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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 09.04.2022
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Fulaihe está indicado como un suplemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control del azúcar en la sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2 que ya han sido tratados con meglitinida y metformina HCl o un control inadecuado del azúcar en la sangre en un meglitinida solo o metformina HCl solo para tener.
Importantes restricciones de aplicación
Fulaihe no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para tratar la cetoacidosis diabética, ya que esto no sería efectivo en estos entornos.
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Dosis recomendada
La dosis de fulaihe debe individualizarse en función del régimen actual, la efectividad y la tolerabilidad del paciente. Fulaihe se puede administrar de 2 a 3 veces al día hasta una dosis diaria máxima de 10 mg de repaglinida / 2500 mg de metformina HCl. No se deben tomar más de 4 mg de repaglinida / 1000 mg de metformina HCl por comida. El inicio y mantenimiento de la terapia combinada con Fulaihe debe individualizarse al paciente y a discreción del proveedor de atención médica. Se debe realizar un monitoreo del azúcar en la sangre para determinar la reacción terapéutica al fulaihe.
Las dosis de fulaihe generalmente deben tomarse dentro de los 15 minutos de la comida, pero el tiempo puede variar desde inmediatamente antes de la comida hasta 30 minutos antes de la comida. Los pacientes que pierden una comida deben recibir instrucciones de omitir la dosis de fulaihe para esa comida.
Pacientes que no han sido suficientemente controlados con metformina HCl en monoterapia
Cuando la terapia con una tableta combinada, que contiene repaglinida y metformina HCl, se considera apropiado para un paciente con diabetes mellitus tipo 2, que no está suficientemente controlado con metformina HCl, es la dosis inicial recomendada de Fulaihe 1 mg de repaglinida / 500 mg de metformina-HCl, que se administra dos veces al día con las comidas, la dosis se intensifica gradualmente (responder basado en el glucémico) para reducir el riesgo de hipoglucemia con repaglinida.
Pacientes que no han sido suficientemente controlados con monoterapia con meglitinida
Cuando la terapia con una tableta combinada, que contiene repaglinida y metformina HCl, se considera apropiado para un paciente con diabetes mellitus tipo 2, que no está suficientemente controlado con repaglinida, La dosis inicial recomendada del componente de metformina HCl de Fulaihe debe ser de 500 mg de metformina HCl dos veces al día, la dosis se intensifica gradualmente (responder basado en el glucémico) para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con la metformina HCl.
Pacientes que actualmente usan repaglinida y metformina HCl al mismo tiempo
En pacientes, el de repaglinida, que se administra simultáneamente con metformina HCl, interruptor, Fulaihe se puede comenzar con la dosis de repaglinida y metformina HCl, similar a las dosis actuales del paciente (pero no excede) y luego valorar a la dosis diaria máxima, para lograr un control glucémico dirigido.
No se han realizado estudios para investigar la seguridad y la eficacia de fulaihe en pacientes previamente tratados con otros agentes antihiperglucemiantes orales y cambiados a fulaihe. Cualquier cambio en la terapia debe realizarse con precaución y un monitoreo adecuado a medida que puedan ocurrir cambios en el control del azúcar en la sangre.
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Fulaihe está contraindicado en :
- Disfunción renal (p. Ej. niveles séricos de creatinina ≥1.5 mg / dL [hombres], ≥1.4 mg / dL [mujeres] o aclaramiento anormal de creatinina).
- Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.
- Pacientes que gemfibrozil.
- Pacientes con hipersensibilidad conocida a repaglinida, metformina HCl o ingredientes inactivos en Fulaihe.
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ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Acidosis láctica
clorhidrato de metformina
La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero grave que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con fulaihe; Si ocurre, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir junto con una serie de afecciones fisiopatológicas, incluida la diabetes mellitus, y siempre que haya hipoperfusión e hipoxemia tisular significativas. La acidosis láctica se caracteriza por un aumento de los niveles de lactato en la sangre (> 5 mmol / L), un pH sanguíneo reducido, trastornos electrolíticos con una mayor distancia del anión y una mayor relación lactato / piruvato. Cuando la metformina se asocia como la causa de la acidosis láctica, generalmente se encuentran niveles plasmáticos de metformina> 5 μg / ml.
