PrandiMet

Formas de dosificación y fortalezas

• 1 mg de repaglinida / 500 mg de metformina HCl tabletas son amarillas, biconvexas grabado con el símbolo del toro Novo Nordisk (Apis) en un lado, y la fuerza indicado en el otro lado
• 2 mg de repaglinida / 500 mg de metformina HCl tabletas son rosadas, biconvexas grabado con el símbolo del toro Novo Nordisk (Apis) en un lado, y la fuerza indicado en el otro lado

Almacenamiento y manejo

Las tabletas PrandiMet se suministran como tabletas biconvexas disponibles en 1 mg / 500 mg (amarillo) y 2 mg / 500 mg (rosa) dosis. Las tabletas están grabadas con el símbolo del toro Novo Nordisk (Apis) en un lado y la fuerza de la tableta en el otro lado. Las tabletas están coloreadas para indicar fuerza.

No conservar a temperatura superior a 25 ° C (77 ° F).

Proteger de la humedad. Mantenga las botellas bien cerradas.

Dispensar en contenedores estrechos con cierres de seguridad.

Fabricado para: Novo Nordisk A / S DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca. Por contacto de información: Novo Nordisk Inc. 100 College Road West Princeton, Nuevo Jersey 08540. Revisado: 4/2012

PrandiMet está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 que ya están tratados con un meglitinida y metformina HCl o que tienen un control glucémico inadecuado una meglitinida sola o metformina HCl sola.

Importantes limitaciones de uso

PrandiMet no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para El tratamiento de la cetoacidosis diabética, ya que no sería efectivo en estos configuración.

Dosis recomendada

La dosis de PrandiMet debe individualizarse sobre la base de la régimen actual del paciente, efectividad y tolerabilidad. PrandiMet puede ser administrado de 2 a 3 veces al día hasta una dosis diaria máxima de 10 mg repaglinida / 2500 mg de metformina HCl. No más de 4 mg de repaglinida / 1000 mg La metformina HCl debe tomarse por comida. Iniciación y mantenimiento de La terapia combinada con PrandiMet debe individualizarse al paciente y a discreción del proveedor de atención médica. La monitorización de glucosa en sangre debería realizarse para determinar la respuesta terapéutica a PrandiMet.

Las dosis de PrandiMet generalmente deben tomarse dentro de los 15 minutos anteriores a la comida pero el tiempo puede variar desde inmediatamente anterior a la comida hasta 30 minutos antes de la comida. Los pacientes que se saltan una comida deben recibir instrucciones de saltarse la Dosis de PrandiMet para esa comida.

Pacientes controlados inadecuadamente con monoterapia con metformina HCl

Si la terapia con una tableta combinada que contiene repaglinida y La metformina HCl se considera apropiada para un paciente con diabetes tipo 2 mellitus inadecuadamente controlado con metformina HCl sola, lo recomendado la dosis inicial de PrandiMet es 1 mg de repaglinida / 500 mg de metformina HCl administrado dos veces al día con las comidas, con aumento gradual de la dosis (según respuesta glucémica) para reducir el riesgo de hipoglucemia con repaglinida.

Pacientes controlados inadecuadamente con monoterapia con meglitinida

Si la terapia con una tableta combinada que contiene repaglinida y La metformina HCl se considera apropiada para un paciente con diabetes tipo 2 mellitus inadecuadamente controlado con repaglinida solo, el recomendado la dosis inicial del componente de metformina HCl de PrandiMet debe ser de 500 mg metformina HCl dos veces al día, con aumento gradual de la dosis (basado en glucémico respuesta) para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con la metformina HCl.

Pacientes que actualmente usan Repaglinida y Metformina HCl de manera concomitante

Para pacientes que cambian de repaglinida coadministrada con metformina HCl, PrandiMet puede iniciarse con la dosis de repaglinida y metformina HCl similar a (pero no superior) las dosis actuales del paciente, entonces puede ser titulado a la dosis diaria máxima según sea necesario para lograr un glucémico específico control.

No se han realizado estudios que examinen la seguridad y la eficacia de PrandiMet en pacientes previamente tratados con otros antihiperglucemiantes orales agentes y cambiaron a PrandiMet. Cualquier cambio en la terapia debe llevarse a cabo con cuidado y con un monitoreo adecuado como lo pueden hacer los cambios en el control glucémico ocurrir.

