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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 06.04.2022
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Xigduo (liberación prolongada de dapagliflozina y metformina HCL) está indicado como un suplemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control del azúcar en la sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando el tratamiento con dapagliflozina y metformina es apropiado.
Restricciones de aplicación
Xigduo no se recomienda para pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o cetoacidosis diabética.
Dosis recomendada
- Los proveedores de atención médica deben individualizar la dosis inicial de Xigduo en función del tratamiento actual del paciente.
Pacientes con insuficiencia renal
Evaluar la función renal antes y después de la terapia con Xigduo.
Xigduo está contraindicado en pacientes con una tasa estimada de filtración glomerular (fregular electrónico) inferior a 60 ml / min / 1,73 m².
No se requiere ajuste de dosis para Xigduo en pacientes con insuficiencia renal leve (TFGE de 60 ml / min / 1,73 m² o más).
Abortar en imágenes contrastantes yodadas
Detenga Xigduo en el momento o antes de un procedimiento de contraste yodado en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca, o en pacientes que reciben contraste yodado intraarterial. Califique EGFR 48 horas utilizando el procedimiento de imagen; reinicie Xigduo cuando la función renal sea estable.
xigduo está contraindicado en pacientes con:
- Insuficiencia renal de moderada a grave (TFGAE inferior a 60 ml / min / 1,73 m²), enfermedad renal en etapa terminal o pacientes en diálisis.
- Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad severa a dapagliflozina o hipersensibilidad al clorhidrato de metformina.
- Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Acidosis láctica
Ha habido casos de acidosis láctica asociada a metformina después de la comercialización, incluidos casos fatales. Estos casos comenzaron sutilmente y fueron acompañados por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgia, dolor abdominal, dificultad para respirar o aumento de la somnolencia; Sin embargo, la hipotermia, la hipotensión y las bradiarritmias resistentes ocurrieron con acidosis severa.
La acidosis láctica asociada a metformina se caracterizó por un aumento de las concentraciones de lactato en la sangre ( > 5 mmol / litro) anión - acidosis (sin signos de cetonuria o cetonemia) y una mayor proporción de lactato-piruvato; niveles plasmáticos de metformina generalmente> 5 mcg / ml. La metformina reduce la absorción hepática de lactato aumentando el nivel sanguíneo de lactato, que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, especialmente para pacientes de alto riesgo.
Si se sospecha acidosis láctica asociada a metformina, se deben tomar medidas generales de apoyo inmediatamente en un hospital, junto con la interrupción inmediata de Xigduo.
En pacientes tratados con Xigduo con diagnóstico o sospecha fuerte de acidosis láctica, se recomienda la hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada (el clorhidrato de metformina es dializable con un aclaramiento de hasta 170 ml / minuto en buenas condiciones hemodinámicas). La hemodiálisis a menudo ha revertido los síntomas y la recuperación.
Informe a los pacientes y a sus familias sobre los síntomas de la acidosis láctica y, si aparecen estos síntomas, dígales que detengan XIGDUO XR e informen estos síntomas a su médico.
Para cada uno de los posibles factores de riesgo conocidos de acidosis láctica asociada a metformina, a continuación se dan recomendaciones para reducir el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina y controlarla
Insuficiencia renal
Los casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina ocurrieron principalmente en pacientes con insuficiencia renal significativa. El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la insuficiencia renal grave, ya que la metformina se excreta esencialmente a través del riñón. Las recomendaciones clínicas basadas en la función renal del paciente incluyen:
Antes de iniciar Xigduo, recibirá una tasa estimada de filtración glomerular (TFGE).
Xigduo está contraindicado en pacientes con un eGFR inferior a 60 ml / min / 1,73 m².
Reciba un eGFR al menos anualmente en todos los pacientes que toman Xigduo. La función renal debe evaluarse con mayor frecuencia en pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (p. Ej. los ancianos).
Interacción con drogas
La administración conjunta de Xigduo con ciertos medicamentos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina: aquellos que afectan la función renal conducen a un cambio hemodinámico significativo, alteran el equilibrio ácido-base o aumentan la acumulación de metformina (p. Ej. medicamentos catiónicos). Por lo tanto, considere un monitoreo más frecuente del paciente.
65 años o más
El riesgo de acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la edad del paciente, ya que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener insuficiencia hepática, renal o cardíaca que los pacientes más jóvenes. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en los ancianos.
Estudios radiológicos con agentes de contraste: la administración de agentes de contraste yodados intravasculares en pacientes tratados con metformina ha llevado a una disminución aguda de la función renal y a la aparición de acidosis láctica. Detenga Xigduo en el momento o antes de un procedimiento de contraste yodado en pacientes con antecedentes de disfunción hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca, o en pacientes que reciben contraste yodado intraarterial. Califique nuevamente el eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen y reinicie Xigduo si la función renal es estable.
Cirugía y otros procedimientos
La retención de alimentos y líquidos durante la cirugía u otros procedimientos puede aumentar el riesgo de agotamiento del volumen, hipotensión e insuficiencia renal. Xigduo debe suspenderse temporalmente mientras los pacientes tienen una ingesta limitada de alimentos y una ingesta de líquidos.
Condiciones hipóxicas
Varios de los casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina ocurrieron en insuficiencia cardíaca aguda (especialmente hipoperfusión e hipoxemia). El colapso cardiovascular (shock), el infarto agudo de miocardio, la sepsis y otras afecciones asociadas con la hipoxemia se asociaron con acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerenal. Si ocurren tales eventos, pare Xigduo.
Consumo excesivo de alcohol
El alcohol potencia los efectos de la metformina en el metabolismo de los lactatos y esto puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a la metformina. Advertencia a los pacientes de consumo excesivo de alcohol mientras reciben XIGDUO XR
Insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática se han desarrollado con casos de acidosis láctica asociada a metformina. Esto puede atribuirse al aclaramiento de lactato alterado, lo que conduce a niveles sanguíneos de lactato más altos. Por lo tanto, evite usar Xigduo en pacientes con pruebas clínicas o de laboratorio para la enfermedad hepática.
Hipotensión
La dapagliflozina causa contracción del volumen intravascular. La hipotensión sintomática puede ocurrir después de que se haya iniciado la dapagliflozina, especialmente en pacientes con insuficiencia renal (TFGE inferior a 60 ml / min / 1, 73 m²), pacientes de edad avanzada o pacientes con diuréticos abrasivos.
Antes de comenzar Xigduo en pacientes con una o más de estas características, se debe evaluar y corregir el estado del volumen. Monitoree los signos y síntomas de hipotensión después de comenzar la terapia.
Ketoazidosis
Se han informado informes de cetoacidosis, una afección grave potencialmente mortal que requiere hospitalización urgente, en la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 que tienen co-transportador de glucosa de sodio-2 (SGLT2) - Inhibidores, incluida la dapagliflozina, identificados . Se han notificado casos fatales de cetoacidosis en pacientes que reciben dapagliflozina. Xigduo no está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1.
Los pacientes tratados con Xigduo que tienen signos y síntomas consistentes con acidosis metabólica severa deben ser examinados para detectar cetoacidosis independientemente de los niveles de azúcar en la sangre, ya que puede ocurrir cetoacidosis asociada con Xigduo, incluso si el nivel de azúcar en la sangre es inferior a 250 mg / dL. Si se sospecha cetoacidosis, Xigduo debe suspenderse, examinar al paciente e iniciar un tratamiento inmediato. El tratamiento de la cetoacidosis puede requerir el reemplazo de insulina, líquido y carbohidratos.
