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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 28.03.2022
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La dosis recomendada de Абиратерона ацетат es de 1.000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) administrados por vía oral una vez al día en combinación con prednisona 5 mg administrada por vía oral dos veces al día. Абиратерона ацетат debe tomarse con el estómago vacío. No se debe consumir ningún alimento durante al menos dos horas antes de la administración de la dosis de Абиратерона ацетат y durante al menos una hora después de la administración de Абиратерона ацетат. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua. No triture ni mastique los comprimidos.
Insuficiencia Hepática
En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal (Child-Pugh Clase B), reducir la dosis recomendada de Абиратерона ацетат a 250 mg una vez al día. Se prevé que una dosis diaria de 250 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada produzca un área bajo la curva de concentración (AUC) similar al AUC observado en pacientes con función hepática normal que reciben 1.000 mg una vez al día. Sin embargo, no hay datos clínicos a la dosis de 250 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada y se recomienda precaución. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, controlar la ALT, la AST y la bilirrubina antes del inicio del tratamiento, cada semana durante el primer mes, cada dos semanas durante los dos meses siguientes de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. Si se producen elevaciones de ALT y/o AST superiores a 5 VECES el límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total superior a 3 VECES el LSN en pacientes con insuficiencia hepática moderada basal, interrumpir el tratamiento con Абиратерона ацетат y no volver a tratar a los pacientes con Абиратерона ацетат
Hepatotoxicidad
Si la hepatotoxicidad reaparece a la dosis reducida de 500 mg una vez al día, suspender el tratamiento con Абиратерона ацетат. Se desconoce la seguridad del tratamiento repetido con Абиратерона ацетат en pacientes que desarrollan AST o ALT mayor o igual a 20X LSN y/o bilirrubina mayor o igual a 10X LSN.
Interrumpir permanentemente Абиратерона ацетат en pacientes que desarrollen una elevación concurrente de ALT superior a 3 x LSN y bilirrubina total superior a 2 x LSN en ausencia de obstrucción biliar u otras causas responsables de la elevación concurrente.
Pautas De Modificación De La Dosis Para Inductores Potentes Del CYP3A4
Evite los inductores potentes concomitantes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) durante el tratamiento con Абиратерона ацетат. Aunque no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inductores potentes del CYP3A4, debido al potencial de interacción, si se debe administrar conjuntamente un inductor potente del CYP3A4, aumentar la frecuencia de dosificación de Абиратерона ацетат a dos veces al día solo durante el periodo de administración conjunta (p. ej., de 1.000 mg una vez al día a 1.000 mg dos veces al día). Reducir la dosis a la dosis y frecuencia previas, si se interrumpe el tratamiento concomitante con inductores potentes del CYP3A4.
Embarazo
Incluido como parte de la PRECAUCIONES
PRECAUCIONES
Абиратерона ацетат puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos como consecuencia del aumento de los niveles de mineralocorticoides resultante de la inhibición del CYP17. En los dos ensayos clínicos aleatorizados, se produjo hipertensión de grado 3 a 4 en el 2% de los pacientes, hipopotasemia de grado 3 a 4 en el 4% de los pacientes y edema de grado 3 a 4 en el 1% de los pacientes tratados con Абиратерона ацетат.
