Xigduo XR

Formas de dosificación y fortalezas

XIGDUO XR es una combinación de dapagliflozina y metformina HCl de liberación prolongada. Las tabletas XIGDUO XR están disponibles en la siguiente dosis formas y fortalezas :

• Los comprimidos de 5 mg / 500 mg son de color naranja, biconvexo, en forma de cápsula y comprimidos recubiertos con película con "1070" y "5/500" grabados un lado y liso en el reverso.
• Los comprimidos de 5 mg / 1000 mg son de color rosa a rosa oscuro, biconvexos comprimidos de forma ovalada y recubiertos con película con "1071" y "5/1000" grabado en un lado y liso en el reverso.
• Las tabletas de 10 mg / 500 mg son rosadas, biconvexas, en forma de cápsula y comprimidos recubiertos con película con "1072" y "10/500" grabados en un lado y liso en el reverso.
• 10 mg / 1000 mg comprimidos son de color amarillo a amarillo oscuro comprimidos biconvexos, de forma ovalada y recubiertos con película con "1073" y "10/1000" grabado en un lado y liso en el reverso.

XIGDUO® XR (dapagliflozina y metformina HCl tabletas de liberación prolongada) tiene marcas en un lado, son simples en el reverso lado, y están disponibles en las fortalezas y paquetes enumerados en la Tabla 15.

Tabla 15: Presentaciones de tableta XIGDUO XR

Almacenamiento y manejo

Almacenar a una temperatura de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursiones permitidas entre 15 ° C y 30 ° C (59 ° F y 86 ° F).

Distribuido por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Revisado: marzo de 2017

XIGDUO XR (dapagliflozina y metformina HCl de liberación prolongada) se indica como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando El tratamiento con dapagliflozina y metformina es apropiado.

Limitaciones de uso

XIGDUO XR no se recomienda para pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o cetoacidosis diabética.

Dosis recomendada

• Los proveedores de atención médica deben individualizar el inicio dosis de XIGDUO XR según el tratamiento actual del paciente.

Pacientes con insuficiencia renal

Evalúe la función renal antes de iniciar la terapia con XIGDUO XR y periódicamente a partir de entonces.

XIGDUO XR está contraindicado en pacientes con an tasa estimada de filtración glomerular (eGFR) por debajo de 60 ml / min / 1.73 m².

No se necesita ajuste de dosis para XIGDUO XR en pacientes con insuficiencia renal leve (TFGE de 60 ml / min / 1,73 m² o más).

Interrupción para procedimientos de imágenes de contraste yodadas

Suspenda XIGDUO XR en el momento o antes de an procedimiento de imagen de contraste yodado en pacientes con antecedentes hepáticos enfermedad, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes que serán administrados contraste yodado intraarterial. Reevaluar eGFR 48 horas después de la imagen procedimiento; reinicie XIGDUO XR si la función renal es estable.

XIGDUO XR está contraindicado en pacientes con:

• Insuficiencia renal moderada a grave (TFGE inferior a 60 ml / min / 1,73 m²), enfermedad renal en etapa terminal o pacientes en diálisis.
• Historia de una reacción de hipersensibilidad grave a dapagliflozina o hipersensibilidad al clorhidrato de metformina.
• Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la diabetes cetoacidosis, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Acidosis láctica

Ha habido casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina, incluidos casos fatales. Estos casos tenían un inicio sutil y fueron acompañados por síntomas inespecíficos como malestar general mialgias, dolor abdominal, dificultad respiratoria o aumento de la somnolencia; sin embargo, se han producido hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis severa.

La acidosis láctica asociada a metformina se caracterizó por concentraciones elevadas de lactato en sangre (> 5 mmol / litro), acidosis del espacio aniónico (sin evidencia de cetonuria o cetonemia), y un aumento de lactato: relación de piruvato; niveles plasmáticos de metformina generalmente> 5 mcg / ml. Metformina disminuye la absorción hepática de lactato aumentando los niveles sanguíneos de lactato, lo que puede Aumentar el riesgo de acidosis láctica, especialmente en pacientes en riesgo.

Si se sospecha acidosis láctica asociada a metformina, Las medidas generales de apoyo deben instituirse rápidamente en un hospital configuración, junto con la interrupción inmediata de XIGDUO XR .

En pacientes tratados con XIGDUO XR con diagnóstico o fuerte sospecha de acidosis láctica, se recomienda hemodiálisis rápida para corregir el acidosis y eliminar metformina acumulada (el clorhidrato de metformina es dializable, con un espacio libre de hasta 170 ml / minuto bajo buena hemodinámica condiciones). La hemodiálisis a menudo ha provocado la reversión de los síntomas y recuperación.

Educar a los pacientes y sus familias sobre los síntomas de acidosis láctica y si se presentan estos síntomas, instruya que descontinúen XIGDUO XR e informe estos síntomas a su proveedor de atención médica.

Para cada uno de los factores de riesgo conocidos y posibles acidosis láctica asociada a metformina, recomendaciones para reducir el riesgo de y La acidosis láctica asociada a metformina se proporciona a continuación:

Deterioro renal

La acidosis láctica asociada a metformina posterior a la comercialización casos ocurrieron principalmente en pacientes con insuficiencia renal significativa. Los riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la gravedad de la insuficiencia renal porque la metformina es sustancialmente excretado por el riñón. Recomendaciones clínicas basadas en el La función renal del paciente incluye:

Antes de iniciar XIGDUO XR, obtenga un estimado tasa de filtración glomerular (TFGA).

XIGDUO XR está contraindicado en pacientes con un eGFR menos de 60 ml / minuto / 1,73 m².

Obtenga un eGFR al menos anualmente en todos los pacientes que toman XIGDUO XR. En pacientes con mayor riesgo de desarrollar renales deterioro (p. ej., los ancianos), la función renal debe evaluarse más frecuentemente.

Interacciones farmacológicas

El uso concomitante de XIGDUO XR con específico los medicamentos pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica metforminasociada: los que insuficiencia renal, provocar un cambio hemodinámico significativo, interferir balance ácido-base o aumento de la acumulación de metformina (p. ej. drogas catiónicas). Por lo tanto, considere un monitoreo más frecuente de pacientes.

Edad 65 o mayor

El riesgo de metformina asociada la acidosis láctica aumenta con la edad del paciente porque los pacientes de edad avanzada sí mayor probabilidad de tener insuficiencia hepática, renal o cardíaca que pacientes más jóvenes. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.

Estudios radiológicos con contraste: administración de Los agentes de contraste yodados intravasculares en pacientes tratados con metformina han conducido a una disminución aguda en la función renal y la aparición de acidosis láctica. Detenga XIGDUO XR en el momento o antes de una imagen de contraste yodada procedimiento en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes que recibirán yodados intraarteriales contraste. Vuelva a evaluar eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen y reinicie XIGDUO XR si la función renal es estable.

Cirugía y otros procedimientos

Retención de alimentos y líquidos durante la cirugía u otros Los procedimientos pueden aumentar el riesgo de agotamiento del volumen, hipotensión y renal deterioro. XIGDUO XR debe suspenderse temporalmente mientras los pacientes lo hayan hecho ingesta restringida de alimentos y líquidos.

