son sustratos del isofenio CYP3A4) con repaglinida no afectó significativamente los parámetros farmacocinéticos de repaglinida.

Repaglinid clínicamente no afecta significativamente las propiedades farmacocinéticas de digoxina, teofilina o warfarina en un estado estable cuando son utilizadas por voluntarios sanos. Por lo tanto, no hay necesidad de corregir las dosis de estos medicamentos cuando se usan junto con repaglinida.

Las siguientes sustancias pueden debilitar el efecto hipoglucemiante de repaglinida anticonceptivos orales, rifampicina, barbitúricos, carbamazepina, derivados de tiazida, SCS, danazol, hormonas tiroideas y yellomiméticos. El uso conjunto de anticonceptivos orales (etinilestradiol / fuego de izquierda) no conduce a un cambio clínicamente significativo en la biodisponibilidad general de repaglinida, aunque C_max la repaglinidación se logra antes. Repaglinid clínicamente no afecta significativamente la biodisponibilidad de los no-estrellos de izquierda, pero no se puede descartar su efecto sobre la biodisponibilidad del etinilestradiol. En este sentido, durante el período de uso o cancelación de estos medicamentos, los pacientes que ya reciben repaglinida deben ser monitoreados de cerca para detectar oportunamente trastornos de control glucémico.