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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 24.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
Las cápsulas de JALYN, que contienen 0,5 mg de dutasterida y 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina, son cápsulas oblongas de capa dura con un cuerpo marrón y una tapa naranja impresa con "GS 7CZ" en tinta negra.
Almacenamiento y manejo
JALYN Las cápsulas, que contienen 0,5 mg de dutasterida y 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina, son cápsulas oblongas de capa dura con un cuerpo marrón y una tapa naranja impresa con "GS 7CZ" en tinta negra. Están disponibles en botellas con cierres a prueba de niños de la siguiente manera:
Botella de 30 (NDC 0173-0809-13).
Botella de 90 (NDC 0173-0809-59).
Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas de 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F). Las cápsulas pueden deformarse y / o decolorarse si se mantienen a altas temperaturas.
La dutasterida se absorbe a través de la piel. Las cápsulas de JALYN no deben ser manejadas por mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas debido a la posibilidad de absorción de dutasterida y al riesgo potencial posterior para un feto masculino en desarrollo.
Fabricado para: GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709. Revisado: noviembre de 2017
Tratamiento de hiperplasia prostática benigna (HPB)
JALYN® (dutasterida y clorhidrato de tamsulosina) están indicadas para el tratamiento de la HPB sintomática en hombres con próstata agrandada.
Limitaciones de uso
Los productos que contienen dutasterida, incluido JALYN, no están aprobados para la prevención del cáncer de próstata.
La dosis recomendada de JALYN es de 1 cápsula (0,5 mg de dutasteruro y 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina) tomada una vez al día aproximadamente 30 minutos después de la misma comida cada día.
Las cápsulas deben tragarse enteras y no masticadas ni abiertas. El contacto con el contenido de la cápsula JALYN puede provocar irritación de la mucosa orofaríngea.
JALYN está contraindicado para su uso en :
- Embarazo. En estudios de reproducción animal y toxicidad del desarrollo, la dutasterida inhibió el desarrollo de genitales externos del feto masculino. Por lo tanto, JALYN puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si se usa JALYN durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma JALYN, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.
- Mujeres en edad fértil.
- Pacientes pediátricos.
- Pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa previamente demostrada (p. Ej., reacciones cutáneas graves, angioedema, urticaria, prurito, síntomas respiratorios) a la dutasterida, otros inhibidores de la 5alfa-reductasa, tamsulosina o cualquier otro componente de JALYN
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Hipotensión ortostática
Al igual que con otros antagonistas alfa-adrenérgicos, puede ocurrir hipotensión ortostática (hipotensión postural, mareos y vértigo) en pacientes tratados con productos que contienen tamsulosina, incluido JALYN, y puede provocar síncope. Se debe advertir a los pacientes que comienzan el tratamiento con JALYN que eviten situaciones en las que el síncope pueda provocar una lesión.
Interacciones farmacológicas
Inhibidores fuertes de CYP3A4
Los productos que contienen tamsulosina, incluido JALYN, no deben administrarse conjuntamente con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej., ketoconazol) ya que esto puede aumentar significativamente la exposición a la tamsulosina.
Inhibidores moderados de CYP3A4, inhibidores de CYP2D6, o una combinación de inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6
Los productos que contienen tamsulosina, incluido JALYN, deben usarse con precaución cuando se administran conjuntamente con inhibidores moderados de CYP3A4 (p. Ej., eritromicina), fuerte (p. ej., paroxetina) o moderada (p. ej., terbinafina) inhibidores de CYP2D6, una combinación de inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6, o en pacientes que se sabe que son metabolizadores lentos de CYP2D6, ya que existe el potencial de un aumento significativo en la exposición a la tamsulosina.
Cimetidina
Se recomienda precaución cuando los productos que contienen tamsulosina, incluido JALYN, se administran conjuntamente con cimetidina.
Otros antagonistas alfa-adrenérgicos
Los productos que contienen tamsulosina, incluido JALYN, no deben administrarse conjuntamente con otros antagonistas alfa-adrenérgicos debido al mayor riesgo de hipotensión sintomática.
Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5)
Se recomienda precaución cuando los productos que contienen antagonistas alfa-adrenérgicos, incluido JALYN, se administran conjuntamente con inhibidores de PDE-5. Los antagonistas alfa-adrenérgicos y los inhibidores de PDE-5 son vasodilatadores que pueden reducir la presión arterial. El uso concomitante de estas 2 clases de medicamentos puede causar hipotensión sintomática.
Warfarina
Se debe tener precaución con la administración concomitante de warfarina y productos que contienen tamsulosina, incluido JALYN
Efectos sobre el antígeno prostático específico (PSA) y el uso de PSA en la detección del cáncer de próstata
La administración conjunta de dutasterida con tamsulosina resultó en cambios similares al PSA sérico que con la monoterapia con dutasterida.
En ensayos clínicos, la dutasterida redujo la concentración sérica de PSA en aproximadamente un 50% dentro de los 3 a 6 meses posteriores al tratamiento. Esta disminución fue predecible en todo el rango de valores de PSA en pacientes con HPB sintomática, aunque puede variar en individuos. El tratamiento que contiene dutasterida, incluido JALYN, también puede causar disminuciones en el PSA sérico en presencia de cáncer de próstata. Para interpretar los PSA en serie en hombres tratados con un producto que contiene dutasterida, incluido JALYN, se debe establecer un nuevo PSA de referencia al menos 3 meses después de comenzar el tratamiento y controlar el PSA periódicamente a partir de entonces. Cualquier aumento confirmado del valor de PSA más bajo durante un tratamiento que contenga dutasterida, incluido JALYN, puede indicar la presencia de cáncer de próstata y debe evaluarse, incluso si los niveles de PSA aún están dentro del rango normal para los hombres que no toman 5-alfa- inhibidor de la reductasa. El incumplimiento de JALYN también puede afectar los resultados de la prueba de PSA.
Para interpretar un valor de PSA aislado en un hombre tratado con JALYN, durante 3 meses o más, el valor de PSA debe duplicarse para compararlo con los valores normales en hombres no tratados.
La relación PSA de libre a total (PSA de porcentaje libre) permanece constante, incluso bajo la influencia de la dutasterida. Si los médicos eligen usar PSA sin porcentaje como ayuda en la detección de cáncer de próstata en hombres que reciben JALYN, no parece necesario ajustar su valor.
Mayor riesgo de cáncer de próstata de alto grado
En hombres de 50 a 75 años con una biopsia negativa previa para el cáncer de próstata y un PSA basal entre 2.5 ng / ml y 10.0 ng / ml tomando dutasterida en la reducción de 4 años por Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCIR) juicio, hubo una mayor incidencia de cáncer de próstata con puntaje de Gleason de 8 a 10 en comparación con los hombres que tomaron placebo (dutasterida 1.0% versus placebo 0.5%). En un ensayo clínico de 7 años controlado con placebo con otro inhibidor de la 5-alfa-reductasa (finasterida 5 mg, PROSCAR)®), se observaron resultados similares para el puntaje de Gleason de 8 a 10 cáncer de próstata (finasterida 1.8% versus placebo 1.1%).
Los inhibidores de la 5-alfa-reductasa pueden aumentar el riesgo de desarrollar cáncer de próstata de alta ley. No se ha establecido si el efecto de los inhibidores de la 5-alfa-reductasa para reducir el volumen de próstata o los factores relacionados con el ensayo afectaron los resultados de estos ensayos.
Evaluación para otras enfermedades urológicas
Antes de iniciar el tratamiento con JALYN, se debe considerar otras afecciones urológicas que pueden causar síntomas similares. Además, la HPB y el cáncer de próstata pueden coexistir.
Exposición de mujeres: riesgo para el feto masculino
Las cápsulas de JALYN no deben ser manejadas por una mujer que está embarazada o que podría quedar embarazada. La dutasterida se absorbe a través de la piel y podría provocar una exposición fetal no deseada. Si una mujer que está embarazada o podría quedar embarazada entra en contacto con una cápsula con fugas, el área de contacto debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.
Priapismo
Priapismo (persistente dolorosa erección del pene no relacionada con la actividad sexual) ha sido asociado (probablemente menos de 1 en 50,000) con el uso de antagonistas alfa-adrenérgicos, incluyendo tamsulosina, que es un componente de JALYN. Porque esta condición puede conducir a una impotencia permanente si no se trata adecuadamente, Se debe informar a los pacientes sobre la gravedad de la afección.
Donación de sangre
Los hombres que reciben tratamiento con un producto que contiene dutasterida, incluido JALYN, no deben donar sangre hasta que hayan pasado al menos 6 meses después de su última dosis. El propósito de este período diferido es evitar la administración de dutasterida a una receptora de transfusión femenina embarazada.
