Zytiga

Formas de dosificación y fortalezas

ZYTIGA (acetato de abiraterona) 250 mg comprimidos son blancos a Comprimidos de color blanquecino, de forma ovalada, grabados con AA250 en un lado.

ZYTIGA (acetato de abiraterona) 250 mg las tabletas son tabletas ovales de color blanco a blanquecino, grabadas con AA250 en una lado. Las tabletas de 250 mg de ZYTIGA están disponibles en botellas de polietileno de alta densidad de 120 tabletas.

NDC Número 57894-150-12

Almacenamiento y manejo

Almacenar a una temperatura de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursiones permitido en el rango de 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F).

Según su mecanismo de acción, ZYTIGA puede dañar a feto en desarrollo. Por lo tanto, mujeres embarazadas o mujeres que pueden estarlo embarazada no debe manejar ZYTIGA sin protección, p., guantes.

Fabricado por: Patheon Inc.Mississauga, Canadá. Fabricado para: Janssen Biotech, Inc.Horsham, PA 19044. Revisado: mayo de 2016

ZYTIGA es un inhibidor de CYP17 indicado en combinación con prednisona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

Dosis recomendada

La dosis recomendada de ZYTIGA es de 1,000 mg (cuatro 250 mg tabletas) administradas por vía oral una vez al día en combinación con prednisona 5 mg administrado por vía oral dos veces al día. ZYTIGA debe tomarse con el estómago vacío. No los alimentos deben consumirse durante al menos dos horas antes de que sea la dosis de ZYTIGA tomado y durante al menos una hora después de tomar la dosis de ZYTIGA. Las tabletas deben tragarse enteras con agua. No triture ni mastique tabletas.

Pautas de modificación de dosis en insuficiencia hepática y hepatotoxicidad

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal (Child-Pugh Clase B), reduzca la dosis recomendada de ZYTIGA a 250 mg una vez diario. Una dosis diaria de 250 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada se predice que dará como resultado un área bajo la curva de concentración (AUC) similar al AUC observado en pacientes con función hepática normal que reciben 1,000 mg una vez al día. Sin embargo, no hay datos clínicos a la dosis de 250 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada y se recomienda precaución. En pacientes con insuficiencia hepática moderada monitorean ALT, AST y bilirrubina antes al inicio del tratamiento, todas las semanas durante el primer mes, cada dos semanas durante los siguientes dos meses de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. Si elevaciones adentro ALT y / o AST mayor que 5X límite superior de bilirrubina normal (ULN) o total Se produce un 3X ULN en pacientes con insuficiencia hepática moderada basal deterioro, descontinuar ZYTIGA y no volver a tratar pacientes con ZYTIGA

No use ZYTIGA en pacientes con línea de base severa insuficiencia hepática (Child-Pugh Clase C).

Hepatotoxicidad

Para pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento con ZYTIGA (ALT y / o AST mayor que 5X ULN o bilirrubina total mayor que 3X ULN), interrumpa el tratamiento con ZYTIGA . El tratamiento puede reiniciarse a una dosis reducida de 750 mg una vez al día siguiente retorno de las pruebas de función hepática a la línea de base del paciente o a AST y ALT menos igual o igual a 2.5X ULN y bilirrubina total menor o igual a 1.5X ULN. Para pacientes que reanudan el tratamiento, controle el suero transaminasas y bilirrubina como mínimo cada dos semanas durante tres meses y mensualmente a partir de entonces.

Si la hepatotoxicidad se repite en el dosis de 750 mg una vez al día, el nuevo tratamiento puede reiniciarse a una dosis reducida de 500 mg una vez al día después del retorno de las pruebas de función hepática a la del paciente línea de base o AST y ALT menores o iguales a 2.5X ULN y bilirrubina total menor o igual a 1.5X ULN .

Si la hepatotoxicidad se repite en el dosis reducida de 500 mg una vez al día, suspenda el tratamiento con ZYTIGA. Los seguridad del nuevo tratamiento con ZYTIGA de pacientes que desarrollan AST o ALT mayor que o igual a 20X ULN y / o bilirrubina mayor o igual a 10X ULN es desconocido.

Discontinuar permanentemente ZYTIGA para pacientes que desarrollan una elevación concurrente de ALT mayor de 3 x ULN y bilirrubina total mayor de 2 x ULN en ausencia de obstrucción biliar o otras causas responsables de la elevación concurrente.