PrandiMet está contraindicado en:

• Insuficiencia renal (p. Ej., niveles séricos de creatinina ≥1.5 mg / dL [hombres], ≥1.4 mg / dL [mujeres] o aclaramiento anormal de creatinina).
• Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.
• Pacientes que reciben gemfibrozilo.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a repaglinida, metformina HCl o cualquier ingrediente inactivo en PrandiMet.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Acidosis láctica

Clorhidrato de metformina

La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con PrandiMet; cuando ocurre, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con una serie de condiciones fisiopatológicas, incluyendo diabetes mellitus, y siempre que haya hipoperfusión tisular significativa y hipoxemia. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (> 5 mmol / L), disminución del pH sanguíneo, alteraciones electrolíticas con un aumento brecha aniónica y una mayor relación lactato / piruvato. Cuando la metformina es implicado como la causa de la acidosis láctica, niveles plasmáticos de metformina> 5 μg / ml se encuentran generalmente.

La incidencia informada de acidosis láctica en pacientes que reciben La metformina HCl es muy baja (aproximadamente 0.03 casos / 1,000 pacientes-años de exposición, con aproximadamente 0.015 casos fatales / 1,000 pacientes-años de exposición). En más de 20,000 años-paciente de exposición a metformina HCl en ensayos clínicos, no hubo informes de acidosis láctica. Los casos reportados tienen ocurrió principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa incluyendo tanto enfermedad renal intrínseca como hipoperfusión renal, a menudo en el establecimiento de múltiples problemas médicos / quirúrgicos concomitantes y múltiples medicamentos concomitantes. Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren manejo farmacológico, en particular aquellos con congestivo inestable o agudo insuficiencia cardíaca que está en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, aumentan riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de insuficiencia renal y edad del paciente. El riesgo de acidosis láctica puede, por lo tanto, disminuirá significativamente por la monitorización regular de la función renal en pacientes que toman PrandiMet y mediante el uso de la dosis mínima efectiva de PrandiMet. En particular, el tratamiento de los ancianos debe ir acompañado cuidadoso monitoreo de la función renal. El tratamiento con PrandiMet no debe serlo iniciado en pacientes ≥80 años de edad a menos que se mida la creatinina el aclaramiento demuestra que la función renal no se reduce, como estos pacientes son más susceptibles al desarrollo de acidosis láctica. Además, PrandiMet debe ser retenido de inmediato en presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Porque la función hepática alterada puede limitar significativamente la capacidad de eliminar el lactato, PrandiMet generalmente debería serlo evitado en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol, ya sea aguda o crónico, al tomar PrandiMet, ya que el alcohol potencia los efectos de metformina HCl en el metabolismo del lactato. Además, PrandiMet debería ser descontinuado temporalmente antes de cualquier estudio de radiocontraso intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico.

El inicio de la acidosis láctica a menudo es sutil y solo se acompaña síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dificultad respiratoria aumento de la somnolencia y angustia abdominal inespecífica. Puede haber hipotermia asociada, hipotensión y bradiarritmias resistentes con más acidosis marcada. El paciente y el médico del paciente deben estar al tanto de la posible importancia de tales síntomas y se debe indicar al paciente que lo haga notifique al médico de inmediato si ocurren. PrandiMet debe retirarse hasta que se aclare la situación. Suero electrolitos, cetonas, glucosa en sangre y, si está indicado, pH en sangre, lactato niveles, e incluso los niveles de metformina en sangre pueden ser útiles. Una vez que un paciente lo es estabilizado en cualquier nivel de dosis de PrandiMet, síntomas gastrointestinales, que son común durante el inicio de la terapia, es poco probable que esté relacionado con las drogas. Más tarde La aparición de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica o Otra enfermedad grave.

Niveles de lactato de plasma venoso en ayunas por encima del límite superior de la normalidad pero menos de 5 mmol / L en pacientes que toman PrandiMet no necesariamente lo indican acidosis láctica inminente y puede ser explicable por otros mecanismos, como diabetes u obesidad mal controlada, actividad física vigorosa o técnica problemas en el manejo de muestras.

Se debe sospechar acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica que carece de evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en a entorno hospitalario. En un paciente con acidosis láctica que está tomando PrandiMet, el medicamento debe suspenderse de inmediato y medidas generales de apoyo instituido rápidamente. Porque la metformina HCl es dializable (con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas), la hemodiálisis rápida es recomendado para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Tal El manejo a menudo resulta en una reversión rápida de los síntomas y la recuperación.