Estados hipóxicos

Varios de los casos posteriores a la comercialización de La acidosis láctica asociada a metformina ocurrió en el contexto de agudo insuficiencia cardíaca congestiva (particularmente cuando se acompaña de hipoperfusión y hipoxemia). Colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio sepsis y otras afecciones asociadas con hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también puede causar azotemia prerenal. Cuando tales eventos ocurrir, descontinuar XIGDUO XR .

Ingesta excesiva de alcohol

El alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el lactato metabolismo y esto puede aumentar el riesgo de láctico asociado a metformina acidosis. Advierta a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol mientras recibe XIGDUO XR .

Insuficiencia hepática

Se han desarrollado pacientes con insuficiencia hepática casos de acidosis láctica asociada a metformina. Esto puede deberse a problemas aclaramiento de lactato que resulta en niveles más altos de lactato en sangre. Por lo tanto, evitar uso de XIGDUO XR en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de insuficiencia hepática enfermedad.

Hipotensión

La dapagliflozina causa contracción del volumen intravascular. La hipotensión sintomática puede ocurrir después de iniciar dapagliflozina, particularmente en pacientes con insuficiencia renal (TFGE inferior a 60 ml / min / 1,73 m²), pacientes de edad avanzada o pacientes en bucle diuréticos.

Antes de iniciar XIGDUO XR en pacientes con uno o más De estas características, el estado del volumen debe evaluarse y corregirse. Controle los signos y síntomas de la hipotensión después de iniciar la terapia.

Ketoacidosis

Informes de cetoacidosis, una grave amenaza para la vida Se ha identificado la condición que requiere hospitalización urgente vigilancia posterior a la comercialización en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 tomar inhibidores de sodio-glucosa co transportador 2 (SGLT2), incluidos dapagliflozina. Se han notificado casos fatales de cetoacidosis en pacientes tomando dapagliflozina. XIGDUO XR no está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1.

Pacientes tratados con XIGDUO XR que presentan signos y se deben evaluar los síntomas consistentes con la acidosis metabólica severa cetoacidosis independientemente de los niveles de glucosa en sangre como cetoacidosis asociada XIGDUO XR puede estar presente incluso si los niveles de glucosa en sangre son inferiores a 250 mg / dL Si se sospecha cetoacidosis, XIGDUO XR debe suspenderse, el paciente debe evaluarse y debe instituirse un tratamiento rápido. Tratamiento de la cetoacidosis puede requerir el reemplazo de insulina, líquido y carbohidratos.

En muchos de los informes posteriores a la comercialización, y particularmente en pacientes con diabetes tipo 1, la presencia de cetoacidosis no fue inmediata reconocido y la institución del tratamiento se retrasó porque presentaba sangre los niveles de glucosa estaban por debajo de los típicamente esperados para la cetoacidosis diabética (a menudo menos de 250 mg / dL). Los signos y síntomas en la presentación fueron consistentes con deshidratación y acidosis metabólica severa e incluyó náuseas, vómitos dolor abdominal, malestar generalizado y falta de aliento. En algunos pero no todos los casos, factores predisponentes a la cetoacidosis, como la reducción de la dosis de insulina enfermedad febril aguda, ingesta calórica reducida debido a enfermedad o cirugía trastornos pancreáticos que sugieren deficiencia de insulina (p. ej., diabetes tipo 1 antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) y abuso de alcohol identificado.

Antes de iniciar XIGDUO XR, considere los factores en el antecedentes del paciente que pueden predisponer a cetoacidosis, incluido el pancreático deficiencia de insulina por cualquier causa, restricción calórica y abuso de alcohol. En los pacientes tratados con XIGDUO XR consideran el monitoreo de cetoacidosis y descontinuar temporalmente XIGDUO XR en situaciones clínicas que se sabe que predisponen a cetoacidosis (p. ej., ayuno prolongado debido a enfermedad aguda o cirugía).

Lesión renal aguda e deterioro en la función renal

La dapagliflozina causa contracción del volumen intravascular y puede causar insuficiencia renal. Ha habido informes posteriores a la comercialización de lesión renal aguda algunos que requieren hospitalización y diálisis, en pacientes que reciben dapagliflozina: algunos informes involucraron pacientes menores de 65 años.

Antes de iniciar XIGDUO XR, considere los factores que pueden predisponer a los pacientes a daño renal agudo, incluida hipovolemia, renal crónico insuficiencia, insuficiencia cardíaca congestiva y medicamentos concomitantes (diuréticos, inhibidores de la ECA, ARB, AINE). Considere suspender temporalmente XIGDUO XR en cualquier entorno de ingesta oral reducida (como enfermedad aguda o ayuno) o pérdidas de líquidos (enfermedad gastrointestinal o exposición excesiva al calor); controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de lesión renal aguda. Si riñón agudo se produce una lesión, suspenda XIGDUO XR rápidamente e instituya el tratamiento.

La dapagliflozina aumenta la creatinina sérica y disminuye eGFR. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con insuficiencia renal pueden ser más susceptible a estos cambios. Las reacciones adversas relacionadas con la función renal pueden ocurrir después de iniciar XIGDUO XR. Renal la función debe evaluarse antes del inicio de XIGDUO XR y monitorearse periódicamente a partir de entonces. XIGDUO XR está contraindicado en pacientes con un eGFR por debajo de 60 ml / min / 1,73 m².

Urosepsis y pielonefritis

Ha habido informes posteriores a la comercialización de urinarios graves infecciones del tracto, incluida la urosepsis y la pielonefritis que requieren hospitalización en pacientes que reciben inhibidores SGLT2, incluidos dapagliflozina. El tratamiento con inhibidores SGLT2 aumenta el riesgo de urinaria infecciones del tracto. Evaluar a los pacientes para detectar signos y síntomas del tracto urinario infecciones y tratar con prontitud, si está indicado.

Uso con medicamentos conocidos para causar hipoglucemia

Dapagliflozina

Se sabe que los secretagogos de insulina e insulina causan hipoglucemia. La dapagliflozina puede aumentar el riesgo de hipoglucemia cuando se combina con insulina o un secretagogo de insulina. Por lo tanto, se puede requerir una dosis más baja de insulina o secretagogo de insulina minimice el riesgo de hipoglucemia cuando estos agentes se usan en combinación con XIGDUO XR .

Clorhidrato de metformina

La hipoglucemia no ocurre en pacientes que reciben metformina sola en circunstancias habituales de uso, pero podría ocurrir cuando es calórica la ingesta es deficiente cuando el ejercicio extenuante no se compensa con calórico suplementos, o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de glucosa (como sulfonilureas e insulina) o etanol. Ancianos, debilitados o pacientes desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o La intoxicación por alcohol es particularmente susceptible a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que lo son tomar drogas de bloqueo betaadrenérgicas.

Concentraciones de vitamina B12

En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas duración, una disminución a niveles subnormales de vitamina B12 sérica previamente normal niveles, sin manifestaciones clínicas, se observó en aproximadamente el 7% de pacientes. Esta disminución, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de B12 Sin embargo, el complejo del factor intrínseco B12 rara vez se asocia con él anemia y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de metformina o suplementos de vitamina B12. Medición de parámetros hematológicos en an Se recomienda anualmente en pacientes con XIGDUO XR y cualquier anomalía aparente debe investigarse y gestionarse adecuadamente.

