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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 13.03.2022
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Amiranta
Abiraterone
Píldora
Amiranta es un inhibidor del CYP17 indicado en combinación con prednisona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
Dosis recomendada
La dosis recomendada de Amiranta es de 1.000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) administrados por vía oral una vez al día en combinación con prednisona 5 mg administrados por vía oral dos veces al día. Amiranta debe tomarse con el estómago vacío. No se debe consumir ningún alimento durante al menos dos horas antes de tomar la dosis de Amiranta y durante al menos una hora después de tomar la dosis de Amiranta. Las tabletas deben tragarse enteras con agua. No triture ni mastique las tabletas.
Directrices de modificación de dosis en deterioro hepático y hepatotoxicidad
Deterioro hepático
En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal (Child-Pugh Clase B), reduzca la dosis recomendada de Amiranta a 250 mg una vez al día. Se prevé que una dosis una vez al día de 250 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada dará lugar a un área bajo la curva de concentración (AUC) similar al AUC observado en pacientes con función hepática normal que reciben 1.000 mg una vez al día. Sin embargo, no hay datos clínicos con la dosis de 250 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada y se recomienda precaución. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, monitoree ALT, AST y bilirrubina antes del inicio del tratamiento, todas las semanas durante el primer mes, cada dos semanas durante los dos meses siguientes de tratamiento y mensualmente posteriormente. Si en pacientes con insuficiencia hepática moderada basal se producen elevaciones en la ALT y/o AST superiores a 5 veces el límite superior de la normalidad (LNM) o bilirrubina total superior a 3 veces el LSN, suspenda Amiranta y no vuelva a tratar a los pacientes con Amiranta
No utilice Amiranta en pacientes con insuficiencia hepática grave basal (Child-Pugh Clase C).
Hepatotoxicidad
En pacientes que desarrollen hepatotoxicidad durante el tratamiento con Amiranta (ALT y/o AST mayor que 5X LSN o bilirrubina total mayor que 3X LSN), interrumpa el tratamiento con Amiranta. El tratamiento puede reiniciarse a una dosis reducida de 750 mg una vez al día tras la devolución de las pruebas de función hepática al valor basal del paciente o a AST y ALT menor o igual a 2,5X LSN y bilirrubina total menor o igual a 1,5X LSN. Para los pacientes que reanuden el tratamiento, controle las transaminasas séricas y la bilirrubina como mínimo cada dos semanas durante tres meses y posteriormente mensualmente.
Si la hepatotoxicidad reaparece a la dosis de 750 mg una vez al día, se puede reiniciar el tratamiento a una dosis reducida de 500 mg una vez al día tras la devolución de las pruebas de función hepática al valor basal del paciente o a AST y ALT menor o igual a 2,5X LSN y bilirrubina total menor o igual
Si la hepatotoxicidad reaparece a la dosis reducida de 500 mg una vez al día, suspenda el tratamiento con Amiranta. Se desconoce la seguridad del nuevo tratamiento con Amiranta en pacientes que desarrollan AST o ALT mayor o igual a 20X LSN y/o bilirrubina mayor o igual a 10X LSN.
Interrumpir permanentemente Amiranta en pacientes que desarrollen una elevación concurrente de ALT superior a 3 x LSN y bilirrubina total superior a 2 x LSN en ausencia de obstrucción biliar u otras causas responsables de la elevación concurrente.
Pautas de modificación de dosis para inductores fuertes de CYP3A4
Evite inductores potentes concomitantes del CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) durante el tratamiento con Amiranta. Aunque no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inductores potentes de CYP3A4, debido al potencial de interacción, si se debe administrar de forma conjunta un inductor potente de CYP3A4, aumente la frecuencia de dosificación de Amiranta a dos veces al día sólo durante el período de administración conjunta (por ejemplo, de Reduzca la dosis de nuevo a la dosis y frecuencia anteriores, si se suspende el inductor potente concomitante de CYP3A4.
Embarazo
Amiranta puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Amiranta no está indicado para uso en mujeres. Amiranta está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras está tomando este medicamento, informe a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto y el riesgo potencial de pérdida del embarazo.
ADVERTENCIA
Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Hipertensión, hipocalemia y retención de líquidos debido al exceso de mineralocorticoides
Amiranta puede causar hipertensión, hipocalemia y retención de líquidos como consecuencia del aumento de los niveles de mineralocorticoides como resultado de la inhibición del CYP17. En los dos ensayos clínicos aleatorizados, se produjo hipertensión de grado 3 a 4 en el 2% de los pacientes, hipocalemia de grado 3 a 4 en el 4% de los pacientes y edema de grado 3 a 4 en el 1% de los pacientes tratados con Amiranta.