Función renal deteriorada

Los pacientes con insuficiencia renal no deben recibir PrandiMet.

Como la metformina se excreta sustancialmente por el riñón, antes del inicio de terapia con PrandiMet y al menos una vez al año a partir de entonces, función renal debe ser evaluado y verificado como normal. En pacientes en quienes el desarrollo de  renal se anticipa un deterioro, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia y PrandiMet se suspendió si hay evidencia de insuficiencia renal.

Estudios radiológicos con materiales de contraste yodados intravasculares

Los estudios de contraste intravascular con materiales yodados pueden conducir a alteración aguda de la función renal y se han asociado con lácticos acidosis en pacientes que reciben metformina HCl. Por lo tanto, en pacientes en los que se planifica dicho estudio, PrandiMet debe ser temporal descontinuado en el momento o antes del procedimiento, y retenido por 48 horas posteriores al procedimiento y reinstituido solo después de la función renal ha sido reevaluado y se ha encontrado que es normal.

Insuficiencia hepática

El deterioro hepático se ha asociado con algunos casos de lácticos acidosis. Por lo tanto, PrandiMet generalmente debe evitarse en pacientes con insuficiencia hepática.

Ingesta de alcohol

El alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo de los lactatos. Se debe advertir a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol mientras reciben PrandiMet.

Combinación con NPH-insulina

Repaglinida

Repaglinida no está indicado para su uso en combinación con NPH-insulina.

En siete ensayos clínicos controlados, hubo seis adversos graves eventos (1.4%) de isquemia miocárdica con repaglinida en combinación con NPH-insulina en comparación con un evento (0.3%) en pacientes que usan insulina sola.

Interacciones farmacológicas

Repaglinida se metaboliza en parte por CYP2C8 y CYP3A4 y parece hacerlo ser un sustrato para el transportador de absorción hepática activa (anión orgánico transportando proteína OATP1B1). Medicamentos que inhiben CYP2C8, CYP3A4 u OATP1B1 (p. ej., ciclosporina) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de repaglinida. Dosis puede ser necesaria la reducción de repaglinida.

Gemfibrozil aumentó significativamente la exposición a repaglinida. Por lo tanto, los pacientes no deben tomar PrandiMet con gemfibrozilo.

Hipoglucemia

La mayoría de los medicamentos para reducir la glucosa en sangre, incluida la repaglinida, pueden causar hipoglucemia. Pacientes que no han sido tratados previamente con una meglitinida debe iniciarse en el componente repaglinida más bajo disponible de PrandiMet to reducir el riesgo de hipoglucemia. Pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o intoxicación por alcohol son particularmente susceptible a la hipoglucemia. La hipoglucemia puede ser difícil de hacer reconocer en los ancianos y en las personas que toman β-adrenérgico bloqueando drogas.

Niveles de vitamina B12

En ensayos clínicos controlados de metformina HCl de 29 semanas de duración, a disminución a niveles subnormales de niveles séricos de vitamina B12 previamente normales sin manifestaciones clínicas, se observó en aproximadamente el 7% de los pacientes. Este hallazgo, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de B12 del B12-intrínseco factor complejo, rara vez se asocia con anemia y parece ser rápido reversible con la interrupción de metformina HCl o suplementos de vitamina B12. Se recomienda la medición anual de parámetros hematológicos en pacientes en PrandiMet y cualquier anomalía aparente debe ser apropiada investigado y gestionado.

Ciertos individuos (aquellos con vitamina B12 o calcio inadecuados ingesta o absorción) parecen estar predispuestos al desarrollo de vitamina subnormal Niveles B12. En estos pacientes, las mediciones de vitamina B12 en suero de rutina en 2 a Los intervalos de 3 años pueden ser útiles.

Procedimientos Quirúrgicos

El uso de PrandiMet debe suspenderse temporalmente para cualquier cirugía procedimiento (excepto procedimientos menores no asociados con la ingesta restringida de alimentos y líquidos) y no deben reiniciarse hasta la ingesta oral del paciente se ha reanudado y la función renal se ha evaluado como normal.