En muchos informes posteriores a la comercialización, y especialmente en pacientes con diabetes tipo 1, la presencia de cetoacidosis no se reconoció de inmediato y el inicio del tratamiento se retrasó porque el nivel de azúcar en la sangre estaba por debajo de los valores típicamente esperados para la cetoacidosis diabética (a menudo menos de 250 mg / dL). Los signos y síntomas en la presentación fueron consistentes con deshidratación y acidosis metabólica severa, e incluyeron náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar general y falta de aliento. En algunos casos, pero no en todos, factores predisponentes a la cetoacidosis, como la reducción de la dosis de insulina, la enfermedad febril aguda, la ingesta reducida de calorías debido a una enfermedad o cirugía, trastornos pancreáticos que indican deficiencia de insulina (p. Ej., Diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) y abuso de alcohol identificado.
Antes de comenzar Xigduo, considere los factores de historia del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis, incluida la deficiencia de insulina pancreática por cualquier motivo, la restricción calórica y el abuso de alcohol. En pacientes tratados con Xigduo, debe considerar la monitorización de la cetoacidosis y suspender temporalmente el xigduo en situaciones clínicas que se sabe que predisponen a la cetoacidosis (p. Ej. ayuno prolongado debido a enfermedad aguda o cirugía) .
Lesión renal aguda y deterioro de la función renal
La dapagliflozina causa contracción del volumen intravascular y puede provocar disfunción renal. Ha habido informes posteriores a la comercialización de lesiones renales agudas, algunas de las cuales requieren hospitalización y diálisis, en pacientes que reciben dapagliflozina: algunos informes han afectado a pacientes menores de 65 años.
Antes de comenzar Xigduo, considere los factores que pueden predisponer a los pacientes a daño renal agudo, incluida la hipovolemia, la insuficiencia renal crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva y los medicamentos concomitantes (diuréticos, inhibidores de la ECA, ARB, AINE). Considere detener temporalmente el xigduo si se reduce la ingesta oral (p. Ej. enfermedad aguda o ayuno) o pérdida de líquido (enfermedad gastrointestinal o calor excesivo). controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de lesión renal aguda. Si ocurre una lesión renal aguda, suspenda Xigduo inmediatamente y comience el tratamiento.
La dapagliflozina aumenta la creatinina sérica y reduce la EGFR. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con insuficiencia renal pueden ser más susceptibles a estos cambios. Los efectos secundarios relacionados con la función renal pueden ocurrir después de que comience Xigduo. La función renal debe evaluarse antes de comenzar Xigduo y luego monitorearse periódicamente. Xigduo está contraindicado en pacientes con un eGFR inferior a 60 ml / min / 1,73 m².
Urosepsis y pielonefritis
Ha habido informes posteriores a la comercialización de infecciones graves del tracto urinario, como urosis y pielonefritis, que requieren hospitalización en pacientes que reciben inhibidores de SGLT2, incluida la dapagliflozina. El tratamiento con inhibidores SGLT2 aumenta el riesgo de infecciones del tracto urinario. Califique a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones del tracto urinario y trátelos inmediatamente si está indicado.
Uso Con medicamentos que se sabe que causan hipoglucemia
Dapagliflozina
Se sabe que los secretagogos de insulina e insulina causan hipoglucemia. La dapagliflozina puede aumentar el riesgo de hipoglucemia en combinación con la secreción de insulina o insulina. Por lo tanto, se puede requerir una dosis más baja de insulina o secretagogo de insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con Xigduo.
clorhidrato de metformina
La hipoglucemia no ocurre en pacientes que reciben metformina sola en condiciones normales de uso, pero puede ocurrir si la ingesta de calorías es deficiente, si el entrenamiento extenuante no se compensa con la suplementación calórica o cuando se usa simultáneamente con otros agentes reductores de glucosa (como sulfonilureas e insulina) o etanol. Los pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos, así como los pacientes con glándula suprarrenal, o insuficiencia hipofisaria o intoxicación por alcohol, son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de detectar en los ancianos y en las personas que toman medicamentos beta-adrenérgicos.
Concentraciones de vitamina B12
En estudios clínicos controlados con metformina que duraron 29 semanas, se observó una disminución en los niveles subnormales de niveles de vitamina B12 previamente normales en suero sin manifestaciones clínicas en aproximadamente el 7% de los pacientes. Sin embargo, esta disminución, posiblemente debido a una alteración en la absorción de B12 del complejo del factor intrínseco B12, rara vez se asocia con anemia y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la suplementación con metformina o vitamina B12. Se recomienda la medición anual de parámetros hematológicos en pacientes que toman Xigduo y cualquier anomalía obvia debe investigarse y tratarse adecuadamente.
Ciertas personas (personas con insuficiencia de vitamina B12 o absorción o absorción de calcio) parecen estar predispuestas a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. Las mediciones de vitamina B12 en suero de rutina a intervalos de 2 a 3 años pueden ser útiles en estos pacientes.
Infecciones micóticas genitales
La dapagliflozina aumenta el riesgo de infecciones micóticas genitales. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales desarrollaron infecciones micóticas genitales más comunes. Monitorear y tratar adecuadamente.
Aumento del colesterol en lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)
Los aumentos de LDL-C ocurren con dapagliflozina. Monitoree LDL-C y trate para cada estándar de cuidado después de iniciar Xigduo.
Cáncer de vejiga
En 22 ensayos clínicos, se informaron casos recién diagnosticados de cáncer de vejiga en 10/6045 pacientes (0.17%) tratados con dapagliflozina y 1/3512 pacientes (0.03%) tratados con placebo / comparador. Después de excluir a los pacientes que estuvieron expuestos al medicamento durante menos de un año al momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 4 casos con dapagliflozina y ningún caso con placebo / comparador. Los factores de riesgo de cáncer de burbuja y la hematuria (un indicador potencial de tumores preexistentes) se sopesaron entre el tratamiento bajo al comienzo del estudio. Hubo muy pocos casos para determinar si estos eventos estaban relacionados con la dapagliflozina.
No hay suficientes datos para determinar si la dapagliflozina tiene un efecto sobre los tumores de vejiga existentes. Como resultado, XIGDUO XR no debe usarse en pacientes con cáncer de vejiga activo. En pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga, se deben considerar los beneficios del control del azúcar en la sangre sobre los riesgos desconocidos de recurrencia del cáncer de Xigduo.
Resultados macrovasculares
No ha habido estudios clínicos que proporcionen evidencia concluyente de mitigación de riesgos macrovasculares con Xigduo.
Información de asesoramiento al paciente
Por favor refiérase Etiqueta de paciente aprobada por la FDA (guía de medicación).
Instrucciones
Indique al paciente que lo haga Guía de medicación Lea antes de comenzar el tratamiento con Xigduo y léalo nuevamente cada vez que se renueve la receta.
Informe a los pacientes sobre los riesgos y beneficios potenciales de Xigduo y sobre formas alternativas de terapia. También informe a los pacientes sobre la importancia de adherirse a las instrucciones nutricionales, la actividad física regular, el monitoreo regular del azúcar en la sangre y las pruebas de HbA1c, la detección y el tratamiento de la hipoglucemia y la hiperglucemia, y la evaluación de las complicaciones de la diabetes. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica de inmediato en situaciones estresantes como fiebre, trauma, infección o cirugía, ya que la necesidad de medicamentos puede cambiar.
Dígales a los pacientes que la incidencia de hipoglucemia puede aumentar si se agrega Xigduo a la secreción de insulina (p. Ej. sulfonilurea) o insulina.