Pautas de modificación de dosis para Inductores CYP3A4 fuertes

Evite el concomitante fuerte CYP3A4 inductores (p. ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) durante el tratamiento con ZYTIGA. Aunque no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inductores potentes de CYP3A4, porque del potencial para una interacción, si debe ser un inductor CYP3A4 fuerte coadministrado, aumente la frecuencia de dosificación de ZYTIGA a dos veces al día solamente durante el período de administración conjunta (p. ej., de 1,000 mg una vez al día a 1,000 mg dos veces al día). Reduzca la dosis a la dosis y frecuencia anteriores, si la se suspende el inductor concomitante fuerte de CYP3A4.

Embarazo

ZYTIGA puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada. ZYTIGA no está indicado para su uso en mujeres. ZYTIGA es contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Si se usa este medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informar al paciente del peligro potencial para el feto y el riesgo potencial para la pérdida del embarazo.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Hipertensión, hipocalemia y fluidos Retención por exceso de mineralocorticoides

ZYTIGA puede causar hipertensión hipocalemia y retención de líquidos como consecuencia del aumento de mineralocorticoides niveles resultantes de la inhibición de CYP17. En los dos ensayos clínicos aleatorios, la hipertensión de grado 3 a 4 ocurrió en el 2% de pacientes, hipocalemia de grado 3 a 4 en el 4% de los pacientes y edema de grado 3 a 4 en 1% de los pacientes tratados con ZYTIGA .

Administración conjunta de a el corticosteroide suprime el impulso de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), resultante en una reducción en la incidencia y gravedad de estas reacciones adversas. Utilizar precaución al tratar pacientes cuyas condiciones médicas subyacentes podrían ser comprometido por aumentos en la presión arterial, hipocalemia o retención de líquidos p.ej., aquellos con insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio reciente o ventricular arritmia. Use ZYTIGA con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. La seguridad de ZYTIGA en pacientes con ventricular izquierdo fracción de eyección <50% o New York Heart Association (NYHA) Clase III o IV insuficiencia cardíaca (en el Estudio 1) o insuficiencia cardíaca NYHA Clase II a IV (en el Estudio 2) no se estableció porque estos pacientes fueron excluidos de estos aleatorizados ensayos clínicos. Monitorear pacientes para hipertensión, hipocalemia y retención de líquidos al menos una vez al mes. Controlar hipertensión e hipocalemia correcta antes y durante el tratamiento con ZYTIGA

Insuficiencia adrenocortical

Se produjo insuficiencia suprarrenal en los dos estudios clínicos aleatorizados en el 0.5% de los pacientes que toman ZYTIGA y en 0.2% de pacientes que toman placebo. Se informó insuficiencia adrenocortical en pacientes que reciben ZYTIGA en combinación con prednisona, después interrupción de esteroides diarios y / o con infección concurrente o estrés. Utilizar precaución y controlar los síntomas y signos de insuficiencia adrenocortical particularmente si los pacientes se retiran de la prednisona, tienen dosis de prednisona reducciones o experimentan un estrés inusual. Síntomas y signos de adrenocortical la insuficiencia puede estar enmascarada por reacciones adversas asociadas con exceso de mineralocorticoides observado en pacientes tratados con ZYTIGA. Si es clínicamente indicado, realice pruebas apropiadas para confirmar el diagnóstico de adrenocortical insuficiencia. Se puede indicar una mayor dosis de corticosteroides antes durante y después de situaciones estresantes.

Hepatotoxicidad

En la experiencia posterior a la comercialización, ha habido Toxicidad hepática grave asociada a ZYTIGA, incluida hepatitis fulminante, insuficiencia hepática aguda y muertes.

En los dos clínicos aleatorizados los ensayos, los aumentos de ALT o AST de grado 3 o 4 (al menos 5X ULN) se informaron en 4% de pacientes que recibieron ZYTIGA, típicamente durante los primeros 3 meses después comenzando el tratamiento. Los pacientes cuya ALT o AST basal fueron elevados fueron más es probable que experimente una elevación de la prueba hepática que las que comienzan con la normalidad valores. La interrupción del tratamiento debido a aumentos de la enzima hepática ocurrió en 1% de pacientes que toman ZYTIGA. No se informaron muertes claramente relacionadas con ZYTIGA debido a eventos de hepatotoxicidad.