Síndrome de iris con disquete intraoperativo
Se ha observado el síndrome de iris con disquete intraoperatorio (IFIS) durante la catarata y la cirugía de glaucoma en algunos pacientes tratados previamente con antagonistas alfa-adrenérgicos, incluida la tamsulosina, que es un componente de JALYN
La mayoría de los informes fueron en pacientes que tomaron el antagonista alfa-adrenérgico cuando ocurrió el IFIS, pero en algunos casos, el antagonista alfa-adrenérgico se detuvo antes de la cirugía. En la mayoría de estos casos, el antagonista alfa-adrenérgico se había detenido recientemente antes de la cirugía (de 2 a 14 días), pero en algunos casos, se informó IFIS después de que los pacientes habían estado fuera del antagonista alfa-adrenérgico durante un período más largo (5 semanas a 9 meses). El IFIS es una variante del síndrome de la pupila pequeña y se caracteriza por la combinación de un iris flácido que se ondula en respuesta a las corrientes de riego intraoperatorias, miosis intraoperatoria progresiva a pesar de la dilatación preoperatoria con fármacos midriáticos estándar y el posible prolapso del iris hacia las incisiones de facoemulsificación. El oftalmólogo del paciente debe estar preparado para posibles modificaciones a su técnica quirúrgica, como la utilización de ganchos de iris, anillos dilatadores de iris o sustancias viscoelásticas.
IFIS puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante y después de la operación. No se ha establecido el beneficio de suspender la terapia antagonista alfa-adrenérgica antes de la cataratas o la cirugía de glaucoma. No se recomienda el inicio de la terapia con tamsulosina en pacientes para quienes está programada la catarata o la cirugía de glaucoma.
Alergia al sulfa
En pacientes con alergia a la sulfola, rara vez se ha informado una reacción alérgica a la tamsulosina. Si un paciente informa una alergia a la sulfosa grave o potencialmente mortal, se debe tener precaución al administrar productos que contienen tamsulosina, incluido JALYN
Efecto sobre las características del semen
Dutasterida
Los efectos de la dutasterida 0.5 mg / día sobre las características del semen se evaluaron en voluntarios normales de 18 a 52 años (n = 27 dutasterida, n = 23 placebo) durante 52 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento posterior al tratamiento. A las 52 semanas, las reducciones porcentuales medias desde el inicio en el recuento total de espermatozoides, el volumen de semen y la motilidad de los espermatozoides fueron del 23%, 26% y 18%, respectivamente, en el grupo de dutasterida cuando se ajustaron para los cambios desde el inicio en el grupo placebo. La concentración de esperma y la morfología de los espermatozoides no se vieron afectadas. Después de 24 semanas de seguimiento, el cambio porcentual medio en el recuento total de espermatozoides en el grupo de dutasterida se mantuvo un 23% más bajo que el valor inicial. Si bien los valores medios para todos los parámetros de semen en todos los puntos de tiempo permanecieron dentro de los rangos normales y no cumplieron con los criterios predefinidos para un cambio clínicamente significativo (30%) 2 sujetos en el grupo de dutasterida tuvieron disminuciones en el recuento de espermatozoides de más del 90% desde el inicio a las 52 semanas, con recuperación parcial en el seguimiento de 24 semanas. Se desconoce la importancia clínica del efecto de la dutasterida sobre las características del semen para la fertilidad de un paciente individual.
Tamsulosina
No se han evaluado los efectos del clorhidrato de tamsulosina sobre el recuento de espermatozoides o la función de los espermatozoides.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE).
Hipotensión ortostática
Informe a los pacientes sobre la posible aparición de síntomas relacionados con la hipotensión ortostática, como mareos y vértigo, y el riesgo potencial de síncope al tomar JALYN. Precaución para que los pacientes comiencen el tratamiento con JALYN para evitar situaciones en las que podría producirse una lesión en caso de que ocurra un síncope (p. Ej., conducción, operación de maquinaria, realización de tareas peligrosas). Aconseje a los pacientes que se sienten o se acuesten ante los primeros signos de hipotensión ortostática.
Interacciones farmacológicas
Informe a los pacientes que JALYN no debe usarse en combinación con inhibidores fuertes de CYP3A4.
Monitoreo de PSA
Informe a los pacientes que JALYN reduce los niveles séricos de PSA en aproximadamente un 50% dentro de los 3 a 6 meses posteriores a la terapia, aunque puede variar para cada individuo. Para los pacientes sometidos a pruebas de detección de PSA, los aumentos en los niveles de PSA durante el tratamiento con JALYN pueden indicar la presencia de cáncer de próstata y deben ser evaluados por un proveedor de atención médica.
Riesgo de cáncer de próstata de alto grado
Informe a los pacientes que hubo un aumento en el cáncer de próstata de alta ley en hombres tratados con inhibidores de la 5alfa-reductasa (que están indicados para el tratamiento de la HPB) incluyendo dutasterida, que es un componente de JALYN, en comparación con los tratados con placebo en ensayos que analizan el uso de estos medicamentos para reducir el riesgo de cáncer de próstata.
Exposición de mujeres: riesgo para el feto masculino
Informe a los pacientes que las cápsulas de JALYN no deben ser manejadas por una mujer que está embarazada o que podría quedar embarazada debido a la posibilidad de absorción de dutasterida y al riesgo potencial posterior para un feto masculino en desarrollo. La dutasterida se absorbe a través de la piel y podría provocar una exposición fetal no deseada. Si una mujer embarazada o una mujer en edad fértil entra en contacto con las cápsulas de JALYN con fugas, el área de contacto debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.
Instrucciones de uso
Las cápsulas de JALYN deben tragarse enteras y no masticadas, trituradas o abiertas. Las cápsulas de JALYN pueden deformarse y / o decolorarse si se mantienen a altas temperaturas. Si esto ocurre, no se deben usar cápsulas.
Priapismo
Informe a los pacientes sobre la posibilidad de priapismo como resultado del tratamiento con JALYN u otros medicamentos que contengan alfa-adrenérgicos-antagonistas. Informe a los pacientes que esta reacción es extremadamente rara, pero puede conducir a una disfunción eréctil permanente si no se lleva a atención médica inmediata.
Donación de sangre
Informe a los hombres tratados con JALYN que no deben donar sangre hasta al menos 6 meses después de su última dosis para evitar que las mujeres embarazadas reciban dutasterida a través de la transfusión de sangre. Los niveles séricos de dutasterida son detectables durante 4 a 6 meses después de que finaliza el tratamiento.
Síndrome de iris con disquete intraoperativo (IFIS)
Aconseje a los pacientes que consideran la cataratas o la cirugía de glaucoma que le digan a su oftalmólogo que toman o han tomado JALYN, un producto que contiene antagonistas alfa adrenérgicos.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios no clínicos con JALYN. La siguiente información se basa en estudios realizados con dutasterida o tamsulosina.
Carcinogénesis
Dutasterida
Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones B6C3F1 a dosis de 3, 35), 250, y 500 mg / kg / día para hombres y 3, 35), y 250 mg / kg / día para mujeres; Se observó una mayor incidencia de adenomas hepatocelulares benignos a 250 mg / kg / día (290 veces el MRHD de una dosis diaria de 0.5 mg) solo en ratones hembras. Se han detectado dos de los 3 principales metabolitos humanos en ratones. La exposición a estos metabolitos en ratones es menor que en humanos o no se conoce.
En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas Han Wistar, a dosis de 1.5, 7.5 y 53 mg / kg / día en machos y 0.8, 6.3 y 15 mg / kg / día en hembras, hubo un aumento en las células de Leydig adenomas en los testículos a 135 veces el MRHD (53 mg / kg / día y más. Una mayor incidencia de hiperplasia de células de Leydig estuvo presente en 52 veces el MRHD (dosis de ratas macho de 7,5 mg / kg / día y más). Se ha demostrado una correlación positiva entre los cambios proliferativos en las células de Leydig y un aumento en los niveles de la hormona luteinizante circulante con inhibidores de la 5-alfa-reductasa y es consistente con un efecto sobre el eje hipotalámico-pituitario-testicular después de la inhibición de la 5-alfa-reductasa. A dosis tumorigénicas, los niveles de hormona luteinizante en ratas aumentaron en un 167%. En este estudio, los principales metabolitos humanos se analizaron para determinar su carcinogenicidad aproximadamente de 1 a 3 veces la exposición clínica esperada.
Tamsulosina
En un ensayo de carcinogenicidad en ratas, no se observaron aumentos en la incidencia de tumores en ratas administradas hasta 3 veces el MRHD de 0.8 mg / día (basado en el AUC de dosis animales de hasta 43 mg / kg / día en machos y hasta 52 mg / kg / día en hembras) con la excepción de un aumento modesto en la frecuencia de fibroadenomas de glándulas mamarias en ratas hembras que reciben dosis de 5,4 mg / kg o más.
