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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 01.04.2022
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repaglinida y clorhidrato de metformina están indicados como un suplemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control del azúcar en la sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2 que ya han sido tratados con meglitinida y metformina HCl o control inadecuado del azúcar en la sangre en el caso de meglitinida sola o tienen metformina HCl solo.
Importantes restricciones de aplicación
repaglinida y clorhidrato de metformina no deben usarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para tratar la cetoacidosis diabética, ya que esto no sería efectivo en estos entornos.
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Acidosis láctica
clorhidrato de metformina
La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero grave que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con repaglinida y clorhidrato de metformina; Si ocurre, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir junto con una serie de afecciones fisiopatológicas, incluida la diabetes mellitus, y siempre que haya hipoperfusión e hipoxemia tisular significativas. La acidosis láctica se caracteriza por un aumento de los niveles de lactato en la sangre (> 5 mmol / L), un pH sanguíneo reducido, trastornos electrolíticos con una mayor distancia del anión y una mayor relación lactato / piruvato. Cuando la metformina se asocia como la causa de la acidosis láctica, generalmente se encuentran niveles plasmáticos de metformina> 5 μg / ml.
La incidencia informada de acidosis láctica en pacientes que reciben HCl de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos / 1,000 exposición paciente-años, con aproximadamente 0,015 casos fatales / 1,000 exposición paciente-años). No ha habido informes de acidosis láctica en más de 20,000 años de exposición de pacientes a metformina HCl en estudios clínicos. Los casos informados se han producido principalmente en diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluida la enfermedad renal intrínseca y la hipoperfusión renal, a menudo con múltiples problemas médicos / quirúrgicos acompañantes y múltiples medicamentos que lo acompañan. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, especialmente los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva inestable o aguda que corren el riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica puede reducirse significativamente al controlar regularmente la función renal en pacientes que toman repaglinida y clorhidrato de metformina y al usar la dosis mínima efectiva de repaglinida y clorhidrato de metformina. En particular, el tratamiento de las personas mayores debe ir acompañado de un cuidadoso control de la función renal. El tratamiento con repaglinida y clorhidrato de metformina no debe iniciarse en pacientes menores de 80 años a menos que la medición del aclaramiento de creatinina muestre que la función renal no se ve afectada ya que estos pacientes son más susceptibles al desarrollo de acidosis láctica. Además, repaglinida y clorhidrato de metformina deben mantenerse inmediatamente si hay una afección asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que la insuficiencia hepática puede limitar significativamente la capacidad de aclarar lactato, repaglinida y clorhidrato de metformina generalmente se debe evitar en pacientes con pruebas clínicas o de laboratorio para la enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol agudo o crónico cuando toman repaglinida y clorhidrato de metformina, ya que el alcohol potencia los efectos de la metformina HCl en el metabolismo del lactato. Además, repaglinida y clorhidrato de metformina deben suspenderse temporalmente antes de cada estudio de radiocontraste intravascular y durante cada cirugía.
El inicio de la acidosis láctica es a menudo sutil y solo se acompaña de síntomas inespecíficos como malestar general, mialgia, falta de aliento, somnolencia creciente y angustia abdominal inespecífica. Puede producirse hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis pronunciada. El paciente y el médico del paciente deben ser conscientes de la importancia potencial de tales síntomas, y se debe indicar al paciente que notifique al médico de inmediato si ocurre. Repaglinida y clorhidrato de metformina deben retirarse hasta que se resuelva la situación. Los electrolitos séricos, las cetonas, el azúcar en la sangre y, si está indicado, el pH de la sangre, los niveles de lactato e incluso los niveles de metformina en la sangre pueden ser útiles. Una vez que un paciente se estabiliza en cualquier nivel de dosis de repaglinida y clorhidrato de metformina, es poco probable que los síntomas gastrointestinales que son comunes durante el inicio de la terapia estén relacionados con el fármaco. Más tarde, los síntomas gastrointestinales pueden deberse a la acidosis láctica u otras enfermedades graves.
En pacientes que toman repaglinida y clorhidrato de metformina, valores de ayuno para lactato plasmático venoso por encima del límite superior del valor normal, pero por debajo de 5 mmol / L, no necesariamente indica una acidosis láctica inminente y puede ser causada por otros mecanismos como la diabetes mal controlada o la obesidad, Se puede explicar una fuerte actividad física o problemas técnicos en el manejo de muestras.