Mida las transaminasas séricas (ALT y AST) y niveles de bilirrubina antes de comenzar el tratamiento con ZYTIGA, cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal que reciben una reducción Dosis de ZYTIGA de 250 mg, mida ALT, AST y bilirrubina antes del inicio de tratamiento, todas las semanas durante el primer mes, cada dos semanas durante lo siguiente dos meses de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. Mida rápidamente el total sérico bilirrubina, AST y ALT si los síntomas o signos clínicos sugieren desarrollo de hepatotoxicidad. Elevaciones de AST, ALT o bilirrubina del paciente la línea de base debería provocar un monitoreo más frecuente. Si en cualquier momento AST o ALT aumentan por encima de cinco veces el ULN, o la bilirrubina se eleva por encima de tres veces el ULN interrumpa el tratamiento con ZYTIGA y controle de cerca la función hepática.

Retratamiento con ZYTIGA a la El nivel de dosis reducido puede tener lugar solo después del retorno de las pruebas de función hepática la línea de base del paciente o AST y ALT menores o iguales a 2.5X ULN y bilirrubina total menor o igual a 1.5X ULN .

Discontinuar permanentemente ZYTIGA para pacientes que desarrollan una elevación concurrente de ALT mayor de 3 x ULN y bilirrubina total mayor de 2 x ULN en ausencia de obstrucción biliar o otras causas responsables de la elevación concurrente.

La seguridad de ZYTIGA nuevo tratamiento de pacientes que desarrollan AST o ALT mayor o igual a 20X ULN y / o bilirrubina mayor o igual a 10X ULN es desconocido.

Información de asesoramiento del paciente

Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DE PACIENTES)

• Se debe informar a los pacientes que ZYTIGA y prednisona se usan juntos y no deben interrumpir ni detener ninguno de estos medicamentos sin consultar a su médico.
• Los pacientes que reciben agonistas de GnRH deben ser informados de eso necesitan mantener este tratamiento durante el curso del tratamiento con ZYTIGA y prednisona.
• Se debe informar a los pacientes que ZYTIGA no debe serlo tomado con alimentos y que no se debe consumir alimentos durante al menos dos horas antes de tomar la dosis de ZYTIGA y durante al menos una hora después de la dosis de ZYTIGA está tomada. Se les debe informar que las tabletas deben tragarse entero con agua sin triturar ni masticar. Se debe informar a los pacientes tomar ZYTIGA con alimentos provoca una mayor exposición y esto puede resultar en reacciones adversas.
• Se debe informar a los pacientes que ZYTIGA se toma una vez diariamente y la prednisona se toma dos veces al día según la de su médico instrucciones.
• Se debe informar a los pacientes que en caso de pérdida dosis diaria de ZYTIGA o prednisona, deben tomar su dosis normal día siguiente. Si se omite más de una dosis diaria, se debe informar a los pacientes informar a su médico.
• Los pacientes deben ser informados de los efectos secundarios comunes asociado con ZYTIGA, incluido edema periférico, hipocalemia, hipertensión, pruebas de función hepática elevadas e infección del tracto urinario. Dirigir al paciente a una lista completa de reacciones adversas en INFORMACIÓN PACIENTE
• Se debe informar a los pacientes que su función hepática lo hará ser monitoreado usando análisis de sangre.
• Se debe informar a los pacientes que ZYTIGA puede dañar a feto en desarrollo; así, mujeres embarazadas o mujeres que pueden estar embarazadas no debe manejar ZYTIGA sin protección, p., guantes. Los pacientes también deben hacerlo ser informado de que no se sabe si la abiraterona o sus metabolitos son presentes en el semen y deben usar un condón si tienen relaciones sexuales con una embarazada mujer. El paciente debe usar un condón y otro método efectivo de nacimiento controlar si está teniendo relaciones sexuales con una mujer en edad fértil. Estas se requieren medidas durante y durante una semana después del tratamiento con ZYTIGA

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis e deterioro de la fertilidad

Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas at dosis orales de acetato de abiraterona de 5, 15 y 50 mg / kg / día para hombres y 15, 50, y 150 mg / kg / día para mujeres. El acetato de abiraterona aumentó la combinación incidencia de adenomas y carcinomas de células intersticiales en los testículos niveles de dosis probados. Este hallazgo se considera relacionado con el actividad farmacológica de abiraterona. Las ratas se consideran más sensibles que los humanos para desarrollar tumores de células intersticiales en los testículos. Abiraterone el acetato no fue cancerígeno en ratas hembras con niveles de exposición de hasta 0.8 veces La exposición clínica humana basada en el AUC. El acetato de abiraterona no lo fue cancerígeno en un estudio de 6 meses en el ratón transgénico (Tg.rasH2).

El acetato de abiraterona y la abiraterona no indujeron mutaciones en el ensayo de mutagénesis microbiana (Ames) y no fue clastogénico en ambos el in vitro ensayo citogenético con linfocitos humanos primarios y en el interior ensayo de micronúcleos de rata vivo.