La administración conjunta de un corticosteroide suprime el impulso de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), lo que resulta en una reducción en la incidencia y la gravedad de estas reacciones adversas. Tenga cuidado al tratar a pacientes cuyas condiciones médicas subyacentes podrían verse comprometidas por aumentos en la presión arterial, hipopotasemia o retención de líquidos, mi.g., aquellos con insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular. Use Amiranta con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. No se estableció la seguridad de Amiranta en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda < 50% o insuficiencia cardíaca Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (en el estudio 1) o insuficiencia cardíaca Clase II a IV de la NYHA (en el estudio 2) porque estos pacientes fueron excluidos de estos ensayos clínicos aleatorizados. Controle a los pacientes en busca de hipertensión, hipocalemia y retención de líquidos al menos una vez al mes. Controlar la hipertensión y corregir la hipocalemia antes y durante el tratamiento con Amiranta
Insuficiencia Adrenocortical
La insuficiencia suprarrenal ocurrió en los dos estudios clínicos aleatorizados en 0.5% de los pacientes que toman Amiranta y en 0.2% de los pacientes que toman placebo. Se notificó insuficiencia adrenocortical en pacientes que recibieron Amiranta en combinación con prednisona, tras la interrupción de esteroides diarios y/o con infección o estrés concurrentes. Tenga precaución y controle los síntomas y signos de insuficiencia adrenocortical, especialmente si los pacientes se retiran de la prednisona, tienen reducciones de la dosis de prednisona o experimentan estrés inusual. Los síntomas y signos de insuficiencia adrenocortical pueden enmascararse por reacciones adversas asociadas con exceso de mineralocorticoides observado en pacientes tratados con Amiranta. Si está clínicamente indicado, realice las pruebas apropiadas para confirmar el diagnóstico de insuficiencia adrenocortical. El aumento de la dosis de corticosteroides puede estar indicado antes, durante y después de situaciones estresantes
Hepatotoxicidad
En la experiencia posterior a la comercialización, ha habido toxicidad hepática grave asociada a Amiranta, incluyendo hepatitis fulminante, insuficiencia hepática aguda y muertes.
En los dos ensayos clínicos aleatorizados, se notificaron aumentos de ALT o AST de grado 3 o 4 (al menos 5X LSN) en el 4% de los pacientes que recibieron Amiranta, normalmente durante los primeros 3 meses después de comenzar el tratamiento. Los pacientes cuya ALT basal o AST estaban elevados tuvieron más probabilidades de experimentar elevación de la prueba hepática que aquellos que comenzaron con valores normales. La interrupción del tratamiento debido a aumentos de enzimas hepáticas se produjo en el 1% de los pacientes que tomaron Amiranta. No se notificaron muertes claramente relacionadas con Amiranta debido a eventos de hepatotoxicidad.
Medir los niveles de transaminasas séricas (ALT y AST) y bilirrubina antes de comenzar el tratamiento con Amiranta, cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal que reciban una dosis reducida de Amiranta de 250 mg, mida ALT, AST y bilirrubina antes del inicio del tratamiento, cada semana durante el primer mes, cada dos semanas durante los dos meses siguientes de tratamiento y mensualmente posteriormente. Mida rápidamente la bilirrubina total sérica, AST y ALT si se desarrollan síntomas o signos clínicos sugestivos de hepatotoxicidad. Los aumentos de AST, ALT o bilirrubina desde la línea basal del paciente deben provocar una monitorización más frecuente. Si en algún momento AST o ALT aumentan por encima de cinco veces el LSN, o la bilirrubina aumenta por encima de tres veces el LSN, interrumpa el tratamiento con Amiranta y controle de cerca la función hepática
El nuevo tratamiento con Amiranta a un nivel de dosis reducido sólo puede tener lugar después de la devolución de las pruebas de función hepática al valor basal del paciente o a AST y ALT menor o igual a 2,5X LSN y bilirrubina total menor o igual a 1,5X LSN.
Interrumpir permanentemente Amiranta en pacientes que desarrollen una elevación concurrente de ALT superior a 3 x LSN y bilirrubina total superior a 2 x LSN en ausencia de obstrucción biliar u otras causas responsables de la elevación concurrente.