En un ensayo de carcinogenicidad, los ratones recibieron hasta 8 veces el MRHD de tamsulosina (dosis orales de hasta 127 mg / kg / día en hombres y 158 mg / kg / día en mujeres). No hubo hallazgos tumorales significativos en ratones machos. Las ratones hembras tratadas durante 2 años con las 2 dosis más altas de 45 y 158 mg / kg / día tuvieron aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de fibroadenomas de glándulas mamarias (P<0.0001) y adenocarcinomas.
El aumento de la incidencia de neoplasias de la glándula mamaria en ratas y ratones hembras se consideró secundario a la hiperprolactinemia inducida por tamsulosina. No se sabe si la tamsulosina eleva la prolactina en humanos. Se desconoce la relevancia para el riesgo humano de los hallazgos de tumores endocrinos mediados por prolactina en roedores.
Mutagénesis
Dutasterida
Se analizó la genotoxicidad de la dutasterida en un ensayo de mutagénesis bacteriana (prueba de Ames), un ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino (CHO) y un ensayo de micronúcleos en ratas. Los resultados no indicaron ningún potencial genotóxico del fármaco original. Dos metabolitos humanos principales también fueron negativos en la prueba de Ames o en una prueba de Ames abreviada.
Tamsulosina
La tamsulosina no produjo evidencia de potencial mutagénico in vitro en la prueba de mutación inversa de Ames, ensayo de linfoma de ratón timidina quinasa, ensayo de síntesis de reparación de ADN no programado y ensayos de aberración cromosómica en células CHO o linfocitos humanos. No hubo efectos mutagénicos en el in vivo intercambio de cromátidas hermanas y ensayo de micronúcleos de ratón.
Deterioro de la fertilidad
Dutasterida
Tratamiento de ratas macho sexualmente maduras con dutasterida a 0.1 a 110 veces el MRHD (dosis animales de 0.05, 10), 50), y 500 mg / kg / día por hasta 31 semanas) resultó en disminuciones dependientes de la dosis y el tiempo en la fertilidad; Cauda epididimaria reducida (absoluto) el esperma cuenta pero no la concentración de esperma (a 50 y 500 mg / kg / día) pesos reducidos del epidídimo, próstata, y vesículas seminales; y cambios microscópicos en los órganos reproductores masculinos. Los efectos de fertilidad se revirtieron en la semana de recuperación 6 a todas las dosis, y los recuentos de espermatozoides fueron normales al final de un período de recuperación de 14 semanas. Los cambios relacionados con la 5-alfa-reductasa consistieron en la vacuolación citoplasmática del epitelio tubular en los epidídimidos y la disminución del contenido citoplasmático del epitelio, consistente con la disminución de la actividad secretora en la próstata y las vesículas seminales. Los cambios microscópicos ya no estaban presentes en la semana de recuperación 14 en el grupo de dosis bajas y se recuperaron parcialmente en los grupos de tratamiento restantes. Se detectaron niveles bajos de dutasterida (0.6 a 17 ng / ml) en el suero de ratas hembras no tratadas apareadas en machos dosificados a 10, 50 o 500 mg / kg / día durante 29 a 30 semanas.
En un estudio de fertilidad en ratas hembras, la administración oral de dutasterida a dosis de 0.05, 2.5, 12.5 y 30 mg / kg / día resultó en un tamaño reducido de la camada, una mayor resorción embrionaria y feminización de fetos masculinos (disminución de la distancia anogenital) a 2 -a 10 veces el MRHD (dosis de animales de 2.5 mg / kg / día o más). Los pesos corporales fetales también se redujeron a menos de 0.02 veces el MRHD en ratas (0.5 mg / kg / día).
Tamsulosina
Los estudios en ratas revelaron una fertilidad significativamente reducida en los machos a aproximadamente 50 veces el MRHD basado en el AUC (dosis diarias únicas o múltiples de 300 mg / kg / día de clorhidrato de tamsulosina). El mecanismo de disminución de la fertilidad en ratas macho se considera un efecto del compuesto en la formación del tapón vaginal posiblemente debido a cambios en el contenido de semen o deterioro de la eyaculación. Los efectos sobre la fertilidad fueron reversibles mostrando una mejora de 3 días después de una dosis única y 4 semanas después de la administración de dosis múltiples. Los efectos sobre la fertilidad en los hombres se revirtieron por completo dentro de las nueve semanas posteriores a la interrupción de la dosificación múltiple. Las dosis múltiples de 0.2 y 16 veces el MRHD (dosis animales de 10 y 100 mg / kg / día de clorhidrato de tamsulosina) no alteraron significativamente la fertilidad en ratas macho. No se han evaluado los efectos de la tamsulosina sobre el recuento de espermatozoides o la función de los espermatozoides.
Los estudios en ratas hembras revelaron reducciones significativas en la fertilidad después de una dosis única o múltiple con 300 mg / kg / día del isómero R o la mezcla racémica de clorhidrato de tamsulosina, respectivamente. En ratas hembras, las reducciones en la fertilidad después de dosis únicas se consideraron asociadas con deficiencias en la fertilización. La dosificación múltiple con 10 o 100 mg / kg / día de la mezcla racémica no alteró significativamente la fertilidad en ratas hembras.
Las estimaciones de los múltiplos de exposición que comparan estudios en animales con el MRHD para la dutasterida se basan en la concentración sérica clínica en estado estacionario.
Las estimaciones de los múltiplos de exposición que comparan estudios en animales con el MRHD para la tamsulosina se basan en el AUC
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría X. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con JALYN o sus componentes individuales.
Dutasterida
La dutasterida está contraindicada para su uso en mujeres en edad fértil y durante el embarazo. La dutasterida es un inhibidor de la 5-alfa-reductasa que evita la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT), una hormona necesaria para el desarrollo normal de los genitales masculinos. En estudios de reproducción animal y toxicidad del desarrollo, la dutasterida inhibió el desarrollo normal de genitales externos en fetos masculinos. Por lo tanto, la dutasterida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si se usa dutasterida durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma dutasterida, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.
Las anormalidades en los genitales de los fetos masculinos son una consecuencia fisiológica esperada de la inhibición de la conversión de testosterona a DHT por inhibidores de la 5-alfa-reductasa. Estos resultados son similares a las observaciones en lactantes varones con deficiencia genética de 5-alfa-reductasa. La dutasterida se absorbe a través de la piel. Para evitar una posible exposición fetal, las mujeres que están embarazadas o podrían quedar embarazadas no deben manejar cápsulas que contengan dutasterida, incluidas las cápsulas de JALYN. Si se hace contacto con cápsulas con fugas, el área de contacto debe lavarse inmediatamente con agua y jabón. La dutasterida se secreta en el semen. La concentración de semen más alta medida de dutasterida en hombres tratados fue de 14 ng / ml. Suponiendo la exposición de una mujer de 50 kg a 5 ml de semen y 100% de absorción, la concentración de dutasterida de la mujer sería de aproximadamente 0.0175 ng / ml. Esta concentración es más de 100 veces menor que las concentraciones que producen anormalidades de los genitales masculinos en estudios con animales. La dutasterida está altamente unida a proteínas en el semen humano (más del 96%), lo que puede reducir la cantidad de dutasterida disponible para la absorción vaginal.
En un estudio de desarrollo embrio-fetal en ratas hembras, administración oral de dutasterida a dosis 10 veces menores que la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 0.5 mg al día resultó en anormalidades de los genitales masculinos en el feto (disminución de la distancia anogenital a 0.05 mg / kg / día), desarrollo del pezón, hipospadias y glándulas prepuciales distendidas en la descendencia masculina (a todas las dosis de 0.05, 2.5, 12.5 y 30 mg / kg / día). Se observó un aumento en los cachorros nacidos muertos a 111 veces el MRHD, y se observó un peso corporal fetal reducido a dosis de aproximadamente 15 veces el MRHD (dosis animal de 2.5 mg / kg / día). Se observó una mayor incidencia de variaciones esqueléticas consideradas demoras en la osificación asociadas con un peso corporal reducido a dosis aproximadamente 56 veces el MRHD (dosis animal de 12.5 mg / kg / día).
En un estudio embriofetal de conejo, las dosis de 28 a 93 veces el MRHD (dosis animales de 30, 100 y 200 mg / kg / día) se administraron por vía oral durante el período de organogénesis mayor (días de gestación 7 a 29) para abarcar El período tardío del desarrollo de genitales externos. La evaluación histológica de la papila genital de los fetos reveló evidencia de feminización del feto masculino en todas las dosis. Un segundo estudio embrio-fetal en conejos a 0.3 a 53 veces la exposición clínica esperada (dosis animales de 0.05, 0.4, 3.0 y 30 mg / kg / día) también produjo evidencia de feminización de los genitales en fetos masculinos en todas las dosis.