ZYTIGA tiene el potencial de afectar la función reproductiva y fertilidad en humanos basada en hallazgos en animales. En dosis repetidas de toxicidad estudios en ratas macho (13 y 26 semanas) y monos (39 semanas), atrofia se observaron aspermia / hipospermia e hiperplasia en el sistema reproductivo a ≥ 50 mg / kg / día en ratas y ≥ 250 mg / kg / día en monos y fueron consistente con la actividad farmacológica antiandrogénica de la abiraterona. Estos efectos se observaron en ratas a sistémico exposiciones similares a las humanas y en monos a exposiciones aproximadamente 0.6 veces Las AUC en humanos.

En estudios de fertilidad en ratas, reducción de peso de órganos de el sistema reproductivo, el conteo de espermatozoides, la motilidad de los espermatozoides, la morfología alterada de los espermatozoides y se observó una disminución de la fertilidad en hombres dosificados durante 4 semanas a ≥ 30 mg / kg / día. Apareamiento de hembras no tratadas con machos que recibieron 30 mg / kg / día El acetato de abiraterona resultó en un número reducido de cuerpos lúteos implantaciones y embriones vivos y una mayor incidencia de preimplantación pérdida. Los efectos sobre las ratas macho fueron reversibles después de 16 semanas desde la última administración de acetato de abiraterona. Ratas hembras dosificadas durante 2 semanas hasta el día 7 del embarazo a ≥ 30 mg / kg / día tuvo una mayor incidencia de irregular o ciclos estrales extendidos y pérdida previa a la implantación (300 mg / kg / día). Había no hay diferencias en los parámetros de apareamiento, fertilidad y basura en ratas hembras que recibió acetato de abiraterona. Los efectos sobre las ratas hembras fueron reversibles después de 4 semanas desde la última administración de acetato de abiraterona. La dosis de 30 mg / kg / día en ratas es aproximadamente 0.3 veces la dosis recomendada de 1,000 mg / día basado en el área de superficie corporal.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría X.

ZYTIGA puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada basada en su mecanismo de acción y hallazgos en animales. Mientras No hay estudios adecuados y bien controlados con ZYTIGA en mujeres embarazadas y ZYTIGA no está indicado para su uso en mujeres, es importante saberlo El uso materno de un inhibidor de CYP17 podría afectar el desarrollo del feto. El acetato de abiraterona causó toxicidad en el desarrollo en ratas preñadas en exposiciones que fueron más bajos que en pacientes que recibieron la dosis recomendada. ZYTIGA es contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas mientras reciben el droga. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe al paciente del peligro potencial para el feto y el riesgo potencial de pérdida del embarazo. Asesorar a las mujeres de la reproducción potencial para evitar quedar embarazada durante el tratamiento con ZYTIGA .

En un estudio de toxicidad del desarrollo embrio-fetal en ratas, El acetato de abiraterona causó toxicidad en el desarrollo cuando se administró por vía oral dosis de 10, 30 o 100 mg / kg / día durante todo el período de organogénesis (días gestacionales 6-17). Los hallazgos incluyeron letalidad embrio-fetal (aumentó pérdida y resorciones posteriores a la implantación y disminución del número de fetos vivos), retraso del desarrollo fetal (efectos esqueléticos) y efectos urogenitales (bilateral dilatación del uréter) a dosis ≥ 10 mg / kg / día, disminución del anogenital fetal distancia a ≥ 30 mg / kg / día, y disminución del peso corporal fetal a 100 mg / kg / día. Las dosis ≥ 10 mg / kg / día causaron toxicidad materna. Las dosis probadas en ratas resultó en exposiciones sistémicas (AUC) de aproximadamente 0.03, 0.1 y 0.3 veces, respectivamente, el AUC en pacientes.

Madres lactantes

ZYTIGA no está indicado para su uso en mujeres. No se sabe si el acetato de abiraterona se excreta en la leche humana. Porque muchas drogas lo son excretado en la leche humana y debido al potencial de graves adversos reacciones en lactantes de ZYTIGA, se debe tomar una decisión para cualquiera de ellos suspender la lactancia o suspender la droga teniendo en cuenta la importancia de la droga a la madre.

Uso pediátrico

Seguridad y efectividad de ZYTIGA en pacientes pediátricos No se han establecido.

Uso geriátrico

Del número total de pacientes que reciben ZYTIGA en fase 3 ensayos, el 73% de los pacientes tenían 65 años y más y el 30% tenían 75 años y terminado. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre ellas estos pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los ancianos y los jóvenes pacientes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores fuera.

