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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 08.04.2022
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Formas farmacéuticas y fortalezas
GLYXAMBI es una combinación de empagliflozina y linagliptina. GLYXAMBI está disponible en las siguientes formas de dosificación y concentraciones:
- Los comprimidos de 10 mg de empagliflozina / 5 mg de linagliptina son comprimidos recubiertos con película de color amarillo claro, arqueados, de cara plana y biselados. Un lado está grabado con el símbolo de la compañía Boehringer Ingelheim; el otro lado está grabado con "10/5".
- 25 mg de empagliflozina / 5 mg de tabletas de linagliptina son tabletas recubiertas con película de color rosa pálido, arqueadas, de cara plana y biseladas. Un lado está grabado con el símbolo de la compañía Boehringer Ingelheim; el otro lado está grabado con "25/5".
Almacenamiento y manejo
GLYXAMBI (empagliflozina y linagliptina) Las tabletas están disponibles en 10 mg / 5 mg y 25 mg / 5 mg de fortalecimiento sigue:
10 mg / 5 mg comprimidos : Comprimidos recubiertos con película de color amarillo claro, triangulares arqueados, de cara plana, biselados. Un lado es grabado con el símbolo de la compañía Boehringer Ingelheim; el otro lado está grabado con "10/5".
Botellas 30 (NDR 0597-0182-30)
Botellas de 90 (NDR 0597-0182-90)
Cajas con 3 blistercardsof 10 tabletas (3 x 10) (NDR0597-0182-39), paquete institucional.
25 mg / 5 mg comprimidos : Comprimidos recubiertos con película de color rosa pálido, arqueados, de cara plana, biselados. Un lado está en relieve con el símbolo de la compañía Boehringer Ingelheim; el otro lado está grabado con "25/5".
Botellas de 30 (NDC 0597-0164-30)
Botellas de 90 (NDR 0597-0164-90)
Cajas con 3 blistercardsof 10 tabletas (3 x 10) (NDR0597-0164-39), paquete institucional.
Si es necesario volver a empaquetar, escriba un recipiente hermético como se define en USP
Almacenamiento
Comprar a 25 ° C (77 ° F); Excursiones hasta 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) Almacenar en un lugar seguro fuera del alcance de los niños.
Distribuido por: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 EE. UU. Revisado: diciembre de 2017
GLYXAMBI es una combinación de empagliflozina y linagliptina, que se indica como un suplemento para la dieta y el ejercicio, para mejorar el control del azúcar en la sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando el tratamiento con empagliflozina y linagliptina es apropiado.
Empagliflozin está indicado para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades cardiovasculares establecidas. Sin embargo, no se ha establecido la efectividad de GLYXAMBI para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades cardiovasculares.
Restricciones de uso
GLYXAMBI no se recomienda para pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
GLYXAMBI no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis. No se sabe si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan GLYXAMBI .
Dosis recomendada
La dosis recomendada de GLYXAMBI es de 10 mg de empagliflozina / 5 mg de linagliptina una vez al día por la mañana con o sin alimentos. En pacientes que toleran GLYXAMBI, la dosis se puede aumentar a 25 mg de empagliflozina / 5 mg de linagliptina una vez al día.
En pacientes con falta de volumen, se recomienda corregir esta afección antes de comenzar GLYXAMBI .
No se han realizado estudios específicamente para investigar la seguridad y la eficacia de GLYXAMBI en pacientes previamente tratados con otros agentes antihiperglucemiantes orales y cambiados a GLYXAMBI. Cualquier cambio en la terapia de diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y monitoreo adecuado a medida que puedan ocurrir cambios en el control del azúcar en la sangre.
Pacientes con insuficiencia renal
La evaluación de la función renal se recomienda antes del inicio de GLYXAMBI y periódicamente después.
GLYXAMBI debe estar en pacientes con un eGFR de menos de 45 ml / min / 1,73 m2
No ser iniciadoEn pacientes con un eGFR mayor o igual a 45 ml / min / 1,73 m2
no se requiere ajuste de dosisGLYXAMBI debe configurarse cuando el eGFR sea permanentemente inferior a 45 ml / min / 1,73 m2.
GLYXAMBI está contraindicado en pacientes con:
- Disfunción renal grave, enfermedad renal en etapa terminal o diálisis.
- antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severas a empagliflozina, linagliptina o cualquiera de los demás componentes de GLYXAMBI, como anafilaxia, angioedema, enfermedades cutáneas exfoliativas, urticaria o hiperreactividad bronquial.
ADVERTENCIAS
Contenido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Pancreatitis
Ha habido informes posteriores a la comercialización de pancreatitis aguda, incluida pancreatitis mortal, en pacientes que reciben linagliptina. Preste atención a los posibles signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha pancreatitis, debe dejar de tomar GLYXAMBI inmediatamente e iniciar el tratamiento adecuado. No se sabe si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan GLYXAMBI
Insuficiencia cardíaca
Se ha observado una relación entre el tratamiento con inhibidores de DPP-4 y la insuficiencia cardíaca en estudios cardiovasculares con otros dos miembros de la clase de inhibidores de DPP-4. Estos estudios examinaron pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas.
Considere los riesgos y beneficios de GLYXAMBI antes de comenzar el tratamiento en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca, p. antecedentes de pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca y antecedentes de disfunción renal, y controlar a estos pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca durante la terapia. Informe a los pacientes sobre los síntomas característicos de la insuficiencia cardíaca e informe dichos síntomas de inmediato. Cuando la insuficiencia cardíaca se desarrolla, evalúe y gestione de acuerdo con los estándares de atención actuales y considere detener GLYXAMBI .
Hipotensión
La empagliflozina causa contracción del volumen intravascular. La hipotensión sintomática puede ocurrir después del inicio de la empagliflozina, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, ancianos, pacientes con presión arterial sistólica baja y pacientes con diuréticos. Antes de iniciar GLYXAMBI, verifique la contracción del volumen y corrija el estado del volumen si se especifica. Monitoree los signos y síntomas de hipotensión después de comenzar la terapia y aumente el monitoreo en situaciones clínicas donde se espera contracción de volumen.
Ketoazidosis
Se han identificado informes de cetoacidosis, una afección grave potencialmente mortal que requiere hospitalización urgente, en la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 que tienen co-transportador de glucosa de sodio-2 (SGLT2) - Inhibidores, incluida la empagliflozina. Se han notificado casos fatales de cetoacidosis en pacientes que reciben empagliflozina. GLYXAMBI no está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1.
Los pacientes tratados con GLYXAMBI que tienen signos y síntomas consistentes con acidosis metabólica severa deben someterse a pruebas de cetoacidosis independientemente de su nivel de azúcar en la sangre, ya que la cetoacidosis asociada con GLYXAMBI también puede estar presente si el nivel de azúcar en la sangre es inferior a 250 mg / dL. Si se sospecha cetoacidosis, se debe suspender el GLYXAMBI, examinarlo pacientemente e iniciar un tratamiento inmediato. El tratamiento de la cetoacidosis puede requerir el reemplazo de insulina, líquido y carbohidratos.