La incidencia informada de acidosis láctica en pacientes que reciben HCl de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos / 1,000 exposición paciente-años, con aproximadamente 0,015 casos fatales / 1,000 exposición paciente-años). No ha habido informes de acidosis láctica en más de 20,000 años de exposición de pacientes a metformina HCl en estudios clínicos. Los casos informados se han producido principalmente en diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluida la enfermedad renal intrínseca y la hipoperfusión renal, a menudo con múltiples problemas médicos / quirúrgicos acompañantes y múltiples medicamentos que lo acompañan. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, especialmente los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva inestable o aguda que corren el riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica puede reducirse significativamente al controlar regularmente la función renal en pacientes que toman fulaihe y al usar la dosis mínima efectiva de fulaihe. En particular, el tratamiento de las personas mayores debe ir acompañado de un cuidadoso control de la función renal. El tratamiento con fulaihe no debe iniciarse en pacientes menores de 80 años a menos que la medición del aclaramiento de creatinina muestre que la función renal no se ve afectada ya que estos pacientes son más susceptibles al desarrollo de acidosis láctica. Además, fulaihe debe restringirse inmediatamente si hay una afección asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que la función hepática alterada puede limitar significativamente la capacidad de limpieza de lactato, el fulaihe generalmente debe evitarse en pacientes con pruebas clínicas o de laboratorio para la enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol agudo o crónico cuando toman Fulaihe, ya que el alcohol potencia los efectos de la metformina HCl en el metabolismo del lactato. Además, fulaihe debe suspenderse temporalmente antes de cada estudio y cirugía de radiocontraste intravascular.
El inicio de la acidosis láctica es a menudo sutil y solo se acompaña de síntomas inespecíficos como malestar general, mialgia, falta de aliento, somnolencia creciente y angustia abdominal inespecífica. Puede producirse hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis pronunciada. El paciente y el médico del paciente deben ser conscientes de la importancia potencial de tales síntomas, y se debe indicar al paciente que notifique al médico de inmediato si ocurre. Fulaihe debe retirarse hasta que se resuelva la situación. Los electrolitos séricos, las cetonas, el azúcar en la sangre y, si está indicado, el pH de la sangre, el lactato e incluso los niveles de metformina en la sangre pueden ser útiles. Una vez que un paciente se estabiliza a cualquier nivel de dosis de fulaihe, es poco probable que los síntomas gastrointestinales que son comunes durante el inicio de la terapia estén relacionados con el fármaco. Más tarde, los síntomas gastrointestinales pueden deberse a la acidosis láctica u otras enfermedades graves.
Niveles rápidos de actato plasmático venoso por encima del límite superior normal, pero menos de 5 mmol / L en pacientes, toma el fulaihe, no necesariamente indica una acidosis láctica inminente y puede controlarse mediante otros mecanismos, como diabetes mal controlada u obesidad, Se puede explicar una fuerte actividad física o problemas técnicos en el manejo de muestras.
Se debe sospechar acidosis láctica en cualquier diabético con acidosis metabólica sin signos de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).
La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un hospital. En un paciente con acidosis láctica que está tomando fulaihe, el medicamento debe suspenderse inmediatamente e iniciarse medidas de apoyo generales. Dado que la metformina HCl es dializable (con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda la hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Tal manejo a menudo conduce a una reversión inmediata de los síntomas y la recuperación.
Insuficiencia renal
Los pacientes con insuficiencia renal no deben recibir fulaihe.
Dado que la metformina se excreta esencialmente en el riñón, la función renal debe evaluarse y verificarse de manera normal antes de comenzar la terapia con fulaihe y al menos una vez al año a partir de entonces. En pacientes que se espera que desarrollen insuficiencia renal aguda, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia y las fulae deben suspenderse si no hay signos de insuficiencia renal.