Pacientes con insuficiencia hepática

Se examinó la farmacocinética de abiraterona sujetos con insuficiencia hepática basal leve (N = 8) o moderada (N = 8) (Child-Pugh Clase A y B, respectivamente) y en 8 sujetos de control saludable con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) de abiraterona después de a la dosis oral única de 1,000 mg de ZYTIGA aumentó aproximadamente 1.1 veces y 3.6 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal leve y moderada respectivamente en comparación con sujetos con función hepática normal.

En otro ensayo, la farmacocinética de abiraterona fueron examinados en sujetos con insuficiencia hepática basal grave (N = 8) (Child-Pugh Clase C) y en 8 sujetos de control sanos con hígado normal función. La exposición sistémica (AUC) de la abiraterona aumentó aproximadamente 7 veces y la fracción de fármaco libre aumentó 2 veces en sujetos con severidad insuficiencia hepática basal en comparación con sujetos con función hepática normal.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve basal. En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal deterioro (Child-Pugh Clase B), reduzca la dosis recomendada de ZYTIGA a 250 mg una vez al día. No use ZYTIGA en pacientes con insuficiencia hepática basal grave deterioro (Child-Pugh Clase C). Si elevaciones en ALT o AST> 5X ULN o bilirrubina total> 3X ULN ocurre en pacientes con insuficiencia hepática moderada basal suspender el tratamiento con ZYTIGA.

Para pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento, Se puede requerir la interrupción del tratamiento y el ajuste de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal

En un ensayo dedicado a la insuficiencia renal, la PK media los parámetros fueron comparables entre sujetos sanos con función renal normal (N = 8) y aquellos con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en hemodiálisis (N = 8) después una dosis oral única de 1,000 mg de ZYTIGA. No es necesario ajustar la dosis pacientes con insuficiencia renal.

In vitro Se mostraron estudios con microsomas hepáticos humanos que la abiraterona tiene el potencial de inhibir CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8 y a menor medida CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 / 5.

En un in vivo ensayo de interacción fármaco-fármaco, la Cmáx y el AUC de dextrometorfano (sustrato CYP2D6) se incrementaron 2.8 y 2.9 veces respectivamente cuando se administró dextrometorfano 30 mg con acetato de abiraterona 1,000 mg diarios (más prednisona 5 mg dos veces al día). Las AUC para dextrorphan, el metabolito activo de dextrometorfano, aumentó aproximadamente 1.3 veces.

En un estudio clínico para determinar los efectos de acetato de abiraterona 1,000 mg diarios (más prednisona 5 mg dos veces al día) en a dosis única de 100 mg del sustrato CYP1A2 teofilina, sin aumento en Se observó exposición sistémica a teofilina.

La abiraterona es un sustrato de CYP3A4 in vitro En un. Estudio clínico de interacción farmacocinética de sujetos sanos pretratados con un inductor fuerte de CYP3A4 (rifampicina, 600 mg diarios durante 6 días) seguido de a dosis única de acetato de abiraterona 1,000 mg, el AUC∞ plasmático medio de la abiraterona disminuyó en un 55%.

En un estudio clínico separado de interacción farmacocinética de sujetos sanos, administración conjunta de ketoconazol, un inhibidor fuerte de CYP3A4, no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de abiraterona.

En un ensayo de interacción fármaco-fármaco CYP2C8 en saludable sujetos, el AUC de pioglitazona aumentó en un 46% cuando la pioglitazona fue administrado junto con una dosis única de 1,000 mg de acetato de abiraterona.

In vitro, abiraterona y sus principales metabolitos fueron se muestra que inhibe el transportador de absorción hepática OATP1B1. No hay clínica datos disponibles para confirmar la interacción basada en el transportador.

Embarazo Categoría X.

ZYTIGA puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada basada en su mecanismo de acción y hallazgos en animales. Mientras No hay estudios adecuados y bien controlados con ZYTIGA en mujeres embarazadas y ZYTIGA no está indicado para su uso en mujeres, es importante saberlo El uso materno de un inhibidor de CYP17 podría afectar el desarrollo del feto. El acetato de abiraterona causó toxicidad en el desarrollo en ratas preñadas en exposiciones que fueron más bajos que en pacientes que recibieron la dosis recomendada. ZYTIGA es contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas mientras reciben el droga. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe al paciente del peligro potencial para el feto y el riesgo potencial de pérdida del embarazo. Asesorar a las mujeres de la reproducción potencial para evitar quedar embarazada durante el tratamiento con ZYTIGA .