En muchos informes posteriores a la comercialización, y especialmente en pacientes con diabetes tipo 1, la presencia de cetoacidosis no se reconoció de inmediato y el inicio del tratamiento se retrasó porque el nivel de azúcar en la sangre estaba por debajo de los valores típicamente esperados para la cetoacidosis diabética (a menudo menos de 250 mg / dL). Los signos y síntomas en la presentación fueron consistentes con deshidratación y acidosis metabólica severa, e incluyeron náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar general y falta de aliento. En algunos casos, pero no en todos, factores predisponentes a la cetoacidosis, como la reducción de la dosis de insulina, la enfermedad febril aguda, la ingesta reducida de calorías debido a una enfermedad o cirugía, trastornos pancreáticos que indican deficiencia de insulina (p. Ej., Diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) y abuso de alcohol identificado.
Antes de iniciar GLYXAMBI, considere los factores de historia del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis, incluida cualquier causa de deficiencia de insulina pancreática, restricción calórica y abuso de alcohol. Los pacientes tratados con GLYXAMBI deben considerar la monitorización de la cetoacidosis y suspender temporalmente GLYXAMBI en situaciones clínicas que se sabe que predisponen a la cetoacidosis (p. Ej. ayuno prolongado debido a enfermedad aguda o cirugía) .
Lesión renal aguda y deterioro de la función renal
La empagliflozina causa contracción del volumen intravascular y puede provocar disfunción renal. Ha habido informes posteriores a la comercialización de lesiones renales agudas, algunas de las cuales requieren hospitalización y diálisis, en pacientes que reciben inhibidores de SGLT2, incluida la empagliflozina; Algunos informes se referían a pacientes menores de 65 años.
Antes de comenzar GLYXAMBI, considere los factores que pueden predisponer a los pacientes a daño renal agudo, incluida la hipovolemia, la insuficiencia renal crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva y los medicamentos concomitantes (diuréticos, inhibidores de la ECA, ARB, AINE). Considere suspender temporalmente GLYXAMBI con una ingesta oral reducida (como enfermedad aguda o ayuno) o pérdida de líquido (como enfermedad gastrointestinal o exposición excesiva al calor); controle a los pacientes para detectar signos y síntomas de lesión renal aguda. Si ocurre una lesión renal aguda, rompa GLYXAMBI inmediatamente y comience el tratamiento.
La empagliflozina aumenta la creatinina sérica y reduce la eGFR. Los pacientes con hipovolemia pueden ser más susceptibles a estos cambios. Las anomalías de renalfunción pueden ocurrir después de que se haya iniciado GLYXAMBI. La función renal debe evaluarse antes de que comience GLYXAMBI y luego monitorearse periódicamente. Se utiliza un control de la función renal más frecuente en pacientes con un eGFR inferior a 60 ml / min / 1,73 m2 No se recomienda el uso de GLYXAMBI si el eGFR es permanentemente inferior a 45 ml / min / 1,73 m2 y en pacientes con un eGFR inferior a 30 ml / min / 1,73 m2está contraindicado.
Urosepsis y pielonefritis
Ha habido informes posteriores a la comercialización de infecciones graves del tracto urinario, como urosis y pielonefritis, que requieren hospitalización en pacientes que reciben inhibidores de SGLT2, incluida la empagliflozina. El tratamiento con inhibidores SGLT2 aumenta el riesgo de infecciones del tracto urinario. Califique a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones del tracto urinario y trátelos inmediatamente si está indicado.
Hipoglucemia cuando se usa concomitantemente con secretagogos de insulina e insulina
Se sabe que los secretagogos de insulina e insulina causan hipoglucemia. El uso de empagliflozina o linagliptina en combinación con la secreción de insulina (p. Ej. sulfonilurea) o insulina se asoció con una mayor tasa hipoglucemiante en comparación con placebo en un estudio clínico. Por lo tanto, se puede requerir una dosis más baja de secretagogo de insulina o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia en combinación con GLYXAMBI
Infecciones micóticas genitales
La empagliflozina aumenta el riesgo de infecciones micóticas genitales. Los pacientes con antecedentes de infecciones micoticas genitales crónicas o recurrentes desarrollaron infecciones micoticas genitales más comunes. Monitoree y trate si es necesario.
reacciones de hipersensibilidad
Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con linagliptina (uno de los componentes de GLYXAMBI). Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y enfermedades exfoliativas de la piel. Estas reacciones comenzaron dentro de los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con linagliptina, con algunos informes después de la primera dosis.
También se ha informado angioedema con otros inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4). Se desconoce si dichos pacientes están predispuestos al angioedema ahistórico a otro inhibidor de DPP-4 porque están predispuestos al angioedema con GLYXAMBI
Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad graves (p. Ej. angioedema) en pacientes tratados con empaglifozina (uno de los componentes de GLYXAMBI).
Si se produce una reacción de hipersensibilidad, suspenda GLYXAMBI, trátelo según el estándar de tratamiento y controle hasta que desaparezcan los signos y síntomas. GLYXAMBI está contraindicado en pacientes con una reacción de hipersensibilidad severa anterior a linagliptina o empagliflozina.
Aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)
Los aumentos de LDL-C pueden ocurrir con empagliflozina. Monitoree y trate si es necesario.
Artralgia severa e incapacitante
Ha habido informes posteriores a la comercialización de artralgia severa e incapacitante en pacientes que reciben inhibidores de DPP-4. El tiempo hasta los síntomas después de que comenzó la terapia con medicamentos varió de un día a otro. Los pacientes experimentaron alivio de síntomas después de suspender el medicamento. Un subconjunto de pacientes experimentó recurrencia de síntomas cuando reiniciaron el mismo medicamento u otro inhibidor de DPP-4. Si es necesario, detenga la causa imposible de dolor y drogas articulares severos de Considea.
Pemfigoide torpe
Se han notificado casos de pemfigoide pembulous postcomercialización que requieren hospitalización con inhibidor de DPP-4. En casos informados, los pacientes generalmente se recuperan con tratamiento inmunosupresor tópico o sistémico y la interrupción del inhibidor de DPP-4. Indique a los pacientes que informen sobre la vejiga o el desarrollo de la erosión mientras reciben GLYXAMBI. Si existe sospecha de un pemfigoide nulo, GLYXAMBI debe suspenderse y remitirse a un dermatólogo para su diagnóstico y tratamiento adecuado.
Resultados macrovasculares
No ha habido estudios clínicos que proporcionen evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con GLYXAMBI
Información de asesoramiento al paciente
Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (Guía de medicación ).
Instrucciones
Indique a los pacientes que lean la guía de medicamentos antes de comenzar la terapia con GLYXAMBI y vuelva a leerla cada vez que se renueve la receta. Indique a los pacientes que le digan a su médico o farmacéutico si está desarrollando un síntoma inusual o si un síntoma conocido persiste o empeora.
Informe a los pacientes sobre los riesgos y beneficios potenciales de GLYXAMBI y las opciones de terapia alternativa. También informe a los pacientes sobre la importancia de adherirse a las instrucciones nutricionales, la actividad física regular, el monitoreo regular del azúcar en la sangre y las pruebas de HbA1c, la detección y el tratamiento de la hipoglucemia y la hiperglucemia, y la evaluación de las complicaciones de la diabetes. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica de inmediato en situaciones estresantes como fiebre, trauma, infección o cirugía, ya que la necesidad de medicamentos puede cambiar.