Pérdida de control de la glucosa en sangre

Cuando un paciente estabilizado en cualquier régimen diabético está expuesto al estrés como fiebre, trauma, infección o cirugía, una pérdida temporal de glucemia El control puede ocurrir. En esos momentos, puede ser necesario retener a PrandiMet y administrar temporalmente insulina. PrandiMet puede reinstituirse después del agudo El episodio está resuelto.

Uso de medicamentos concomitantes que afectan la función renal o la metformina Disposición

Medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o provocar cambio hemodinámico significativo o puede interferir con la disposición de metformina, como los fármacos catiónicos que se eliminan por tubular renal la secreción debe usarse con precaución.

Estados hipóxicos Colapso cardiovascular (shock) por cualquier causa insuficiencia cardíaca congestiva aguda, infarto agudo de miocardio y otros Las condiciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también puede causar azotemia prerenal. Cuando tales eventos ocurren en pacientes recibiendo PrandiMet, el medicamento debe suspenderse de inmediato.

Cambio en el estado clínico de pacientes con tipo 2 previamente controlado Diabetes

Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlado en PrandiMet quien desarrolla anormalidades de laboratorio o enfermedades clínicas (especialmente vagas y enfermedad mal definida) debe evaluarse rápidamente para detectar evidencia de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos séricos y cetonas, glucosa en sangre y, si está indicado, pH en sangre, lactato, piruvato y niveles de metformina. Si se produce acidosis de cualquiera de las formas, se debe detener PrandiMet inmediatamente y otras medidas correctivas apropiadas iniciadas.

Resultados macrovasculares

No ha habido estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con PrandiMet o cualquier otro antidiabético oral droga.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

PrandiMet

No se han realizado estudios en animales con los productos combinados en PrandiMet para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis y el deterioro de la fertilidad. Los siguientes datos se basan en hallazgos en estudios realizados con el componentes individuales.

Repaglinida

En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas a dosis de hasta 120 mg / kg / día, fueron las incidencias de adenomas benignos de la tiroides y el hígado aumentado en ratas macho. La mayor incidencia de tumores tiroideos e hepáticos no se observaron ratas macho con una dosis más baja de 30 mg / kg / día y 60 mg / kg / día respectivamente (que son más de 15 y 30 veces, respectivamente, exposiciones clínicas en mg / m²).

En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratones a dosis de hasta 500 mg / kg / día, no se encontró evidencia de carcinogenicidad en ratones (que es aproximadamente 125 veces la exposición clínica en mg / m²).

Repaglinida no fue genotóxica en una batería de in vivo y in vitro estudios: Mutagénesis bacteriana (prueba de Ames), in vitro ensayo de mutación celular directa en V79 células (HGPRT), in vitro ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos síntesis de ADN no programada y replicante en hígado de rata, ratón in vivo y pruebas de micronúcleos de rata.

En un estudio de fertilidad en ratas, se administró repaglinida a hombres y ratas hembras a dosis de hasta 300 y 80 mg / kg / día, respectivamente. No adverso Se observaron efectos sobre la fertilidad (que son más de 40 veces la exposición clínica en mg / m²).

Metformina HCl

En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas a dosis de hasta 900 mg / kg / día, se incrementaron las incidencias de pólipos uterinos estromales benignos ratas hembras a 900 mg / kg / día (que es aproximadamente cuatro veces el máximo dosis diaria humana recomendada de 2000 mg de componente de metformina HCl de PrandiMet en mg / m²).

En un estudio de carcinogenicidad de 91 semanas en ratones a dosis de hasta 1500 mg / kg / día, no se encontró evidencia de carcinogenicidad en ratones (que es aproximadamente cuatro veces la dosis diaria humana máxima recomendada de 2000 mg de componente de metformina HCl de PrandiMet en mg / m²).

No hubo evidencia de un potencial mutagénico de metformina HCl sola en lo siguiente in vitro pruebas: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo también fueron negativos.

En un estudio de fertilidad en ratas, se administró metformina HCl a hombres y ratas hembras a dosis de hasta 600 mg / kg / día. No hubo efectos adversos sobre la fertilidad observado (que es aproximadamente tres veces el humano máximo recomendado dosis diaria de 2000 mg de componente de metformina HCl de PrandiMet en mg / m²).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con PrandiMet o sus componentes individuales. Porque reproducción animal los estudios no siempre predicen la respuesta humana, PrandiMet como otros los medicamentos antidiabéticos deben usarse durante el embarazo solo si es claro necesario.