En un estudio de toxicidad del desarrollo embrio-fetal en ratas, El acetato de abiraterona causó toxicidad en el desarrollo cuando se administró por vía oral dosis de 10, 30 o 100 mg / kg / día durante todo el período de organogénesis (días gestacionales 6-17). Los hallazgos incluyeron letalidad embrio-fetal (aumentó pérdida y resorciones posteriores a la implantación y disminución del número de fetos vivos), retraso del desarrollo fetal (efectos esqueléticos) y efectos urogenitales (bilateral dilatación del uréter) a dosis ≥ 10 mg / kg / día, disminución del anogenital fetal distancia a ≥ 30 mg / kg / día, y disminución del peso corporal fetal a 100 mg / kg / día. Las dosis ≥ 10 mg / kg / día causaron toxicidad materna. Las dosis probadas en ratas resultó en exposiciones sistémicas (AUC) de aproximadamente 0.03, 0.1 y 0.3 veces, respectivamente, el AUC en pacientes.

Los siguientes se discuten con más detalle en otros secciones del etiquetado :

• Hipertensión, hipocalemia y retención de líquidos debido a Exceso de mineralocorticoides.
• Insuficiencia adrenocortical.
• Hepatotoxicidad.

Experiencia en ensayos clínicos

Porque los ensayos clínicos son realizado en condiciones muy variables, tasas de reacción adversas observadas en Los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas del ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la clínica práctica.

Dos al azar ensayos clínicos multicéntricos controlados con placebo inscribieron pacientes que tenían cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que usaban a agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o fue tratado previamente con orquiectomía. Tanto en el Estudio 1 como en el Estudio 2, ZYTIGA se administró a una dosis de 1,000 mg diarios en combinación con prednisona 5 mg dos veces al día en el activo brazos de tratamiento. Placebo más prednisona 5 mg dos veces al día se administró al control pacientes.

El adverso más común reacciones (≥ 10%) informadas en los dos ensayos clínicos aleatorios que ocurrió con mayor frecuencia (> 2%) en el brazo de acetato de abiraterona fueron fatiga hinchazón o molestias articulares, edema, sofocos, diarrea, vómitos, tos, hipertensión, etc disnea, infección del tracto urinario y contusión.

El laboratorio más común anormalidades (> 20%) informadas en los dos ensayos clínicos aleatorios que ocurrió con mayor frecuencia (≥ 2%) en el brazo de acetato de abiraterona fueron anemia, elevada fosfatasa alcalina, hipertrigliceridemia, linfopenia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, AST elevado, hipofosfatemia, ALT elevada e hipocalemia.

Estudio 1: CRPC metastásico Después de la quimioterapia

El estudio 1 incluyó a 1195 pacientes con CRPC metastásico que había recibido quimioterapia previa con docetaxel. Pacientes no eran elegibles si AST y / o ALT ≥ 2.5X ULN en ausencia de hígado metástasis. Los pacientes con metástasis hepáticas fueron excluidos si AST y / o ALT > 5X ULN .

La tabla 1 muestra las reacciones adversas en el brazo ZYTIGA en el Estudio 1 que ocurrió con un aumento absoluto ≥ 2% en frecuencia en comparación con placebo o fueron eventos de especial interés. La mediana La duración del tratamiento con ZYTIGA fue de 8 meses.

Tabla 1: Reacciones adversas debido a ZYTIGA en el Estudio 1

La tabla 2 muestra el laboratorio anormalidades de interés del Estudio 1. Grado 3-4 bajo fósforo sérico (7%) y bajo contenido de potasio (5%) ocurrió a una tasa mayor o igual al 5% en el ZYTIGA brazo.

Tabla 2: Anomalías de interés de laboratorio en el Estudio 1

Estudio 2: CRPC metastásico antes de Quimioterapia

El estudio 2 incluyó a 1088 pacientes con CRPC metastásico que no había recibido quimioterapia citotóxica previa. Los pacientes no eran elegibles si AST y / o ALT ≥ 2.5X ULN y los pacientes sí excluido si tenían metástasis hepáticas.

La tabla 3 muestra las reacciones adversas en el brazo ZYTIGA en el Estudio 2 que ocurrió con un aumento absoluto ≥ 2% en frecuencia en comparación con placebo. La mediana de duración del tratamiento con ZYTIGA fue de 13.8 meses.