En un estudio de desarrollo oral prenatal y postnatal en ratas, se administraron dosis de dutasterida de 0.05, 2.5, 12.5 o 30 mg / kg / día. Evidencia inequívoca de feminización de los genitales (p. Ej., disminución de la distancia anogenital, mayor incidencia de hipospadias, desarrollo del pezón) de la descendencia masculina se produjo de 14 a 90 veces el MRHD (dosis de animales de 2.5 mg / kg / día o más). A 0.05 veces la exposición clínica esperada (dosis animal de 0.05 mg / kg / día), la evidencia de feminización se limitó a una disminución pequeña, pero estadísticamente significativa, en la distancia anogenital. Las dosis en animales de 2.5 a 30 mg / kg / día resultaron en una gestación prolongada en las hembras parentales y una disminución en el tiempo hasta la patencia vaginal para la descendencia femenina y una disminución en el peso de la próstata y las vesículas seminales en la descendencia masculina. Se observaron efectos sobre la respuesta del sobresalto del recién nacido a dosis mayores o iguales a 12.5 mg / kg / día. Se observó un aumento de los mortinatos a 30 mg / kg / día.
En un estudio de desarrollo embrio-fetal, los monos rhesus preñados fueron expuestos por vía intravenosa a un nivel sanguíneo de dutasterida comparable a la concentración de dutasterida encontrada en el semen humano. La dutasterida se administró en los días de gestación 20 a 100 a dosis de 400, 780, 1,325 o 2,010 ng / día (12 monos / grupo). El desarrollo de genitales externos masculinos de la descendencia de los monos no se vio afectado negativamente. Se observó una reducción de los pesos suprarrenales fetales, una reducción en los pesos de próstata fetal y aumentos en los pesos de ovario fetal y testículo a la dosis más alta probada en monos. Según la concentración de semen más alta medida de dutasterida en hombres tratados (14 ng / ml), estas dosis representan de 0.8 a 16 veces la exposición máxima potencial de una hembra humana de 50 kg a 5 ml de semen al día de un hombre tratado con dutasterida, suponiendo 100 % de absorción. (Estos cálculos se basan en los niveles sanguíneos de fármaco original que se alcanzan entre 32 y 186 veces las dosis diarias administradas a monos preñados en base a ng / kg). La dutasterida está altamente unida a las proteínas en el semen humano (más del 96%), lo que puede reducir la cantidad de dutasterida disponible para la absorción vaginal. No se sabe si los conejos o los monos rhesus producen alguno de los principales metabolitos humanos.
Las estimaciones de los múltiplos de exposición que comparan estudios en animales con el MRHD para la dutasterida se basan en la concentración sérica clínica en estado estacionario.
Tamsulosina
La administración de tamsulosina a ratas hembras embarazadas a niveles de dosis de hasta aproximadamente 50 veces la exposición terapéutica humana al AUC (dosis animal de 300 mg / kg / día) no reveló evidencia de daño al feto. La administración de clorhidrato de tamsulosina a conejos preñadas a niveles de dosis de hasta 50 mg / kg / día no produjo evidencia de daño fetal. Sin embargo, debido al efecto de la dutasterida en el feto, JALYN está contraindicado para su uso en mujeres embarazadas. Las estimaciones de los múltiplos de exposición que comparan estudios en animales con el MRHD para la tamsulosina se basan en el AUC
Madres lactantes
JALYN está contraindicado para su uso en mujeres en edad fértil, incluidas las mujeres lactantes. No se sabe si la dutasterida o la tamsulosina se excretan en la leche humana.
Uso pediátrico
JALYN está contraindicado para su uso en pacientes pediátricos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de JALYN en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
De 1.610 hombres tratados con dutasterida y tamsulosina coadministrados en el ensayo CombAT, el 58% de los sujetos inscritos tenían 65 años o más y el 13% de los sujetos inscritos tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores.
Deterioro renal
El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de dutasterida y tamsulosina no se ha estudiado con JALYN. Porque no es necesario ajustar la dosis de dutasterida o tamsulosina en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (10≤ CLcr <30 ml / min / 1,73 m2), no es necesario ajustar la dosis de JALYN en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave. Sin embargo, pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (CLcr<10 ml / min / 1,73 m2) no han sido estudiados.
Insuficiencia hepática
El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de dutasterida y tamsulosina no se ha estudiado utilizando JALYN. El siguiente texto refleja la información disponible para los componentes individuales.
Dutasterida
No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de dutasterida. Porque la dutasterida se metaboliza ampliamente, la exposición podría ser mayor en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, en un ensayo clínico en el que 60 sujetos recibieron 5 mg (10 veces la dosis terapéutica) diariamente durante 24 semanas, no se observaron eventos adversos adicionales en comparación con los observados a la dosis terapéutica de 0.5 mg.
Tamsulosina
Los pacientes con insuficiencia hepática moderada no requieren un ajuste en la dosis de tamsulosina. La tamsulosina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
No ha habido estudios de interacción farmacológica con JALYN. El siguiente texto refleja la información disponible para los componentes individuales.
Inhibidores del citocromo P450
Dutasterida
No se han realizado ensayos clínicos de interacción farmacológica para evaluar el impacto de los inhibidores de la enzima CYP3A en la farmacocinética de dutasterida. Sin embargo, basado en in vitro datos, las concentraciones sanguíneas de dutasterida pueden aumentar en presencia de inhibidores de CYP3A4 / 5 como ritonavir, ketoconazol, verapamilo, diltiazem, cimetidina, troleandomicina y ciprofloxacina.
La dutasterida no inhibe el in vitro metabolismo de sustratos modelo para las principales isoenzimas del citocromo P450 humano (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) a una concentración de 1,000 ng / ml, 25 veces mayor que las concentraciones séricas en estado estacionario en humanos.
Tamsulosina
Inhibidores fuertes y moderados de CYP3A4 o CYP2D6 : Se investigaron los efectos del ketoconazol (un inhibidor fuerte de CYP3A4) a 400 mg una vez al día durante 5 días sobre la farmacocinética de una dosis única de 0,4 mg de la cápsula de clorhidrato de tamsulosina en 24 voluntarios sanos (rango de edad: 23 a 47 años). El tratamiento concomitante con ketoconazol resultó en aumentos en la Cmáx y el AUC de tamsulosina por factores de 2.2 y 2.8, respectivamente. Los efectos de la administración concomitante de un inhibidor moderado de CYP3A4 (p. Ej., eritromicina) sobre la farmacocinética de tamsulosina no se han evaluado.
Se investigaron los efectos de la paroxetina (un inhibidor fuerte de CYP2D6) a 20 mg una vez al día durante 9 días sobre la farmacocinética de una dosis única de 0,4 mg de la cápsula de tamsulosina en 24 voluntarios sanos (rango de edad: 23 a 47 años). El tratamiento concomitante con paroxetina resultó en aumentos en la Cmáx y el AUC de tamsulosina por factores de 1.3 y 1.6, respectivamente. Se espera un aumento similar en la exposición en los metabolizadores lentos (PM) de CYP2D6 en comparación con los metabolizadores extensivos (EM). Una fracción de la población (alrededor del 7% de los blancos y el 2% de los afroamericanos) son PM CYP2D6. Dado que los PM de CYP2D6 no se pueden identificar fácilmente y existe el potencial de un aumento significativo en la exposición a la tamsulosina cuando la tamsulosina 0.4 mg se coadministra con inhibidores potentes de CYP3A4 en los PM de CYP2D6, las cápsulas de tamsulosina 0.4 mg no deben usarse en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4 (p., ketoconazol).
Los efectos de la administración concomitante de un inhibidor moderado de CYP2D6 (p. Ej., terbinafina) sobre la farmacocinética de tamsulosina no se han evaluado.
No se han evaluado los efectos de la administración conjunta de un inhibidor de CYP3A4 y un inhibidor de CYP2D6 con cápsulas de tamsulosina. Sin embargo, existe la posibilidad de un aumento significativo en la exposición a tamsulosina cuando la tamsulosina 0.4 mg se administra conjuntamente con una combinación de inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6.
Cimetidina
Se investigaron los efectos de la cimetidina en la dosis más alta recomendada (400 mg cada 6 horas durante 6 días) sobre la farmacocinética de una dosis única de 0,4 mg de cápsula de tamsulosina en 10 voluntarios sanos (rango de edad: 21 a 38 años). El tratamiento con cimetidina resultó en una disminución significativa (26%) en el aclaramiento de clorhidrato de tamsulosina, lo que resultó en un aumento moderado en el AUC de clorhidrato de tamsulosina (44%).