Exámenes radiológicos con agentes de contraste yodados intravasculares
Los estudios de contraste intravascular con materiales yodados pueden conducir a un cambio agudo en la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben metformina HCl. Por lo tanto, fulaihe debe suspenderse temporalmente en el momento o antes del procedimiento en pacientes que planean hacerlo, y restringirse 48 horas después del procedimiento y solo restaurarse después de que la función renal haya sido reevaluada y se haya encontrado que es normal.
Insuficiencia hepática
El deterioro hepático se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica. Por lo tanto, fulaihe generalmente debe evitarse en pacientes con insuficiencia hepática.
Consumo de alcohol
El alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo de los lactatos. Se debe advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol mientras reciben fulaihe.
Combinación con nph-insulina
repaglinida
Repaglinida no está indicado para su uso en combinación con nph-insulina.
En siete ensayos clínicos controlados, hubo seis eventos adversos graves (1.4%) de isquemia miocárdica con repaglinida en combinación con insulina NPH en comparación con un evento (0.3%) en pacientes que solo recibieron insulina.
Interacción con drogas
Repaglinida se metaboliza parcialmente por CYP2C8 y CYP3A4 y parece ser un sustrato para el transportador hepático activo (proteína de transporte de aniones orgánicos OATP1B1). Medicamentos que inhiben CYP2C8, CYP3A4 u OATP1B1 (p. Ej. ciclosporina) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de repaglinida. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de repaglinida.
Gemfibrozil aumentó significativamente la exposición a repaglinida. Por lo tanto, los pacientes no deben tomar fulaihe con gemfibrozilo.
Hipoglucemia
La mayoría de los medicamentos para bajar el azúcar en la sangre, incluida la repaglinida, pueden causar hipoglucemia. Los pacientes que no han sido tratados previamente con meglitinida deben comenzar con el componente de repaglinida más bajo disponible de Fulaihe para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos y los pacientes con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o intoxicación por alcohol son particularmente susceptibles a la hipoglucemia. La hipoglucemia puede ser difícil de detectar en los ancianos y en las personas que toman medicamentos bloqueantes β-adrenérgicos.
Nivel de vitamina B12
En estudios clínicos controlados con metformina HCl que duraron 29 semanas, se observó una disminución en los niveles de vitamina B12 previamente normales en el suero en aproximadamente el 7% de los pacientes sin manifestaciones clínicas a niveles subnormales. Este hallazgo, posiblemente debido a una alteración en la absorción de B12 del complejo del factor intrínseco B12, rara vez se asocia con anemia y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la suplementación con metformina HCl o vitamina B12. Se recomienda la medición anual de parámetros hematológicos en pacientes en fulaihe, y cualquier anomalía aparente debe investigarse y tratarse adecuadamente.
Ciertas personas (personas con insuficiencia de vitamina B12 o absorción o absorción de calcio) parecen estar predispuestas a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. Las mediciones de vitamina B12 en suero de rutina a intervalos de 2 a 3 años pueden ser útiles en estos pacientes.
Intervenciones quirúrgicas
El uso de fulaihe debe suspenderse temporalmente para la cirugía (con la excepción de intervenciones menores que no involucran ingesta restringida de alimentos y líquidos) y solo debe reanudarse cuando se reanuda la ingesta oral del paciente y se considera que la función renal es normal.
Pérdida de control del azúcar en la sangre
Si un paciente que se ha estabilizado en un diabético está expuesto al estrés, como fiebre, trauma, infección o cirugía, puede haber una pérdida temporal del control del azúcar en la sangre. En esos momentos, puede ser necesario retener fulaihe y administrar temporalmente la insulina. Fulaihe puede restaurarse después de que el episodio agudo haya terminado.
Uso de medicamentos concomitantes que afectan la función renal o la disposición de metformina
Los medicamentos concomitantes que afectan la función renal o causan un cambio hemodinámico significativo o pueden afectar la disposición de metformina, como los medicamentos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal, deben usarse con precaución.
Condiciones hipóxicas El colapso cardiovascular (shock) por cualquier causa, insuficiencia cardíaca aguda, infarto agudo de miocardio y otras afecciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerenal. Si tales eventos ocurren en pacientes que reciben fulaihe, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.
Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada
Un paciente con diabetes tipo 2 que previamente ha estado bien controlado en el caso de fulaihe y desarrolla anomalías de laboratorio o enfermedades clínicas (especialmente enfermedades vagas y mal definidas) debe ser examinado inmediatamente para detectar signos de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas séricas, azúcar en la sangre y, si está indicado, niveles de pH, lactato, piruvato y metformina en la sangre. Si se produce acidosis en cualquier forma, el fulaihe debe detenerse inmediatamente y se deben iniciar otras medidas correctivas adecuadas.
Resultados macrovasculares
No ha habido estudios clínicos que muestren evidencia concluyente de una reducción en el riesgo macrovascular con fulaihe o cualquier otro antidiabético oral.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Fulaihe
No se realizaron experimentos con animales con los productos combinados en Fulaihe para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis y el deterioro de la fertilidad. Los siguientes datos se basan en estudios realizados con los componentes individuales.
repaglinida
En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas a dosis de hasta 120 mg / kg / día, la presencia de adenomas benignos de la tiroides y el hígado aumentó en ratas macho. Las tasas de incidencia más altas de tumores tiroideos e hepáticos en ratas macho fueron de una dosis más baja de 30 mg / kg / día o. 60 mg / kg / día no observado (que durante el 15 o.
En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratones en dosis de hasta 500 mg / kg / día, no se encontró evidencia de carcinogenicidad en ratones (que corresponde aproximadamente a 125 veces la exposición clínica en mg / m²).
Repaglinide estaba en varios in vivo y estudios in vitro no genotóxicos : Mutagénesis bacteriana (prueba de Ames), in vitro prueba de mutación celular directa en células V79 (HGPRT), in vitro prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos, síntesis de ADN no programada y replicante en hígado de rata y pruebas de micronúcleos de ratón y rata in vivo.
En un estudio de fertilidad en ratas, se administró repaglinida a ratas macho y hembra a dosis de hasta 300 mg / kg / día. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad (que son más de 40 veces la exposición clínica en mg / m²).
Metformina HCl
En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas a dosis de hasta 900 mg / kg / día, La incidencia de pólipos del útero estromal benignos aumentó en ratas hembras a 900 mg / kg / día (que es aproximadamente cuatro veces la dosis diaria humana máxima recomendada de 2000 mg de componente de metformina HCl de Fulaihe en función de mg.
En un estudio de carcinogenicidad de 91 semanas en ratones en dosis de hasta 1500 mg / kg / día, no se encontró evidencia de carcinogenicidad en ratones (que es aproximadamente cuatro veces la dosis diaria humana máxima recomendada de 2000 mg de metformina-HCl corresponde al componente de fulaihe en mg / m²).
No hubo evidencia de un potencial mutagénico de metformina-HCl solo en lo siguiente in vitro - pruebas: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberración cromosómica (linfocitos humanos). Los resultados en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo también fueron negativos.
En un estudio de fertilidad en ratas, se administró metformina HCl a ratas macho y hembra a dosis de hasta 600 mg / kg / día. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad (que es aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 2000 mg de componente de metformina HCl de fulaihe en mg / m² - base).
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Embarazo categoría C
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con fulaihe o sus componentes individuales. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, fulaihe, como otros medicamentos antidiabéticos, solo debe usarse durante el embarazo si esto es claramente necesario.
No se realizaron experimentos con animales con los productos combinados en Fulaihe. Los siguientes datos se basan en estudios que se llevaron a cabo individualmente con repaglinida o metformina.
repaglinida
Repaglinida no fue teratogénica en ratas a dosis 40 veces, y conejas aproximadamente 0.8 veces la exposición clínica (en mg / m²) durante el embarazo. Los descendientes de madres de ratas expuestas a repaglinida a una exposición clínica de 15 veces en mg / m² - base durante los días 17 a 22 del embarazo y durante la lactancia desarrollaron deformidades esqueléticas no teratogénicas que consisten en acortamiento, engrosamiento y flexión del húmero durante el período postnatal . Este efecto no se observó a dosis de hasta 2.5 veces la exposición clínica (en mg / m & sup2; - base) en los días 1 a 22 del embarazo o en dosis más altas durante los días 1 a 16 del embarazo. La exposición humana relevante aún no ha ocurrido y, por lo tanto, no se puede demostrar la seguridad de la administración de repaglinida durante el embarazo o la lactancia.
