Prandin

Absorción. Repaglinida se absorbe rápidamente de la pantalla LCD, que se acompaña de un rápido aumento en su concentración en el plasma. C_max repaglinida en plasma se logra dentro de una hora después de la ingesta, después de lo cual la concentración de repaglinida en el plasma se reduce rápidamente.

No se detectaron diferencias clínicas entre la farmacocinética de repaglinida cuando se tomó inmediatamente antes de comer, 15 o 30 minutos antes de comer o con el estómago vacío.

Los productos farmacéuticos de repaglinida se caracterizan por una biodisponibilidad absoluta promedio del 63% (el coeficiente de variabilidad (CV) es del 11%).

Los estudios clínicos revelaron una alta variabilidad interindividual (60%) de la concentración de repaglinida en plasma. La variabilidad intraindividual varía de baja a moderada (35%). Dado que la titulación de una dosis de repaglinida se lleva a cabo dependiendo de la respuesta clínica del paciente a la terapia, la variabilidad interindividual no afecta la efectividad de la terapia.

Distribución. La farmacocinética de repaglinida se caracteriza por una baja V_d 30 l (de acuerdo con la distribución en el líquido intracelular), así como un alto grado de unión con proteínas plasmáticas humanas (más del 98%).

Metabolismo. Repaglinid se metaboliza por completo, principalmente por el isoporseamiento de CYP2C8, pero también, en menor medida, por la isoenzima CYP3A4, y no se han identificado metabolitos que tengan un efecto hipoglucemiante clínicamente significativo.

La conclusión. T_1/2 La droga es aproximadamente una hora. Repaglinid se excreta por completo en 4 a 6 horas. Los metabolitos repaglinidos se excretan principalmente a través de los intestinos, con menos del 2% del fármaco encontrado en los mutilares en forma inalterada. Una pequeña parte (aproximadamente el 8%) de la dosis introducida se encuentra en la orina, principalmente en forma de metabolitos.

Insuficiencia renal. Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos de repaglinida en una sola recepción y en un estado de equilibrio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y insuficiencia renal de gravedad variable. Valores AUC y C_max fueron los mismos en pacientes con función renal normal y en pacientes con grados leves a moderados de gravedad de la insuficiencia renal (los valores promedio fueron 56.7 ng / ml · h en comparación con 57.2 ng / ml · h, y 37,5 ng / ml en comparación con 37,7 ng / ml respectivamente).

En pacientes con insuficiencia renal grave, se observaron valores elevados de AUC y C_max (98 ng / ml · hy 50.7 ng / ml, respectivamente), sin embargo, este estudio reveló solo una correlación débil entre la concentración de repaglinidina y el aclaramiento de creatinina.

Parece que los pacientes con insuficiencia renal no necesitan corregir la dosis inicial. Sin embargo, un aumento de dosis posterior en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, combinado con una función renal grave deteriorada, que requiere hemodiálisis, debe realizarse con precaución.

Insuficiencia pediátrica. Se realizó un estudio abierto que incluyó una ingesta única de repaglinidina por 12 voluntarios sanos, así como 12 pacientes con enfermedad hepática crónica (CZP), que se clasificó según la escala Child-Pugh, así como el valor de la cafeína. aclaramiento. En pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, se detectaron concentraciones más altas y a más largo plazo de repaglinidina total y no unida en suero que en voluntarios sanos (AUC para voluntarios sanos = 91.6 ng / ml · h; AUC en pacientes con CPP = 368.9 ng / ml · h; C_max en voluntarios sanos = 46,7 ng / ml, C_max en pacientes con CPP = 105,4 ng / ml). El valor de AUC está estadísticamente correlacionado con el aclaramiento de cafeína. No se revelaron diferencias en la concentración de glucosa entre estos grupos. Por lo tanto, al tomar dosis convencionales de repaglinida en pacientes con insuficiencia hepática, se lograrán mayores concentraciones de repaglinida y sus metabolitos que en pacientes con función hepática normal. Por lo tanto, en pacientes con insuficiencia hepática, repaglinida debe usarse con precaución. También debe aumentar los intervalos entre las correcciones de dosis para evaluar con mayor precisión la respuesta a la terapia.

Datos preclínicos de seguridad Según estudios de seguridad farmacológica, la toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico no reveló ningún peligro para los humanos. Los estudios en animales han demostrado que repaglinid no tiene efectos teratogénicos. Se observaron anomalías en el desarrollo de extremidades no teratogénicas en embriones y ratas recién nacidas de ratas hembras que recibieron altas dosis de repaglinidina en el último tercio del embarazo y durante la lactancia. Repaglinid fue encontrado en la leche animal.