Antagonistas alfa-adrenérgicos
Dutasterida
En un ensayo cruzado de secuencia única en voluntarios sanos, la administración de tamsulosina o terazosina en combinación con dutasterida no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética en estado estacionario de ninguno de los antagonistas alfa-adrenérgicos. Aunque no se evaluó el efecto de la administración de tamsulosina o terazosina sobre los parámetros farmacocinéticos de dutasterida, el cambio porcentual en las concentraciones de DHT fue similar para la dutasterida, sola o en combinación con tamsulosina o terazosina.
Warfarina
Dutasterida
En una prueba de 23 voluntarios sanos, 3 semanas de tratamiento con dutasterida 0.5 mg / día no alteró la farmacocinética en estado estacionario de los isómeros de S-o R-warfarina ni alteró el efecto de la warfarina en el tiempo de protrombina cuando se administra con warfarina.
Tamsulosina
No se realizó un ensayo definitivo de interacción farmacológica entre tamsulosina y warfarina. Resultados de limitado in vitro y in vivo Los estudios no son concluyentes. Por lo tanto, se debe tener precaución con la administración concomitante de warfarina y tamsulosina.
Nifedipina, Atenolol, Enalapril
Tamsulosina
En 3 ensayos en sujetos hipertensos (rango de edad: 47 a 79 años) cuya presión arterial se controló con dosis estables de liberación prolongada de nifedipina, atenolol, o enalapril durante al menos 3 meses, cápsulas de clorhidrato de tamsulosina 0.4 mg durante 7 días seguido de cápsulas de clorhidrato de tamsulosina 0.8 mg durante otros 7 días (n = 8 por prueba) no produjo efectos clínicamente significativos sobre la presión arterial y la frecuencia del pulso en comparación con el placebo (n = 4 por prueba). Por lo tanto, los ajustes de dosis no son necesarios cuando la tamsulosina se administra concomitantemente con nifedipina de liberación prolongada, atenolol o enalapril.
Digoxina y teofilina
Dutasterida
En un ensayo de 20 voluntarios sanos, la dutasterida no alteró la farmacocinética en estado estacionario de digoxina cuando se administró concomitantemente a una dosis de 0.5 mg / día durante 3 semanas.
Tamsulosina
En 2 ensayos en voluntarios sanos (n = 10 por ensayo; rango de edad: 19 a 39 años) que reciben cápsulas de tamsulosina 0.4 mg / día durante 2 días, seguido de cápsulas de tamsulosina 0.8 mg / día durante 5 a 8 días, las dosis intravenosas únicas de digoxina 0.5 mg o teofilina 5 mg / kg no dieron lugar a cambios en la farmacocinética de digoxina o teofilina. Por lo tanto, los ajustes de dosis no son necesarios cuando una cápsula de tamsulosina se administra concomitantemente con digoxina o teofilina.
Furosemida
Tamsulosina
La interacción farmacocinética y farmacodinámica entre las cápsulas de clorhidrato de tamsulosina 0.8 mg / día (estado estacionario) y furosemida 20 mg por vía intravenosa (dosis única) se evaluó en 10 voluntarios sanos (rango de edad: 21 a 40 años). La tamsulosina no tuvo efecto sobre la farmacodinámica (excreción de electrolitos) de la furosemida. Si bien la furosemida produjo una reducción del 11% al 12% en la Cmáx y el AUC de tamsulosina, se espera que estos cambios sean clínicamente insignificantes y no requieran un ajuste de dosis para la tamsulosina.
Antagonistas del canal de calcio
Dutasterida
En un análisis de farmacocinética de la población, se observó una disminución en el aclaramiento de dutasterida cuando se administró conjuntamente con los inhibidores de CYP3A4 verapamilo (-37%, n = 6) y diltiazem (-44%, n = 5). En contraste, no se observó una disminución en el aclaramiento cuando amlodipino, otro antagonista de los canales de calcio que no es un inhibidor de CYP3A4, se administró conjuntamente con dutasterida (+ 7%, n = 4). La disminución en el aclaramiento y el posterior aumento en la exposición a la dutasterida en presencia de verapamilo y diltiazem no se considera clínicamente significativa. No se recomienda ajustar la dosis.
Colestiramina
Dutasterida
La administración de una dosis única de 5 mg de dutasterida seguida 1 hora después por 12 g de colestiramina no afectó la biodisponibilidad relativa de dutasterida en 12 voluntarios normales.
Embarazo Categoría X. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con JALYN o sus componentes individuales.
Dutasterida
La dutasterida está contraindicada para su uso en mujeres en edad fértil y durante el embarazo. La dutasterida es un inhibidor de la 5-alfa-reductasa que evita la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT), una hormona necesaria para el desarrollo normal de los genitales masculinos. En estudios de reproducción animal y toxicidad del desarrollo, la dutasterida inhibió el desarrollo normal de genitales externos en fetos masculinos. Por lo tanto, la dutasterida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si se usa dutasterida durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma dutasterida, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.
Las anormalidades en los genitales de los fetos masculinos son una consecuencia fisiológica esperada de la inhibición de la conversión de testosterona a DHT por inhibidores de la 5-alfa-reductasa. Estos resultados son similares a las observaciones en lactantes varones con deficiencia genética de 5-alfa-reductasa. La dutasterida se absorbe a través de la piel. Para evitar una posible exposición fetal, las mujeres que están embarazadas o podrían quedar embarazadas no deben manejar cápsulas que contengan dutasterida, incluidas las cápsulas de JALYN. Si se hace contacto con cápsulas con fugas, el área de contacto debe lavarse inmediatamente con agua y jabón. La dutasterida se secreta en el semen. La concentración de semen más alta medida de dutasterida en hombres tratados fue de 14 ng / ml. Suponiendo la exposición de una mujer de 50 kg a 5 ml de semen y 100% de absorción, la concentración de dutasterida de la mujer sería de aproximadamente 0.0175 ng / ml. Esta concentración es más de 100 veces menor que las concentraciones que producen anormalidades de los genitales masculinos en estudios con animales. La dutasterida está altamente unida a proteínas en el semen humano (más del 96%), lo que puede reducir la cantidad de dutasterida disponible para la absorción vaginal.
En un estudio de desarrollo embrio-fetal en ratas hembras, administración oral de dutasterida a dosis 10 veces menores que la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 0.5 mg al día resultó en anormalidades de los genitales masculinos en el feto (disminución de la distancia anogenital a 0.05 mg / kg / día), desarrollo del pezón, hipospadias y glándulas prepuciales distendidas en la descendencia masculina (a todas las dosis de 0.05, 2.5, 12.5 y 30 mg / kg / día). Se observó un aumento en los cachorros nacidos muertos a 111 veces el MRHD, y se observó un peso corporal fetal reducido a dosis de aproximadamente 15 veces el MRHD (dosis animal de 2.5 mg / kg / día). Se observó una mayor incidencia de variaciones esqueléticas consideradas demoras en la osificación asociadas con un peso corporal reducido a dosis aproximadamente 56 veces el MRHD (dosis animal de 12.5 mg / kg / día).
En un estudio embriofetal de conejo, las dosis de 28 a 93 veces el MRHD (dosis animales de 30, 100 y 200 mg / kg / día) se administraron por vía oral durante el período de organogénesis mayor (días de gestación 7 a 29) para abarcar El período tardío del desarrollo de genitales externos. La evaluación histológica de la papila genital de los fetos reveló evidencia de feminización del feto masculino en todas las dosis. Un segundo estudio embrio-fetal en conejos a 0.3 a 53 veces la exposición clínica esperada (dosis animales de 0.05, 0.4, 3.0 y 30 mg / kg / día) también produjo evidencia de feminización de los genitales en fetos masculinos en todas las dosis.
En un estudio de desarrollo oral prenatal y postnatal en ratas, se administraron dosis de dutasterida de 0.05, 2.5, 12.5 o 30 mg / kg / día. Evidencia inequívoca de feminización de los genitales (p. Ej., disminución de la distancia anogenital, mayor incidencia de hipospadias, desarrollo del pezón) de la descendencia masculina se produjo de 14 a 90 veces el MRHD (dosis de animales de 2.5 mg / kg / día o más). A 0.05 veces la exposición clínica esperada (dosis animal de 0.05 mg / kg / día), la evidencia de feminización se limitó a una disminución pequeña, pero estadísticamente significativa, en la distancia anogenital. Las dosis en animales de 2.5 a 30 mg / kg / día resultaron en una gestación prolongada en las hembras parentales y una disminución en el tiempo hasta la patencia vaginal para la descendencia femenina y una disminución en el peso de la próstata y las vesículas seminales en la descendencia masculina. Se observaron efectos sobre la respuesta del sobresalto del recién nacido a dosis mayores o iguales a 12.5 mg / kg / día. Se observó un aumento de los mortinatos a 30 mg / kg / día.