Tabla 3: Reacciones adversas en ≥ 5% de los pacientes en el brazo de ZYTIGA en el estudio 2

La tabla 4 muestra laboratorio anormalidades que ocurrieron en más del 15% de los pacientes y más con frecuencia (> 5%) en el brazo de ZYTIGA en comparación con placebo en el Estudio 2. Grado 3-4 linfopenia (9%), hiperglucemia (7%) y alta alanina aminotransferasa (6%) ocurrió a una tasa superior al 5% en el brazo ZYTIGA.

Tabla 4: Laboratorio Anomalías en> 15% de los pacientes en el brazo de estudio ZYTIGA 2

Adverso cardiovascular Reacciones

En los datos combinados para En los estudios 1 y 2, la insuficiencia cardíaca se produjo con mayor frecuencia en pacientes tratados con ZYTIGA en comparación con los pacientes en el brazo placebo (2.1% versus 0.7%). Grado Se produjo 3-4 insuficiencia cardíaca en el 1,6% de los pacientes que tomaron ZYTIGA y dieron lugar a 5 interrupciones del tratamiento y 2 muertes. Se produjo insuficiencia cardíaca de grado 3-4 0.2% de pacientes que toman placebo. No hubo interrupciones del tratamiento y una muerte por insuficiencia cardíaca en el grupo placebo.

En los estudios 1 y 2, la mayoría de arritmias fueron de grado 1 o 2. Hubo una muerte asociada con arritmia y un paciente con muerte súbita en los brazos de ZYTIGA y sin muertes en los brazos de placebo. Hubo 7 (0.5%) muertes por paro cardiorrespiratorio en los brazos de ZYTIGA y 3 (0.3%) muertes en los brazos de placebo. Isquemia miocárdica o infarto de miocardio provocó la muerte de 3 pacientes en los brazos de placebo y 2 muertes en los brazos de ZYTIGA.

Experiencia de postmarketing

El siguiente adicional Se han identificado reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de ZYTIGA Porque estas reacciones se informan voluntariamente de una población de incertidumbre tamaño, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Respiratorio, torácico y Trastornos mediastínicos: neumonitis no infecciosa.

Musculoesquelético y Trastornos del tejido conectivo: miopatía, incluida la rabdomiólisis.

Trastornos hepatobiliares : hepatitis fulminante incluyendo insuficiencia hepática aguda y muerte.

La experiencia humana de sobredosis con ZYTIGA es limitada.

No hay antídoto específico. En el caso de un sobredosis, detener ZYTIGA, tomar medidas generales de apoyo, incluso monitoreo de arritmias e insuficiencia cardíaca y evaluar la función hepática.

Tras la administración de acetato de abiraterona, el Se ha estudiado la farmacocinética de abiraterona y acetato de abiraterona sujetos sanos y en pacientes con próstata metastásica resistente a la castración cáncer (CRPC). In vivo, el acetato de abiraterona se convierte en abiraterona. En estudios clínicos, las concentraciones plasmáticas de acetato de abiraterona fueron inferiores niveles detectables (<0.2 ng / ml) en> 99% de las muestras analizadas.

Absorción

Después de la administración oral de acetato de abiraterona a pacientes con PCC metastásica, la mediana del tiempo para alcanzar el plasma máximo Las concentraciones de abiraterona son de 2 horas. La acumulación de abiraterona se observa en estado estacionario, con una exposición 2 veces mayor (AUC en estado estacionario) en comparación con a dosis única de 1,000 mg de acetato de abiraterona.

A la dosis de 1,000 mg diarios en pacientes con metástasis CRPC, los valores de estado estacionario (media ± DE) de Cmax fueron 226 ± 178 ng / ml y de AUC fueron 993 ± 639 ng.hr/ml. No hubo desviación importante de la proporcionalidad de la dosis observado en el rango de dosis de 250 mg a 1,000 mg. Sin embargo, la exposición no fue aumentó significativamente cuando la dosis se duplicó de 1,000 a 2,000 mg (8% aumento en el AUC medio).

La exposición sistémica de abiraterona aumenta cuando El acetato de abiraterona se administra con alimentos. En sujetos sanos abiraterona Cmax y AUC0-∞ fueron aproximadamente 7 y 5 veces más altos, respectivamente cuando se administró una dosis única de acetato de abiraterona con una comida baja en grasa (7% de grasa, 300 calorías) y aproximadamente 17 y 10 veces más, respectivamente cuando se administró una dosis única de acetato de abiraterona con un alto contenido de grasa (57%) grasa, 825 calorías) comida en comparación con el ayuno nocturno. Abiraterone AUC0-∞ fue aproximadamente 7 veces o 1.6 veces mayor, respectivamente, cuando una dosis única de acetato de abiraterona se administró 2 horas después o 1 hora antes de un medio harina gorda (25% de grasa, 491 calorías) en comparación con el ayuno nocturno.