Se desconoce la seguridad del nuevo tratamiento con Amiranta en pacientes que desarrollan AST o ALT mayor o igual a 20X LSN y/o bilirrubina mayor o igual a 10X LSN.
Información de asesoramiento del paciente
Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE)
- Se debe informar a los pacientes que Amiranta y prednisona se usan juntos y que no deben interrumpir o suspender ninguno de estos medicamentos sin consultar a su médico.
- Se debe informar a los pacientes que reciben agonistas de GnRH que deben mantener este tratamiento durante el curso del tratamiento con Amiranta y prednisona.
- Se debe informar a los pacientes de que Amiranta no debe tomarse con alimentos y que no debe consumirse ningún alimento durante al menos dos horas antes de tomar la dosis de Amiranta y durante al menos una hora después de tomar la dosis de Amiranta. Se les debe informar que las tabletas deben tragarse enteras con agua sin aplastar ni masticar. Se debe informar a los pacientes de que tomar Amiranta con alimentos causa una mayor exposición y esto puede provocar reacciones adversas.
- Se debe informar a los pacientes de que Amiranta se toma una vez al día y de que la prednisona se toma dos veces al día según las instrucciones de su médico.
- Se debe informar a los pacientes de que, en caso de que se omita una dosis diaria de Amiranta o prednisona, deben tomar su dosis normal al día siguiente. Si se omite más de una dosis diaria, se debe informar a los pacientes a su médico.
- Se debe informar a los pacientes de los efectos adversos frecuentes asociados a Amiranta, incluyendo edema periférico, hipocalemia, hipertensión, pruebas de función hepática elevada e infección del tracto urinario. Dirija al paciente a una lista completa de reacciones adversas en INFORMACIÓN DEL PACIENTE.
- Se debe informar a los pacientes que su función hepática se controlará mediante análisis de sangre.
- Se debe informar a los pacientes de que Amiranta puede dañar a un feto en desarrollo, por lo tanto, las mujeres embarazadas o las mujeres que pueden estar embarazadas no deben manipular Amiranta sin protección, por ejemplo, guantes. También se debe informar a los pacientes de que no se sabe si la abiraterona o sus metabolitos están presentes en el semen y deben usar un condón si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada. El paciente debe usar un condón y otro método anticonceptivo efectivo si está teniendo relaciones sexuales con una mujer en edad fértil. Estas medidas son necesarias durante y durante una semana después del tratamiento con Amiranta
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas a dosis orales de acetato de abiraterona de 5, 15 y 50 mg / kg / día para los hombres y 15, 50 y 150 mg / kg / día para las mujeres. El acetato de abiraterona aumentó la incidencia combinada de adenomas y carcinomas de células intersticiales en los testículos en todos los niveles de dosis probados. Este hallazgo se considera relacionado con la actividad farmacológica de la abiraterona. Las ratas se consideran más sensibles que los humanos al desarrollo de tumores de células intersticiales en los testículos. El acetato de abiraterona no fue cancerígeno en ratas hembras a niveles de exposición de hasta 0.8 veces la exposición clínica humana basada en AUC. El acetato de abiraterona no fue cancerígeno en un estudio de 6 meses en el.rasH2) ratón
El acetato de abiraterona y la abiraterona no inducieron mutaciones en el ensayo de mutagénesis microbiana (Ames) y no fueron clastogénicos en ambos Inicio Ensayo citogenético utilizando linfocitos humanos primarios y en el ensayo de micronúcleo de rata in vivo.
Amiranta tiene el potencial de perjudicar la función reproductiva y la fertilidad en humanos basándose en los hallazgos en animales. En estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas macho (13 y 26 semanas) y monos (39 semanas), se observaron atrofia, aspermia/hipospermia e hiperplasia en el sistema reproductivo a ≥ 50 mg/kg/día en ratas y ≥ 250 mg/kg/día en monos y fueron consistentes con la actividad farmacológica antiandrogénica de abiraterona. Estos efectos se observaron en ratas con exposiciones sistémicas similares a los humanos y en monos con exposiciones aproximadamente 0.6 veces el AUC en humanos.