Se debe sospechar acidosis láctica en cualquier diabético con acidosis metabólica sin signos de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).
La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un hospital. En un paciente con acidosis láctica que toma repaglinida y clorhidrato de metformina, el medicamento debe suspenderse inmediatamente y deben iniciarse medidas generales de apoyo. Dado que la metformina HCl es dializable (con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda la hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Tal manejo a menudo conduce a una reversión inmediata de los síntomas y la recuperación.
Insuficiencia renal
Los pacientes con insuficiencia renal no deben recibir repaglinida e clorhidrato de metformina.
Dado que la metformina se excreta esencialmente en el riñón, la función renal debe evaluarse y verificarse de manera normal antes de comenzar la terapia con repaglinida y clorhidrato de metformina y al menos una vez al año a partir de entonces. En pacientes que se espera que tengan insuficiencia renal grave, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia y se debe suspender el repaglinida y el clorhidrato de metformina si no hay signos de insuficiencia renal.
Exámenes radiológicos con agentes de contraste yodados intravasculares
Los estudios de contraste intravascular con materiales yodados pueden conducir a un cambio agudo en la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben metformina HCl. Por lo tanto, repaglinida y clorhidrato de metformina deben suspenderse temporalmente en el momento o antes del procedimiento en pacientes que planean hacerlo, y conservarse durante 48 horas después del procedimiento y solo restaurarse después de que la función renal haya sido reevaluada y se haya encontrado que es normal.
Insuficiencia hepática
El deterioro hepático se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica. Por lo tanto, repaglinida e clorhidrato de metformina generalmente deben evitarse en pacientes con insuficiencia hepática.
Consumo de alcohol
El alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo de los lactatos. Se debe advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol mientras reciben repaglinida y clorhidrato de metformina.
Combinación con nph-insulina
repaglinida
Repaglinida no está indicado para su uso en combinación con nph-insulina.
En siete ensayos clínicos controlados, hubo seis eventos adversos graves (1.4%) de isquemia miocárdica con repaglinida en combinación con insulina NPH en comparación con un evento (0.3%) en pacientes que solo recibieron insulina.
Interacción con drogas
Repaglinida se metaboliza parcialmente por CYP2C8 y CYP3A4 y parece ser un sustrato para el transportador hepático activo (proteína de transporte de aniones orgánicos OATP1B1). Medicamentos que inhiben CYP2C8, CYP3A4 u OATP1B1 (p. Ej. ciclosporina) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de repaglinida. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de repaglinida.
Gemfibrozil aumentó significativamente la exposición a repaglinida. Por lo tanto, los pacientes no deben tomar repaglinida e clorhidrato de metformina con gemfibrozilo.
Hipoglucemia
La mayoría de los medicamentos para bajar el azúcar en la sangre, incluida la repaglinida, pueden causar hipoglucemia. Los pacientes que no han sido tratados previamente con meglitinida deben comenzar con el componente de repaglinida más bajo disponible de repaglinida y clorhidrato de metformina para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos y los pacientes con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o intoxicación por alcohol son particularmente susceptibles a la hipoglucemia. La hipoglucemia puede ser difícil de detectar en los ancianos y en las personas que toman medicamentos bloqueantes β-adrenérgicos.
Nivel de vitamina B12
En estudios clínicos controlados con metformina HCl que duraron 29 semanas, se observó una disminución en los niveles de vitamina B12 previamente normales en el suero en aproximadamente el 7% de los pacientes sin manifestaciones clínicas en los niveles subnormales. Este hallazgo, posiblemente debido a una alteración en la absorción de B12 del complejo del factor intrínseco B12, rara vez se asocia con anemia y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la suplementación con metformina HCl o vitamina B12. Se recomienda la medición anual de parámetros hematológicos en pacientes con repaglinida y clorhidrato de metformina, y cualquier anomalía aparente debe investigarse y tratarse adecuadamente.
Ciertas personas (personas con insuficiencia de vitamina B12 o absorción o absorción de calcio) parecen estar predispuestas a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. Las mediciones de vitamina B12 en suero de rutina a intervalos de 2 a 3 años pueden ser útiles en estos pacientes.
Intervenciones quirúrgicas
El uso de repaglinida y clorhidrato de metformina debe suspenderse temporalmente para la cirugía (con la excepción de intervenciones menores, que no están asociadas con la ingesta restringida de alimentos y líquidos) y solo debe reanudarse, cuando se reanuda la ingesta oral del paciente y se evalúa la función renal como normal.