No se han realizado estudios en animales con los productos combinados en PrandiMet. Los siguientes datos se basan en hallazgos en estudios realizados con repaglinida o metformina individualmente.

Repaglinida

Repaglinida no fue teratogénica en ratas a dosis 40 veces y conejos aproximadamente 0.8 veces la exposición clínica (en mg / m²) en todo momento embarazo. Hijos de madres de ratas expuestas a repaglinida a 15 veces clínicas exposición en mg / m² durante los días 17 a 22 de gestación y durante la lactancia desarrolló deformidades esqueléticas no teratogénicas consistentes en acortamiento, engrosamiento y flexión del húmero durante el período postnatal. Este efecto no se observó a dosis de hasta 2.5 veces la exposición clínica (en mg / m² base) en los días 1 a 22 del embarazo o en dosis más altas administradas durante los días 1 a 16 de embarazo. La exposición humana relevante no ha ocurrido hasta la fecha y, por lo tanto, La seguridad de la administración de repaglinida durante el embarazo o la lactancia No se puede establecer.

Metformina HCl

La metformina HCl sola no fue teratogénica en ratas o conejos a dosis altas a 600 mg / kg / día. Esto representa una exposición de aproximadamente dos y seis multiplicado por la dosis diaria humana eficaz casi máxima de 2000 mg de metformina Componente HCl de PrandiMet basado en comparaciones de área de superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de las concentraciones fetales demostró a barrera placentaria parcial a la metformina.

Madres lactantes

No se han realizado estudios en animales lactantes con el PrandiMet combinación de dosis fija. En estudios realizados con componentes individuales, ambos repaglinida y metformina se excretan en la leche de ratas lactantes.

Repaglinida

En estudios de reproducción en ratas, los niveles medibles de repaglinida fueron detectado en la leche materna de las madres y niveles bajos de glucosa en sangre observado en los cachorros. Los estudios de fomento cruzado indicaron que los cambios esqueléticos podría ser inducido en cachorros de control amamantados por madres tratadas, aunque esto ocurrió en menor grado que los cachorros tratados en el útero.

Metformina HCl

Los estudios en ratas lactantes con metformina HCl muestran que se excreta en leche y alcanza niveles comparables a los del plasma. No se sabe si repaglinida o metformina se excretan en la leche humana. PrandiMet no lo es recomendado en madres lactantes porque puede causar hipoglucemia lactantes.

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia de PrandiMet en pacientes pediátricos no lo han hecho sido establecido. No se recomienda el uso de PrandiMet en niños.

Uso geriátrico

Voluntarios sanos tratados con repaglinida 2 mg antes de cada uno de 3 comidas, no mostraron diferencias significativas en la farmacocinética de repaglinida entre el grupo de pacientes <65 años de edad y los ≥65 años de edad. En pacientes con edad avanzada, PrandiMet debe ser cuidadosamente titulado establecer la dosis mínima para un efecto glucémico adecuado, porque el envejecimiento es asociado con función renal reducida. En pacientes de edad avanzada, particularmente aquellos ≥80 años de edad, el ajuste de la dosis de PrandiMet debe basarse en un cuidado evaluación de la función renal.

Repaglinida se metaboliza en parte por CYP2C8 y CYP3A4 y parece hacerlo ser un sustrato para el transportador de absorción hepática activa (anión orgánico transportando proteína OATP1B1). Medicamentos que inhiben CYP2C8, CYP3A4 u OATP1B1 (p. ej., ciclosporina) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de repaglinida. Dosis puede ser necesaria la reducción de repaglinida.

Gemfibrozil aumentó significativamente la exposición a repaglinida. Por lo tanto, los pacientes no deben tomar PrandiMet con gemfibrozilo.

Reacciones adversas más frecuentes

Repaglinida

En ensayos clínicos de repaglinida, la hipoglucemia es la más común reacción adversa (> 5%) que conduce a la retirada de pacientes tratados repaglinida.

Metformina HCl

Reacciones gastrointestinales (p. Ej., diarrea, náuseas, vómitos) son los reacciones adversas más comunes (> 5%) con tratamiento con metformina HCl y son más frecuente a dosis más altas de metformina HCl.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en diferentes condiciones, adversos Las tasas de reacción observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden ser directamente en comparación con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejarse Las tasas observadas en la práctica.