La administración concomitante de un corticosteroide suprime el impulso de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), lo que reduce la incidencia y gravedad de estas reacciones adversas. Tenga cuidado al tratar a pacientes cuyas condiciones médicas subyacentes podrían verse comprometidas por aumentos en la presión arterial, hipopotasemia o retención de líquidos, e.g., aquellos con insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular. Use Абиратерона ацетат con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. No se estableció la seguridad de Абиратерона ацетат en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda < 50% o insuficiencia cardíaca de Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (en el Estudio 1) o insuficiencia cardíaca de clase II a IV de la NYHA (en el Estudio 2) porque estos pacientes fueron excluidos de estos ensayos clínicos aleatorizados. Monitorear a los pacientes para hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos al menos una vez al mes. Controlar la hipertensión y corregir la hipopotasemia antes y durante el tratamiento con Абиратерона ацетат
La insuficiencia suprarrenal se produjo en los dos ensayos clínicos aleatorizados en 0.5% de los pacientes que tomaron Абиратерона ацетат y en 0.2% de los pacientes que recibieron placebo. Se notificó insuficiencia adrenocortical en pacientes tratados con Абиратерона ацетат en combinación con prednisona, tras la interrupción de esteroides diarios y / o con infección o estrés simultáneos. Tenga precaución y vigile los síntomas y signos de insuficiencia adrenocortical, particularmente si los pacientes se retiran de la prednisona, tienen reducciones de dosis de prednisona o experimentan estrés inusual. Los síntomas y signos de insuficiencia adrenocortical pueden enmascararse con reacciones adversas asociadas al exceso de mineralocorticoides observadas en pacientes tratados con Абиратерона ацетат. Si está clínicamente indicado, realizar las pruebas adecuadas para confirmar el diagnóstico de insuficiencia adrenocortical. Puede estar indicado un aumento de la dosis de corticosteroides antes, durante y después de situaciones estresantes
Hepatotoxicidad
En la experiencia postcomercialización,se ha observado toxicidad hepática grave asociada a Абиратерона ацетат, incluyendo hepatitis fulminante, insuficiencia hepática aguda y muertes.
En los dos ensayos clínicos aleatorizados, se notificaron aumentos de ALT o AST de grado 3 o 4 (al menos 5X LSN) en el 4% de los pacientes que recibieron Абиратерона ацетат, normalmente durante los primeros 3 meses después de iniciar el tratamiento. Los pacientes cuyos valores basales de ALT o AST eran elevados tuvieron más probabilidades de experimentar elevación de las pruebas hepáticas que aquellos que comenzaban con valores normales. En el 1% de los pacientes tratados con Абиратерона ацетат se interrumpió el tratamiento debido al aumento de las enzimas hepáticas. No deaths clearly related to Абиратерона ацетат were reported due to hepatotoxicity events.
Medir los niveles séricos de transaminasas (ALT y AST) y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con Абиратерона ацетат, cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal que reciben una dosis reducida de Абиратерона ацетат de 250 mg, medir ALT, AST y bilirrubina antes del inicio del tratamiento, cada semana durante el primer mes, cada dos semanas durante los dos meses siguientes de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. Medir rápidamente la bilirrubina sérica total, AST y ALT si aparecen síntomas o signos clínicos que sugieran hepatotoxicidad. Las elevaciones de AST, ALT o bilirrubina respecto a los valores basales del paciente deberían inducir una monitorización más frecuente. Si en cualquier momento AST o ALT se elevan por encima de cinco veces el LSN, o la bilirrubina se eleva por encima de tres veces el LSN, interrumpir el tratamiento Абиратерона ацетат y vigilar de cerca la función hepática
Información de Asesoramiento para Pacientes
Ver
- Se debe informar a los pacientes que Абиратерона ацетат se toma una vez al día y prednisona se toma dos veces al día según las instrucciones de su médico.
- Se debe informar a los pacientes de que si olvidan una dosis diaria de Абиратерона ацетат o prednisona, deben tomar su dosis normal al día siguiente. Si se omite más de una dosis diaria, se debe decir a los pacientes que informan a su médico.
- Se debe informar a los pacientes de los efectos adversos frecuentes asociados con Абиратерона ацетат, incluyendo edema periférico, hipopotasemia, hipertensión, pruebas de función hepática elevadas e infección del tracto urinario. Dirige al paciente a una lista completa de reacciones adversas en la INFORMACIÓN para EL PACIENTE.
- Se debe informar a los pacientes de que se controlará la función hepática mediante análisis de sangre.
- Se debe informar a los pacientes que Абиратерона ацетат puede dañar al feto en desarrollo, por lo que las mujeres embarazadas o que pueden estarlo no deben manipular Абиратерона ацетат sin protección, por ejemplo, guantes. También se debe informar a los pacientes de que no se sabe si abiraterona o sus metabolitos están presentes en el semen y deben usar un preservativo si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada. El paciente debe usar un condón y otro método anticonceptivo eficaz si tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil. These measures are required during and for one week after treatment with Абиратерона ацетат.