Pérdida de control del azúcar en la sangre
Si un paciente que se ha estabilizado en un diabético está expuesto al estrés, como fiebre, trauma, infección o cirugía, puede haber una pérdida temporal del control del azúcar en la sangre. En esos momentos, puede ser necesario retener repaglinida y clorhidrato de metformina y administrar temporalmente la insulina. Repaglinida y clorhidrato de metformina se pueden restaurar después de que el episodio agudo haya terminado.
Uso de medicamentos concomitantes que afectan la función renal o la disposición de metformina
Los medicamentos concomitantes que afectan la función renal o causan un cambio hemodinámico significativo o pueden afectar la disposición de metformina, como los medicamentos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal, deben usarse con precaución.
Condiciones hipóxicas El colapso cardiovascular (shock) por cualquier causa, insuficiencia cardíaca aguda, infarto agudo de miocardio y otras afecciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerenal. Si tales eventos ocurren en pacientes que reciben repaglinida y clorhidrato de metformina, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.
Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada
Un paciente con diabetes tipo 2 que previamente ha sido bien controlado con repaglinida y clorhidrato de metformina y que desarrolla anomalías de laboratorio o enfermedades clínicas (especialmente enfermedades vagas y mal definidas) debe ser examinado inmediatamente para detectar signos de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas séricas, azúcar en la sangre y, si está indicado, niveles de pH, lactato, piruvato y metformina en la sangre. Si se produce acidosis en cualquier forma, repaglinida y clorhidrato de metformina deben suspenderse inmediatamente y se deben iniciar otras medidas correctivas apropiadas.
Resultados macrovasculares
No ha habido estudios clínicos para proporcionar evidencia concluyente de una reducción en el riesgo macrovascular con repaglinida y clorhidrato de metformina o cualquier otro antidiabético oral.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
repaglinida y clorhidrato de metformina
No se han realizado experimentos con animales con los productos combinados en repaglinida y clorhidrato de metformina para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis y el deterioro de la fertilidad. Los siguientes datos se basan en estudios realizados con los componentes individuales.
repaglinida
En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas a dosis de hasta 120 mg / kg / día, la presencia de adenomas benignos de la tiroides y el hígado aumentó en ratas macho. Las tasas de incidencia más altas de tumores tiroideos e hepáticos en ratas macho fueron de una dosis más baja de 30 mg / kg / día o. 60 mg / kg / día no observado (que durante el 15 o.
En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratones en dosis de hasta 500 mg / kg / día, no se encontró evidencia de carcinogenicidad en ratones (que corresponde aproximadamente a 125 veces la exposición clínica en mg / m²).
Repaglinide estaba en varios in vivo y estudios in vitro no genotóxicos : Mutagénesis bacteriana (prueba de Ames), in vitro prueba de mutación celular directa en células V79 (HGPRT), in vitro prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos, síntesis de ADN no programada y replicante en hígado de rata y pruebas de micronúcleos de ratón y rata in vivo.
En un estudio de fertilidad en ratas, se administró repaglinida a ratas macho y hembra a dosis de hasta 300 mg / kg / día. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad (que son más de 40 veces la exposición clínica en mg / m²).
Metformina HCl
En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas a dosis de hasta 900 mg / kg / día, La incidencia de pólipos del útero estromal benignos aumentó en ratas hembras a 900 mg / kg / día (que es aproximadamente cuatro veces la dosis humana diaria máxima recomendada de 2000 mg de componente de metformina HCl de repaglinida y clorhidrato de metformina en base a mg / m²).
No se encontró evidencia de carcinogenicidad en ratones en un estudio de carcinogenicidad de 91 semanas en ratones a dosis de hasta 1500 mg / kg / día (esto es aproximadamente cuatro veces la dosis diaria humana máxima recomendada de 2000 mg de componente de metformina HCl de repaglinida y clorhidrato de metformina en base a mg / m²).
No hubo evidencia de un potencial mutagénico de metformina-HCl solo en lo siguiente in vitro - pruebas: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberración cromosómica (linfocitos humanos). Los resultados en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo también fueron negativos.
En un estudio de fertilidad en ratas, se administró metformina HCl a ratas macho y hembra a dosis de hasta 600 mg / kg / día. No se han observado efectos adversos sobre la fertilidad (esto es aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 2000 mg de componente de metformina HCl de repaglinida y clorhidrato de metformina según mg / m²).