Indique a la paciente que informe a su médico de inmediato si está embarazada o está a punto de quedar embarazada. Según los datos de animales, Xigduo puede causar daño fetal en el segundo y tercer trimestre del embarazo.
Indique al paciente que informe a su médico de inmediato si está amamantando o planea amamantar. No se sabe si Xigduo se excreta en la leche materna; Sin embargo, según los datos de los animales, Xigduo puede dañar la lactancia materna.
Dígales a los pacientes que los efectos secundarios más comunes asociados con el uso de Xigduo son infecciones micóticas genitales femeninas, nasofaringitis, infecciones del tracto urinario, diarrea, dolor de cabeza, náuseas y vómitos.
Indique a los pacientes que XIGDUO XR debe tragarse entero y no triturado o masticado, y que los ingredientes inactivos pueden eliminarse ocasionalmente en las heces como una masa blanda que puede parecerse a la tableta original.
Indique a los pacientes que tomen Xigduo solo según lo prescrito. Si se omite una dosis, aconseje al paciente que la tome tan pronto como lo recuerde, a menos que sea casi la hora de la próxima dosis, en cuyo caso el paciente debe omitir la dosis omitida y el medicamento regularmente en el próximo momento programado. Informe a los pacientes que no tomen 2 tabletas de XIGDUO XR al mismo tiempo a menos que su médico le indique lo contrario.
Acidosis láctica
Informe a los pacientes sobre los riesgos de acidosis láctica debido al componente de metformina y sus síntomas y condiciones que predisponen a su desarrollo. Recomiende al paciente que detenga Xigduo de inmediato y que notifique a su médico de inmediato si se produce hiperventilación, mialgia, malestar general, somnolencia inusual, mareos, latidos cardíacos lentos o irregulares, sensación de frío (especialmente en las extremidades) u otros síntomas inespecíficos. Los síntomas gastrointestinales a menudo aparecen al comienzo del tratamiento con metformina y pueden ocurrir al comienzo de la terapia con Xigduo; sin embargo, dígales a los pacientes que consulten a su médico si desarrolla síntomas no resueltos. Aunque es poco probable que los síntomas gastrointestinales que aparecen después de la estabilización estén relacionados con los medicamentos, se deben examinar los síntomas para determinar si pueden ser acidosis láctica o cualquier otra afección grave.
Avise a los pacientes contra el consumo excesivo de alcohol mientras recibe Xigduo.
Informe a los pacientes sobre la importancia de las pruebas periódicas de la función renal y los parámetros hematológicos cuando se tratan con Xigduo.
Indique a los pacientes que le digan a su médico antes de cualquier cirugía o procedimiento radiológico que está tomando Xigduo, ya que puede ser necesario dejar de tomar Xigduo temporalmente hasta que se confirme que la función renal es normal.
Hipotensión
Informe a los pacientes que puede ocurrir hipotensión sintomática con Xigduo y aconseje que se comunique con su médico si se presentan tales síntomas. Informe a los pacientes que la deshidratación puede aumentar el riesgo de hipotensión y tener una ingesta adecuada de líquidos.
Ketoazidosis
Dígales a los pacientes que la cetoacidosis es una afección grave que pone en peligro la vida. Se han notificado casos de cetoacidosis durante el uso de dapagliflozina. Indique a los pacientes que verifiquen las cetonas (si es posible) si se presentan síntomas que coinciden con la cetoacidosis, incluso si no aumenta el azúcar en la sangre. Si aparecen síntomas de cetoacidosis (incluyendo náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga y falta de aliento), indique a los pacientes que detengan Xigduo y consulte a un médico de inmediato.
Daño renal agudo
Informe a los pacientes que se ha informado daño renal agudo mientras usan dapagliflozina. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica de inmediato si han disminuido la ingesta oral (debido a enfermedades agudas o ayunos) o aumentado la pérdida de líquidos (debido a vómitos, diarrea o calor excesivo), ya que puede ser apropiado usar Xigduo en estos entornos para cancelar temporalmente.
Infecciones graves del tracto urinario
Informe a los pacientes sobre el potencial de infecciones del tracto urinario que pueden ser graves. Brinde información sobre los síntomas de las infecciones del tracto urinario. Aconseje que busque atención médica de inmediato si se presentan tales síntomas.
Infecciones micóticas genitales en mujeres (p. Ej. Vulvovaginitis)
Informe a las pacientes femeninas que pueden ocurrir infecciones vaginales por hongos y cuénteles sobre los signos y síntomas de las infecciones vaginales por hongos. Asesoramiento sobre opciones de tratamiento y cuándo buscar asesoramiento médico.
Infecciones micóticas genitales en hombres (p. Ej. balanitis)
Informe a los pacientes varones que las infecciones por hongos en el pene (p. Ej. puede ocurrir balanitis o balanopostitis, especialmente en pacientes con antecedentes. Cuéntenos sobre los signos y síntomas de la balanitis y la balanopostitis (erupción cutánea o enrojecimiento del glande o prepucio del pene). Asesoramiento sobre opciones de tratamiento y cuándo buscar asesoramiento médico.
reacciones de hipersensibilidad
Informe a los pacientes que reacciones de hipersensibilidad graves (p. Ej. urticaria y angioedema) se han informado con los componentes de XIGDUO XR. Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente signos o síntomas que sugieran una reacción alérgica o angioedema, y deje de tomar el medicamento hasta que haya consultado a los prescriptores.
Cáncer de vejiga
Informe a los pacientes que informará inmediatamente signos de hematuria macroscópica u otros síntomas que puedan estar relacionados con el cáncer de vejiga.
Pruebas de laboratorio
Debido al mecanismo de acción de la dapagliflozina, los pacientes que toman Xigduo analizan positivamente la glucosa en la orina.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Xigduo
No se han realizado estudios en animales con Xigduo para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o el deterioro de la fertilidad. Los siguientes datos se basan en los resultados de estudios con dapagliflozina y metformina individualmente.
Dapagliflozina
La dapagliflozina no indujo tumores en una de las dosis en ratones o ratas, que se evaluaron en estudios de carcinogenicidad de dos años. Las dosis orales en ratones consistieron en 5, 15 y 40 mg / kg / día en hombres y 2, 10 y 20 mg / kg / día en mujeres, y las dosis orales en ratas fueron 0.5, 2 y 10 mg / kg / día para hombres y mujer. Las dosis más altas evaluadas en ratones fueron aproximadamente 72 veces (hombres) y 105 veces (mujeres) la dosis clínica de 10 mg / día en función de la exposición al aire acondicionado. En ratas, la dosis más alta fue aproximadamente 131 veces (hombres) y 186 veces (mujeres) la dosis clínica de 10 mg / día, según la exposición al aire libre.
La dapagliflozina fue negativa y positiva en varias pruebas de mutagenicidad en ames in vitro - pruebas de clastogenicidad en presencia de activación S9 y en concentraciones ≥ 100 μg / ml. La dapagliflozina fue negativa para la clastogenicidad en varios in vivo - Estudios para evaluar la reparación micronuclear o de ADN en ratas con exposición múltiple> 2100 veces la dosis clínica.
No hubo señal de carcinogenicidad o mutagenicidad en experimentos con animales, lo que indica que la dapagliflozina no es un riesgo genotóxico para los humanos.