Pacientes con control glucémico inadecuado en la monoterapia con metformina HCl

La Tabla 1 resume las reacciones adversas más comunes que ocurren en a Estudio aleatorizado de 6 meses de repaglinida agregado a metformina HCl en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina HCl sola.

Tabla 1: Repaglinida agregada a la metformina HCl en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina HCl sola. Reacción adversa reportado (independientemente de la evaluación del investigador de causalidad) en ≥10% de pacientes que reciben terapia combinada *

Eventos cardiovasculares en ensayos de monoterapia con repaglinida

En ensayos de un año que comparan repaglinida con sulfonilurea, el La incidencia de angina fue del 1,8% para ambos tratamientos, con una incidencia de dolor en el pecho del 1,8% para repaglinida y del 1,0% para sulfonilureas. La incidencia de otros eventos cardiovasculares seleccionados (hipertensión, electrocardiograma anormal) infarto de miocardio, arritmias y palpitaciones) fue ≤ 1% y no diferente entre repaglinida y los medicamentos de comparación.

La incidencia de eventos adversos cardiovasculares graves totales, incluidos isquemia, fue mayor para repaglinida (51/1228 o 4%) que para sulfonilurea medicamentos (13/498 o 3%) en ensayos clínicos controlados. En 1 año controlado ensayos, el tratamiento con repaglinida no se asoció con un exceso de mortalidad cuando en comparación con las tasas observadas con otras terapias con agentes hipoglucemiantes orales como gliburida y glipizida.

Siete ensayos clínicos controlados incluyeron terapia combinada de repaglinida con NPH-insulina (n = 431), formulaciones de insulina solas (n = 388) u otras combinaciones (sulfonilurea más NPH-insulina o repaglinida más metformina HCl) (n = 120). Hubo seis eventos adversos graves de isquemia miocárdica en pacientes tratado con repaglinida más insulina NPH (1.4%) de dos estudios y uno evento en pacientes que usan formulaciones de insulina solo de otro estudio (0.3%).

Experiencia de postmarketing

Repaglinida

Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante uso posterior a la aprobación de repaglinida. Porque estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible para estimar de manera confiable su frecuencia o una relación causal con la exposición a drogas.

La experiencia posterior a la comercialización con repaglinida incluye informes poco frecuentes de los siguientes eventos adversos; alopecia, anemia hemolítica, pancreatitis, Síndrome de Stevens-Johnson y disfunción hepática grave, incluida ictericia y hepatitis.

PrandiMet

No hay datos disponibles con respecto a la sobredosis de PrandiMet. Hallazgos relacionado con las sustancias activas individuales se enumeran a continuación.

Repaglinida

En un ensayo clínico, se informaron mareos, dolor de cabeza y diarrea sujetos que reciben dosis crecientes de repaglinida de hasta 80 mg al día durante 14 años dias. La hipoglucemia no ocurrió cuando se administraron comidas con estas dosis altas.

Síntomas hipoglucemiantes sin pérdida de conciencia o neurológicos los hallazgos deben tratarse agresivamente con glucosa oral y ajustes dosis de drogas y / o patrones de comidas. La estrecha vigilancia debe continuar hasta el El médico está seguro de que el paciente está fuera de peligro. Los pacientes deben estarlo monitoreado de cerca durante un mínimo de 24 a 48 horas, ya que la hipoglucemia puede reaparecer después de una aparente recuperación clínica. No hay evidencia de que repaglinida sea dializable usando hemodiálisis. Reacciones hipoglucemiantes graves con coma la convulsión u otro deterioro neurológico ocurren con poca frecuencia, pero constituyen emergencias médicas que requieren hospitalización inmediata. Si coma hipoglucemiante es diagnosticado o sospechado, el paciente debe recibir una intravenosa rápida inyección de solución concentrada de glucosa (50%). Esto debería ser seguido por a infusión continua de solución de glucosa más diluida (10%) a una velocidad que lo hará mantener la glucosa en sangre a un nivel superior a 100 mg / dL

Metformina HCl

Se ha producido una sobredosis de metformina HCl, incluida la ingestión de cantidades mayor de 50 gramos. Se informó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos pero no se ha establecido una asociación causal con metformina HCl. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina HCl La metformina es dializable con a.aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, La hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado de los pacientes en de quien se sospecha sobredosis de metformina HCl.