Ciertos individuos (aquellos con vitamina B12 inadecuada o ingesta o absorción de calcio) parecen estar predispuestos a desarrollarse de forma subnormal niveles de vitamina B12. En estos pacientes, mediciones de vitamina B12 en suero de rutina a intervalos de 2 a 3 años puede ser útil.

Infecciones micóticas genitales

La dapagliflozina aumenta el riesgo de micótica genital infecciones. Los pacientes con antecedentes de infecciones genitales micóticas fueron más Es probable que desarrolle infecciones genitales micóticas. Monitorear y tratar adecuadamente.

Aumentos en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)

Los aumentos en LDL-C ocurren con dapagliflozina. Monitoree LDL-C y trate por estándar de atención después iniciando XIGDUO XR .

Cáncer de vejiga

En 22 estudios clínicos, casos recién diagnosticados de Se notificó cáncer de vejiga en 10/6045 pacientes (0,17%) tratados con dapagliflozina y 1/3512 pacientes (0.03%) tratados con placebo / comparador. Después excluyendo pacientes en los que la exposición al fármaco del estudio fue inferior a un año en el tiempo de diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 4 casos con dapagliflozina y No hay casos con placebo / comparador. Factores de riesgo de cáncer de vejiga y hematuria (a indicador potencial de tumores preexistentes) se equilibraron entre el tratamiento brazos al inicio del estudio. Hubo muy pocos casos para determinar si la emergencia de estos eventos está relacionado con dapagliflozina.

No hay datos suficientes para determinar si la dapagliflozina tiene un efecto sobre los tumores de vejiga preexistentes. En consecuencia, XIGDUO XR no debe usarse en pacientes con cáncer de vejiga activo. En pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga, los beneficios del control glucémico versus Se deben considerar los riesgos desconocidos de recurrencia del cáncer con XIGDUO XR.

Resultados macrovasculares

No se han establecido estudios clínicos evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con XIGDUO XR .

Información de asesoramiento del paciente

Ver Paciente aprobado por la FDA Etiquetado (Guía de medicación).

Instrucciones

Indique a los pacientes que lean el Guía de medicación antes de comenzar el tratamiento con XIGDUO XR y volver a leerlo cada uno tiempo se renueva la receta.

Informar a los pacientes de la riesgos y beneficios potenciales de XIGDUO XR y de modos alternativos de terapia. También informe a los pacientes sobre la importancia del cumplimiento de las instrucciones dietéticas actividad física regular, monitoreo periódico de glucosa en sangre y pruebas de HbA1c reconocimiento y manejo de hipoglucemia e hiperglucemia, y evaluación de complicaciones de la diabetes. Aconseje a los pacientes que busquen asesoramiento médico de inmediato durante el tiempo períodos de estrés como fiebre, trauma, infección o cirugía, como medicamentos Los requisitos pueden cambiar.

Informar a los pacientes que el La incidencia de hipoglucemia puede aumentar cuando se agrega XIGDUO XR a una insulina secretagogo (p. ej., sulfonilurea) o insulina.

Indique al paciente que lo haga de inmediato informar a su proveedor de atención médica si está embarazada o planea quedar embarazada. Según los datos de animales, XIGDUO XR puede causar daño fetal en el segundo y el tercero trimestres del embarazo.

Indique al paciente que lo haga de inmediato informar a su proveedor de atención médica si está amamantando o planea hacerlo amamantar. No se sabe si XIGDUO XR se excreta en la leche materna; sin embargo, Según los datos de animales, XIGDUO XR puede causar daños a los lactantes.

Informar a los pacientes que más Las reacciones adversas comunes asociadas con el uso de XIGDUO XR son genitales femeninos infecciones micóticas, nasofaringitis, infecciones del tracto urinario, diarrea, etc dolor de cabeza, náuseas y vómitos.

Indique a los pacientes que XIGDUO XR debe tragarse entero y no triturado o masticado, y eso es inactivo los ingredientes pueden eliminarse ocasionalmente en las heces como una masa blanda que puede se parece a la tableta original.

Indique a los pacientes que tomen XIGDUO XR solo según lo prescrito. Si se omite una dosis, aconseje a los pacientes que la tomen tan pronto como se recuerde, a menos que sea casi la hora de la próxima dosis, en en cuyo caso los pacientes deben omitir la dosis omitida y tomar el medicamento en el próxima hora programada regularmente. Aconseje a los pacientes que no tomen 2 tabletas de XIGDUO XR al mismo tiempo, a menos que su proveedor de atención médica indique lo contrario.

Acidosis láctica

Informar a los pacientes sobre los riesgos de acidosis láctica debido al componente de metformina y sus síntomas y condiciones que predisponen a su desarrollo. Aconseje a los pacientes que suspendan XIGDUO XR de inmediato y notificar de inmediato a su proveedor de atención médica si no se explica la hiperventilación mialgia, malestar general, somnolencia inusual, mareos, latidos cardíacos lentos o irregulares sensación de frío (especialmente en las extremidades) u otro inespecífico Los síntomas ocurren. Los síntomas gastrointestinales son comunes durante el inicio de tratamiento con metformina y puede ocurrir durante el inicio de la terapia XIGDUO XR; sin embargo, informar a los pacientes que consulten a su médico si se desarrollan sin explicación síntomas. Aunque los síntomas gastrointestinales que ocurren después de la estabilización son es poco probable que esté relacionado con el fármaco, se debe evaluar tal aparición de síntomas para determinar si puede deberse a acidosis láctica u otra enfermedad grave.

Asesorar a los pacientes en contra consumo excesivo de alcohol mientras recibe XIGDUO XR .

Informar a los pacientes sobre el importancia de las pruebas periódicas de la función renal y los parámetros hematológicos cuando recibe tratamiento con XIGDUO XR .

Indique a los pacientes que informen a su médico que lo son tomar XIGDUO XR antes de cualquier procedimiento quirúrgico o radiológico, como temporal La interrupción de XIGDUO XR puede ser necesaria hasta que la función renal haya sido confirmado como normal.

Hipotensión

Informe a los pacientes que puede ocurrir hipotensión sintomática con XIGDUO XR y aconsejarles que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si lo hacen Experimente tales síntomas. Informar a los pacientes que la deshidratación puede aumentar el riesgo de hipotensión y tener la adecuada ingesta de fluidos.

Ketoacidosis

Informe a los pacientes que la cetoacidosis es grave condición potencialmente mortal. Se han notificado casos de cetoacidosis durante el uso de dapagliflozina. Indique a los pacientes que verifiquen las cetonas (cuando sea posible) si Los síntomas consistentes con cetoacidosis ocurren incluso si la glucosa en sangre no lo es elevado. Si los síntomas de cetoacidosis (incluyendo náuseas, vómitos, abdominales dolor, cansancio y respiración dificultosa) ocurren, instruyen a los pacientes a suspender XIGDUO XR y busque atención médica de inmediato.