En un estudio de desarrollo embrio-fetal, los monos rhesus preñados fueron expuestos por vía intravenosa a un nivel sanguíneo de dutasterida comparable a la concentración de dutasterida encontrada en el semen humano. La dutasterida se administró en los días de gestación 20 a 100 a dosis de 400, 780, 1,325 o 2,010 ng / día (12 monos / grupo). El desarrollo de genitales externos masculinos de la descendencia de los monos no se vio afectado negativamente. Se observó una reducción de los pesos suprarrenales fetales, una reducción en los pesos de próstata fetal y aumentos en los pesos de ovario fetal y testículo a la dosis más alta probada en monos. Según la concentración de semen más alta medida de dutasterida en hombres tratados (14 ng / ml), estas dosis representan de 0.8 a 16 veces la exposición máxima potencial de una hembra humana de 50 kg a 5 ml de semen al día de un hombre tratado con dutasterida, suponiendo 100 % de absorción. (Estos cálculos se basan en los niveles sanguíneos de fármaco original que se alcanzan entre 32 y 186 veces las dosis diarias administradas a monos preñados en base a ng / kg). La dutasterida está altamente unida a las proteínas en el semen humano (más del 96%), lo que puede reducir la cantidad de dutasterida disponible para la absorción vaginal. No se sabe si los conejos o los monos rhesus producen alguno de los principales metabolitos humanos.
Las estimaciones de los múltiplos de exposición que comparan estudios en animales con el MRHD para la dutasterida se basan en la concentración sérica clínica en estado estacionario.
Tamsulosina
La administración de tamsulosina a ratas hembras embarazadas a niveles de dosis de hasta aproximadamente 50 veces la exposición terapéutica humana al AUC (dosis animal de 300 mg / kg / día) no reveló evidencia de daño al feto. La administración de clorhidrato de tamsulosina a conejos preñadas a niveles de dosis de hasta 50 mg / kg / día no produjo evidencia de daño fetal. Sin embargo, debido al efecto de la dutasterida en el feto, JALYN está contraindicado para su uso en mujeres embarazadas. Las estimaciones de los múltiplos de exposición que comparan estudios en animales con el MRHD para la tamsulosina se basan en el AUC
Experiencia en ensayos clínicos
La eficacia clínica y la seguridad de la dutasterida y la tamsulosina coadministradas, que son componentes individuales de JALYN, se han evaluado en un ensayo grupal paralelo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego (el ensayo Combinación con terapia de bloqueo alfa o CombAT). Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en el ensayo clínico de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
- Las reacciones adversas más comunes informadas en sujetos que recibieron dutasterida y tamsulosina coadministradas fueron impotencia, disminución de la libido, trastornos mamarios (incluido el agrandamiento y la sensibilidad de los senos), trastornos de la eyaculación y mareos. Los trastornos de la eyaculación ocurrieron significativamente más en sujetos que recibieron terapia de administración conjunta (11%) en comparación con aquellos que recibieron dutasterida (2%) o tamsulosina (4%) como monoterapia.
- La retirada del ensayo debido a reacciones adversas se produjo en el 6% de los sujetos que recibieron dutasterida y tamsulosina coadministrados y en el 4% de los sujetos que recibieron dutasterida o tamsulosina en monoterapia. La reacción adversa más común en todos los brazos del tratamiento que condujo a la abstinencia del ensayo fue la disfunción eréctil (1% a 1.5%).
En el ensayo CombAT, más de 4.800 sujetos varones con HPB fueron asignados aleatoriamente para recibir 0,5 mg de dutasterida, 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina o terapia de administración conjunta (0,5 mg de dutasterida y 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina) administrados una vez al día en un doble ciego de 4 años. ensayo. En general, 1.623 sujetos recibieron monoterapia con dutasterida; 1.611 sujetos recibieron monoterapia con tamsulosina; y 1.610 sujetos recibieron terapia de administración conjunta. La población tenía entre 49 y 88 años (edad media: 66 años) y el 88% eran blancos. La Tabla 1 resume las reacciones adversas informadas en al menos el 1% de los sujetos que reciben terapia de administración conjunta y con una incidencia mayor que los sujetos que reciben dutasterida o tamsulosina como monoterapia.
Tabla 1. Reacciones adversas notificadas durante un período de 48 meses en ≥1% de los sujetos y con mayor frecuencia en el grupo de terapia de administración conjunta que el grupo de monoterapia con dutasterida o tamsulosina (Combate) en tiempo de inicio
Reacción adversa | Tiempo de reacción adverso de inicio | ||||
Año 1 | Año 2 | Año 3 | Año 4 | ||
Meses 0-6 | Meses 7-12 | ||||
Administración conjuntaa | (n = 1,610) | (n = 1,527) | (n = 1,428) | (n = 1,283) | (n = 1.200) |
Dutasterida | (n = 1,623) | (n = 1,548) | (n = 1,464) | (n = 1.325) | (n = 1.200) |
Tamsulosina | (n = 1,611) | (n = 1,545) | (n = 1,468) | (n = 1,281) | (n = 1,112) |
Trastornos de la eyaculaciónb, c | |||||
Administración conjunta | 7.8% | 1.6% | 1.0% | 0.5% | <0.1% |
Dutasterida | 1.0% | 0.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
Tamsulosina | 2.2% | 0.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
Impotenciac, d | |||||
Administración conjunta | 5.4% | 1.1% | 1.8% | 0.9% | 0.4% |
Dutasterida | 4.0% | 1.1% | 1.6% | 0.6% | 0.3% |
Tamsulosina | 2.6% | 0.8% | 1.0% | 0.6% | 1.1% |
Disminución de la libidoc, e | |||||
Administración conjunta | 4.5% | 0.9% | 0.8% | 0.2% | 0.0% |
Dutasterida | 3.1% | 0.7% | 1.0% | 0.2% | 0.0% |
Tamsulosina | 2.0% | 0.6% | 0.7% | 0.2% | <0.1% |
Trastornos de los senosf | |||||
Administración conjunta | 1.1% | 1.1% | 0.8% | 0.9% | 0.6% |
Dutasterida | 0.9% | 0.9% | 1.2% | 0.5% | 0.7% |
Tamsulosina | 0.4% | 0.4% | 0.4% | 0.2% | 0.0% |
Mareo | |||||
Administración conjunta | 1.1% | 0.4% | 0.1% | <0.1% | 0.2% |
Dutasterida | 0.5% | 0.3% | 0.1% | <0.1% | <0.1% |
Tamsulosina | 0.9% | 0.5% | 0.4% | <0.1% | 0.0% |
a Administración conjunta = AVODART® 0.5 mg una vez al día más tamsulosina 0.4 mg una vez al día. b Incluye anorgasmia, eyaculación retrógrada, disminución del volumen de semen, disminución de la sensación orgásmica, orgasmo anormal, retraso en la eyaculación, trastorno de eyaculación, insuficiencia de eyaculación y eyaculación precoz. c Estas reacciones adversas sexuales están asociadas con el tratamiento con dutasterida (incluida la monoterapia y la combinación con tamsulosina). Estas reacciones adversas pueden persistir después de la interrupción del tratamiento. Se desconoce el papel de la dutasterida en esta persistencia. d Incluye disfunción eréctil y alteración de la excitación sexual. e Incluye disminución de la libido, trastorno de la libido, pérdida de la libido, disfunción sexual y sexual masculino disfunción. f Incluye aumento de senos, ginecomastia, hinchazón de senos, dolor en los senos, sensibilidad en los senos dolor en el pezón e hinchazón en el pezón. |
Insuficiencia cardíaca
En CombAT, después de 4 años de tratamiento, la incidencia del término compuesto insuficiencia cardíaca en el grupo de administración conjunta (12 / 1,610; 0.7%) fue mayor que en cualquiera de los grupos de monoterapia: dutasterida, 2 / 1,623 (0.1%) y tamsulosina, 9 / 1,611 (0.6%). La insuficiencia cardíaca compuesta también se examinó en un ensayo separado de 4 años controlado con placebo que evaluó la dutasterida en hombres en riesgo de desarrollar cáncer de próstata. La incidencia de insuficiencia cardíaca en sujetos que tomaron dutasterida fue del 0.6% (26 / 4,105) en comparación con el 0.4% (15 / 4,126) en sujetos con placebo. La mayoría de los sujetos con insuficiencia cardíaca en ambos ensayos tenían comorbilidades asociadas con un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, se desconoce la importancia clínica de los desequilibrios numéricos en la insuficiencia cardíaca. No se ha establecido una relación causal entre la dutasterida sola o coadministrada con tamsulosina e insuficiencia cardíaca. No se observó desequilibrio en la incidencia de eventos adversos cardiovasculares generales en ninguno de los ensayos.