La dapagliflozina no tuvo ningún efecto sobre el apareamiento, la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano en ratas macho o hembra tratadas cuando se exponen múltiplos ≤ 1708 y 998 veces las dosis humanas máximas recomendadas en hombres y mujeres, respectivamente.
clorhidrato de metformina
Se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración de la dosis 104 semanas) y ratones (duración de la dosis 91 semanas) en dosis de hasta 900 o inclusive. Estas dosis son aproximadamente 4 veces el MRHD de 2000 mg, según la comparación de la superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en ratones machos o hembras. Del mismo modo, no se observó potencial tumoral en la metformina en ratas macho. Sin embargo, hubo una mayor incidencia de pólipos del útero estroma benigno en ratas hembras tratadas con 900 mg / kg / día.
No hubo evidencia de un potencial mutagénico de metformina en lo siguiente in vitro - pruebas: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberración cromosómica (linfocitos humanos). Resultados en el in vivo La prueba de micronúcleos de ratón también fue negativa.
La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por la metformina cuando se administró en dosis de hasta 600 mg / kg / día, que es aproximadamente 3 veces el MRHD, según las comparaciones de la superficie corporal.
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Embarazo categoría C
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre Xigduo o sus componentes individuales en mujeres embarazadas. Según los resultados de los estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo en animales, la dapagliflozina, un componente de Xigduo, puede afectar el desarrollo y la maduración del riñón. Un estudio en ratas juveniles mostró una mayor incidencia y / o dilataciones renales pélvicas y tubulares severas en la dosis más baja probada, que fue aproximadamente 15 veces la exposición clínica de una dosis de 10 mg.
Estos resultados ocurrieron en exposiciones a drogas en períodos de desarrollo animal que se correlacionan con el segundo y tercer trimestre tardío del embarazo humano. Considere terapias alternativas adecuadas durante el embarazo, especialmente en el segundo y tercer trimestre. Xigduo solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Dapagliflozina
En un estudio de toxicidad juvenil, se informaron un aumento en el peso renal y dilataciones pélvicas y tubulares renales en todos los niveles cuando se administró dapagliflozina directamente a ratas jóvenes desde el día postnatal (PND) 21 a PND 90 en dosis de 1, 15 o 75 mg / kg / día. La exposición a la dosis más baja probada fue 15 veces la dosis clínica máxima basada en el AUC. El grupo renal y las dilataciones tubulares observadas en animales jóvenes no se revirtieron por completo dentro de la fase de recuperación de aproximadamente un mes.
En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal, ratas maternas de 6. día del embarazo hasta las 21. día de lactancia dosificado en dosis de 1, 15 o 75 mg / kg / día, y los cachorros fueron expuestos indirectamente en el útero y durante toda la lactancia. Se observó una mayor incidencia o dilatación severa de la cubierta renal en la descendencia adulta de madres tratadas a 75 mg / kg / día (exposición de fraude de dapagliflozina madre y cachorro 1415 veces o. 137 veces los valores humanos en la dosis clínica). Se observaron reducciones relacionadas con la dosis en el peso corporal de las crías a dosis ≥ 1 mg / kg / día (aproximadamente ≥ 19 veces la dosis clínica)). A 1 mg / kg / día o aproximadamente 19 veces la dosis clínica, no se encontraron efectos adversos en los puntos finales de desarrollo.
En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos, se administró dapagliflozina para intervalos que coinciden con el primer período trimestral de organogénesis en humanos. No se observó toxicidad en el desarrollo en conejos a ninguna dosis probada. En ratas, la dapagliflozina no fue embriotal ni teratogénica en dosis de hasta 75 mg / kg / día o 1441 veces la dosis clínica máxima de 10 mg. A dosis más altas en ratas, se observaron malformaciones de vasos sanguíneos, costillas, vértebras, manubria y variaciones esqueléticas en fetos a 150 mg / kg o 2344 veces la dosis clínica de 10 mg.
clorhidrato de metformina
La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos a dosis de hasta 600 mg / kg / día. Esto corresponde a una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces el MRHD de 2000 mg basado en comparaciones de la superficie corporal para ratas o. La determinación de las concentraciones fetales mostró una barrera de placenta parcial contra la metformina.
Lactancia materna
No se sabe si Xigduo se excreta en la leche materna. En estudios realizados con los componentes individuales, se excretan tanto la dapagliflozina (que alcanza 0,49 veces el plasma materno) como la metformina en la leche de ratas lactantes.
Datos en adolescentes Las ratas directamente expuestas a dapagliflozina mostraron un riesgo para el desarrollo del riñón (pelvis renal y dilataciones tubulares) durante la maduración. Debido a que la maduración del riñón humano en el útero y en los primeros 2 años de vida ocurre cuando puede ocurrir la exposición a la lactancia, puede haber un riesgo para el desarrollo del riñón humano. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y debido a que pueden ocurrir efectos secundarios graves de la dapagliflozina en los lactantes, se debe decidir si se debe suspender la lactancia materna o si se debe suspender Xigduo, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xigduo en pacientes pediátricos menores de 18 años.
Aplicación geriátrica
Xigduo
Dependiendo de la edad, no se recomienda ningún cambio para la dosis de xigduo. Se recomienda una evaluación más frecuente de la función renal en los ancianos.
Dapagliflozina
Un total de 1424 (24%) de los 5936 pacientes tratados con dapagliflozina fueron mayores de 65 años y 207 (3.5%) pacientes tenían 75 años o más en un grupo de 21 estudios clínicos de seguridad y eficacia controlados doble ciego de dapagliflozina. Después de verificar la función renal (TFGE), la efectividad fue similar en pacientes menores de 65 años y mayores de 65 años. En pacientes de 65 años, una mayor proporción de pacientes tratados con dapagliflozina tuvieron efectos secundarios relacionados con el agotamiento del volumen y la insuficiencia renal o insuficiencia en comparación con los pacientes tratados con placebo.
clorhidrato de metformina
Los ensayos clínicos controlados con metformina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si estaba respondiendo de manera diferente a los pacientes más jóvenes, aunque otras experiencias clínicas informadas no han encontrado diferencias en las reacciones entre los pacientes de edad avanzada y los jóvenes. Se sabe que la metformina se excreta significativamente en el riñón y que el riesgo de acidosis láctica con metformina es mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cuidadosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, así como la enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica, lo que refleja el mayor riesgo de acidosis láctica. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en los ancianos.
Pacientes con insuficiencia renal leve (TFG y ge; 60 a <90 ml / min / 1,73 m²)
Dapagliflozina
El grupo de 21 estudios clínicos de seguridad y eficacia doble ciego, activos y controlados con placebo (dapagliflozina en monoterapia o en combinación con otros fármacos antidiabéticos) incluyó el 53% (4906/9339) de pacientes con insuficiencia renal leve. El perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal leve es similar al de la población general.
Insuficiencia hepática
El uso de metformina en pacientes con insuficiencia hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica. Xigduo no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática.