Lesión renal aguda

Informe a los pacientes que ha habido lesión renal aguda reportado durante el uso de dapagliflozina. Aconseje a los pacientes que busquen asesoramiento médico inmediatamente si han reducido la ingesta oral (debido a una enfermedad aguda o ayuno) o aumento de las pérdidas de líquidos (debido a vómitos, diarrea o calor excesivo) exposición), ya que puede ser apropiado descontinuar temporalmente el uso de XIGDUO XR en esas configuraciones.

Graves infecciones del tracto urinario

Informar a los pacientes sobre el potencial del tracto urinario infecciones, que pueden ser graves. Proporcione información sobre los síntomas de infecciones del tracto urinario. Aconseje que busquen consejo médico de inmediato si tales síntomas ocurren.

Infecciones micóticas genitales en mujeres (p. Ej., Vulvovaginitis)

Informe a las pacientes femeninas que las infecciones vaginales por hongos pueden ocurrir y proporcionarles información sobre los signos y síntomas de la vagina infecciones por hongos. Infórmeles sobre las opciones de tratamiento y cuándo buscar atención médica consejo.

Infecciones micóticas genitales en hombres (p. Ej., Balanitis)

Informe a los pacientes varones que las infecciones por hongos en el pene (p. ej., balanitis o balanopostitis) puede ocurrir, especialmente en pacientes con historial previo. Proporcione información sobre los signos y síntomas de balanitis y balanopostitis (erupción o enrojecimiento del glande o prepucio del pene). Infórmeles sobre las opciones de tratamiento y cuándo buscar asesoramiento médico.

Reacciones de hipersensibilidad

Informe a los pacientes que reacciones de hipersensibilidad graves (p. ej., urticaria y angioedema) se han informado con los componentes de XIGDUO XR. Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente cualquier signo o síntoma que sugiera reacción alérgica o angioedema, y no tomar más medicamento hasta que lo hagan haber consultado a médicos que prescriben.

Cáncer de vejiga

Informe a los pacientes que informen de inmediato cualquier signo de hematuria macroscópica u otros síntomas potencialmente relacionados con el cáncer de vejiga.

Pruebas de laboratorio

Debido al mecanismo de acción de la dapagliflozina, los pacientes tomar XIGDUO XR dará positivo por glucosa en su orina.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

XIGDUO XR

No se han realizado estudios en animales con XIGDUO XR to evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o el deterioro de la fertilidad. Lo siguiente los datos se basan en los hallazgos en los estudios con dapagliflozina y metformina individualmente.

Dapagliflozina

La dapagliflozina no indujo tumores en ratones o ratas a cualquiera de las dosis evaluadas en estudios de carcinogenicidad de 2 años. Oral las dosis en ratones consistieron en 5, 15 y 40 mg / kg / día en machos y 2, 10 y 20 mg / kg / día en mujeres, y las dosis orales en ratas fueron 0.5, 2 y 10 mg / kg / día para tanto hombres como mujeres. Las dosis más altas evaluadas en ratones fueron aproximadamente 72 veces (hombres) y 105 veces (mujeres) la dosis clínica de 10 mg / día sobre exposición a AUC. En ratas, la dosis más alta fue aproximadamente 131 veces (hombres) y 186 veces (hembras) la dosis clínica de 10 mg / día según la exposición al AUC.

La dapagliflozina fue negativa en el ensayo de mutagenicidad de Ames y fue positivo en una serie de in vitro ensayos de clastogenicidad en presencia de activación S9 y a concentraciones ≥ 100 μg / ml. Dapagliflozina fue negativo para clastogenicidad en una serie de in vivo estudios de evaluación micronúcleos o reparación de ADN en ratas con múltiplos de exposición> 2100 veces el dosis clínica.

No hubo carcinogenicidad ni señal de mutagenicidad estudios en animales, lo que sugiere que la dapagliflozina no representa un genotóxico riesgo para los humanos.

La dapagliflozina no tuvo efectos sobre el apareamiento, la fertilidad o desarrollo embrionario temprano en ratas macho o hembra tratadas en exposición múltiplos ≤ 1708 y 998 veces las dosis humanas máximas recomendadas en machos y hembras, respectivamente.

Metformina Hidrocloruro

Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración de la dosis de 104 semanas) y ratones (duración de la dosis de 91 semanas) a las dosis de hasta 900 y 1500 mg / kg / día inclusive, respectivamente. Estas dosis son ambos aproximadamente 4 veces el MRHD de 2000 mg basado en comparaciones de área de superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en hombres o hombres ratones hembra. Del mismo modo, no se observó potencial tumorigénico metformina en ratas macho. Sin embargo, hubo una mayor incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en ratas hembras tratadas con 900 mg / kg / día.

No había evidencia de un potencial mutagénico de metformina en lo siguiente in vitro pruebas: prueba de Ames (S. typhimurium), gen prueba de mutación (células de linfoma de ratón) o prueba de aberraciones cromosómicas (humano linfocitos). Resultados en el in vivo la prueba de micronúcleos de ratón también fue negativo.

La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada metformina cuando se administra a dosis tan altas como 600 mg / kg / día, que es aproximadamente 3 veces el MRHD basado en comparaciones de área de superficie corporal.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C

No hay estudios adecuados y bien controlados de XIGDUO XR o sus componentes individuales en mujeres embarazadas. Basado en resultados de estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo en animales, dapagliflozina, a componente de XIGDUO XR, puede afectar el desarrollo renal y la maduración. En un estudio de ratas juveniles, mayor incidencia y / o gravedad de la pelvis renal y las dilataciones tubulares fueron evidentes a la dosis más baja probada que fue aproximadamente 15 veces la exposición clínica de una dosis de 10 mg.

Estos resultados ocurrieron con exposiciones a drogas durante períodos de desarrollo animal que se correlacionan con el segundo y el tercero tardíos trimestres del embarazo humano. Durante el embarazo, considere apropiado terapias alternativas, especialmente durante el segundo y tercer trimestre. XIGDUO XR debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Dapagliflozina

En un estudio de toxicidad juvenil, cuando estaba la dapagliflozina dosificado directamente a ratas jóvenes desde el día postnatal (PND) 21 hasta PND 90 a dosis de 1, 15 o 75 mg / kg / día, aumento del peso renal y pélvica renal y se informaron dilataciones tubulares en todos los niveles. Exposición en la más baja probada la dosis fue 15 veces la dosis clínica máxima, según el AUC. La pelvis renal y Las dilataciones tubulares observadas en animales juveniles no se revirtieron completamente dentro El período de recuperación aproximado de 1 mes.

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal, materno las ratas se dosificaron desde el día de gestación 6 hasta el día de lactancia 21 a dosis de 1 15, o 75 mg / kg / día, y los cachorros fueron expuestos indirectamente en el útero y en todo momento lactancia. Se incrementó la incidencia o gravedad de la dilatación pélvica renal observado en crías adultas de madres tratadas a 75 mg / kg / día (materno y cachorro Las exposiciones a dapagliflozina fueron 1415 veces y 137 veces, respectivamente, el humano valores a la dosis clínica). Las reducciones relacionadas con la dosis en el peso corporal de las crías fueron observado a dosis ≥ 1 mg / kg / día (aproximadamente ≥ 19 veces el dosis clínica). No se observaron efectos adversos en los puntos finales del desarrollo en 1 mg / kg / día, o aproximadamente 19 veces la dosis clínica.