Indique a los pacientes que tomen GLYXAMBI solo según lo prescrito. Si se omite una dosis, debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. Aconseje a los pacientes que no dupliquen su próxima dosis.
Asesorar a las mujeres embarazadas y a las mujeres sobre el potencial reproductivo del riesgo potencial para un feto tratado con GLYXAMBI. Indique a las mujeres con potencial reproductivo que informen los embarazos a sus médicos lo antes posible.
Informe a las mujeres que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con GLYXAMBI
Pancreatitis
Informe a los pacientes que se ha informado de pancreatitis aguda durante el uso posterior a la comercialización de linagliptina. Dígales a los pacientes que el dolor abdominal intenso persistente, que a veces puede irradiar hacia la espalda y estar acompañado de vómitos o no, es el síntoma característico de la pancreatitis aguda. Indique a los pacientes que detengan GLYXAMBI inmediatamente y comuníquese con su médico si hay dolor abdominal intenso persistente.
Insuficiencia cardíaca
Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de la insuficiencia cardíaca. Antes de comenzar a usar GLYXAMBI, se debe solicitar a los pacientes antecedentes de insuficiencia cardíaca u otros factores de riesgo de insuficiencia cardíaca, incluida la insuficiencia renal moderada a grave. Indique a los pacientes que se pongan en contacto con su médico lo antes posible si aparecen síntomas de insuficiencia cardíaca, incluida una mayor falta de aliento, un aumento rápido de peso o hinchazón de los pies.
Hipoglucemia
Informe a los pacientes que la incidencia de hipoglucemia aumenta cuando se agrega empagliflozina, linagliptina o GLYXAMBI a sulfonilurea o insulina y que se puede requerir una dosis más baja de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.
Hipotensión
Informe a los pacientes que GLYXAMBI puede experimentar hipotensión y le aconseja que se comunique con su médico si se presentan dichos síntomas. Informe a los pacientes que la deshidratación puede aumentar el riesgo de hipotensión y tener una ingesta adecuada de líquidos.
Ketoazidosis
Dígales a los pacientes que la cetoacidosis es una afección grave que pone en peligro la vida. Se han notificado casos de cetoacidosis durante el uso de empagliflozina. Indique a los pacientes que verifiquen las cetonas (si es posible) si se presentan síntomas que coinciden con la cetoacidosis, incluso si no aumenta el azúcar en la sangre. Si aparecen síntomas de cetoacidosis (incluyendo náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga y falta de aliento), dígales a los pacientes que dejen de tomar GLYXAMBI y que consulten a un médico de inmediato.
Lesión renal aguda
Informe a los pacientes que se han informado lesiones renales agudas durante el uso de empagliflozina. Aconseje a los pacientes que busquen consejo médico de inmediato si han disminuido la ingesta oral (p. Ej. debido a enfermedades agudas o ayunos) o aumento de la pérdida de líquido (p. ej. debido a vómitos, diarrea o calor excesivo), según sea apropiado, es dejar de usar GLYXAMBI temporalmente en estos entornos.
Infecciones graves del tracto urinario
Informe a los pacientes sobre el potencial de infecciones del tracto urinario que pueden ser graves. Brinde información sobre los síntomas de las infecciones del tracto urinario. Aconseje que busque atención médica si experimenta tales síntomas.
Infecciones micóticas genitales en mujeres (p. Ej. vulvovaginitis)
Dígales a las pacientes que pueden ocurrir infecciones vaginales por hongos y bríndeles información sobre los signos y síntomas de infecciones vaginales por hongos. Asesoramiento sobre opciones de tratamiento y cuándo buscar asesoramiento médico .
Infecciones micóticas genitales en hombres (p. Ej. balanitis o balanopostitis)
Informe a los pacientes varones que la infección por levaduras en el pene (p. Ej. puede ocurrir balanitis o balanopostitis, especialmente en el caso de Hombres y pacientes no circuncidados con infecciones crónicas y recurrentes. Darte información sobre el Signos y síntomas de balanitis y balanopostitis (erupción o enrojecimiento del glande o prepucio del pene). Asesoramiento sobre opciones de tratamiento y cuándo buscar asesoramiento médico.
reacciones de hipersensibilidad
Dígales a los pacientes que las reacciones alérgicas graves, como la anafilaxia, Se han notificado angioedema y enfermedades cutáneas exfoliativas durante el uso posterior a la comercialización de linagliptina o empagliflozina, componentes de GLYXAMBI. Si síntomas de reacciones alérgicas (como la erupción, caspa o pelado, urticaria, hinchazón de la piel o hinchazón de la cara, labios, lengua y garganta, que puede causar dificultad para respirar o tragar) ocurrir, los pacientes deben dejar de tomar GLYXAMBI e inmediatamente ver a un médico .
Artralgia severa e incapacitante
Dígales a los pacientes que el dolor articular severo e incapacitante puede ocurrir en esta clase de medicamento. El tiempo hasta los síntomas puede variar de un día a años. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si hay dolor articular intenso.
Pemfigoide torpe
Dígales a los pacientes que esta clase de medicamento puede causar una mala pemfigoide. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si experimentan ampollas o erosiones.
Pruebas de laboratorio
Informe a los pacientes que la función renal debe evaluarse antes de que comience GLYXAMBI y controlarse regularmente después.
Dígales a los pacientes que se espera que GLYXAMBI haya aumentado la glucosa en el análisis de orina.
Informe a los pacientes que la respuesta a todas las terapias diabéticas debe controlarse mediante mediciones sanguíneas periódicas Niveles de glucosa y HbA1c, con el objetivo de reducir estos valores en la dirección del rango normal. La hemoglobina A1c es particularmente útil para evaluar el control glucémico a largo plazo.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
GLYXAMBI
No se han realizado experimentos con animales con la combinación de empagliflozina y linagliptina para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o el deterioro de la fertilidad. Se realizaron estudios generales de toxicidad en ratas de hasta 13 semanas con los componentes combinados. Estos estudios mostraron que no la toxicidad aditiva es causada por la combinación de empagliflozina y linagliptina.
Empagliflozina
La carcinogénesis se ha estudiado en estudios de 2 años en ratones CD-1 y ratas Wistar. Empagliflozin no aumentó la incidencia de tumores en ratas hembras a las que se les administró 100, 300 o 700 mg / kg / día (hasta 72 veces la exposición de la dosis clínica máxima de 25 mg). En ratas macho, los hemangiomas de ganglios linfáticos mesentéricos aumentaron significativamente a 700 mg / kg / día o aproximadamente 42 veces la exposición a una dosis clínica de 25 mg. Empagliflozin no aumentó la incidencia de tumores en ratones hembras dosificados a 100, 300 o 1000 mg / kg / día (hasta 62 veces la exposición de una dosis clínica de 25 mg). Se observaron adenomas y carcinomas del túbulo renal en ratones machos a 1000 mg / kg / día, que es aproximadamente 45 veces la dosis clínica máxima de 25 mg. Estos tumores pueden estar asociados con una vía metabólica que está predominantemente presente en el riñón masculino del ratón.