Toxicología No Clínica
Carcinogénesis, Mutagénesis Y Deterioro De La Fertilidad
Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas a dosis orales de acetato de abiraterona de 5, 15 y 50 mg/kg/día para los machos y de 15, 50 y 150 mg/kg / día para las hembras. El acetato de abiraterona aumentó la incidencia combinada de adenomas y carcinomas de células intersticiales en los testículos en todos los niveles de dosis analizados. Este hallazgo se considera relacionado con la actividad farmacológica de abiraterona. Se considera que las ratas son más sensibles que los humanos al desarrollo de tumores de células intersticiales en los testículos. El acetato de abiraterona no fue carcinogénico en ratas hembra a niveles de exposición de hasta 0.8 veces la exposición clínica humana basada en el AUC. El acetato de abiraterona no fue carcinogénico en un estudio de 6 meses en el transgénico (Tg.rasH2) ratón
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo
.
Абиратерона ацетат puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada según su mecanismo de acción y hallazgos en animales. Aunque no hay estudios adecuados y bien controlados con Абиратерона ацетат en mujeres embarazadas y Абиратерона ацетат no está indicado para su uso en mujeres, es importante saber que el uso materno de un inhibidor del CYP17 podría afectar el desarrollo del feto. El acetato de abiraterona causó toxicidad en el desarrollo en ratas preñadas a exposiciones inferiores a las de las pacientes que recibieron la dosis recomendada. Абиратерона ацетат está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas mientras reciben el medicamento. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe a la paciente del peligro potencial para el feto y el riesgo potencial de pérdida del embarazo. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con Абиратерона ацетат
En un estudio de toxicidad para el desarrollo embriofetal en ratas, el acetato de abiraterona causó toxicidad para el desarrollo cuando se administró a dosis orales de 10, 30 ó 100 mg/kg/día durante todo el período de organogénesis (días gestacionales 6-17). Los hallazgos incluyeron letalidad embriofetal (aumento de las pérdidas y reabsorciones post implantación y disminución del número de fetos vivos), retraso en el desarrollo fetal (efectos esqueléticos) y efectos urogenitales (dilatación bilateral del uréter) a dosis ≥ 10 mg/kg/día, disminución de la distancia ano-genital fetal a ≥ 30 mg / kg / día y disminución del peso corporal fetal a 100 mg/kg / día. Dosis ≥ 10 mg / kg / día causaron toxicidad materna. Las dosis ensayadas en ratas dieron lugar a exposiciones sistémicas (AUC) aproximadamente 0.03, 0.1 y 0.3 veces, respectivamente, el AUC en pacientes
Madres Lactantes
Uso Pediátrico
Del número total de pacientes que recibieron Абиратерона ацетат en los ensayos de fase 3, el 73% de los pacientes tenían 65 años o más y el 30% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias globales en seguridad o eficacia entre estos pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. Otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.
Pacientes Con Insuficiencia Hepática
Se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática basal leve (N=8) o moderada (N=8) (clase A y B de Child-Pugh, respectivamente) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) de abiraterona tras una dosis oral única de 1.000 mg de Абиратерона ацетат aumentó aproximadamente 1,1 veces y 3,6 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal leve y moderada, respectivamente, en comparación con sujetos con función hepática normal.
Pacientes Con Insuficiencia Renal
Lo siguiente se discute con más detalle en otras secciones del etiquetado:
- Hipertensión, Hipopotasemia y Retención de Líquidos por Exceso de Mineralocorticoides.
- Insuficiencia Adrenocortical.
- Hepatotoxicidad.
Experiencia en Ensayos Clínicos
En dos ensayos clínicos multicéntricos aleatorizados controlados con placebo se inscribieron pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que estaban usando un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o que habían sido tratados previamente con orquiectomía. Tanto en el Estudio 1 como en el Estudio 2 Se administró Абиратерона ацетат a una dosis de 1.000 mg al día en combinación con 5 mg de prednisona dos veces al día en los brazos de tratamiento activo. Se administró placebo más prednisona 5 mg dos veces al día a los pacientes control.
Las reacciones adversas más frecuentes ( ≥ 10%) notificadas en los dos ensayos clínicos aleatorizados que se produjeron con más frecuencia ( > 2%) en el grupo de acetato de abiraterona fueron fatiga, hinchazón o malestar articular, edema, sofocos, diarrea, vómitos, tos, hipertensión, disnea, infección del tracto urinario y contusión.