Hay una serie de medicamentos que afectan el aclaramiento de repaglinidos. El médico debe tener en cuenta las posibles interacciones.

In vitro. Repaglinid se metaboliza principalmente bajo la influencia de las isoferas CYP2C8 y CYP3A4. Los estudios clínicos en los que participan voluntarios sanos han demostrado que CYP2C8 es el isoder más importante para el metabolicismo de la repaglinidación, y CYP3A4 juega un papel más pequeño, pero su contribución relativa puede aumentar cuando la isofenia CYP2C8 es inhibida. En consecuencia, el metabolismo y, por lo tanto, los clirenes de repaglinida pueden cambiar bajo la influencia de fármacos que afectan al inhibir o inducir la isopería del citocromo P450. Se debe tener especial cuidado al aplicar inhibidores de la isoferia CYP2C8 y CYP3A4 con repaglinida.

Basado en los datos in vitro y in vivo repaglinida es absorbida activamente por el hígado (proteína transportadora de aniones OATR1B1). Inhibidores de OATR1B1 (p. Ej. ciclosporina) también puede aumentar la concentración de repaglinida en plasma.

Los siguientes medicamentos pueden mejorar y / o prolongar el efecto hipoglucemiante de repaglinida: hemfibrosil, trimetoprima, rifampicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ciclosporina, otros fármacos hipoglucemiantes, inhibidores de la MAO, β-adrenoblocadores no selectivos, inhibidores de la APF, salicilatos, VPN, octreotida, alcohol y estapolic anabólico. Los estudios sobre interacciones farmacológicas en voluntarios sanos mostraron que el uso simultáneo de hemfibrosil (600 mg 2 veces al día) - El inhibidor del isopurmento CYP2C8 y OATR1B1, y repaglinid (una vez, a una dosis de 0.25 mg) condujo a un aumento en el valor de repaglinida de AUC en 8.1 veces,_max - 2.4 veces, así como un aumento de T_1/2 de 1.3 a 3.7 horas, lo que podría conducir al fortalecimiento y la prolongación de la acción hipoglucemiante de repaglinidina. En este sentido, el uso simultáneo de hemfibrosil y repaglinidina está contraindicado debido a un aumento significativo en la concentración de repaglinida en el plasma sanguíneo.

No se han realizado estudios sobre interacciones farmacológicas de repaglinida con fenofibrato. Con el uso simultáneo de trimetoprima (160 mg 2 veces al día), una inhibición débil del isopurmento CYP2C8 y la repaglinidación (una vez, a una dosis de 0.25 mg), se observó un ligero aumento en el AUC, C_max y T_1/2 (1.6; 1.4 y 1.2 veces, respectivamente), pero no se registró ningún efecto estadísticamente significativo sobre la concentración de glucosa en la sangre.

Sin embargo, se reveló una falta similar de efecto farmacodinámico en las dosis subterapéuticas de repaglinida. Dado que el perfil de seguridad de dicha combinación no se evaluó a dosis superiores a 0,25 mg para repaglinida y 320 mg para trimetoprima, se debe tener precaución al usar estos medicamentos al mismo tiempo. Si todavía existe la necesidad del uso simultáneo de estos medicamentos, se debe realizar un control cuidadoso de la concentración de glucosa en la sangre, así como una observación clínica.

La rifampicina, un potente inductor del isopurma CYP3A4, así como el CYP2C8 es tanto un inductor como un inhibidor del metabolismo de repaglinida. Cuando los pacientes recibieron rifampicina por primera vez (600 mg) durante 7 días, y luego, el séptimo día, se agregó repaglinida (4 mg una vez) a la terapia, se registró una disminución en el AUC en un 50% (las consecuencias de la combinación de inducción y inhibición). En el caso de que se recetara repaglinida 24 horas después de la última dosis de rifampicina, se registró una disminución en la repaglinida del AUC en un 80% (p. Ej. solo induciendo influencia se manifestó).

Con el uso simultáneo de rifampicina y repaglinida, Se puede requerir la corrección de la dosis de repaglinida, que debe basarse en los resultados de un control cuidadoso de las concentraciones de glucosa en sangre; El control debe realizarse al comienzo de la terapia de arrecife (inhibición aguda) después de que se introduzca la dosis (influencia mixta — inhibición e inducción) luego cuando se cancela la rifampicina (solo inducción) y, al fin, aproximadamente una semana después de la abolición de la rifampicina, cuando el efecto inductor de la rifampicina ya no se manifiesta.