Metformina HCl
La metformina HCl sola no fue teratogénica en ratas o conejos a dosis de hasta 600 mg / kg / día. Esto corresponde a una exposición de aproximadamente dos y seis veces la dosis diaria humana casi máxima efectiva de 2000 mg del componente de metformina HCl de Fulaihe en función de las comparaciones de la superficie corporal para ratas o. La determinación de las concentraciones fetales mostró una barrera de placenta parcial contra la metformina.
Lactancia materna
No se han realizado estudios en animales lactantes con la combinación de dosis fija de fulaihe. En estudios con componentes individuales, tanto repaglinida como metformina se excretan en la leche de ratas lactantes.
repaglinida
En estudios reproductivos en ratas, se detectaron niveles medibles de repaglinida en la leche materna de las madres y se observaron niveles más bajos de azúcar en la sangre en los cachorros. Los estudios de fomento cruzado mostraron que los cambios esqueléticos podrían inducirse en cachorros de control atendidos por madres tratadas, aunque esto ocurrió en menor medida que en los cachorros tratados con útero.
Metformina HCl
Los estudios en ratas lactantes con metformina-HCl muestran que se excreta en la leche y alcanza valores comparables a los del plasma. No se sabe si repaglinida o metformina se excretan en la leche materna. Fulaihe no se recomienda en madres lactantes, ya que puede provocar hipoglucemia en lactantes.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de fulaihe en pacientes pediátricos. Fulaihe no se recomienda para niños.
Aplicación geriátrica
Los voluntarios sanos tratados con 2 mg de repaglinida antes de cada una de las 3 comidas no mostraron diferencias significativas en la farmacocinética de repaglinida entre el grupo de pacientes <65 años y esos & 65 años. En pacientes de edad avanzada, fulaihe debe ajustarse cuidadosamente para determinar la dosis mínima para efectos glucémicos suficientes, ya que el envejecimiento está asociado con una disminución de la función renal. En pacientes de edad avanzada, especialmente aquellos de 80 años, el ajuste de la dosis de Fulaihe debe basarse en una evaluación cuidadosa de la función renal.
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efectos secundarios más comúnmente observados
repaglinida
En estudios clínicos con repaglinida, la hipoglucemia es el efecto secundario más común (> 5%), lo que conduce a la retirada de los pacientes tratados con repaglinida.
Metformina HCl
Reacciones gastrointestinales (p. Ej. diarrea, náuseas, vómitos) son los efectos secundarios más comunes (> 5%) con el tratamiento con metformina HCl y son más comunes con dosis más altas de metformina HCl.
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en diferentes condiciones, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Pacientes con control glucémico inadecuado de la metformina HCl en monoterapia
La Tabla 1 resume los efectos secundarios más comunes que ocurrieron en un estudio aleatorizado de 6 meses con metformina HCl agregada repaglinida en pacientes con diabetes tipo 2 que no estaban suficientemente controlados con metformina HCl.