Empagliflozin estaba en el in vitro Ensayo de mutagenicidad bacteriana de Ames, el in vitro L5178Y <+/- ensayo de células de linfoma de ratón y unoin vivo ensayo de micronúcleos en ratas no mutagénicas o clastogénicas con o sin activación metabólica.
La empagliflozina no tuvo ningún efecto sobre el apareamiento, la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano en ratas macho o hembra tratadas hasta la dosis alta de 700 mg / kg / día (aproximadamente 155 veces la dosis clínica de 25 mg en hombres o.
Linagliptina
La linagliptina no aumentó la incidencia de tumores en ratas macho y hembra en un estudio de 2 años a dosis de 6, 18 y 60 mg / kg. La dosis más alta de 60 mg / kg es aproximadamente 418 veces la dosis clínica de 5 mg / día según la exposición a auc. La linagliptina aumentó la incidencia de tumores en ratones en un estudio de 2 años, no a dosis de hasta 80 mg / kg (hombres) y 25 mg / kg (mujeres) o aproximadamente 35 y 270 veces la dosis clínica en función de la exposición a auc. Dosis más altas de linagliptina en ratones hembras (80 mg / kg) aumentaron la incidencia de linfoma a aproximadamente 215 veces la dosis clínica en función de la exposición al auc.
La linagliptina se realizó en la prueba de mutagenicidad bacteriana de Ames, una prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos y una in vivo - Ensayo de micronúcleos no mutagénico o clastogénico con o sin activación metabólica.
En estudios de fertilidad en ratas, la linagliptina no tuvo efectos adversos sobre el desarrollo embrionario temprano, el apareamiento, la fertilidad o el uso de jóvenes vivos hasta la dosis más alta de 240 mg / kg (aproximadamente 943 veces la dosis clínica basada en la exposición a auc).
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Resumen de riesgos
Según los datos en animales que muestran los efectos renales adversos de la empagliflozina, no se recomienda GLYXAMBI en el segundo y tercer trimestre del embarazo.
Los datos limitados disponibles con GLYXAMBI, linagliptina o empagliflozina en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar un riesgo relacionado con el fármaco de defectos congénitos graves y abortos espontáneos. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con diabetes mal controlada durante el embarazo (ver Consideraciones clínicas).
En experimentos con animales, se observaron cambios renales adversos en ratas cuando se administró empagliflozina durante un período de desarrollo renal que correspondió al segundo y tercer trimestre tardío del embarazo humano. Dosis aproximadamente 13 veces la dosis clínica máxima causó dilataciones reversibles de pelvis renal y túbulo. No se observaron efectos adversos para el desarrollo cuando se administró la combinación de linagliptina y empagliflozina a ratas preñadas durante el período de organogénesis con una exposición de aproximadamente 253 y 353 veces la exposición clínica (ver - Datos).
El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves es del 6-10% en mujeres con diabetes gestacional con HbA1c> 7 y se ha informado que es tan alto como 20-25% en mujeres con HbA1c> 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de aborto involuntario para la población especificada. En la población general de los EE. UU., El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% o.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o relacionado con embriones: La diabetes mal controlada durante el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, aborto espontáneo, parto prematuro, muerte fetal y complicaciones del parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos graves, muertes fetales y morbilidad relacionada con la macrosomía.
Datos
Datos animales
Los componentes combinados administrados durante la organogénesis no fueron teratogénicos en ratas hasta una dosis combinada de 700 mg / kg / día de empagliflozina y 140 mg / kg / día de linagliptina, 253 y 353 veces el fraude de exposición clínica. No se realizó un estudio de desarrollo prenatal y postnatal con los componentes combinados de GLYXAMBI
Empagliflozina : Empagliflozina, directamente a ratas juveniles desde el día postnatal (PND) 21 a PND 90 en dosis de 1, 10), Se dosificaron 30 y 100 mg / kg / día, causó un aumento en el peso renal y dilatación tubular y de la tinta a 100 mg / kg / día, que es 13 veces la dosis clínica máxima de 25 mg según el AUC. Estos resultados no se observaron después de un período de recuperación libre de fármacos de 13 semanas. Estos resultados ocurrieron en la exposición a medicamentos durante los períodos de desarrollo renal en ratas que corresponden al segundo y tercer trimestre tardío del desarrollo renal humano.
En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos, se administró empagliflozina para intervalos que coinciden con el primer período trimestral de organogénesis en humanos. Las dosis de hasta 300 mg / kg / día, que correspondieron aproximadamente 48 veces (ratas) y 128 veces (conejos) a la dosis clínica máxima de 25 mg (según el AUC), no condujeron a efectos adversos para el desarrollo. En ratas, dosis más altas de empagliflozina, que causaron toxicidad materna, las malformaciones de los huesos de la extremidad en los fetos aumentaron en 700 mg / kg / día o 154 veces la dosis clínica máxima de 25 mg. La empagliflozina cruza la placenta y alcanza el tejido fetal en ratas. En conejos, dosis más altas de empagliflozina resultaron en toxicidad materna y fetal a 700 mg / kg / día o 139 veces la dosis clínica máxima de 25 mg.
En estudios de desarrollo pre y postnatal en ratas preñadas, la empagliflozina se desarrolló desde el sexto día del embarazo hasta el vigésimo. día de lactancia (destete) administrado hasta 100 mg / kg / día (aproximadamente 16 veces la dosis clínica máxima de 25 mg) sin toxicidad materna. Se observó un peso corporal reducido de más de 30 mg / kg / día en la descendencia (aproximadamente cuatro veces la dosis clínica máxima de 25 mg).
Linagliptina : cuando se administra linagliptina a ratas Wistar-Han preñadas y conejos del Himalaya durante el período de organogénesis en dosis de hasta 240 mg / kg / día o. No se observaron comités de desarrollo adverso para 150 mg / kg / día. Estas dosis representan aproximadamente 943 veces (ratas) y 1943 veces (conejos) la dosis clínica máxima de 5 mg según la exposición. No hubo resultados adversos funcionales, conductuales o reproductivos en la descendencia después de la administración de linagliptina a ratas Wistar Han desde el sexto día del embarazo hasta el 21. lactancia materna en una dosis observada 49 veces la dosis máxima recomendada en humanos según la exposición.
La linagliptina cruza la placenta en el feto después de la administración oral en ratas y conejos preñados.
Lactancia materna
Resumen de riesgos
No hay información disponible sobre la presencia de GLYXAMBI o sus componentes individuales en la leche materna, los efectos sobre el niño amamantado o los efectos sobre la producción de leche. Empagliflozina y linagliptina están contenidas en la leche de rata (ver - Datos). Porque la maduración del riñón humano en el útero y en los primeros 2 años de vida en los que puede ocurrir la exposición a la lactancia, puede existir un riesgo para el desarrollo del riñón humano.
Debido a la posibilidad de efectos secundarios graves en un lactante, incluida la posibilidad de que la empagliflozina afecte el desarrollo renal postnatal, usted informa a los pacientes que GLYXAMBI no debe usarse durante la lactancia.