Los siguientes efectos secundarios importantes se describen a continuación y en otra parte de la etiqueta:
- Acidosis láctica
- Hipotensión
- Ketoazidosis
- Lesión renal aguda e insuficiencia renal
- Urosepsis y pielonefritis
- Úselo con medicamentos que se sabe que causan hipoglucemia
- Concentraciones de vitamina B12
- Infecciones micóticas genitales
- Aumento del colesterol en lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)
- Cáncer de vejiga
experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Dapagliflozina y clorhidrato de metformina
Los datos de un grupo predeterminado de pacientes de 8 estudios a corto plazo controlados con placebo con dapagliflozina que se administraron conjuntamente con metformina se utilizaron para evaluar la seguridad. Este grupo incluyó varios estudios adicionales (metformina sola y en combinación con un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-4 [DPP4] y metformina o insulina y metformina, 2 primeras combinaciones con estudios de metformina y 2 estudios en pacientes con enfermedades cardiovasculares [ECV] y diabetes tipo 2 que recibió su tratamiento habitual con. Para los estudios que involucran terapia de fondo con y sin metformina, solo los pacientes que recibieron metformina se incluyeron en el grupo controlado con placebo del estudio 8. En estos 8 estudios, 983 pacientes fueron tratados con 10 mg de dapagliflozina y metformina una vez al día y 1185 con placebo y metformina. Estos 8 estudios ofrecen una duración promedio de exposición de 23 semanas. La edad promedio de la población era de 57 años y el 2% tenía más de 75 años. El 54% (54%) de la población eran hombres; 88% blancos, 6% asiáticos y 3% negros o afroamericanos. Al inicio del estudio, la población tenía diabetes en promedio durante 8 años, la hemoglobina A1c media (HbA1c) fue del 8,4% y la función renal fue normal o leve en el 90% de los pacientes y con insuficiencia moderada en el 10% de los pacientes.
La incidencia general de eventos adversos para el grupo a corto plazo controlado con placebo con 8 estudios en pacientes tratados con 10 mg de dapagliflozina y metformina fue del 60,3% frente al 58,2% para el grupo placebo y de metformia. La interrupción de la terapia debido a eventos adversos en pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y metformina fue del 4% en comparación con el 3,3% para el placebo y los grupos de metformia. Los eventos más comúnmente reportados que resultaron en la interrupción y se informaron en al menos 3 pacientes tratados con 10 mg de dapagliflozina y metformina fueron disfunción renal (0.7%), aumento de creatinina en sangre (0.2%), disminución del aclaramiento de creatinina renal (0.2%) y tracto urinario infección) (0.2%.
La Tabla 1 muestra los efectos secundarios comunes asociados con el uso de dapagliflozina y metformina. Estos efectos secundarios no ocurrieron al inicio del estudio, fueron más comunes en dapagliflozina y metformina que en placebo, y ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con dapagliflozina 5 mg o dapagliflozina 10 mg.
Tabla 1: Efectos secundarios en estudios controlados con placebo informados en ≥ 2% de los pacientes tratados con dapagliflozina y metformina
Efectos secundarios | % de pacientes | ||
Grupo de 8 estudios controlados con placebo | |||
Placebo y metformina N = 1185 | dapagliflozina 5 mg y metformina N = 410 | Dapagliflozina 10 mg y metformina N = 983 | |
infecciones micóticas genitales femeninas1 | 1.5 | 9.4 | 9.3 |
Nasofaringitis | 5.9 | 6.3 | 5.2 |
Infecciones del tracto urinario2 | 3.6 | 6.1 | 5.5 |
< | 5.6 | 5.9 | 4.2 |
1 | 2.8 | 5.4 | 3.3 |
Infecciones micóticas genitales masculinas3 | 0 | 4.3 | 3.6 |
1 | 2.4 | 4.1 | 2.6 |
1 | 2.0 | 3.9 | 2.6 |
Dolor de espalda | 3.2 | 3.4 | 2.5 |
1 | 2.2 | 3.2 | 1.8 |
1 | 1.9 | 3.2 | 1.4 |
1 | 1.6 | 2.9 | 1.9 |
Dislipidemia | 1.4 | 2.7 | 1.5 |
Faringitis | 1.1 | 2.7 | 1.5 |
aumento de la micción4 | 1.4 | 2.4 | 2.6 |
Molestias al orinar | 1.1 | 2.2 | 1.6 |
1Las infecciones micóticas genitales incluyen los siguientes efectos secundarios, que se enumeran en el orden de frecuencia informada para las mujeres: infección micótica vulvovaginal, infección vaginal, infección genital, vulvovaginitis, infección genital fúngica, candidiasis vulvovaginal, absceso vulval, candidiasis genital y vaginitis bacteriana. (N para mujeres: placebo y metformina = 534, dapagliflozina 5 mg y metformina = 223, dapagliflozina 10 mg y metformina = 430). 2Las infecciones del tracto urinario incluyen los siguientes efectos secundarios, que se enumeran en orden de frecuencia informada: infecciones del tracto urinario, cistitis, pielonefritis, uretritis y prostatitis. 3Las infecciones micóticas genitales incluyen los siguientes efectos secundarios, enumerados en el orden de frecuencia informada para los hombres: balanitis, infección genital fúngica, balanitis candida, candidiasis genital, infección genital, postitis, balanopostitis. (N para hombres: placebo y metformina = 651, dapagliflozina 5 mg y metformina = 187, dapagliflozina 10 mg y metformina = 553). 4El aumento de la micción incluye los siguientes efectos secundarios, que se enumeran en el orden de la frecuencia informada: polakisuria, poliuria y aumento de la excreción de orina. |
clorhidrato de metformina
Se han notificado diarrea y náuseas / vómitos en estudios de monoterapia controlados con placebo con liberación prolongada de metformina> 5% de los pacientes tratados con metformina y con mayor frecuencia que en pacientes tratados con placebo (9.6% versus 2.6% para diarrea y 6.5% versus 1.5% para náuseas / vómitos). La diarrea condujo a la interrupción de la medicación del estudio en el 0.6% de los pacientes tratados con liberación prolongada de metformina.
Grupo De 12 estudios controlados con placebo sobre dapagliflozina 5 y 10 mg
Dapagliflozina
Los datos en la Tabla 2 provienen de 12 estudios controlados con placebo en el rango de 12 a 24 semanas. En 4 estudios, la dapagliflozina se usó como monoterapia y en 8 estudios la dapagliflozina como complemento de la terapia de fondo antidiabético o como terapia combinada con metformina.
Estos datos reflejan la exposición de 2338 pacientes a dapagliflozina con una duración promedio de exposición de 21 semanas. Pacientes que recibieron placebo (N = 1393), dapagliflozina 5 mg (N = 1145) o dapagliflozina 10 mg (N = 1193) una vez al día. La edad promedio de la población era de 55 años y el 2% tenía más de 75 años. El cincuenta por ciento (50%) de la población eran hombres; El 81% eran blancos, el 14% eran asiáticos y el 3% eran negros o afroamericanos. Al comienzo del estudio, la población tenía diabetes en promedio durante 6 años y tenía un HbA1c promedio de 8.3% y 21% había encontrado complicaciones microvasculares de la diabetes. La función renal al inicio del estudio fue normal o leve en el 92% de los pacientes y con insuficiencia moderada en el 8% de los pacientes (frastro medio eGFR 86 ml / min / 1,73 m²).
La Tabla 2 muestra los efectos secundarios comunes asociados con el uso de dapagliflozina. Estos efectos secundarios no ocurrieron al inicio del estudio, fueron más comunes en dapagliflozina que en placebo y ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con dapagliflozina 5 mg o dapagliflozina 10 mg.