Tabla 1: Repaglinida agregada a la metformina HCl en pacientes con diabetes tipo 2 que no están suficientemente controlados con metformina HCl. Efectos secundarios informados (independientemente de la evaluación del investigador de la causalidad) en ≥10% de los pacientes que recibieron terapia combinada *
Repaglinida coadministrada y metformina HCl N (%) | Metformina HCl en monoterapia N (%) | repaglinida en monoterapia N (%) | |
Ninguno.max En estudios de un año que compararon repaglinida con sulfonilurea, la incidencia de angina de pecho para ambos tratamientos fue del 1,8%, con una incidencia de dolor en el pecho del 1,8% para repaglinida y del 1,0% para sulfonilureas. La incidencia de otros eventos cardiovasculares seleccionados (hipertensión, electrocardiograma anormal, infarto de miocardio, arritmias y palpitaciones) Fraude ≤ 1% y diferencia entre repaglinida y los fármacos comparativos. La incidencia de eventos cardiovasculares generales graves, incluida la isquemia, fue mayor en repaglinida (51/1228 o 4%) que en sulfonilureas (13/498 o 3%) en ensayos clínicos controlados. En ensayos controlados de un año, el tratamiento con repaglinida no se asoció con una mortalidad excesiva en comparación con las tasas observadas en otras terapias farmacológicas hipoglucemiantes orales como la gliburida y la glipizida. Siete estudios clínicos controlados incluyeron terapia combinada de repaglinida con insulina NPH (n = 431), información de insulina sola (n = 388) u otras combinaciones (sulfonilurea más insulina NPH o repaglinida más metformina HCl) (n = 120). Hubo seis efectos secundarios graves de la isquemia miocárdica en pacientes tratados con repaglinida más nf-insulina (1, 4%) de dos estudios y un evento en pacientes que usaron información de insulina de otro estudio solo (0, 3%). Experiencia post marketingRepaglinidaSe han identificado los siguientes efectos secundarios adicionales durante el uso posterior a la aprobación de repaglinida. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o una relación causal con la exposición a drogas. La experiencia posterior a la comercialización con repaglinida incluye informes poco frecuentes de los siguientes eventos adversos; Alopecia, anemia hemolítica, pancreatitis, síndrome de Stevens-Johnson e insuficiencia hepática grave, incluyendo ictericia y hepatitis. |
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Fulaihe
No hay datos sobre la sobredosis de fulaihe. Los resultados sobre las sustancias activas individuales se enumeran a continuación.
repaglinida
Un estudio clínico informó mareos, dolor de cabeza y diarrea en sujetos que recibieron hasta 80 mg de repaglinida diariamente durante 14 días. La hipoglucemia no ocurrió cuando se administraron comidas a estas dosis altas.
Los síntomas hipoglucemiantes sin pérdida de conciencia o hallazgos neurológicos deben tratarse agresivamente con glucosa oral y ajustes a la dosis de medicamentos y / o el patrón de alimentación. La monitorización precisa debe continuar hasta que el médico esté seguro de que el paciente está fuera de peligro. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante al menos 24 a 48 horas, ya que la hipoglucemia puede reaparecer después de una recuperación clínica obvia. No hay evidencia de que repaglinida pueda dializarse con hemodiálisis. Raramente se producen reacciones hipoglucemiantes graves con coma, convulsiones u otras deficiencias neurológicas, pero son emergencias médicas que requieren hospitalización inmediata. Si se diagnostica o sospecha un coma hipoglucemiante, se debe administrar al paciente una inyección intravenosa rápida de solución concentrada de glucosa (50%). Posteriormente, se debe realizar una infusión continua de solución de glucosa más diluida (10%) a una velocidad que mantenga el azúcar en la sangre a un nivel superior a 100 mg / dL
Metformina HCl
Se ha producido una sobredosis de metformina HCl, incluida la toma de cantidades superiores a 50 gramos. Se ha informado hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una relación causal con metformina HCl. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina HCl. La metformina se puede dializar en buenas condiciones hemodinámicas con un aclaramiento de hasta 170 ml / min. Por lo tanto, la hemodiálisis para eliminar el medicamento puede ser útil para pacientes sospechosos de tener sobredosis de metformina HCl.
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Fulaihe
Los resultados de un estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos (Tabla 2) mostraron que fulaihe (repaglinida / metformina HCl) 1 mg / 500 mg y 2 mg / 500 mg comprimidos combinados son bioequivalentes a la administración simultánea de dosis apropiadas de repaglinida y metformina HCl como tabletas individuales. Se demostró la proporcionalidad de la dosis de repaglinida para fulaihe (2 mg / 500 mg) y fulaihe (1 mg / 500 mg)).