Datos
Empagliflozin estuvo presente en los tejidos fetales de la rata después de una dosis oral única en las madres el día del embarazo a un nivel bajo 18. En la leche de rata, la proporción media de plasma de leche fue de entre 0.634 y 5 y fue mayor de 2 a 24 horas después de la dosis. La proporción media máxima de plasma de leche de 5 ocurrió a las 8 horas después de la dosis, lo que indica una acumulación de empagliflozina en la leche. Las ratas juveniles directamente expuestas a empagliflozina mostraron un riesgo para el riñón en desarrollo (pelvis renal y dilataciones tubulares) durante la maduración.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de GLYXAMBI en pacientes pediátricos menores de 18 años.
Aplicación geriátrica
GLYXAMBI
La empagliflozina se asocia con diuresis osmótica, que puede afectar el estado de hidratación de pacientes de 75 años o más.
Empagliflozina
No se recomienda ningún cambio en la dosis de empagliflozina dependiendo de la edad. Un total de 2721 (32%) pacientes tratados con empagliflozina tenían 65 años o más y 491 (6%) tenían 75 años o más. Se espera que la empagliflozina sea menos efectiva en los ancianos con insuficiencia renal. El riesgo de efectos secundarios asociados con la reducción de volumen aumentó a 2.1%, 2.3% y 4.4% para placebo empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg en pacientes de 75 años o más. El riesgo de infecciones del tracto urinario aumentó a 10.5%, 15.7% y 15.1% en pacientes de 75 años o más a placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg.
Linagliptina
Hubo 4040 pacientes con diabetes tipo 2 tratados con linagliptina 5 mg de 15 estudios clínicos con linagliptina; 1085 (27%) tenían 65 años o más, mientras que 131 (3%) tenían 75 años o más. De estos pacientes, 2566 se inscribieron en 12 estudios doble ciego controlados con placebo; 591 (23%) tenían 65 años o más, mientras que 82 (3%) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales de seguridad o eficacia entre pacientes de 65 años o más y pacientes más jóvenes. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis en los ancianos. Si bien los estudios clínicos con linagliptina no han encontrado diferencias en la respuesta entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, no se puede excluir una mayor sensibilidad de algunas personas de edad.
Insuficiencia renal
Empagliflozina
La efectividad y seguridad de la empagliflozina no se han establecido en pacientes con insuficiencia renal grave, ESRD o diálisis. No se espera que la empagliflozina sea efectiva en estas poblaciones de pacientes .
El uso reductor de la glucosa de empagliflozina 25 mg disminuyó en pacientes con empeoramiento de la función renal. El riesgo de disfunción renal, efectos secundarios de agotamiento del volumen y efectos secundarios relacionados con la infección del tracto urinario aumenta con el empeoramiento de la función renal.
Insuficiencia hepática
GLYXAMBI puede usarse en pacientes con insuficiencia hepática.
No se han realizado estudios de interacción farmacocinética con GLYXAMBI; sin embargo, tales estudios se llevaron a cabo con los componentes individuales de GLYXAMBI (empagliflozina y linagliptina).
Empagliflozina
evaluación in vitro de interacciones farmacológicas
in vitro Los datos sugieren que la vía metabólica primaria de empagliflozina en humanos es la glucuronidación por uridina-5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9. La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas de CYP450. La empagliflozina tampoco inhibe el UGT1A1. Por lo tanto, no se espera ningún efecto de empagliflozina sobre los medicamentos concomitantes que sean sustratos de las isoformas CYP450 más importantes o UGT1A1. El efecto de la inducción de UGT (p. Ej. no se ha estudiado la inducción por rifampicina u otro inductor de enzimas UGT) en la exposición a empagliflozina.
La empagliflozina es un sustrato para la glicoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no inhibe estos transportadores de eflujo en dosis terapéuticas. Basado en in vitro - Se considera que los estudios de indistinción son poco probables para interactuar con medicamentos que son sustratos de P-gp. Empagliflozin es un sustrato de los transportadores receptores humanos OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no OAT1 y OCT2. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de ingesta humana a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, no se espera ningún efecto de empagliflozina en los medicamentos concurrentes que son sustratos de estos transportadores de ingesta.
Evaluación in vivo de interacciones farmacológicas
No se recomienda ajustar la dosis de empagliflozina cuando se administra con medicamentos recetados comúnmente en función de los resultados de los estudios farmacocinéticos descritos. La farmacocinética de empagliflozina fue con y sin administración simultánea de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril y simvastatina en voluntarios sanos y con o sin administración simultánea de hidroclorotiazida y torsemida en pacientes con diabetes tipo 2 similar (ver. Los aumentos observados en la exposición total (AUC) de empagliflozina después de la administración simultánea con gemfibrozilo, rifampicina o probenecid no son clínicamente relevantes. En sujetos con función renal normal, la administración concomitante de empagliflozina con probenecid resultó en una disminución del 30% en la fracción de empagliflozina urinaria sin efecto sobre la excreción de glucosa las 24 horas en la orina. Se desconoce la relevancia de esta observación para pacientes con insuficiencia renal.
Figura 1: Efecto de varios medicamentos sobre la farmacocinética de empagliflozina, así como el intervalo de confianza del 90% de las relaciones geométricas medias de auc y Cmax [las líneas de referencia muestran 100% (80% -125%)]
La empagliflozina no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, digoxina, ramipril, simvastatina, hidroclorotiazida, torsemida y anticonceptivos orales cuando se administra a voluntarios sanos (ver Figura 2).
Figura 2: Efecto de empagliflozina sobre la farmacocinética de varios medicamentos y el intervalo de confianza del 90% de las relaciones geométricas medias auc y Cmax [las líneas de referencia muestran el 100% (80% -125%)]
aempagliflozina, 50 mg una vez al día; bempagliflozina, 25 mg una vez al día; cempagliflozina, 25 mg una vez al día; dempagliflozina, 10 mg, una vez al día |
Linagliptina
evaluación in vitro de interacciones farmacológicas
La linagliptina es un inhibidor débil a moderado de CYP isozym CYP3A4, pero no inhibe otros isocimos de CYP y no es un inductor de isocimos de CYP, incluidos CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 4A1.
La linagliptina es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp) e inhibe el transporte de digoxina mediado por P-gp en altas concentraciones. Basado en estos resultados y in vivo estudios de interacción farmacológica, se considera que la linagliptina no interactúa con otros sustratos de P-gp a concentraciones terapéuticas.
Evaluación in vivo de interacciones farmacológicas
Inductores fuertes de CYP3A4 o P-gp (p. Ej., rifampicina) disminución de la exposición a linagliptina a concentraciones subterapéuticas y probablemente ineficaces. Se recomienda encarecidamente una alternativa a la linagliptina para los pacientes que necesitan tomar dichos medicamentos. in vivo Los estudios mostraron evidencia de una baja tendencia a las interacciones farmacológicas con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp y transportador catiónico orgánico (OCT). Según los resultados de los estudios farmacocinéticos descritos, no se recomienda ajustar la dosis de linagliptina.