Sigue información adicional sobre reacciones adversas en ensayos controlados con placebo con dutasterida o tamsulosina en monoterapia.
Dutasterida
Tratamiento a largo plazo (hasta 4 años)
Cáncer de próstata de alto grado: El ensayo REDUCE fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que inscribió a 8.231 hombres de 50 a 75 años con un PSA sérico de 2.5 ng / ml a 10 ng / ml y una biopsia de próstata negativa en los últimos 6 meses. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 4,126) o dosis diarias de 0.5 mg de dutasterida (n = 4,105) por hasta 4 años. La edad media fue de 63 años y el 91% eran blancos. Los sujetos se sometieron a biopsias de próstata programadas ordenadas por protocolo a los 2 y 4 años de tratamiento o tuvieron "biopsias por causa" en momentos no programados si estaban clínicamente indicados. Hubo una mayor incidencia de cáncer de próstata Gleason de 8 a 10 en hombres que recibieron dutasterida (1.0%) en comparación con hombres con placebo (0.5%). En un ensayo clínico de 7 años controlado con placebo con otro inhibidor de la 5-alfa-reductasa (finasterida 5 mg, PROSCAR), se observaron resultados similares para el puntaje de Gleason de 8 a 10 cáncer de próstata (finasterida 1.8% versus placebo 1.1%).
No se ha demostrado ningún beneficio clínico en pacientes con cáncer de próstata tratados con dutasterida.
Trastornos reproductivos y mamarios
En los 3 ensayos pivotales de BPH controlados con placebo con dutasterida, cada uno de 4 años de duración, no hubo evidencia de aumento de las reacciones adversas sexuales (impotencia, disminución de la libido y trastorno de la eyaculación) o trastornos mamarios con mayor duración del tratamiento. Entre estos 3 ensayos, hubo 1 caso de cáncer de seno en el grupo de dutasterida y 1 caso en el grupo placebo. No se informaron casos de cáncer de seno en ningún grupo de tratamiento en el ensayo CombAT de 4 años o en el ensayo REDUCE de 4 años.
La relación entre el uso a largo plazo de la dutasterida y la neoplasia mamaria masculina es actualmente desconocida.
Tamsulosina
Según la información de prescripción de tamsulosina, en dos ensayos de tratamiento de 13 semanas con tamsulosina en monoterapia, Las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2% de los sujetos que recibieron 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina y con una incidencia mayor que en los sujetos que recibieron placebo fueron: infección, astenia, dolor de espalda, dolor en el pecho, somnolencia, insomnio, rinitis, faringitis, la tos aumentó, sinusitis, y diarrea.
Signos y síntomas de ortostasis
Según la información de prescripción de tamsulosina, en ensayos clínicos con monoterapia con tamsulosina, se observó un resultado positivo de la prueba ortostática en el 16% (81/502) de los sujetos que recibieron 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina versus el 11% (54/493) de los sujetos que recibieron placebo. Debido a que la ortostasis se detectó con mayor frecuencia en los sujetos tratados con tamsulosina que en los receptores de placebo, existe un riesgo potencial de síncope.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de los componentes individuales de JALYN. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos. Estas reacciones se han elegido para su inclusión debido a una combinación de su gravedad, frecuencia de los informes o posible conexión causal con la exposición a medicamentos.
Dutasterida
Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea, prurito, urticaria edema localizado, reacciones cutáneas graves y angioedema.
Neoplasias : Cáncer de mama masculino.
Trastornos psiquiátricos: Estado de ánimo deprimido.
Sistema reproductivo y trastornos mamarios : Dolor testicular e hinchazón testicular.
Tamsulosina
Trastornos del sistema inmunitario: En algunos casos, se han notificado reacciones de hipersensibilidad, como erupción cutánea, urticaria, prurito, angioedema y problemas respiratorios con un desafío positivo.
Trastornos cardíacos : Palpitaciones, disnea, fibrilación auricular, arritmia y taquicardia.
Trastornos de la piel: Descamación de la piel, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa.
Trastornos gastrointestinales : Estreñimiento, vómitos, boca seca.
Sistema reproductivo y trastornos mamarios : Priapismo. Respiratorio: epistaxis.
Trastornos vasculares: Hipotensión.
Trastornos oftalmológicos : Visión borrosa, discapacidad visual. Durante la catarata y la cirugía de glaucoma, una variante del síndrome de la pupila pequeña conocida como Síndrome de Iris de disquete intraoperatorio (IFIS) asociado con la terapia alfa-adrenérgica-antagonista.
No hay datos disponibles con respecto a la sobredosis con JALYN. El siguiente texto refleja la información disponible para los componentes individuales.
Dutasterida
En ensayos voluntarios, se han administrado dosis únicas de dutasterida de hasta 40 mg (80 veces la dosis terapéutica) durante 7 días sin problemas de seguridad significativos. En un ensayo clínico, se administraron dosis diarias de 5 mg (10 veces la dosis terapéutica) a 60 sujetos durante 6 meses sin efectos adversos adicionales a los observados a dosis terapéuticas de 0,5 mg.
No existe un antídoto específico para la dutasterida. Por lo tanto, en casos de sospecha de sobredosis, se debe administrar un tratamiento sintomático y de apoyo según corresponda, teniendo en cuenta la larga vida media de la dutasterida.
Tamsulosina
Si la sobredosis de tamsulosina conduce a hipotensión, el soporte del sistema cardiovascular es de primera importancia. La restauración de la presión arterial y la normalización de la frecuencia cardíaca se pueden lograr manteniendo al paciente en posición supina. Si esta medida es inadecuada, se debe considerar la administración de fluidos intravenosos. Si es necesario, se deben usar vasopresores y se debe controlar y apoyar la función renal según sea necesario. Los datos de laboratorio indican que la tamsulosina está unida en proteínas del 94% al 99%; por lo tanto, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa.
Dutasterida
Efecto sobre 5 alfa-dihidrotestosterona y testosterona
El efecto máximo de las dosis diarias de dutasterida en la reducción de DHT depende de la dosis y se observa dentro de 1 a 2 semanas. Después de 1 y 2 semanas de dosificación diaria con dutasterida 0.5 mg, las concentraciones medias de DHT en suero se redujeron en un 85% y 90%, respectivamente. En pacientes con HPB tratados con dutasterida 0.5 mg / día durante 4 años, la disminución media en la DHT sérica fue del 94% a 1 año, 93% a 2 años y 95% a los 3 y 4 años. El aumento medio en la testosterona sérica fue del 19% a los 1 y 2 años, del 26% a los 3 años y del 22% a los 4 años, pero los niveles medio y medio se mantuvieron dentro del rango fisiológico.
En pacientes con HPB tratados con 5 mg / día de dutasterida o placebo hasta 12 semanas antes resección transuretral de la próstata, las concentraciones medias de DHT en el tejido prostático fueron significativamente más bajas en el grupo de dutasterida en comparación con el placebo (784 y 5,793 pg / g, respectivamente)P<0.001). Las concentraciones medias de testosterona en el tejido prostático fueron significativamente más altas en el grupo de dutasterida en comparación con placebo (2,073 y 93 pg / g, respectivamente)P<0.001).
Los hombres adultos con deficiencia genéticamente heredada de tipo 2 5-alfa-reductasa también tienen niveles de DHT disminuidos. Estos machos con deficiencia de 5-alfa-reductasa tienen una glándula prostática pequeña durante toda la vida y no desarrollan HPB. Excepto por los defectos urogenitales asociados presentes al nacer, no se han observado otras anomalías clínicas relacionadas con la deficiencia de 5-alfa-reductasa en estos individuos.Efectos sobre otras hormonas
En voluntarios sanos, 52 semanas de tratamiento con dutasterida 0.5 mg / día (n = 26) no produjo cambios clínicamente significativos en comparación con placebo (n = 23) en globulina fijadora de hormonas sexuales, estradiol, hormona luteinizante, hormona foliculoestimulante, tiroxina (T4 libre) y deshidroepiandrosterona. Se observaron aumentos medios estadísticamente significativos ajustados al valor basal en comparación con placebo para la testosterona total a las 8 semanas (97.1 ng / dL, P<0.003) y hormona estimulante de la tiroides a las 52 semanas (0.4 mcIU / mL, P<0.05). Los cambios porcentuales medios desde el inicio dentro del grupo de dutasterida fueron del 17,9% para la testosterona a las 8 semanas y del 12,4% para la hormona estimulante de la tiroides a las 52 semanas. Después de suspender la dutasterida durante 24 semanas, los niveles medios de testosterona y hormona estimulante de la tiroides habían vuelto a la línea de base en el grupo de sujetos con datos disponibles en la visita. En sujetos con BPH tratados con dutasterida en un gran ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, hubo un aumento porcentual medio en la hormona luteinizante del 12% a los 6 meses y del 19% a los 12 y 24 meses.