Tabla 2: parámetros farmacocinéticos medios (DE) para repaglinida y metformina
Tratamiento | N | Parámetro farmacocinético | |
AUC (ng & ml; h / ml) | Cmax (ng / ml) | ||
repaglinida | |||
a | 55) | 34,5 (13,3) | 26,0 (13,7) |
B | 55 | 35,0 (13,2) | 23,7 (12,5) |
C | 55 | 17,6 (6,6) | 12,9 (6,9) |
Metformina | |||
55 | 6041,9 (1494,6) | 838,8 (210,2) | |
B | 55 | 5871,6 (1352,6) | 805,9 (160,3) |
C | 55 | 5948,9 (1442,0) | 799,4 (174,6) |
Tratamiento: A = 2 mg / 500 mg de comprimido de Fulaihe B = 2 mg de tableta de repaglinida + 500 mg de tableta de metformina HCl C = 1 mg / 500 mg de comprimido de Fulaihe |
Absorción y biodisponibilidad
repaglinida: después de la administración oral única y múltiple en voluntarios sanos o en pacientes con diabetes tipo 2, los valores máximos de la medicación plasmática (CMAX) ocurren dentro de 1 hora (Tmax). Repaglinida se excreta del torrente sanguíneo a una vida media de aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad absoluta media es del 56%. Cuando se administró repaglinida con alimentos, la Tmax media no cambió, pero la Cmax y el AUC medios (área por debajo de la curva de concentración de tiempo / plasma) aumentaron en un 20% o.
Metformina HCl: La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de metformina HCl en condiciones de ayuno es aproximadamente del 50% al 60%. Los estudios con dosis orales de tabletas de metformina HCl de 500 mg a 1,500 mg y de 850 mg a 2,550 mg indican que falta proporcionalidad de la dosis a dosis crecientes, lo que se debe a una absorción reducida en lugar de un cambio en la eliminación. Los alimentos reducen el alcance y retrasan ligeramente la absorción de metformina, como una concentración máxima un 40% menor (Cmax) un rango 25% más bajo por debajo de la concentración plasmática (AUC) y una extensión de 35 minutos del tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) después de la administración de una sola tableta de 850 mg de metformina HCl con alimentos en comparación con la misma tableta con ayuno administrado.. La relevancia clínica de estas disminuciones es desconocida.
Distribución
repaglinida: Después de la dosificación intravenosa (IV) en voluntarios sanos, el volumen de distribución en estado estacionario (Vss) fue de 31 L y el aclaramiento corporal total (CL) de 38 L / H. La unión a proteínas y la unión a la albúmina sérica humana fue superior al 98%.
Metformina HCl: El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de una dosis única oral de fraude de 850 mg con un promedio de 654 ± 358 L. metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas. La metformina se divide en eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas habituales y los regímenes de dosificación de metformina HCl, Las concentraciones plasmáticas de metformina en estado estacionario se alcanzan dentro de las 24-48 horas y generalmente son <1 μg / ml. Durante estudios clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina no superaron los 5 μg / ml incluso a dosis máximas.
Metabolismo y eliminación
repaglinida: repaglinida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa y conjugación directa con ácido glucurónico después de la dosis intravenosa u oral. Los principales metabolitos son el ácido dicarboxílico oxidado (M2), la amina aromática (M1) y el acilglucurónido (M7). Se ha demostrado que el sistema enzimático citocromo P-450, especialmente 2C8 y 3A4, está involucrado en la N-dealquilación de repaglinida a M2 y la oxidación adicional a M1. Los metabolitos no contribuyen a los efectos reductores de la glucosa de repaglinida. Dentro de las 96 horas posteriores a la dosificación 14C-repaglinida como una dosis única, se recuperó aproximadamente el 90% del radiomarcaje en las heces y aproximadamente el 8% en la orina. Solo el 0.1% de la dosis se elimina en la orina como compuesto original. El metabolito principal (M2) representó el 60% de la dosis administrada. Menos del 2% del medicamento se recuperó en las heces. La repaglinida parece ser un sustrato para el transportador de absorción hepática activa (anión orgánico que transporta la proteína OATP1B1).
Metformina HCl: Los estudios de dosis única intravenosa en sujetos normales muestran que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) o excreción biliar. El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, y la vida media de la secreción plasmática es de aproximadamente 6,2 horas. La vida media de eliminación en la sangre es de aproximadamente 17,6 horas, lo que indica que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de la distribución.