Tabla 2: Efectos secundarios en estudios controlados con placebo informados en ≥ 2% de los pacientes tratados con dapagliflozina
Efectos secundarios | % de pacientes | ||
Grupo de 12 estudios controlados con placebo | |||
Placebo N = 1393 | dapagliflozina 5 mg N = 1145 | dapagliflozina 10 mg N = 1193 | |
infecciones micóticas genitales femeninas1 | 1.5 | 8.4 | 6.9 |
Nasofaringitis | 6.2 | 6.6 | 6.3 |
Infecciones del tracto urinario2 | 3.7 | 5.7 | 4.3 |
Dolor de espalda | 3.2 | 3.1 | 4.2 |
aumento de la micción3 | 1.7 | 2.9 | 3.8 |
Infecciones micóticas genitales masculinas4 | 0.3 | 2.8 | 2.7 |
1 | 2.4 | 2.8 | 2.5 |
1 | 2.3 | 2.7 | 2.3 |
Dislipidemia | 1.5 | 2.1 | 2.5 |
1 | 1.5 | 2.2 | 1.9 |
Molestias al orinar | 0.7 | 1.6 | 2.1 |
Dolor en las extremidades | 1.4 | 2.0 | 1.7 |
1Las infecciones micóticas genitales incluyen los siguientes efectos secundarios, que se enumeran en el orden de frecuencia informada para las mujeres: infección micótica vulvovaginal, infección vaginal, candidiasis vulvovaginal, vulvovaginitis, infección genital, infección fúngica genital, vulvitis, infección del tracto urogenital, vulvalabscess y vaginitis bacteriana infección. (N para mujeres: placebo = 677, dapagliflozina 5 mg = 581, dapagliflozina 10 mg = 598). 2Las infecciones del tracto urinario incluyen los siguientes efectos secundarios, que se enumeran en el orden de la frecuencia informada: infección del tracto urinario, cistitis, escherichia: infección del tracto urinario, infección del tracto urogenital, pielonefritis, trigonitis, uretritis, infección renal y prostatitis. 3El aumento de la micción incluye los siguientes efectos secundarios, que se enumeran en el orden de la frecuencia informada: polakisuria, poliuria y aumento de la excreción de orina. 4Las infecciones micóticas genitales incluyen los siguientes efectos secundarios, que se enumeran en el orden de frecuencia informada para los hombres: balanitis, infección genital fúngica, balanitis candida, candidiasis genital, infección genital masculina, infección del pene, balanopostitis, infección genital infecciosa, posthitis. (N para hombres: placebo = 716, dapagliflozina 5 mg = 564, dapagliflozina 10 mg = 595). |
Grupo De 13 estudios controlados con placebo sobre dapagliflozina 10 mg
La seguridad y la tolerabilidad de dapagliflozina 10 mg también se examinaron en un grupo de estudio más grande controlado con placebo. Este grupo combinó 13 estudios controlados con placebo, incluidos 3 estudios de monoterapia, 9 estudios de terapia de fondo adicionales con medicamentos antidiabéticos y una primera combinación con el estudio de metformina. En estos 13 estudios, 2360 pacientes fueron tratados con 10 mg de dapagliflozina una vez al día durante un período de exposición promedio de 22 semanas. La edad promedio de la población era de 59 años y el 4% tenía más de 75 años. El 58% (58%) de la población eran hombres; 84% eran blancos, 9% eran asiáticos y 3% eran negros o afroamericanos. Al comienzo del estudio, la población tenía diabetes en promedio durante 9 años y tenía un HbA1c promedio de 8.2% y 30% había encontrado enfermedades microvasculares. La función renal al inicio del estudio fue normal o leve en el 88% de los pacientes y con insuficiencia moderada en el 11% de los pacientes (flexión media de 82 ml / min / 1,73 m²).
Volumen de agotamiento
La dapagliflozina causa una diuresis osmótica, que puede conducir a una reducción en el volumen intravascular. Los efectos secundarios relacionados con el agotamiento del volumen (incluidos los informes de deshidratación, hipovolemia, hipotensión ortostática o hipotensión) se muestran en la Tabla 3 para el estudio 12 y el estudio 13, brevemente, controlados con placebo..
Tabla 3: Efectos secundarios de la reducción de volumen1 en estudios clínicos con dapagliflozina
Grupo de 12 estudios controlados con placebo | Grupo de 13 estudios controlados con placebo | ||||
Placebo | Dapagliflozina 5 mg | Dapagliflozina 10 mg | Placebo | Dapagliflozina 10 mg | |
Población total N (%) | N = 1393 | N = 1145 | N = 1193 | N = 2295 | N = 2360 |
5 (0.4%) | 7 (0.6%) | 9 (0.8%) | 17 (0,7%) | 27 (1,1%) | |
Subgrupo de pacientes n (%) | |||||
Pacientes con diuréticos abrasivos | n = 55 | n = 40 | n = 31 | n = 267 | n = 236 |
1 (1,8%) | 0 | 3 (9,7%) | 4 (1,5%) | 6 (2.5%) | |
Pacientes con insuficiencia renal moderada con eGFR & ge; 30 y <60 ml / min / 1.73 m² | n = 107 | n = 107 | n = 89 | n = 268 | n = 265 |
2 (1,9%) | 1 (0.9%) | 1 (1,1%) | 4 (1,5%) | 5 (1,9%) | |
Pacientes ≥ 65 años | n = 276 | n = 216 | n = 204 | n = 711 | n = 665 |
1 (0.4%) | 1 (0.5%) | 3 (1,5%) | 6 (0.8%) | 11 (1,7%) | |
1 El agotamiento fuerte contiene informes de deshidratación, hipovolemia, hipotensión ortostática o hipotensión. |
Insuficiencia renal
El uso de dapagliflozina se asoció con un aumento en la creatinina sérica y una disminución en la TFG (ver Tabla 4). La creatinina sérica y el eGFR volvieron al valor basal en la semana 24 en pacientes con función renal normal o ligeramente alterada al inicio del estudio. Los efectos secundarios relacionados con el riñón, incluida la insuficiencia renal y el crecimiento de creatinina en sangre, fueron más comunes en pacientes tratados con dapagliflozina (ver Tabla 5). Los pacientes de edad avanzada y con insuficiencia renal fueron más susceptibles a estos efectos secundarios (ver Tabla 5). Se observó una disminución persistente en el eGFR en pacientes con insuficiencia renal moderada (30 eGFR a menos de 60 ml / min / 1). 73 m²).