PrandiMet

Los resultados de un estudio de bioequivalencia en sujetos sanos (Tabla 2) demostró que PrandiMet (repaglinida / metformina HCl) 1 mg / 500 mg y 2 mg / 500 mg comprimidos combinados son bioequivalentes a la administración conjunta de dosis correspondientes de repaglinida y metformina HCl como tabletas individuales. Se demostró la proporcionalidad de la dosis de repaglinida para PrandiMet (2 mg / 500 mg) y PrandiMet (1 mg / 500 mg).

Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos medios (DE) para Repaglinida y Metformina

Absorción y biodisponibilidad

Repaglinida: Después de dosis orales únicas y múltiples en saludable sujetos o en pacientes con diabetes tipo 2, niveles máximos de fármacos en plasma (Cmáx) ocurrir dentro de 1 hora (Tmax). Repaglinida se elimina del torrente sanguíneo con una vida media de aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad absoluta media es 56%. Cuando se administró repaglinida con alimentos, la Tmax media no cambió, pero la Cmax media y el AUC (área bajo la curva de concentración de tiempo / plasma) fueron disminuyó 20% y 12.4%, respectivamente.

Metformina HCl: La biodisponibilidad absoluta de 500 mg La tableta de metformina HCl administrada en condiciones de ayuno es aproximadamente del 50% a 60%. Estudios que utilizan dosis orales únicas de tabletas de metformina HCl de 500 mg a 1,500 mg y 850 mg a 2,550 mg indican que hay una falta de dosis proporcionalidad con dosis crecientes, que se debe a una menor absorción en lugar de una alteración en la eliminación. Los alimentos disminuyen el alcance de y retrasa ligeramente la absorción de metformina, como lo demuestra aproximadamente un 40% concentración máxima más baja (Cmáx), un área 25% más baja bajo concentración plasmática (AUC) y una prolongación del tiempo de 35 minutos hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) después de la administración de una sola tableta de 850 mg de metformina HCl con alimentos, en comparación con la misma fuerza de tableta administrada en ayunas. El clínico La relevancia de estas disminuciones es desconocida.

Distribución

Repaglinida: Después de la administración intravenosa (IV) en sujetos sanos, el volumen de distribución en estado estacionario (Vss) fue de 31 L y el cuerpo total el espacio libre (CL) fue de 38 L / h. Unión a proteínas y unión a la albúmina sérica humana fue mayor al 98%.

Metformina HCl: El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de una dosis oral única de 850 mg promedió 654 ± 358 L. Metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas. Particiones de metformina en eritrocitos más probable en función del tiempo. A las dosis clínicas habituales y los programas de dosificación de metformina HCl, se alcanzan las concentraciones plasmáticas de metformina en estado estacionario dentro de las 24-48 horas y generalmente son <1 μg / ml. Durante los ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina no superaron los 5 μg / ml incluso a dosis máximas.

Metabolismo y eliminación

Repaglinida: La repaglinida se metaboliza completamente por oxidativo biotransformación y conjugación directa con ácido glucurónico después de an dosis intravenosa u oral. Los principales metabolitos son un dicarboxílico oxidado ácido (M2), la amina aromática (M1) y el glucurónido de acilo (M7). El citocromo Se ha demostrado que el sistema enzimático P-450, específicamente 2C8 y 3A4, está involucrado en la N-dealquilación de repaglinida a M2 y la oxidación adicional a M1. Los metabolitos no contribuyen al efecto reductor de la glucosa de repaglinida. Dentro de las 96 horas posteriores a la dosificación ¹⁴C-repaglinida como un solo, oral dosis, aproximadamente el 90% de la etiqueta radiológica se recuperó en las heces y aproximadamente 8% en la orina. Solo el 0.1% de la dosis se elimina en la orina como compuesto original. El metabolito principal (M2) representó el 60% de la dosis administrada. Menos del 2% del fármaco original se recuperó en las heces. Repaglinida parece ser un sustrato para el transportador de absorción hepática activa (proteína transportadora de aniones orgánicos OATP1B1).

Metformina HCl: Estudios intravenosos de dosis única en normal los sujetos demuestran que la metformina se excreta sin cambios en la orina y lo hace no sufrir metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) o excreción biliar. El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que aclaramiento de creatinina, que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% de el fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6,2 horas. En sangre, el La vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de distribución.