La influencia del ketokonazol, que es un prototipo de potentes inhibidores de isofenio CYP3A4, en la farmacocinética de repaglinida se estudió en voluntarios sanos. Al asignar ketokonazol (200 mg / día cada uno), simultáneamente con repaglinida (a una dosis de 4 mg, una vez), se registró un aumento en el efecto sistémico promedio de repaglinida (AUC y C_max) 1.2 veces, mientras que las concentraciones de glucosa en sangre cambiaron en menos del 8%. También se estudió la interacción con itraconazol (inhibidor de isofenio CYP3A4) a una dosis de 100 mg en voluntarios sanos, y se mostró un aumento en el AUC de 1,4 veces. Al mismo tiempo, no hubo un efecto significativo sobre la concentración de glucosa en voluntarios sanos.

Al investigar voluntarios sanos, el uso conjunto de 250 mg de claritromicina, que es un poderoso inhibidor de isofenio CYP3A4 debido al mecanismo de acción, mostró un ligero aumento en los efectos sistémicos de repaglinida (el AUC aumentó 1,4 veces y C_max - 1.7 veces), mientras que el valor promedio de la insulina AUC en suero aumentó 1.5 veces, y C_max - 1.6 veces. El mecanismo exacto de esta interacción no está claro.

Ciclosporina (100 mg), inhibidor de isopurma CYP3A4 y el potente inhibidor de OATPIB1, aumento de C_max repaglinida (0.25 mg una vez) 1.8 veces y AUC 2.5 veces en investigación sobre voluntarios sanos.

Dado que la interacción de los medicamentos no se evaluó a dosis superiores a 0,25 mg para repaglinida, se recomienda evitar el uso simultáneo de ciclosporina y repaglinidina. Si todavía es necesario el nombramiento simultáneo de estos medicamentos, se debe realizar un control cuidadoso de la concentración de glucosa en la sangre, así como un monitoreo clínico de los pacientes (consulte la sección "Instrucciones especiales").

Un estudio de interacciones en voluntarios sanos mostró que el nombramiento simultáneo de hyphesirox (30 mg / kg / día, 4 días) que es el inhibidor débil de CYP2C8 y CYP3A4, y repaglinida (una vez, 0.5 mg) condujo a un aumento en los efectos sistémicos de repaglinida (El AUC aumentó 2.3 veces, y C_max - en un 62%); Al mismo tiempo, hubo una disminución pequeña pero significativa en la concentración de glucosa en la sangre. Con el nombramiento simultáneo de defhesirox y repaglinida, es necesario considerar la reducción de la dosis de repaglinida y llevar a cabo un control cuidadoso de la concentración de glucosa en la sangre.

Los adrenoblocadores β pueden enmascarar los síntomas de la hipoglucemia. El uso simultáneo de cimetidina, nifedipina, estrógeno o simvastatina (todos estos medicamentos son sustratos del isofenio CYP3A4) con repaglinida no afectó significativamente los parámetros farmacocinéticos de repaglinida.

Repaglinid clínicamente no afecta significativamente las propiedades farmacocinéticas de digoxina, teofilina o warfarina en un estado estable cuando son utilizadas por voluntarios sanos. Por lo tanto, no hay necesidad de corregir las dosis de estos medicamentos cuando se usan junto con repaglinida.

Las siguientes sustancias pueden debilitar el efecto hipoglucemiante de repaglinida anticonceptivos orales, rifampicina, barbitúricos, carbamazepina, derivados de tiazida, SCS, danazol, hormonas tiroideas y yellomiméticos. El uso conjunto de anticonceptivos orales (etinilestradiol / fuego de izquierda) no conduce a un cambio clínicamente significativo en la biodisponibilidad general de repaglinida, aunque C_max la repaglinidación se logra antes. Repaglinid clínicamente no afecta significativamente la biodisponibilidad de los no-estrellos de izquierda, pero no se puede descartar su efecto sobre la biodisponibilidad del etinilestradiol. En este sentido, durante el período de uso o cancelación de estos medicamentos, los pacientes que ya reciben repaglinida deben ser monitoreados de cerca para detectar oportunamente trastornos de control glucémico.

Mantener fuera del alcance de los niños.

No aplique después de la fecha de vencimiento indicada en el paquete.

Pastillas, 1 mg y 2 mg. En blister de papel de aluminio en ambos lados, 15 piezas.; en un paquete de cartón de 2 o 6 ampollas.