Tabla 3: Efecto de los medicamentos no registrados sobre la exposición sistémica de linagliptina
aempagliflozina, 50 mg una vez al día; bempagliflozina, 25 mg una vez al día; cempagliflozina, 25 mg, dosis única; dadministrado como simvastatina; eadministrado como una mezcla racémica de warfarina; fadministrado como microgynon®; Gadministrado como ramipril |
- Da drogas | Dosis del fármaco coadministradoa | Dosis de linagliptinaa | Relación media geométrica (Relación con / sin coadminereddrug) Sin efecto = 1.0 |
||
AUCc | Cmax | ||||
No se requieren ajustes de dosis para la linagliptina cuando se administra con los siguientes medicamentos administrados conjuntamente: | |||||
Metformina | 850 mg TID | 10 mg QD | 1.20 | 1.03 | |
Gliburides | 1,75 mgb | 5 mg QD | 1.02 | 1.01 | |
Pioglitazona | 45 mg QD | 10 mg QD | 1.13 | 1.07 | |
Ritonavir | 200 mg de GEBOT | 5 mgb | 2.01 | 2.96 | |
la efectividad de la linagliptina puede reducirse si se administra en combinación con inductores fuertes de CYP3A4 o P-gp (e)., Rifampicina). Se recomienda encarecidamente el uso de tratamientos alternativos. | |||||
Rifampina | 600 mg QD | 5 mg QD | 0.60 | 0.max.0 | |
AUCc | Cmax | ||||
no se requieren ajustes de dosis para los siguientes medicamentos no registrados: | |||||
Metformina | 850 mg TID | 10 mg QD | metformina | 1.01 | 0,89 |
Gliburides | 1,75 mgb | 5 mg QD | gliburida | 0,86 | 0,86 |
Pioglitazona | 45 mg QD | 10 mg QD | Pioglitazona | 0.94 | 0,86 |
Metabolito M-III | 0,98 | 0.96 | |||
Metabolito M-IV | 1.04 | 1.05 | |||
Digoxina | 0.25 mg QD | 5 mg QD | digoxina | 1.02 | 0.94 |
Simvastatina | 40 mg QD | 10 mg QD | simvastatina | 1.34 | 1.10 |
ácido simvastatínico | 1.33 | 1.21 | |||
Warfarina | 10 mgb | 5 mg QD | R-warfarina | 0.99 | 1.00 |
S-warfarina | 1.03 | 1.01 | |||
INR | 0.93d | 1.04d | |||
PT | 1.03d | 1.15d | |||
Etinilestradiol y levonorgestrel | etinilestradiol 0.03 mg y levonorgestrel 0.150 mg QD | 5 mg QD | etinilestradiol | 1.01 | 1.08 |
levonorgestrel | 1.09 | 1.13 | |||
aDosis múltiple (condición estacionaria) a menos que se indique lo contrario bDosis única cAUC = AUC (INF) para tratamientos de dosis única y AUC = AUC (TAU) para tratamientos de dosis múltiples dAUC = AUC (0-168) y Cmax = Emax para puntos finales farmacodinámicos INR = Relación internacional normalizada PT = tiempo de protrombina QD = una vez al día TID = tres veces al día |
Resumen de riesgos
Según los datos en animales que muestran los efectos renales adversos de la empagliflozina, no se recomienda GLYXAMBI en el segundo y tercer trimestre del embarazo.
Los datos limitados disponibles con GLYXAMBI, linagliptina o empagliflozina en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar un riesgo relacionado con el fármaco de defectos congénitos graves y abortos espontáneos. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con diabetes mal controlada durante el embarazo (ver Consideraciones clínicas).
En experimentos con animales, se observaron cambios renales adversos en ratas cuando se administró empagliflozina durante un período de desarrollo renal que correspondió al segundo y tercer trimestre tardío del embarazo humano. Dosis aproximadamente 13 veces la dosis clínica máxima causó dilataciones reversibles de pelvis renal y túbulo. No se observaron efectos adversos para el desarrollo cuando se administró la combinación de linagliptina y empagliflozina a ratas preñadas durante el período de organogénesis con una exposición de aproximadamente 253 y 353 veces la exposición clínica (ver - Datos).
El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves es del 6-10% en mujeres con diabetes gestacional con HbA1c> 7 y se ha informado que es tan alto como 20-25% en mujeres con HbA1c> 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de aborto involuntario para la población especificada. En la población general de los EE. UU., El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% o.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o relacionado con embriones: La diabetes mal controlada durante el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, aborto espontáneo, parto prematuro, muerte fetal y complicaciones del parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos graves, muertes fetales y morbilidad relacionada con la macrosomía.
Datos
Datos animales
Los componentes combinados administrados durante la organogénesis no fueron teratogénicos en ratas hasta una dosis combinada de 700 mg / kg / día de empagliflozina y 140 mg / kg / día de linagliptina, 253 y 353 veces el fraude de exposición clínica. No se realizó un estudio de desarrollo prenatal y postnatal con los componentes combinados de GLYXAMBI
Empagliflozina : Empagliflozina, directamente a ratas juveniles desde el día postnatal (PND) 21 a PND 90 en dosis de 1, 10), Se dosificaron 30 y 100 mg / kg / día, causó un aumento en el peso renal y dilatación tubular y de la tinta a 100 mg / kg / día, que es 13 veces la dosis clínica máxima de 25 mg según el AUC. Estos resultados no se observaron después de un período de recuperación libre de fármacos de 13 semanas. Estos resultados ocurrieron en la exposición a medicamentos durante los períodos de desarrollo renal en ratas que corresponden al segundo y tercer trimestre tardío del desarrollo renal humano.
En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos, se administró empagliflozina para intervalos que coinciden con el primer período trimestral de organogénesis en humanos. Las dosis de hasta 300 mg / kg / día, que correspondieron aproximadamente 48 veces (ratas) y 128 veces (conejos) a la dosis clínica máxima de 25 mg (según el AUC), no condujeron a efectos adversos para el desarrollo. En ratas, dosis más altas de empagliflozina, que causaron toxicidad materna, las malformaciones de los huesos de la extremidad en los fetos aumentaron en 700 mg / kg / día o 154 veces la dosis clínica máxima de 25 mg. La empagliflozina cruza la placenta y alcanza el tejido fetal en ratas. En conejos, dosis más altas de empagliflozina resultaron en toxicidad materna y fetal a 700 mg / kg / día o 139 veces la dosis clínica máxima de 25 mg.
En estudios de desarrollo pre y postnatal en ratas preñadas, la empagliflozina se desarrolló desde el sexto día del embarazo hasta el vigésimo. día de lactancia (destete) administrado hasta 100 mg / kg / día (aproximadamente 16 veces la dosis clínica máxima de 25 mg) sin toxicidad materna. Se observó un peso corporal reducido de más de 30 mg / kg / día en la descendencia (aproximadamente cuatro veces la dosis clínica máxima de 25 mg).
Linagliptina : cuando se administra linagliptina a ratas Wistar-Han preñadas y conejos del Himalaya durante el período de organogénesis en dosis de hasta 240 mg / kg / día o. No se observaron comités de desarrollo adverso para 150 mg / kg / día. Estas dosis representan aproximadamente 943 veces (ratas) y 1943 veces (conejos) la dosis clínica máxima de 5 mg según la exposición. No hubo resultados adversos funcionales, conductuales o reproductivos en la descendencia después de la administración de linagliptina a ratas Wistar Han desde el sexto día del embarazo hasta el 21. lactancia materna en una dosis observada 49 veces la dosis máxima recomendada en humanos según la exposición.