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Embarazo categoría C
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con repaglinida y clorhidrato de metformina o sus componentes individuales. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, repaglinida y clorhidrato de metformina, como otros agentes antidiabéticos, solo deben usarse durante el embarazo si es claramente necesario.
No se realizaron experimentos con animales con los productos combinados en repaglinida y clorhidrato de metformina. Los siguientes datos se basan en estudios que se llevaron a cabo individualmente con repaglinida o metformina.
repaglinida
Repaglinida no fue teratogénica en ratas a dosis 40 veces, y conejas aproximadamente 0.8 veces la exposición clínica (en mg / m²) durante el embarazo. Los descendientes de madres de ratas que estuvieron expuestas a repaglinida a una exposición clínica de 15 veces en mg / m² - base durante los días 17 a 22 del embarazo y durante la lactancia desarrollaron deformidades esqueléticas no teratogénicas, que consistieron en acortar, engrosar y doblar el húmero durante el período postnatal . Este efecto no se observó a dosis de hasta 2.5 veces la exposición clínica (en mg / m & sup2; - base) en los días 1 a 22 del embarazo o en dosis más altas durante los días 1 a 16 del embarazo. La exposición humana relevante aún no ha ocurrido y, por lo tanto, no se puede demostrar la seguridad de la administración de repaglinida durante el embarazo o la lactancia.
Metformina HCl
La metformina HCl sola no fue teratogénica en ratas o conejos a dosis de hasta 600 mg / kg / día. Esto corresponde a una exposición de aproximadamente dos y seis veces la dosis diaria humana casi máxima efectiva de 2000 mg del componente de metformina HCl de repaglinida y clorhidrato de metformina en función de las comparaciones de la superficie corporal para ratas y. La determinación de las concentraciones fetales mostró una barrera de placenta parcial contra la metformina.
Lactancia materna
No se han realizado estudios en animales lactantes con la combinación de dosis fija repaglinida y clorhidrato de metformina. En estudios con componentes individuales, tanto repaglinida como metformina se excretan en la leche de ratas lactantes.
repaglinida
En estudios reproductivos en ratas, se detectaron niveles medibles de repaglinida en la leche materna de las madres y se observaron niveles más bajos de azúcar en la sangre en los cachorros. Los estudios de fomento cruzado mostraron que los cambios esqueléticos podrían inducirse en cachorros de control atendidos por madres tratadas, aunque esto ocurrió en menor medida que en los cachorros tratados con útero.
Metformina HCl
Los estudios en ratas lactantes con metformina HCl muestran que se excreta en la leche y alcanza valores comparables a los del plasma. No se sabe si repaglinida o metformina se excretan en la leche materna. La repaglinida y el clorhidrato de metformina no se recomiendan en madres lactantes, ya que puede causar hipoglucemia en lactantes.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de repaglinida y clorhidrato de metformina en pacientes pediátricos. No se recomienda el uso de repaglinida e clorhidrato de metformina en niños.
Aplicación geriátrica
Los voluntarios sanos tratados con 2 mg de repaglinida antes de cada una de las 3 comidas no mostraron diferencias significativas en la farmacocinética de repaglinida entre el grupo de pacientes <65 años y esos & 65 años. En pacientes de edad avanzada, repaglinida y clorhidrato de metformina deben ajustarse cuidadosamente para determinar la dosis mínima para efectos glucémicos suficientes ya que el envejecimiento está asociado con una disminución de la función renal. En pacientes de edad avanzada, especialmente aquellos de 80 años, el ajuste de la dosis de repaglinida y clorhidrato de metformina debe basarse en una evaluación cuidadosa de la función renal.
repaglinida y clorhidrato de metformina
Los resultados de un estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos (Tabla 2) mostró que repaglinida y clorhidrato de metformina (repaglinida / metformina HCl) Las tabletas combinadas de 1 mg / 500 mg y 2 mg / 500 mg son bioequivalentes para la administración simultánea de dosis apropiadas de repaglinida y metformina HCl en tabletas individuales. Se ha demostrado la proporcionalidad de la dosis de repaglinida para repaglinida y clorhidrato de metformina (2 mg / 500 mg) y repaglinida e clorhidrato de metformina (1 mg / 500 mg).