Tabla 4: Cambios en la creatinina sérica y el eGFR relacionados con la dapagliflozina en el grupo de 12 estudios controlados con placebo e insuficiencia renal moderada
Grupo de 12 estudios controlados con placebo | ||||
Placebo N = 1393 | Dapagliflozina 5 mg N = 1145 | Dapagliflozina 10 mg N = 1193 | ||
Media de referencia | Creatinina sérica (mg / dL) | 0.853 | 0.860 | 0.847 |
eGFR (ml / min / 1.73 m²) | 86,0 | 85,3 | 86,7 | |
Cambio de semana 1 | Creatinina sérica (mg / dL) | -0.003 | 0.029 | 0.041 |
eGFR (ml / min / 1.73 m²) | 0.4 | -2.9 | -4.1 | |
Cambio de semana 24 | Creatinina sérica (mg / dL) | -0.005 | -0.001 | 0.001 |
eGFR (ml / min / 1.73 m²) | 0.8 | 0.8 | 0.3 | |
Estudio de insuficiencia renal moderada | ||||
Placebo-N = 84 | Dapagliflozina 5 mg (N = 83 | Dapagliflozina 10 mg N = 85 | ||
Media de referencia | Creatinina sérica (mg / dL) | 1.46 | 1.53 | 1.52 |
eGFR (ml / min / 1.73 m²) | 45,6 | 44,2 | 43,9 | |
Cambio de semana 1 | Creatinina sérica (mg / dL) | 0.01 | 0.13 | 0.18 |
eGFR (ml / min / 1.73 m²) | 0.5 | -3.8 | -5.5 | |
Cambio de semana 24 | Creatinina sérica (mg / dL) | 0.02 | 0.08 | 0.16 |
eGFR (ml / min / 1.73 m²) | 0.03 | -4.0 | -7.4 | |
Cambio de semana 52 | Creatinina sérica (mg / dL) | 0.10 | 0.06 | 0.15 |
eGFR (ml / min / 1.73 m²) | -2.6 | -4.2 | -7.3 |
Tabla 5: Proporción de pacientes con al menos un efecto secundario relacionado con la insuficiencia renal
Característica de referencia | Grupo de 6 estudios controlados con placebo (hasta 104 semanas) 1 | Grupo de 9 estudios controlados con placebo (hasta 104 semanas) 2 | |||
Placebo | / td> | dapagliflozina 5 mg | Dapagliflozina 10 mg | Placebo | dapagliflozina 10 mg |
Población total de pacientes (%) con al menos un evento | N = 785 13 (1,7%) | n = 767 14 (1,8%) | n = 859 16 (1,9%) | n = 1956 82 (4,2%) | n = 2026 136 (6,7%) |
65 años y pacientes de edad avanzada (%) con al menos un evento | n = 190 4 (2.1%) | n = 162 5 (3,1%) | n = 159 6 (3,8%) | n = 655 52 (7,9%) | n = 620 87 (14,0%) |
eGFR - ≥ 30 y <60 ml / min / 1.73 m² pacientes (%) con al menos un evento | n = 77 5 (6,5%) | n = 88 7 (8.0%) | n = 75 9 (12.0%) | n = 249 40 (16,1%) | n = 251 71 (28,3%) |
65 años y mayores y eGFR & ge; 30 y <60 ml / min / 1.73 m² pacientes (%) con al menos un evento | n = 41 2 (4,9%) | n = 43 3 (7.0%) | n = 35 4 (11,4%) | n = 141 27 (19,1%) | n = 134 47 (35,1%) |
1Subconjunto de pacientes del grupo de 12 estudios controlados con placebo con extensiones a largo plazo. 2Subconjunto de pacientes del grupo de 13 estudios controlados con placebo con extensiones a largo plazo. |
La seguridad de la dapagliflozina se investigó en un estudio en pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGE de 30 a menos de 60 ml / min / 1, 73 m²). En este estudio, 13 pacientes experimentaron fracturas de huesos con una duración del tratamiento de hasta 104 semanas. No hubo fracturas en el grupo placebo, 5 ocurrieron en el grupo de 5 mg de dapagliflozina y 8 en el grupo de 10 mg de dapagliflozina. Ocho de estas 13 fracturas fueron en pacientes que tenían un eGFR basal de 30 a 45 ml / min / 1,73 m². Once de las 13 fracturas se informaron en las primeras 52 semanas. No había un patrón obvio con respecto al sitio de fractura anatómica.
Hipoglucemia
La frecuencia de hipoglucemia por estudio se muestra en la Tabla 6. La hipoglucemia fue más común cuando se agregó dapagliflozina a sulfonilurea o insulina.
Tabla 6: Mayor incidencia1 y menor2 Hipoglucemia en estudios controlados con placebo
N = 225
Placebo | Dapagliflozina 5 mg | Dapagliflozina 10 mg | ||
Complemento a metformina 1 (24 semanas) | N = 137 | N = 137 | N = 135 | |
Mayor [n (%)] | 0 | 0 | 0 | |
Pequeño [n (%)] | 0 | 2 (1.5) | 1 (0.7) | |
Complemento de control activo a Metformin versus Glipizide (52 semanas) | N = 408 | - | N = 406 | |
Mayor [n (%)] | 3 (0.7) | - | 0 | |
Pequeño [n (%)] | 147 (36,0) | - | 7 (1.7) | |
Complemento al inhibidor de dpp4 (con o sin metformina) (24 semanas) | N = 226 | - | ||
Mayor [n (%)] | 0 | - | 1 (0.4) | |
Pequeño [n (%)] | 3 (1.3) | - | 4 (1.8) | |
Adición a insulina con o sin otros OAD3 (24 semanas) | N = 197 | N = 212 | N = 196 | |
Mayor [n (%)] | 1 (0.5) | 1 (0.5) | 1 (0.5) | |
Pequeño [n (%)] | 67 (34,0) | 92 (43,4) | 79 (40,3) | |
1Los episodios más importantes de hipoglucemia se han definido como episodios sintomáticos que requieren un soporte externo (tercer) debido a una alteración severa de la conciencia o el comportamiento con un valor de glucosa capilar o plasmático <54 mg / dL y recuperación inmediata después del manejo de glucosa o glucagón. 2 Los episodios menores de hipoglucemia se definieron como episodios sintomáticos con una medición de glucosa capilar o plasmática <63 mg / dL, independientemente de la necesidad de soporte externo o medición de glucosa capilar o plasmática asintomática <63 mg / dL, que no se considera un episodio importante calificado. 3OAD = terapia antidiabética oral. |
Infecciones micóticas genitales
Las infecciones micóticas genitales fueron más comunes con el tratamiento con dapagliflozina. Se informaron infecciones micóticas genitales en el 0.9% de los pacientes con placebo, 5.7% con dapagliflozina 5 mg y 4.8% con dapagliflozina 10 mg, en el grupo de 12 estudios controlados con placebo. Se produjo una interrupción del estudio debido a infección genital en el 0% de los pacientes tratados con placebo y el 0%. 2% de pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg. Se han reportado infecciones con mayor frecuencia en mujeres que en hombres (ver Tabla 2). Las infecciones micóticas genitales más comúnmente reportadas fueron infecciones micóticas vulvovaginales en mujeres y balanitis en hombres. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales tenían una infección micótica genital con más frecuencia que los pacientes sin antecedentes (10.0%, 23.1% y 25.0% vs. 0.8%, 5.9% y 5.0% con placebo dapagliflozina 5 mg y dapagliflozina 10 mg y.).
reacciones de hipersensibilidad
Reacciones de hipersensibilidad (p. Ej. Se ha informado angioedema, urticaria, hipersensibilidad) con el tratamiento con dapagliflozina. A lo largo del programa clínico, el 0.2% de los pacientes tratados con comparadores y el 0.3% de los pacientes tratados con dapagliflozina informaron reacciones anafilácticas graves, efectos secundarios cutáneos graves y angioedema. Si experimenta reacciones de hipersensibilidad, deje de usar dapagliflozina; tratar y controlar según el estándar de atención hasta que desaparezcan los signos y síntomas.
Pruebas de laboratorio
Aumento del hematocrito
Dapagliflozina
En el grupo de 13 estudios controlados con placebo, se observó un aumento en los valores medios de hematocrito desde el inicio en pacientes tratados con dapagliflozina desde la semana 1 y la semana 16 cuando se observó la diferencia media máxima hasta el inicio. En la semana 24, el cambio medio en el hematocrito desde el inicio fue de -0.33% en el grupo placebo y 2.30% en el grupo de 10 mg de dapagliflozina. Para la semana 24, se informaron valores de hematocrito> 55% en el 0,4% de los pacientes tratados con placebo y el 1,3% de los pacientes tratados con 10 mg de dapagliflozina.
Aumento del fósforo inorgánico en suero
Dapagliflozina
En el grupo de 13 estudios controlados con placebo, Se informó un aumento en el nivel medio de fósforo sérico en comparación con el valor basal en la semana 24 en pacientes tratados con 10 mg de dapagliflozina en comparación con pacientes tratados con placebo (aumento promedio de 0.13 mg / dL en comparación con 0.04 mg / dL). Mayores proporciones de pacientes con anormalidades pronunciadas de laboratorio en hiperfosfatemia (≥ 5.6 mg / dL a la edad de 17-65 años o ≥ 5.1 mg / dL a la edad de ≥ 66 años) se compararon en el grupo de dapagliflozina-10 mg con el grupo placebo en la semana 24 (1.7% versus 0.