En el ensayo 1 se incluyeron 1.195 pacientes con CPRC metastásico que habían recibido quimioterapia previa con docetaxel. Los pacientes no fueron elegibles si AST y/o ALT ≥ 2,5 X LSN en ausencia de metástasis hepáticas. Se excluyó a los pacientes con metástasis hepáticas si AST y / o ALT > 5X LSN.
La Tabla 1 muestra las reacciones adversas en el brazo Абиратерона ацетат en el estudio 1 que ocurrieron con un aumento absoluto ≥ 2% en la frecuencia en comparación con placebo o fueron acontecimientos de especial interés. La duración media del tratamiento con Абиратерона ацетат fue de 8 meses.
3.0 | ||||
26.7 | 0.8 | |||
6.9 | 0.3 | |||
Trastornos gastrointestinales | ||||
Infecciones e infestaciones | ||||
Infección del tracto urinario | 2.1 | 7.1 | 0.5 | |
0 | ||||
trastorno | ||||
7.6 | ||||
0 | ||||
5 | ||||
4.6 | 1.0 | |||
3.8 | ||||
8 | 1.0 | |||
Eventos adversos clasificados según CTCAE versión 3.0. 2 5 6 |
La Tabla 2 muestra anomalías de laboratorio de interés del estudio 1. El fósforo sérico bajo de grado 3-4 (7%) y el potasio bajo (5%) ocurrieron a una tasa mayor o igual al 5% en el brazo Абиратерона ацетат.
Abiraterona (N = 791) | ||||
Grado 3-4 (%) | ||||
62.5 | 53.0 | |||
28.3 | 5.3 | 19.8 | ||
23.8 | ||||
11.1 | ||||
Bilirrubina Total Elevada | 6.6 | 0 |
Estudio 2: CPRC Metastásico Antes De La Quimioterapia
En el ensayo 2 se incluyeron 1.088 pacientes con CPRC metastásico que no habían recibido quimioterapia citotóxica previa. Los pacientes no fueron elegibles si AST y / o ALT ≥ 2,5 X LSN y los pacientes fueron excluidos si tenían metástasis hepáticas.
La Tabla 3 muestra las reacciones adversas en el brazo Абиратерона ацетат en el estudio 2 que se produjeron con un aumento absoluto ≥ 2% en la frecuencia en comparación con placebo. La duración media del tratamiento con Абиратерона ацетат fue de 13,8 meses.
Tabla 3: Reacciones adversas en ≥ 5% de los pacientes del brazo Абиратерона ацетат en el Estudio 2
(N = 542) | ||||
0.4 | 20.7 | |||
3 | ||||
Dolor en la ingle | ||||
23.1 | 0.4 | 0.6 | ||
13.5 | 0.2 | |||
11.8 | ||||
13.3 | ||||
12.7 | 0.0 | |||
Hematuria | ||||
3.7 | 0.0 | |||
Eventos adversos clasificados según CTCAE versión 3.0. |
La Tabla 4 muestra anormalidades de laboratorio que ocurrieron en más del 15% de los pacientes, y más frecuentemente ( > 5%) en el brazo Абиратерона ацетат en comparación con placebo en el estudio 2. En el brazo de Абиратерона ацетат se produjo linfopenia de grado 3-4 (9%), hiperglucemia (7%) y alanina aminotransferasa alta (6%) con una tasa superior al 5%.
Tabla 4: Anomalías de laboratorio en > 15% de los pacientes en el brazo del Ensayo 2 Абиратерона ацетат
Análisis de Laboratorio | ||||
Grado 3-4 % | ||||
8.7 | 31.7 | |||
Hiperglucemia | ||||
29.1 | ||||
17.2 | 10.2 | |||
Basado en extracciones de sangre sin ayuno. |
Reacciones Adversas Cardiovasculares
En los datos combinados de los ensayos 1 y 2, la insuficiencia cardiaca se produjo con mayor frecuencia en pacientes tratados con Абиратерона ацетат en comparación con los pacientes del grupo placebo (2,1% frente a 0,7%). La insuficiencia cardiaca de grado 3-4 se produjo en el 1,6% de los pacientes tratados con Абиратерона ацетат y provocó 5 interrupciones del tratamiento y 2 muertes. Se produjo insuficiencia cardíaca de grado 3-4 en el 0,2% de los pacientes que recibieron placebo. No hubo interrupciones del tratamiento y una muerte por insuficiencia cardiaca en el grupo placebo.