Exposiciones sistémicas de abiraterona en pacientes con CRPC metastásico, después de la administración repetida de acetato de abiraterona, fueron similares cuando El acetato de abiraterona se tomó con comidas bajas en grasa durante 7 días y aumentó aproximadamente 2 veces cuando se toma con comidas altas en grasa durante 7 días en comparación con cuándo tomado al menos 2 horas después de una comida y al menos 1 hora antes de una comida durante 7 dias.

Dada la variación normal en el contenido y la composición de comidas, tomar ZYTIGA con las comidas tiene el potencial de aumentar y exposiciones altamente variables. Por lo tanto, no se debe consumir alimentos al menos dos horas antes de tomar la dosis de ZYTIGA y durante al menos una hora después Se toma la dosis de ZYTIGA. Las tabletas deben tragarse enteras con agua.

Distribución y unión a proteínas

La abiraterona está altamente unida (> 99%) al plasma humano proteínas, albúmina y glucoproteína ácida alfa-1. El aparente estado estacionario el volumen de distribución (media ± DE) es de 19,669 ± 13,358 L . In vitro Los estudios muestran que a concentraciones clínicamente relevantes, acetato de abiraterona y abiraterona no son sustratos de la glicoproteína P (P-gp) y ese acetato de abiraterona es un inhibidor de P-gp.

Metabolismo

Después de la administración oral de acetato de 14C-abiraterona como cápsulas, el acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona (activo metabolito). La conversión es probable a través de la actividad esterasa (las esterasas no se han identificado) y no está mediado por CYP. Los dos circulantes principales Los metabolitos de la abiraterona en plasma humano son el sulfato de abiraterona (inactivo) y sulfato de abiraterona de N-óxido (inactivo), que representan aproximadamente el 43% de exposición cada uno. CYP3A4 y SULT2A1 son las enzimas involucradas en la formación de N-óxido de abiraterona sulfato y SULT2A1 está involucrado en la formación de sulfato de abiraterona.

Excreción

En pacientes con PCC metastásica, la terminal media la vida media de abiraterona en plasma (media ± DE) es de 12 ± 5 horas. Después oral administración de acetato de 14C-abiraterona, aproximadamente el 88% de la radioactiva la dosis se recupera en las heces y aproximadamente el 5% en la orina. Los principales compuestos presente en las heces están sin cambios el acetato de abiraterona y la abiraterona (aproximadamente 55% y 22% de la dosis administrada, respectivamente).

Pacientes con insuficiencia hepática

Se examinó la farmacocinética de abiraterona sujetos con insuficiencia hepática basal leve (N = 8) o moderada (N = 8) (Child-Pugh Clase A y B, respectivamente) y en 8 sujetos de control saludable con función hepática normal. Exposición sistémica a abiraterona después de un solo oral La dosis de 1,000 mg administrada en condiciones de ayuno aumentó aproximadamente 1.1 veces y 3.6 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal leve y moderada respectivamente. La vida media de la abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en sujetos con insuficiencia hepática leve y aproximadamente 19 horas en sujetos con insuficiencia hepática moderada.

En otro ensayo, la farmacocinética de abiraterona fueron examinados en sujetos con insuficiencia hepática basal grave (N = 8) (Child-Pugh Clase C) y en 8 sujetos de control sanos con hígado normal función. La exposición sistémica (AUC) de la abiraterona aumentó aproximadamente 7 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal grave en comparación con sujetos con función hepática normal. Además, se encontró la unión media a proteínas ser más bajo en el grupo de insuficiencia hepática grave en comparación con lo normal grupo de función hepática, que resultó en un aumento de dos veces en la fracción de fármaco libre en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal

Se examinó la farmacocinética de abiraterona pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en un programa estable de hemodiálisis (N = 8) y en sujetos de control coincidentes con función renal normal (N = 8). En el Cohorte ESRD del ensayo, se administró una dosis única de 1,000 mg de ZYTIGA en ayunas condiciones 1 hora después de la diálisis, y muestras para análisis farmacocinético fueron recogido hasta 96 horas después de la dosis. Exposición sistémica a abiraterona después de a la dosis oral única de 1,000 mg no aumentó en sujetos con insuficiencia renal en etapa terminal enfermedad en diálisis, en comparación con sujetos con función renal normal.