Aumento del colesterol en lipoproteínas Dapagliflozina de baja densidad
Dapagliflozina
En el grupo de 13 estudios controlados con placebo, se informaron cambios en los niveles medios de lípidos en comparación con el valor inicial en pacientes tratados con dapagliflozina. El cambio porcentual promedio desde el inicio en la semana 24 fraude 0.0% versus 2.5% para el colesterol total y -1.0% versus 2.9% para el colesterol LDL en placebo y.
Concentraciones de vitamina B12
clorhidrato de metformina
La metformina puede reducir la concentración de vitamina B12 en el suero. Se recomienda la medición anual de parámetros hematológicos en pacientes que toman Xigduo y cualquier anomalía obvia debe investigarse y tratarse adecuadamente.
Experiencia post marketing
Dapagliflozina
Se han identificado efectos secundarios adicionales durante el uso posterior a la aprobación de dapagliflozina. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
- Ketoazidosis
- Lesión renal aguda e insuficiencia renal
- Urosepsis y pielonefritis
- Sarpullido
clorhidrato de metformina
- Lesión hepática colestática, hepatocelular y mixta
Dapagliflozina
No ha habido informes de sobredosis durante el programa de desarrollo clínico de dapagliflozina. Si está sobredosis, comuníquese con el centro de control de intoxicaciones. También tiene sentido tomar medidas de apoyo dictadas por el estado clínico del paciente. No se ha estudiado la eliminación de dapagliflozina por hemodiálisis.
clorhidrato de metformina
Se ha producido una sobredosis de clorhidrato de metformina, incluida la toma de cantidades> 50 gramos. Se ha informado de hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una relación causal con el clorhidrato de metformina. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina. La metformina se puede dializar en buenas condiciones hemodinámicas con un aclaramiento de hasta 170 ml / min. Por lo tanto, la hemodiálisis para eliminar el medicamento de pacientes sospechosos de tener una dosis de sobremeformina puede ser útil.
general
Dapagliflozina
Se observó un aumento en la cantidad de glucosa excretada en la orina en voluntarios sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 después de la administración de dapagliflozina (ver Figura 1). Las dosis de dapagliflozina de 5 o 10 mg por día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 durante 12 semanas dieron como resultado la excreción de aproximadamente 70 gramos de glucosa en la orina por día. Se observó una excreción de glucosa casi máxima a la dosis diaria de dapagliflozina de 20 mg. Esta excreción de glucosa en la orina con dapagliflozina también conduce a un aumento en el volumen de orina.
Figura 1: Diagrama de dispersión y línea de cambio ajustada en comparación con el valor inicial en la cantidad de glucosa de 24 horas en la orina en comparación con la dosis de dapagliflozina en sujetos sanos y sujetos con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) (parcela semi-log)
Electrofisiología cardíaca
En un estudio en voluntarios sanos, la dapagliflozina no se asoció con una prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc a dosis diarias de hasta 150 mg (15 veces la dosis recomendada). Además, después de dosis únicas de hasta 500 mg (50 veces la dosis recomendada) de dapagliflozina, no se observó ningún efecto clínicamente significativo sobre el intervalo QTc en voluntarios sanos.
Xigduo
Las tabletas combinadas de Xigduo se consideran bioequivalentes a la administración simultánea de dosis apropiadas de dapagliflozina (FARXIGA®) e clorhidrato de metformina con liberación prolongada (GLUCOPHAGE® XR), que se administran juntas como tabletas individuales.
La administración de Xigduo en voluntarios sanos después de una comida estándar en comparación con el estado sobrio condujo a la misma exposición tanto para dapagliflozina como para metformina con liberación prolongada. En comparación con el estado sobrio, la comida estándar condujo a una reducción del 35% y un retraso de 1 a 2 horas en las concentraciones plasmáticas máximas de dapagliflozina. Este efecto de los alimentos no se considera clínicamente significativo. Los alimentos no tienen efectos relevantes sobre la farmacocinética de metformina cuando se administran como tabletas combinadas de xigduo.
Absorción
Dapagliflozina
Después de la administración oral de dapagliflozina, la concentración plasmática máxima (Cmáx) normalmente se alcanza dentro de las 2 horas cuando se ayuna. Los valores de Cmax y AUC aumentan la dosis proporcionalmente con un aumento en la dosis de dapagliflozina en el rango de dosis terapéuticas. La biodisponibilidad oral absoluta de dapagliflozina después de la administración de una dosis de 10 mg es del 78%. La administración de dapagliflozina con una comida rica en grasas reduce la Cmáx hasta en un 50% y extiende el Tmáx en aproximadamente 1 hora, pero no cambia el AUC en comparación con el estado sobrio. Estos cambios no se consideran clínicamente significativos y la dapagliflozina se puede administrar con o sin alimentos.
clorhidrato de metformina
Después de una dosis oral única de liberación prolongada de metformina, se alcanza la Cmáx con una mediana de 7 horas y un rango de 4 a 8 horas. El grado de absorción de metformina (medido por AUC) de la tableta retardada con metformina aumentó en aproximadamente un 50% cuando se administra con alimentos. No hubo efecto de los alimentos sobre la Cmáx y la Tmáx de metformina.
Distribución
Dapagliflozina
La dapagliflozina es aproximadamente 91% unida a proteínas. La unión a proteínas no cambia en pacientes con disfunción renal o hepática.
clorhidrato de metformina
No se han realizado estudios de distribución con metformina con liberación prolongada; El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de dosis orales únicas de metformina con liberación inmediata de fraude de 850 mg pero un promedio de 654 ± 358 L. La metformina contrasta con las sulfonilureas, que están unidos a proteínas en más del 90%, unido de manera insignificante a las proteínas plasmáticas. La metformina se divide en eritrocitos.
Metabolismo
Dapagliflozina
El metabolismo de la dapagliflozina está mediado principalmente por UGT1A9; El metabolismo mediado por CYP es una ruta de eliminación menor en humanos. La dapagliflozina se metaboliza en gran medida, principalmente para obtener dapagliflozina 3-O-glucurónido, que es un metabolito inactivo. La dapagliflozina 3-O-glucurónida representó el 61% de una dosis de dapagliflozina de 50 mg [14C] y es el componente predominante relacionado con el fármaco en el plasma humano.
clorhidrato de metformina
Los estudios intravenosos de dosis única en voluntarios sanos muestran que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se identificaron metabolitos en humanos) o excreción biliar.
No se han realizado estudios de metabolismo con tabletas de metforminta de liberación prolongada.
Eliminación
Dapagliflozina
La dapagliflozina y los metabolitos relacionados se eliminan principalmente a través de la ruta renal. Después de una dosis única de 50 mg [14C] - dapagliflozina, 75% y 21% de la radiactividad total en la orina o. Menos del 2% de la dosis se excreta en la orina como medicamento. Alrededor del 15% de la dosis se excreta en las heces como madre medicada. La vida media terminal plasmática media (t½) para dapagliflozina es de aproximadamente 12,9 horas después de una dosis oral única de 10 mg de dapagliflozina.
clorhidrato de metformina
El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, y la vida media de la secreción plasmática es de aproximadamente 6,2 horas. La vida media de eliminación en la sangre es de aproximadamente 17,6 horas, lo que indica que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de la distribución.