La linagliptina cruza la placenta en el feto después de la administración oral en ratas y conejos preñados.
Los siguientes efectos secundarios importantes se describen a continuación y en otra parte de la etiqueta:
- Pancreatitis
- Insuficiencia cardíaca
- Hipotensión
- Ketoazidosis
- Lesión renal aguda e insuficiencia renal
- Urosepsis y pielonefritis
- Hipoglucemia cuando se usa concomitantemente con secretagogos de insulina e insulina
- Infecciones micóticas genitales
- Reacciones de hipersensibilidad
- Aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)
- Artralgia severa e incapacitante
- Pemfigoide torpe
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Empagliflozina y linagliptina
Se estudió la seguridad de empagliflozina concomitante (dosis diaria de 10 mg o 25 mg) y linagliptina (dosis diaria de 5 mg) en un total de 1363 pacientes con diabetes tipo 2 que fueron tratados durante hasta 52 semanas en estudios clínicos controlados activamente. Los efectos secundarios más comunes cuando se usa empagliflozina y linagliptina al mismo tiempo, según un análisis agrupado de estos estudios, se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Efectos secundarios en ≥5% de los pacientes tratados con empagliflozina y linagliptina
Empagliflozina
Efectos secundarios, eso ocurrió en ≥2% de los pacientes, recibió la empagliflozina, y con más frecuencia que en pacientes, a quienes se les dio placebo (10 mg, 25 mg y placebo): Infecciones del tracto urinario (9.3%, 7.6% y 7.6%) infecciones micóticas genitales femeninas (5.4%, 6.4% y 1.5%) Infecciones del tracto respiratorio superior (3.1%, 4.0% y 3.8%) aumento de la micción (3.4%, 3.2% y 1.0%) Dislipidemia (3.9%, 2.9% y 3.4%) Artralgia (3.9%, 2.4%, 2.3% y 2.2%) infecciones micoticas genitales masculinas (3.1%, 1.6% y 0.4%) y náuseas (2.3%, 1.1% y 1.4%).
Se informó sed (incluida la polidipsia) en 0%, 1.7% y 1.5% para placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg.
La empagliflozina causa una diuresis osmótica, que puede provocar contracción del volumen intravascular y efectos secundarios en relación con un aumento en el volumen.
Linagliptina
Los efectos secundarios informados en ≥2% de los pacientes tratados con linagliptina 5 mg y con mayor frecuencia que los pacientes tratados con placebo fueron: nasofaringitis (7.0% y 6.1%), diarrea (3.3% y 3.0%) y tos (2.1% y 1.4%).
Otros efectos secundarios informados en estudios clínicos con linagliptina en monoterapia fueron hipersensibilidad (p. Ej. urticaria, angioedema, descamación localizada de la piel o hiperreactividad bronquial) y mialgia.
En el programa de ensayos clínicos, se informó pancreatitis en 15, 2 casos por cada 10,000 pacientes al año mientras fue tratada con linagliptina, en comparación con 3.7 casos por 10,000 pacientes tratados con un comparador (placebo y comparador activo, sulfonilurea). Se han informado otros tres casos de pancreatitis después de la última dosis de linagliptina.
Hipoglucemia
La Tabla 2 resume los informes de hipoglucemia con empagliflozina y linagliptina durante un período de tratamiento de 52 semanas.
Tabla 2: Incidencia del totala y pesadosb reacciones hipoglucemiantes
GLYXAMBI 10 mg / 5 mg n = 272 |
GLYXAMBI 25 mg / 5 mg n = 273 |
|
n (%) | n (%) | |
Infección del tracto urinarioa | 34 (12,5) | 31 (11,4) |
Nasofaringitis | 16 (5.9) | 18 (6.6) |
Infección del tracto respiratorio superior | 19 (7.0) | 19 (7.0) |
aAgrupación predefinida de eventos adversos, que incluyen, entre otros, infecciones del tracto urinario, bacteriuria asintomática, cistitis |
Pruebas de laboratorio
Empagliflozina y linagliptina
Los cambios en los resultados de laboratorio en pacientes tratados con la combinación de empagliflozina y linagliptina incluyeron un aumento en el colesterol y el hematocrito en comparación con el valor inicial.
Empagliflozina
Aumento del colesterol en lipoproteínas de baja densidad (LDL-C): Se han observado aumentos relacionados con la dosis en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en pacientes tratados con empagliflozina. LDL-C aumentó en 2.3%, 4.6% y 6.5% en pacientes con placebo empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente. El rango de valores medios de referencia de LDL-C fue de 90.3 a 90.6 mg / dL en todos los grupos de tratamiento.
Aumento del hematocrito: La mediana de hematocrito disminuyó un 1,3% en placebo y aumentó un 2,8% en pacientes tratados con empagliflozina 10 mg y con empagliflozina 25 mg. Al final de los prados de tratamiento, 0.6%, 2.7% y 3.5% de los pacientes con hematocrisen que inicialmente se encuentran dentro del rango de referencia, valores por encima del límite superior del rango de referencia con placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg.
Linagliptina
Aumento del ácido úrico: Los cambios en los valores de laboratorio que fueron más comunes en el grupo de linagliptina y ≥1% más que en el grupo placebo fueron aumentos en el ácido úrico (1.3% en el grupo placebo, 2.7% en el grupo de linagliptina).
Aumento de la lipasa:En un estudio clínico controlado con placebo con linagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 con micro o macroalbuminuria, se observó un aumento promedio en las concentraciones de lipasa del 30% desde el inicio hasta las 24 semanas en la línea baja en comparación con una disminución promedio del 2% en el placebo -arma . Los niveles de lipasa por encima del límite superior de 3 veces de la normalidad se observan en 8.2% en comparación con 1.7% de pacientes en los brazos de thelinagliptina y placebo, respectivamente.
Experiencia post marketing
Se han identificado efectos secundarios adicionales con el uso posterior a la aprobación de linagliptina y empagliflozina. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
- Pancreatitis aguda, incluida la pancreatitis mortal
- Ketoazidosis
- rosepsis y pielonefritis
- reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia, angioedema y enfermedades exfoliativas de la piel
- Artralgia severa e incapacitante
- Pemfigoide torpe
- Reacciones cutáneas (p. Ej., Sarpullido, urticaria)
- Úlceras bucales, estomatitis
Complemento a metformina (52 semanas) |
GLYXAMBI 10 mg / 5 mg (n = 136) |
GLYXAMBI 25 mg / 5 mg (n = 137) |
Total (%) | 2.2% | 3.6% |
Severo (%) | 0% | 0% |
aEventos hipoglucemiantes generales: glucosa plasmática o capilar de menos de 70 mg / dLor, que requieren soporte BEventos hipoglucemiantes graves: necesitan apoyo independientemente del azúcar en la sangre |
en caso de sobredosis con GLYXAMBI, comuníquese con el centro de control de intoxicaciones. Use las medidas de apoyo habituales (p. Ej. eliminar material no absorbido del tracto gastrointestinal, usar monitoreo clínico y realizar un tratamiento de apoyo) según lo prescrito por el estado clínico del paciente. La eliminación de linagliflozina por hemodiálisis no se ha estudiado y es poco probable que se elimine la linagliptina por hemodiálisis o diálisis peritoneal.