En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos, dapagliflozina se administró para intervalos que coinciden con el primero período trimestral de organogénesis en humanos. No hubo toxicidades del desarrollo observado en conejos a cualquier dosis probada. En ratas, la dapagliflozina no era ninguna embrioletal ni teratogénico a dosis de hasta 75 mg / kg / día o 1441 veces el dosis clínica máxima de 10 mg. A dosis más altas en ratas, malformaciones de sangre vasos, costillas, vértebras, manubria y variaciones esqueléticas en fetos en ≥ 150 mg / kg o 2344 veces se observó la dosis clínica de 10 mg.

Metformina Hidrocloruro

La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos en dosis de hasta 600 mg / kg / día. Esto representa una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces el MRHD de 2000 mg basado en comparaciones de área de superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de las concentraciones fetales demostró a barrera placentaria parcial a la metformina.

Madres lactantes

No se sabe si XIGDUO XR se excreta en humanos leche. En estudios realizados con los componentes individuales, ambos dapagliflozina (alcanzando niveles 0,49 veces más que se encuentran en el plasma materno) y la metformina son excretado en la leche de ratas lactantes.

Datos en ratas juveniles directamente expuestas a dapagliflozina mostró riesgo para el riñón en desarrollo (dilataciones pélvicas y tubulares renales) durante la maduración. Dado que la maduración del riñón humano ocurre en el útero y en el primeros 2 años de vida cuando puede ocurrir exposición a la lactancia, puede haber riesgo El riñón humano en desarrollo. Porque muchas drogas se excretan en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes dapagliflozina, se debe tomar una decisión sobre si suspender la lactancia o no descontinuar XIGDUO XR, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para el madre.

Uso pediátrico

Seguridad y efectividad de XIGDUO XR en pediatría No se han establecido pacientes menores de 18 años.

Uso geriátrico

XIGDUO XR

No se recomienda un cambio de dosis de XIGDUO XR según la edad. Se recomienda una evaluación más frecuente de la función renal en pacientes de edad avanzada.

Dapagliflozina

Un total de 1424 (24%) de los 5936 tratados con dapagliflozina los pacientes tenían 65 años y más y 207 (3.5%) los pacientes tenían 75 años o más en un grupo de 21 estudios clínicos de seguridad y eficacia doble ciego, controlados y clínicos de dapagliflozina. Después de controlar el nivel de función renal (TFGE), la eficacia fue similar para pacientes menores de 65 años y los de 65 años y mayor. En pacientes ≥ 65 años de edad, una mayor proporción de pacientes tratado con dapagliflozina tuvo reacciones adversas relacionadas con el agotamiento del volumen e insuficiencia renal o insuficiencia en comparación con los pacientes tratados con placebo.

Metformina Hidrocloruro

Los estudios clínicos controlados de metformina no incluyeron Un número suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si responden diferente a los pacientes más jóvenes, aunque otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre ancianos y jóvenes pacientes. Se sabe que la metformina se excreta sustancialmente por el riñón y porque el riesgo de acidosis láctica con metformina es mayor en pacientes con función renal de insuficiencia moderada a grave. En general, selección de dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, que refleja la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o función cardíaca y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica y el mayor riesgo de acidosis láctica. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal leve (TFGE ≥ 60 a <90 ml / min / 1,73 m²)

Dapagliflozina

El grupo de 21 doble ciego, activo y estudios clínicos de seguridad y eficacia controlados con placebo (dapagliflozina as la monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas) incluyó el 53% (4906/9339) de pacientes con insuficiencia renal leve. El perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal leve es similar a la de la general población.

Insuficiencia hepática

El uso de metformina en pacientes con insuficiencia hepática tiene se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica. XIGDUO XR no lo es recomendado en pacientes con insuficiencia hepática.

Estudios específicos de interacción farmacocinética con medicamentos XIGDUO XR no se han realizado, aunque dichos estudios se han realizado con los componentes individuales de dapagliflozina y metformina.

Evaluación in vitro de interacciones farmacológicas

Dapagliflozina

En in vitro estudios, dapagliflozina y dapagliflozina El 3-O-glucurónido no inhibió el CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 ni el CYP inducido 1A2, 2B6 o 3A4. La dapagliflozina es un sustrato débil de la glicoproteína P (P-gp) transportador activo, y dapagliflozina 3-O-glucurónido es un sustrato para El transportador activo OAT3. Dapagliflozina o dapagliflozina 3-Oglucurónida lo hicieron no inhibe significativamente los transportadores activos P-gp, OCT2, OAT1 u OAT3. En general, es poco probable que la dapagliflozina afecte la farmacocinética de medicamentos administrados simultáneamente que son P-gp, OCT2, OAT1 u OAT3 sustratos.

Efectos de otras drogas sobre la metformina

La Tabla 7 muestra el efecto de otros medicamentos administrados conjuntamente metformina.

Tabla 7: Efecto del fármaco coadministrado sobre el plasma Exposición sistémica a metformina

Efectos de la metformina sobre otras drogas

La tabla 8 muestra el efecto de metformina en otros medicamentos administrados conjuntamente.

Tabla 8: Efecto de la metformina sobre exposición sistémica a medicamentos administrados conjuntamente

Efectos de otras drogas sobre la dapagliflozina

La Tabla 9 muestra el efecto de los medicamentos administrados conjuntamente dapagliflozina. No se recomiendan ajustes de dosis para dapagliflozina.

Tabla 9: Efectos de los medicamentos administrados conjuntamente en Exposición sistémica de dapagliflozina

La Tabla 10 muestra el efecto de la dapagliflozina sobre la otra drogas administradas conjuntamente. La dapagliflozina no afectó significativamente la farmacocinética de las drogas administradas conjuntamente.

Tabla 10: Efectos de Dapagliflozin en el Sistémico Exposiciones de medicamentos administrados conjuntamente

Embarazo Categoría C

No hay estudios adecuados y bien controlados de XIGDUO XR o sus componentes individuales en mujeres embarazadas. Basado en resultados de estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo en animales, dapagliflozina, a componente de XIGDUO XR, puede afectar el desarrollo renal y la maduración. En un estudio de ratas juveniles, mayor incidencia y / o gravedad de la pelvis renal y las dilataciones tubulares fueron evidentes a la dosis más baja probada que fue aproximadamente 15 veces la exposición clínica de una dosis de 10 mg.

Estos resultados ocurrieron con exposiciones a drogas durante períodos de desarrollo animal que se correlacionan con el segundo y el tercero tardíos trimestres del embarazo humano. Durante el embarazo, considere apropiado terapias alternativas, especialmente durante el segundo y tercer trimestre. XIGDUO XR debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Dapagliflozina

En un estudio de toxicidad juvenil, cuando estaba la dapagliflozina dosificado directamente a ratas jóvenes desde el día postnatal (PND) 21 hasta PND 90 a dosis de 1, 15 o 75 mg / kg / día, aumento del peso renal y pélvica renal y se informaron dilataciones tubulares en todos los niveles. Exposición en la más baja probada la dosis fue 15 veces la dosis clínica máxima, según el AUC. La pelvis renal y Las dilataciones tubulares observadas en animales juveniles no se revirtieron completamente dentro El período de recuperación aproximado de 1 mes.