En los ensayos 1 y 2, la mayoría de las arritmias fueron de grado 1 o 2. Hubo una muerte asociada a arritmia y un paciente con muerte súbita en los brazos de Абиратерона ацетат y ninguna muerte en los brazos de placebo. Hubo 7 (0,5%) muertes por parada cardiorrespiratoria en los brazos Абиратерона ацетат y 3 (0,3%) muertes en los brazos placebo. La isquemia miocárdica o el infarto de miocardio causaron la muerte en 3 pacientes en los brazos de placebo y 2 muertes en los brazos de Абиратерона ацетат.
Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante el uso post-aprobación de Абиратерона ацетат. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos: neumonitis no infecciosa.
Trastornos Hepatobiliares: hepatitis fulminante, incluyendo insuficiencia hepática aguda y muerte.
No existe un antídoto específico. En caso de sobredosis, interrumpir el tratamiento con Абиратерона ацетат, tomar medidas generales de apoyo, incluida la monitorización de arritmias e insuficiencia cardiaca y evaluar la función hepática.
, el acetato de abiraterona se convierte en abiraterona. En los ensayos clínicos, las concentraciones plasmáticas de acetato de abiraterona fueron inferiores a los niveles detectables ( < 0,2 ng/ml) en > 99% de las muestras analizadas.
Absorción
Dada la variación normal en el contenido y la composición de las comidas, tomar Абиратерона ацетат con las comidas tiene el potencial de resultar en exposiciones aumentadas y muy variables. Por lo tanto, no se debe consumir ningún alimento durante al menos dos horas antes de tomar la dosis de Абиратерона ацетат y durante al menos una hora después de tomar la dosis de Абиратерона ацетат. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua.
Distribución Y Unión A Proteínas
Abiraterona se une en gran medida (>99%) a las proteínas plasmáticas humanas, la albúmina y la glicoproteína ácida alfa-1. El volumen de distribución aparente en estado estacionario (media ± DE) es de 19.669 ± 13.358 L. In vitro
Metabolismo
Tras la administración oral de acetato de 14C-abiraterona en forma de cápsulas, el acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona (metabolito activo). La conversión es probable a través de la actividad de la esterasa (las esterasas no se han identificado) y no está mediada por CYP. Los dos principales metabolitos circulantes de abiraterona en el plasma humano son el sulfato de abiraterona (inactivo) y el sulfato de N-óxido de abiraterona (inactivo), que representan aproximadamente el 43% de la exposición cada uno. CYP3A4 y SULT2A1 son las enzimas implicadas en la formación de sulfato de abiraterona N-óxido y SULT2A1 está implicado en la formación de sulfato de abiraterona.
Excreción
En pacientes con CPRC metastásico, la semivida terminal media de abiraterona en plasma (media ± DE) es de 12 ± 5 horas. Tras la administración oral de acetato de 14C-abiraterona, aproximadamente el 88% de la dosis radiactiva se recupera en las heces y aproximadamente el 5% en la orina. Los principales compuestos presentes en las heces son acetato de abiraterona inalterado y abiraterona (aproximadamente el 55% y el 22% de la dosis administrada, respectivamente).
Pacientes Con Insuficiencia Hepática
Se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática basal leve (N=8) o moderada (N=8) (clase A y B de Child-Pugh, respectivamente) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica a abiraterona después de una dosis oral única de 1.000 mg administrada en ayunas aumentó aproximadamente 1,1 veces y 3,6 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal leve y moderada, respectivamente. La semivida media de abiraterona se prolonga hasta aproximadamente 18 horas en sujetos con insuficiencia hepática leve y hasta aproximadamente 19 horas en sujetos con insuficiencia hepática moderada.
Pacientes Con Insuficiencia Renal
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