Empagliflozina
Excreción de glucosa en la orina
En pacientes con diabetes tipo 2, la excreción de glucosa en orina aumentó inmediatamente después de una dosis de empagliflozina y fue al final de un período de tratamiento de 4 semanas con un promedio de aproximadamente 64 gramos por día con 10 mg de empagliflozina y 78 gramos por día con 25 mg de empagliflozina mantenida una vez al día.
Volumen urinario
En un estudio de 5 días, el aumento promedio en el volumen de orina en 24 horas en comparación con el valor inicial de 341 ml en el día 1 y 135 ml en el día 5 de empagliflozina 25 mg una vez al día fue fraudulento.
Hercelectrofisiología
En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, activo y comparador, cruzado con 30 voluntarios sanos una dosis oral única de empagliflozina 25 mg, empagliflozina 200 mg (8 veces la dosis máxima recomendada), moxifloxacina y placebo. No se observó aumento en QTc con 25 mg o 200 mg de empagliflozina.
Linagliptina
La linagliptina se une a DPP-4 en una clave reversible y aumenta las concentraciones de hormonas incretinas. La linagliptina dependiente de glucosa aumenta la secreción de insulina y reduce la secreción de glucagón, lo que lleva a una mejor regulación de la homeostasis de la glucosa. La linagliptina se une selectivamente a DPP-4 e inhibe selectivamente la actividad de DPP-4, pero no la actividad de DPP-8 o DPP-9 in vitro a concentraciones que se aproximan a las exposiciones terapéuticas.
Hercelectrofisiología
En un estudio cruzado aleatorizado de 4 vías controlado con placebo con un comparador activo, 36 voluntarios sanos recibieron una dosis oral única de linagliptina 5 mg, linagliptina 100 mg (20 veces la dosis recomendada), moxifloxacina y placebo. No se observó aumento en QTc a la dosis recomendada de 5 mg o la dosis de 100 mg. A la dosis de 100 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de linagliptina después de una dosis de 5 mg fueron aproximadamente 38 veces más altas que las concentraciones máximas.
GLYXAMBI
Los resultados del estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos mostraron que las tabletas combinadas de glyxambi (25 mg de empagliflozina / 5 mg de linagliptina) son bioequivalentes a la administración simultánea de dosis apropiadas de empagliflozina y linagliptina como tabletas individuales. La administración de la combinación de dosis fija con alimentos no cambió la exposición total de empagliflozina o linagliptina; sin embargo, la exposición máxima fue del 39% o. Estos cambios se consideran clínicamente significativos.
Absorción
Empagliflozina
La farmacocinética de empagliflozina se caracterizó en voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo 2 y no se encontraron diferencias clínicamente relevantes entre las dos poblaciones. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de empagliflozina se alcanzaron a las 1,5 horas después de la dosis. Las concentraciones plasmáticas disminuyeron en dos fases con una fase de distribución rápida y una fase final relativamente lenta. El estado estacionario medio AUC plasmático y fraude de Cmáx 1870 nmol y middot; h / L y 259 nmol / L con 10 mg de empagliflozina una vez al día y 4740 nmol · h / L y 687 nmol / L con 25 mg de empagliflozina una vez al día tratamiento. La exposición sistémica a empagliflozina aumentó en proporción a la dosis en el rango de dosis terapéuticas. Los parámetros farmacocinéticos para la dosis única y el estado estacionario de empagliflozina fueron similares, lo que indica una farmacocinética lineal a lo largo del tiempo.
La administración de 25 mg de empagliflozina después de tomar una comida rica en grasas y calorías condujo a una exposición ligeramente menor; el AUC disminuyó en aproximadamente un 16% y la Cmáx disminuyó en aproximadamente un 37% en comparación con el ayuno. El efecto observado de los alimentos sobre la farmacocinética de empagliflozina no se consideró clínicamente relevante y la empagliflozina se puede administrar con o sin alimentos.
Linagliptina
La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es aproximadamente del 30%. La comida rica en grasas redujo la Cmáx en un 15% y aumentó el AUC en un 4%; Este efecto no es clínicamente relevante. La linagliptina se puede administrar con o sin alimentos.
Distribución
Empagliflozina
El volumen aparente de distribución en estado estacionario se estimó en 73.8 L según una población análisis farmacocinético. Después de la administración de un oral [14C] solución de empagliflozina para voluntarios sanos la división de los glóbulos rojos frauda aproximadamente el 36.8% y la unión a proteínas plasmáticas el 86.2%.
Linagliptina
El volumen medio de distribución en estado estacionario aparente después de una dosis única intravenosa de 5 mg de linagliptina a voluntarios sanos es de aproximadamente 1110 L, lo que indica que la linagliptina se distribuye en gran medida por todo el tejido. La unión a proteínas plasmáticas de la linagliptina depende de la concentración y disminuye de aproximadamente el 99% en 1 nmol / L a 75% en ≥30 nmol / L, lo que refleja la saturación de la unión a DPP-4 con una concentración creciente de linagliptina. A altas concentraciones donde DPP-4 está completamente saturado, del 70% al 80% de la linagliptina permanece unida a las proteínas plasmáticas y del 20% al 30% no está unida en plasma. El control del plasma no cambia en pacientes con disfunción renal o hepática.
Metabolismo
Empagliflozina
No se han detectado metabolitos principales de empagliflozina en el plasma humano, y los metabolitos más comunes fueron tres conjugados de glucurónido (2-O, 3-O y 6-O-glucurónido). La exposición sistémica de cada metabolito fraude menos del 10% del material total relacionado con el fármaco. in vitro Los estudios sugieren que la vía metabólica primaria de empagliflozina en humanos es la glucuronidación por uridina-5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9.
Linagliptina
Después de la administración oral, la mayoría (aproximadamente el 90%) de linagliptina se excreta sin cambios, lo que indica que el metabolismo es una ruta menor de eliminación. Una pequeña parte de la linagliptina absorbida se metaboliza a un metabolito farmacológicamente inactivo que tiene una exposición en estado estacionario del 13,3% a linagliptina.
Eliminación
Empagliflozina
La vida media de eliminación terminal aparente de empagliflozina se estimó en 12.4 hy el fraude de aclaramiento oral aparente 10.6 L / h según el análisis de población farmacocinética. Después de una dosis diaria única, se observó una acumulación de hasta el 22% con respecto al AUC plasmático en estado estacionario, que correspondía a la vida media de empagliflozina. Después de la administración de un oral [14C] -empagliflozina solución en voluntarios sanos, aproximadamente el 95,6% de la radiactividad del fármaco se eliminó en las heces (41,2%) u orina (54,4%). La mayoría de la radiactividad relacionada con las drogas recuperada en las heces no cambió la medicina para padres y aproximadamente la mitad de la radiactividad relacionada con las drogas excretada en la orina no cambió la medicina para padres.
Linagliptina
Después de la administración de un oral [14C] -linagliptina dosis en voluntarios sanos, aproximadamente el 85% de la radiactividad administrada se eliminó a través del sistema enterohepático (80%) u orina (5%) dentro de los 4 días posteriores a la administración. El aclaramiento renal en el estado estacionario es de aproximadamente 70 ml / min.