Tabla 2: parámetros farmacocinéticos medios (DE) para repaglinida y metformina
Tratamiento | N | Parámetro farmacocinético | |
AUC (ng & ml; h / ml) | Cmax (ng / ml) | ||
repaglinida | |||
a | 55) | 34,5 (13,3) | 26,0 (13,7) |
B | 55 | 35,0 (13,2) | 23,7 (12,5) |
C | 55 | 17,6 (6,6) | 12,9 (6,9) |
Metformina | |||
55 | 6041,9 (1494,6) | 838,8 (210,2) | |
B | 55 | 5871,6 (1352,6) | 805,9 (160,3) |
C | 55 | 5948,9 (1442,0) | 799,4 (174,6) |
Tratamiento: a = 2 mg / 500 mg de repaglinida y tableta de clorhidrato de metformina B = 2 mg de tableta de repaglinida + 500 mg de tableta de metformina HCl C = 1 mg / 500 mg de repaglinida y tableta de clorhidrato de metformina |
Absorción y biodisponibilidad
repaglinida: después de la administración oral única y múltiple en voluntarios sanos o en pacientes con diabetes tipo 2, los valores máximos de la medicación plasmática (CMAX) ocurren dentro de 1 hora (Tmax). Repaglinida se excreta del torrente sanguíneo a una vida media de aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad absoluta media es del 56%. Cuando se administró repaglinida con alimentos, la Tmax media no cambió, pero la Cmax y el AUC medios (área por debajo de la curva de concentración de tiempo / plasma) aumentaron en un 20% o.
Metformina HCl: La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de metformina HCl en condiciones de ayuno es aproximadamente del 50% al 60%. Los estudios con dosis orales de tabletas de metformina HCl de 500 mg a 1,500 mg y de 850 mg a 2,550 mg indican que falta proporcionalidad de la dosis a dosis crecientes, lo que se debe a una absorción reducida en lugar de un cambio en la eliminación. Los alimentos reducen el alcance y retrasan ligeramente la absorción de metformina, como una concentración máxima un 40% menor (Cmax) un rango 25% más bajo por debajo de la concentración plasmática (AUC) y una extensión de 35 minutos del tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) después de la administración de una sola tableta de 850 mg de metformina HCl con alimentos en comparación con la misma tableta con ayuno administrado.. La relevancia clínica de estas disminuciones es desconocida.
Distribución
repaglinida: Después de la dosificación intravenosa (IV) en voluntarios sanos, el volumen de distribución en estado estacionario (Vss) fue de 31 L y el aclaramiento corporal total (CL) de 38 L / H. La unión a proteínas y la unión a la albúmina sérica humana fue superior al 98%.
Metformina HCl: El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de una dosis única oral de fraude de 850 mg con un promedio de 654 ± 358 L. metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas. La metformina se divide en eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas habituales y los regímenes de dosificación de metformina HCl, Las concentraciones plasmáticas de metformina en estado estacionario se alcanzan dentro de las 24-48 horas y generalmente son <1 μg / ml. Durante estudios clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina no superaron los 5 μg / ml incluso a dosis máximas.
Metabolismo y eliminación
repaglinida: repaglinida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa y conjugación directa con ácido glucurónico después de la dosis intravenosa u oral. Los principales metabolitos son el ácido dicarboxílico oxidado (M2), la amina aromática (M1) y el acilglucurónido (M7). Se ha demostrado que el sistema enzimático citocromo P-450, especialmente 2C8 y 3A4, está involucrado en la N-dealquilación de repaglinida a M2 y la oxidación adicional a M1. Los metabolitos no contribuyen a los efectos reductores de la glucosa de repaglinida. Dentro de las 96 horas posteriores a la dosificación 14C-repaglinida como una dosis única, se recuperó aproximadamente el 90% del radiomarcaje en las heces y aproximadamente el 8% en la orina. Solo el 0.1% de la dosis se elimina en la orina como compuesto original. El metabolito principal (M2) representó el 60% de la dosis administrada. Menos del 2% del medicamento se recuperó en las heces. La repaglinida parece ser un sustrato para el transportador de absorción hepática activa (anión orgánico que transporta la proteína OATP1B1).
Metformina HCl: Los estudios de dosis única intravenosa en sujetos normales muestran que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) o excreción biliar. El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, y la vida media de la secreción plasmática es de aproximadamente 6,2 horas. La vida media de eliminación en la sangre es de aproximadamente 17,6 horas, lo que indica que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de la distribución.