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal, materno las ratas se dosificaron desde el día de gestación 6 hasta el día de lactancia 21 a dosis de 1 15, o 75 mg / kg / día, y los cachorros fueron expuestos indirectamente en el útero y en todo momento lactancia. Se incrementó la incidencia o gravedad de la dilatación pélvica renal observado en crías adultas de madres tratadas a 75 mg / kg / día (materno y cachorro Las exposiciones a dapagliflozina fueron 1415 veces y 137 veces, respectivamente, el humano valores a la dosis clínica). Las reducciones relacionadas con la dosis en el peso corporal de las crías fueron observado a dosis ≥ 1 mg / kg / día (aproximadamente ≥ 19 veces el dosis clínica). No se observaron efectos adversos en los puntos finales del desarrollo en 1 mg / kg / día, o aproximadamente 19 veces la dosis clínica.

En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos, dapagliflozina se administró para intervalos que coinciden con el primero período trimestral de organogénesis en humanos. No hubo toxicidades del desarrollo observado en conejos a cualquier dosis probada. En ratas, la dapagliflozina no era ninguna embrioletal ni teratogénico a dosis de hasta 75 mg / kg / día o 1441 veces el dosis clínica máxima de 10 mg. A dosis más altas en ratas, malformaciones de sangre vasos, costillas, vértebras, manubria y variaciones esqueléticas en fetos en ≥ 150 mg / kg o 2344 veces se observó la dosis clínica de 10 mg.

Metformina Hidrocloruro

La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos en dosis de hasta 600 mg / kg / día. Esto representa una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces el MRHD de 2000 mg basado en comparaciones de área de superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de las concentraciones fetales demostró a barrera placentaria parcial a la metformina.

Se describen las siguientes reacciones adversas importantes abajo y en otra parte del etiquetado:

• Acidosis láctica
• Hipotensión
• Ketoacidosis
• Lesión renal aguda y deterioro de la función renal
• Urosepsis y pielonefritis
• Usar con medicamentos conocidos para causar hipoglucemia
• Concentraciones de vitamina B12
• Infecciones micóticas genitales
• Aumentos en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)
• Cáncer de vejiga

Experiencia en ensayos clínicos

Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Dapagliflozina e clorhidrato de metformina

Datos de un grupo de pacientes preespecificado de 8 estudios a corto plazo controlados con placebo de dapagliflozina coadministrados con se utilizó metformina de liberación inmediata o extendida para evaluar la seguridad. Esta piscina incluyó varios estudios complementarios (metformina sola y en combinación con a inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 [DPP4] y metformina, o insulina y metformina, 2 combinaciones iniciales con estudios de metformina y 2 estudios de pacientes con enfermedad cardiovascular [ECV] y diabetes tipo 2 que recibieron su tratamiento habitual [con metformina como terapia de fondo]). Para estudios que incluyó terapia de fondo con y sin metformina, solo pacientes que se incluyó metformina en el grupo controlado con placebo de 8 estudios. Al otro lado Estos 8 estudios 983 pacientes fueron tratados una vez al día con dapagliflozina 10 mg y metformina y 1185 fueron tratados con placebo y metformina. Estos 8 estudios proporcionar una duración media de exposición de 23 semanas. La edad media de la población tenía 57 años y el 2% tenía más de 75 años. El 54% (54%) de la población era hombre; 88% blancos, 6% asiáticos y 3% negros o afroamericanos. Al inicio del estudio, la población tenía diabetes durante un promedio de 8 años, hemoglobina A1c media (HbA1c) fue del 8,4%, y la función renal fue normal o levemente alterada en el 90% de pacientes y con insuficiencia moderada en el 10% de los pacientes.

La incidencia general de eventos adversos para el estudio 8 grupo a corto plazo controlado con placebo en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y metformina fue del 60,3% en comparación con el 58,2% para el placebo y la metformina grupo. Interrupción de la terapia debido a eventos adversos en pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y metformina fue del 4% en comparación con el 3,3% para el placebo y grupo de metformina. Los eventos más comúnmente reportados que conducen a la interrupción e informó en al menos 3 pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y metformina fue insuficiencia renal (0.7%), aumento de creatinina en sangre (0.2%) disminución del aclaramiento de creatinina renal (0.2%) e infección del tracto urinario (0.2%).

La Tabla 1 muestra las reacciones adversas comunes asociadas con El uso de dapagliflozina y metformina. Estas reacciones adversas no fueron presente al inicio del estudio, ocurrió más comúnmente en dapagliflozina y metformina que con placebo, y ocurrió en al menos el 2% de los pacientes tratados con cualquiera de ellos dapagliflozina 5 mg o dapagliflozina 10 mg.

Tabla 1: Reacciones adversas en Placebo-Controlled Estudios informados en ≥ 2% de pacientes tratados con dapagliflozina y Metformina

Metformina Hidrocloruro

En controlado con placebo ensayos en monoterapia de liberación prolongada de metformina, diarrea y náuseas / vómitos se informaron en> 5% de los pacientes tratados con metformina y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo (9.6% versus 2.6% para diarrea y 6.5% versus 1.5% para náuseas / vómitos). La diarrea condujo a la interrupción de la medicación del estudio en 0.6% de los pacientes tratados con metformina de liberación prolongada.

Piscina de 12 Placebo-Controlled Estudios para Dapagliflozina 5 y 10 mg

Dapagliflozina

Los datos en la Tabla 2 se derivan de 12 estudios controlados con placebo que van de 12 a 24 semanas. En 4 estudios dapagliflozina se usó como monoterapia, y en 8 estudios se usó dapagliflozina como complemento de la terapia antidiabética de fondo o como terapia combinada con metformina.

Estos datos reflejan la exposición de 2338 pacientes a dapagliflozina con una duración media de exposición de 21 semanas. Pacientes recibidos placebo (N = 1393), dapagliflozina 5 mg (N = 1145) o dapagliflozina 10 mg (N = 1193) una vez al día. La edad media de la población era de 55 años y el 2% era mayor que 75 años de edad. El cincuenta por ciento (50%) de la población eran hombres; 81% fueron Blanco, 14% eran asiáticos y 3% eran negros o afroamericanos. Al inicio del estudio, el la población tenía diabetes durante un promedio de 6 años, tenía una HbA1c media del 8,3% y el 21% había establecido complicaciones microvasculares de la diabetes. Baseline renal la función era normal o levemente deteriorada en el 92% de los pacientes y moderadamente deteriorado en el 8% de los pacientes (eGFR medio 86 ml / min / 1,73 m²).

La tabla 2 muestra los adversos comunes reacciones asociadas con el uso de dapagliflozina. Estas reacciones adversas no estaban presentes al inicio del estudio, ocurrieron más comúnmente en dapagliflozina que en placebo, y ocurrió en al menos el 2% de los pacientes tratados con cualquiera de ellos dapagliflozina 5 mg o dapagliflozina 10 mg.