Otros efectos
El panel de lípidos plasmáticos y la densidad mineral ósea se evaluaron después de 52 semanas de dutasterida 0.5 mg una vez al día en voluntarios sanos. No hubo cambios en la densidad mineral ósea medida por la absorciometría de rayos X de doble energía en comparación con el placebo o el valor inicial. Además, el perfil lipídico de plasma (p. Ej., el colesterol total, las lipoproteínas de baja densidad, las lipoproteínas de alta densidad y los triglicéridos) no se vieron afectados por la dutasterida. No se observaron cambios clínicamente significativos en las respuestas de la hormona suprarrenal a la estimulación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en una población de subconjuntos (n = 13) del ensayo voluntario saludable de 1 año.
La farmacocinética de dutasterida y tamsulosina de JALYN es comparable a la farmacocinética de dutasterida y tamsulosina cuando se administra por separado.
Absorción
Los parámetros farmacocinéticos de dutasterida y tamsulosina observados después de la administración de JALYN en un ensayo cruzado parcial de dosis única, aleatorizado, de 3 períodos, se resumen en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2. Medios aritméticos (DE) de dutasterida sérica y tamsulosina en parámetros farmacocinéticos de dosis única en condiciones de la Fed
Componente | N | AUC (0-t) (ng h / mL) | Cmax (ng / ml) | Tmax (h)a | t½ (h) |
Dutasterida | 92 | 39,6 (23,1) |
2.14 (0,77) |
3.00 (1.00-10.00) |
|
Tamsulosina | 92 | 187,2 (95,7) |
11,3 (4.44) |
6.00 (2.00-24.00) |
13.5 (3.92)b |
a Mediana (rango). b N = 91. |
Dutasterida
Después de la administración de una dosis única de 0.5 mg de una cápsula de gelatina blanda, el tiempo para alcanzar la biodisponibilidad absoluta máxima en 5 sujetos sanos es aproximadamente del 60% (rango: 40% a 94%).
Tamsulosina
La absorción de tamsulosina es esencialmente completa (> 90%) después de la administración oral de cápsulas de clorhidrato de tamsulosina de 0,4 mg en condiciones de ayuno. La tamsulosina exhibe una cinética lineal después de una dosis única y múltiple, con el logro de concentraciones en estado estacionario al quinto día de la dosificación una vez al día.
Efecto de la comida
Los alimentos no afectan la farmacocinética de dutasterida después de la administración de JALYN. Sin embargo, se observó una disminución media del 30% en la Cmáx de tamsulosina cuando se administró JALYN con alimentos, similar a la observada cuando se administró monoterapia con tamsulosina en condiciones de alimentación versus ayuno.
Distribución
Dutasterida
Los datos farmacocinéticos después de dosis orales únicas y repetidas muestran que la dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300 a 500 L). La dutasterida está altamente unida a la albúmina plasmática (99.0%) y la glucoproteína ácida alfa-1 (AAG, 96.6%).
En un ensayo de sujetos sanos (n = 26) que recibieron dutasterida 0.5 mg / día durante 12 meses, las concentraciones de dutasterida de semen promediaron 3.4 ng / ml (rango: 0.4 a 14 ng / ml) a los 12 meses y, similar al suero, lograron concentraciones de estado estacionario a los 6 meses. En promedio, a los 12 meses, el 11.5% de las concentraciones séricas de dutasterida se dividieron en semen.
Tamsulosina
El volumen aparente medio en estado estacionario de distribución de tamsulosina después de la administración intravenosa a 10 adultos varones sanos fue de 16 L, lo que sugiere la distribución en fluidos extracelulares en el cuerpo.
La tamsulosina se une ampliamente a las proteínas plasmáticas humanas (94% a 99%), principalmente AAG, con unión lineal en un amplio rango de concentración (20 a 600 ng / ml). Los resultados de 2 vías in vitro los estudios indican que la unión de tamsulosina a proteínas plasmáticas humanas no se ve afectada por amitriptilina, diclofenaco, gliburida, simvastatina más metabolito de simvastatina-hidroxiácido, warfarina, diazepam o propranolol. Del mismo modo, la tamsulosina no tuvo ningún efecto sobre el alcance de la unión de estos medicamentos.
Metabolismo
Dutasterida
La dutasterida se metaboliza ampliamente en humanos. In vitro Los estudios mostraron que la dutasterida es metabolizada por las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5. Ambas isoenzimas produjeron los metabolitos 4'-hidroxidutasterida, 6-hidroxidutasterida y 6,4'-dihidroxidutasterida. Además, el metabolito 15-hidroxidutasterida fue formado por CYP3A4. La dutasterida no se metaboliza in vitro por isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1 del citocromo P450 humano. En suero humano después de la dosificación en estado estacionario, dutasterida sin cambios, 3 metabolitos principales (4'-hidroxidutasterida, 1,2-dihidrodutasterida y 6-hidroxidutasterida) y 2 metabolitos menores (6,4'-dihidroxidutasterida y 15-hidroxidutasterida) , según lo evaluado por la respuesta espectrométrica de masas, se han detectado. Se desconoce la estereoquímica absoluta de las adiciones de hidroxilo en las posiciones 6 y 15. In vitro, los metabolitos 4'-hidroxidutasterida y 1,2-dihidrodutasterida son mucho menos potentes que la dutasterida contra ambas isoformas de 5α-reductasa humana. La actividad de 6β-hidroxidutasterida es comparable a la de la dutasterida.
Tamsulosina
No hay bioconversión enantiomérica de tamsulosina [isómero R (-)] al isómero S (+) en humanos. La tamsulosina se metaboliza ampliamente por las enzimas del citocromo P450 en el hígado y menos del 10% de la dosis se excreta en la orina sin cambios. Sin embargo, no se ha establecido el perfil farmacocinético de los metabolitos en humanos. In vitro los estudios indican que CYP3A4 y CYP2D6 están involucrados en el metabolismo de la tamsulosina, así como en alguna participación menor de otras isoenzimas CYP. La inhibición de las enzimas metabolizadoras de fármacos hepáticos puede conducir a una mayor exposición a la tamsulosina. Los metabolitos de la tamsulosina sufren una conjugación extensa con glucurónido o sulfato antes de la excreción renal.
Las incubaciones con microsomas hepáticos humanos no mostraron evidencia de interacciones metabólicas clínicamente significativas entre tamsulosina y amitriptilina, albuterol, gliburida y finasterida. Sin embargo, resultados de la in vitro Las pruebas de la interacción de tamsulosina con diclofenaco y warfarina fueron equívocas.
Excreción
Dutasterida
La dutasterida y sus metabolitos se excretaron principalmente en las heces. Como porcentaje de la dosis, hubo aproximadamente un 5% de dutasterida sin cambios (aproximadamente del 1% a aproximadamente el 15%) y un 40% como metabolitos relacionados con la dutasterida (aproximadamente del 2% a aproximadamente el 90%). Solo se encontraron trazas de dutasterida sin cambios en la orina (<1%). Por lo tanto, en promedio, la dosis no contabilizada es de aproximadamente 55% (rango: 5% a 97%). La vida media de eliminación terminal de la dutasterida es de aproximadamente 5 semanas en estado estacionario. La concentración promedio de dutasterida sérica en estado estacionario fue de 40 ng / ml después de 0.5 mg / día durante 1 año. Después de la dosificación diaria, las concentraciones séricas de dutasterida alcanzan el 65% de la concentración en estado estacionario después de 1 mes y aproximadamente el 90% después de 3 meses. Debido a la larga vida media de la dutasterida, las concentraciones séricas permanecen detectables (más de 0.1 ng / ml) hasta 4 a 6 meses después de la interrupción del tratamiento.
Tamsulosina
Tras la administración de la dosis radiomarcada de tamsulosina a 4 voluntarios sanos, se recuperó el 97% de la radiactividad administrada, y la orina (76%) representa la ruta primaria de excreción en comparación con las heces (21%) durante 168 horas.
Después de la administración intravenosa u oral de una formulación de liberación inmediata, la vida media de eliminación de tamsulosina en plasma varía de 5 a 7 horas. Debido a la farmacocinética controlada por la tasa de absorción con cápsulas de clorhidrato de tamsulosina, la vida media aparente de la tamsulosina es de aproximadamente 9 a 13 horas en voluntarios sanos y de 14 a 15 horas en la población objetivo.
La tamsulosina sufre un aclaramiento restrictivo en humanos, con un aclaramiento sistémico relativamente bajo (2.88 L / h).