Tabla 2: Reacciones adversas en estudios controlados con placebo informados en ≥ 2% de los pacientes tratados con Dapagliflozina

Piscina de 13 Placebo-Controlled Estudios para Dapagliflozina 10 mg

La seguridad y la tolerabilidad de dapagliflozina 10 mg fue también evaluado en un grupo de estudio más grande controlado con placebo. Este grupo combinado 13 estudios controlados con placebo, incluidos 3 estudios de monoterapia, 9 complementos estudios de terapia antidiabética de fondo y una combinación inicial con estudio de metformina. En estos 13 estudios, 2360 pacientes fueron tratados una vez al día con dapagliflozina 10 mg durante una duración media de exposición de 22 semanas. La media la edad de la población era de 59 años y el 4% tenía más de 75 años. Cincuenta y ocho el porcentaje (58%) de la población eran hombres; 84% eran blancos, 9% eran asiáticos, y El 3% eran negros o afroamericanos. Al inicio del estudio, la población tenía diabetes un promedio de 9 años, tenía una media de HbA1c del 8,2% y el 30% se había establecido enfermedad microvascular. La función renal basal fue normal o levemente deteriorada 88% de pacientes y con insuficiencia moderada en el 11% de los pacientes (función eGFR media 82 ml / min / 1.73 m²).

Agotamiento de volumen

La dapagliflozina causa un osmótico diuresis, que puede conducir a reducciones en el volumen intravascular. Adverso reacciones relacionadas con el agotamiento del volumen (incluidos los informes de deshidratación) hipovolemia, hipotensión ortostática o hipotensión) se muestran en la Tabla 3 para el Grupos de 12 estudios y 13 estudios, a corto plazo, controlados con placebo.

Tabla 3: Reacciones adversas de agotamiento de volumen¹ en estudios clínicos con dapagliflozina

Deterioro de la función renal

El uso de dapagliflozina se asoció con aumentos en creatinina sérica y disminuciones en eGFR (ver Tabla 4). En pacientes con normalidad o insuficiencia renal leve al inicio del estudio, creatinina sérica y eGFR volvió a los valores de referencia en la semana 24. Reacciones adversas relacionadas con el riñón incluyendo insuficiencia renal y aumento de creatinina en sangre, fueron más frecuentes en pacientes tratados con dapagliflozina (ver Tabla 5). Pacientes de edad avanzada y Los pacientes con insuficiencia renal fueron más susceptibles a estos adversos reacciones (ver Tabla 5). Se observaron disminuciones sostenidas en eGFR en pacientes con insuficiencia renal moderada (30 eGFR a menos de 60 ml / min / 1,73 m²).

Tabla 4: Cambios en la creatinina sérica y el eGFR Asociado con Dapagliflozin en el Grupo de 12 estudios controlados por placebo y Estudio de deterioro renal moderado

Tabla 5: Proporción de pacientes con al menos una reacción adversa relacionada con la discapacidad renal

La seguridad de la dapagliflozina se evaluó en un estudio de pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGE 30 a menos de 60 ml / min / 1,73 m²). En este estudio, 13 pacientes experimentaron fracturas óseas durante el tratamiento a 104 semanas. No se produjeron fracturas en el grupo placebo, 5 ocurrieron en el dapagliflozina 5 mg grupo, y 8 ocurrieron en el grupo de 10 mg de dapagliflozina. Ocho de estas 13 fracturas fueron en pacientes que tenían un eGFR basal de 30 a 45 ml / min / 1,73 m². Once de las 13 fracturas se informaron dentro de los primeros 52 semanas. No había un patrón aparente con respecto al sitio anatómico de fractura.

Hipoglucemia

La frecuencia de hipoglucemia por estudio se muestra en la Tabla 6. La hipoglucemia fue más frecuente cuando se agregó dapagliflozina a sulfonilurea o insulina.

Tabla 6: Incidencia de mayor¹ y menor² Hipoglucemia en estudios controlados por placebo

Infecciones micóticas genitales

Las infecciones micóticas genitales fueron más frecuente con el tratamiento con dapagliflozina. Las infecciones micóticas genitales fueron reportado en 0.9% de pacientes con placebo, 5.7% con dapagliflozina 5 mg y 4.8% en dapagliflozina 10 mg, en el grupo de 12 estudios controlados con placebo. La interrupción del estudio debido a infección genital ocurrió en el 0% de pacientes tratados con placebo y 0.2% de pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg. Las infecciones se informaron con mayor frecuencia en mujeres que en hombres (ver Tabla 2). Las infecciones micóticas genitales más frecuentes fueron vulvovaginales infecciones micóticas en mujeres y balanitis en hombres. Pacientes con antecedentes de infecciones genitales micóticas era más probable que tuvieran un genital micótico infección durante el estudio que aquellos sin antecedentes (10.0%, 23.1%, y 25.0% versus 0.8%, 5.9% y 5.0% en placebo, dapagliflozina 5 mg, y dapagliflozina 10 mg, respectivamente).

Reacciones de hipersensibilidad

Reacciones de hipersensibilidad (p. ej., angioedema, urticaria, hipersensibilidad) se informaron con tratamiento con dapagliflozina. En todo el programa clínico, anafiláctico grave Se informaron reacciones y reacciones adversas cutáneas graves y angioedema en el 0.2% de los pacientes tratados con comparador y el 0.3% de los tratados con dapagliflozina pacientes. Si se producen reacciones de hipersensibilidad, suspenda el uso de dapagliflozina; tratar por estándar de atención y controlar hasta signos y síntomas resolver.

Pruebas de laboratorio

Aumento del hematocrito

Dapagliflozina

En el grupo de 13 estudios controlados con placebo, aumenta desde el inicio en la hematocrito medio se observaron valores en dapagliflozina tratados pacientes que comienzan en la semana 1 y continúan hasta la semana 16, cuando la media máxima Se observó diferencia con respecto al valor inicial. En la semana 24, la media cambia de la línea de base en hematocrito fue -0.33% en el grupo placebo y 2.30% en el grupo de dapagliflozina 10 mg. Para la semana 24, se informaron valores de hematocrito> 55% en 0.4% de los pacientes tratados con placebo y 1.3% de dapagliflozina 10 mg tratados pacientes.

Aumento del fósforo inorgánico sérico

Dapagliflozina

En el grupo de 13 estudios controlados con placebo, aumenta desde el inicio en los niveles medios de fósforo en suero se informaron en la semana 24 pulg dapagliflozina 10 mg pacientes tratados en comparación con pacientes tratados con placebo (aumentos medios de 0.13 mg / dL versus -0.04 mg / dL, respectivamente). Mayor proporciones de pacientes con marcadas anormalidades de laboratorio de hiperfosfatemia (≥ 5.6 mg / dL si tiene 17-65 años o ≥ 5.1 mg / dL si tiene edad ≥ 66) se informaron en el grupo de 10 mg de dapagliflozina versus el placebo grupo en la semana 24 (1.7% versus 0.9%, respectivamente).

Aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad Dapagliflozina

Dapagliflozina

En el grupo de 13 estudios controlados con placebo, cambios desde el inicio en los valores medios de lípidos se informaron en dapagliflozintered pacientes en comparación con pacientes tratados con placebo. Porcentaje medio de cambio de la línea de base en la semana 24 fue de 0.0% versus 2.5% para el colesterol total y -1.0% versus 2.9% para el colesterol LDL en los grupos placebo y dapagliflozina 10 mg, respectivamente.

Concentraciones de vitamina B12

Metformina Hidrocloruro

La metformina puede reducir las concentraciones séricas de vitamina B12. Se recomienda la medición anual de parámetros hematológicos en pacientes en XIGDUO XR y cualquier anomalía aparente debe ser apropiada investigado y gestionado.

Experiencia de postmarketing

Dapagliflozina

Se han identificado reacciones adversas adicionales durante uso posterior a la aprobación de dapagliflozina. Porque estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible para estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con el fármaco exposición.

• Ketoacidosis
• Lesión renal aguda y deterioro de la función renal
• Urosepsis y pielonefritis
• Sarpullido

Metformina Hidrocloruro

• Hepatocelular colestático, hepatocelular y mixto lesión hepática

Dapagliflozina

No hubo informes de sobredosis durante la clínica programa de desarrollo de dapagliflozina. En caso de sobredosis, comuníquese con el Centro de control de venenos. También es razonable emplear medidas de apoyo como dictado por el estado clínico del paciente. La eliminación de dapagliflozina por La hemodiálisis no ha sido estudiada.

Metformina Hidrocloruro

Se ha producido una sobredosis de clorhidrato de metformina incluyendo ingestión de cantidades> 50 gramos. Se informó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no hay asociación causal con metformina Se ha establecido el clorhidrato. Se ha informado de acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina. La metformina es dializable con un aclaramiento de hasta 170 ml / min bajo una buena hemodinámica condiciones. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar la acumulación medicamento de pacientes en los que se sospecha sobredosis de metformina.

General

Dapagliflozina

Aumentos en la cantidad de glucosa excretada en la orina se observaron en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 después de la administración de dapagliflozina (ver Figura 1). Dapagliflozina dosis de 5 o 10 mg por día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para 12 semanas resultaron en la excreción de aproximadamente 70 gramos de glucosa en la orina por día. Se observó una excreción de glucosa casi máxima en la dapagliflozina dosis diaria de 20 mg. Esta excreción urinaria de glucosa con dapagliflozina también da como resultado aumentos en el volumen urinario.

Figura 1: Parcela de dispersión y línea de cambio ajustada desde Línea de base en la cantidad de glucosa urinaria las 24 horas versus la dosis de dapagliflozina en saludable Sujetos y sujetos con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) (parcela semi-lógica)

Electrofisiología cardíaca

Dapagliflozin no lo era asociado con una prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc al día dosis de hasta 150 mg (15 veces la dosis recomendada) en un estudio de salud asignaturas. Además, no hubo un efecto clínicamente significativo sobre el intervalo QTc observado después de dosis únicas de hasta 500 mg (50 veces la dosis recomendada) dapagliflozina en sujetos sanos.

XIGDUO XR

Se considera que las tabletas combinadas XIGDUO XR son bioequivalente a la administración conjunta de las dosis correspondientes de dapagliflozina (FARXIGA®) y liberación prolongada de clorhidrato de metformina (GLUCOPHAGE® XR) administrado juntos como tabletas individuales.

La administración de XIGDUO XR en sujetos sanos después de una comida estándar en comparación con el estado en ayunas resultante en la misma extensión de exposición para dapagliflozina y metformina liberación prolongada. En comparación con el estado de ayuno, resultó la comida estándar 35% de reducción y un retraso de 1 a 2 horas en las concentraciones plasmáticas máximas de dapagliflozina. Este efecto de los alimentos no se considera clínicamente significativo. Los alimentos no tienen un efecto relevante sobre la farmacocinética de metformina cuando se administra como tabletas combinadas XIGDUO XR.

Absorción

Dapagliflozina

Después de la administración oral de dapagliflozina, el máximo La concentración plasmática (Cmáx) generalmente se alcanza dentro de las 2 horas bajo ayuno estado. Los valores de Cmax y AUC aumentan la dosis proporcionalmente con el aumento de dosis de dapagliflozina en el rango de dosis terapéuticas. El absoluto oral biodisponibilidad de dapagliflozina después de la administración de una dosis de 10 mg es 78%. La administración de dapagliflozina con una comida rica en grasas disminuye su Cmax hasta en un 50% y prolonga el Tmax en aproximadamente 1 hora, pero no altera el AUC en comparación con el estado en ayunas. Estos cambios no se consideran clínicamente significativo y la dapagliflozina se puede administrar con o sin comida.

Metformina Hidrocloruro

Después de una dosis oral única de metformina de liberación prolongada, la Cmáx se logra con un valor medio de 7 horas y un rango de 4 a 8 horas. El grado de absorción de metformina (medido por AUC) de la La tableta de liberación prolongada de metformina aumentó aproximadamente un 50% cuando se administró con comida. No hubo efecto de los alimentos sobre la Cmáx y la Tmáx de metformina.

Distribución

Dapagliflozina

La dapagliflozina está aproximadamente unida al 91% de proteínas. Proteína la unión no se altera en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Metformina Hidrocloruro

Los estudios de distribución con metformina de liberación prolongada tienen no se ha realizado; sin embargo, el volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de dosis orales únicas de metformina de liberación inmediata 850 mg promediado 654 ± 358 L. La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas, en contraste con las sulfonilureas, que están unidas más del 90% a proteínas. Metformina particiones en eritrocitos.

Metabolismo

Dapagliflozina

El metabolismo de la dapagliflozina está mediado principalmente por UGT1A9; El metabolismo mediado por CYP es una vía de eliminación menor en humanos. La dapagliflozina se metaboliza ampliamente, principalmente para producir dapagliflozina 3-O-glucurónido, que es un metabolito inactivo. Dapagliflozina 3-O-glucurónido representó el 61% de una dosis de 50 mg [14C] -dapagliflozina y es la predominante componente relacionado con drogas en plasma humano.

Metformina Hidrocloruro

Estudios intravenosos de dosis única en sujetos sanos demuestre que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufrir metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) o excreción biliar.

Estudios de metabolismo con metformina de liberación prolongada No se han realizado tabletas.

Eliminación

Dapagliflozina

La dapagliflozina y los metabolitos relacionados son principalmente eliminado por la vía renal. Después de una dosis única de 50 mg de [14C] -dapagliflozina, 75% y 21% de radiactividad total se excreta en la orina y heces, respectivamente. En orina, menos del 2% de la dosis se excreta como padre droga. En las heces, aproximadamente el 15% de la dosis se excreta como fármaco original. Los la vida media terminal plasmática media (t½) para dapagliflozina es de aproximadamente 12,9 horas después de una dosis oral única de dapagliflozina 10 mg.

Metformina Hidrocloruro

El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que aclaramiento de creatinina, que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% de el fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6,2 horas. En sangre, el la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que el La masa de eritrocitos puede ser un compartimento de distribución.