En estudios de fertilidad en ratas, se observó una reducción del peso de los órganos del sistema reproductivo, el recuento de espermatozoides, la motilidad de los espermatozoides, la alteración de la morfología de los espermatozoides y una disminución de la fertilidad en varones administrados durante 4 semanas a ≥ 30 mg/kg/día. El apareamiento de mujeres no tratadas con hombres que recibieron 30 mg/kg/día de acetato de abiraterona dio lugar a un número reducido de cuerpos lúteos, implantaciones y embriones vivos y una mayor incidencia de pérdida previa a la implantación. Los efectos en ratas macho fueron reversibles después de 16 semanas desde la última administración de acetato de abiraterona. Las ratas hembras dosificadas durante 2 semanas hasta el día 7 del embarazo a ≥ 30 mg/kg/día tuvieron una mayor incidencia de ciclos estrales irregulares o prolongados y pérdida previa a la implantación (300 mg/kg/día). No hubo diferencias en los parámetros de apareamiento, fertilidad y camada en ratas hembras que recibieron acetato de abiraterona. Los efectos en ratas hembras fueron reversibles después de 4 semanas desde la última administración de acetato de abiraterona. La dosis de 30 mg/kg/día en ratas es de aproximadamente 0.3 veces la dosis recomendada de 1.000 mg/día en función del área de superficie corporal
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría X.
Amiranta puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada en función de su mecanismo de acción y los hallazgos en animales. Si bien no hay estudios adecuados y bien controlados con Amiranta en mujeres embarazadas y Amiranta no está indicado para su uso en mujeres, es importante saber que el uso materno de un inhibidor del CYP17 podría afectar el desarrollo del feto. El acetato de abiraterona causó toxicidad para el desarrollo en ratas embarazadas a exposiciones que fueron menores que en pacientes que recibieron la dosis recomendada. Amiranta está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas mientras reciben el medicamento. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras está tomando este medicamento, informe a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto y el riesgo potencial de pérdida del embarazo. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento con Amiranta
En un estudio de toxicidad del desarrollo embriofetal en ratas, el acetato de abiraterona causó toxicidad del desarrollo cuando se administró a dosis orales de 10, 30 o 100 mg/kg/día durante todo el período de organogénesis (días gestacionales 6-17). Los hallazgos incluyeron letalidad embriofetal (aumento de la pérdida y reabsorción post implantación y disminución del número de fetos vivos), retraso en el desarrollo fetal (efectos esqueléticos) y efectos urogenitales (dilatación bilateral del uréter) a dosis ≥ 10 mg/kg/día, disminución de la distancia anogenital fetal a ≥ 30 mg/kg/día y disminución del peso corporal fetal a 100 mg/kg/día. Dosis ≥ 10 mg/kg/día causada toxicidad materna. Las dosis probadas en ratas dieron lugar a exposiciones sistémicas (AUC) aproximadamente 0.03, 0.1 y 0.3 veces, respectivamente, el AUC en pacientes
Madres lactantes
Amiranta no está indicado para uso en mujeres. No se sabe si el acetato de abiraterona se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes de Amiranta, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Amiranta en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Del total de pacientes que recibieron Amiranta en ensayos de fase 3, el 73 % de los pacientes tenían 65 años o más y el 30 % tenían 75 años o más. No se observaron diferencias globales en la seguridad o efectividad entre estos pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica notificada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.
Pacientes con deterioro hepático
La farmacocinética de abiraterona se examinó en sujetos con insuficiencia hepática leve (N=8) o moderada (N=8) basal (Child-Pugh Clase A y B, respectivamente) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) de abiraterona después de una dosis oral única de 1.000 mg de Amiranta aumentó aproximadamente 1,1 veces y 3,6 veces en los sujetos con insuficiencia hepática basal leve y moderada, respectivamente, en comparación con los sujetos con función hepática normal.
En otro ensayo, se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática grave (N=8) basal (Child-Pugh Clase C) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) de abiraterona aumentó aproximadamente 7 veces y la fracción de fármaco libre aumentó 2 veces en los sujetos con insuficiencia hepática basal grave en comparación con los sujetos con función hepática normal.
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve basal. En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal (Child-Pugh Clase B), reduzca la dosis recomendada de Amiranta a 250 mg una vez al día. No utilice Amiranta en pacientes con insuficiencia hepática grave basal (Child-Pugh Clase C). Si se producen elevaciones de ALT o AST > 5X LSN o bilirrubina total > 3X LSN en pacientes con insuficiencia hepática moderada basal, suspenda el tratamiento con Amiranta.
Para los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento, puede ser necesaria la interrupción del tratamiento y el ajuste de la dosis.
Pacientes con deterioro renal
En un ensayo específico de insuficiencia renal, los parámetros farmacológicos medios fueron comparables entre los sujetos sanos con función renal normal (N=8) y aquellos con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en hemodiálisis (N=8) después de una única dosis oral de 1.000 mg de Amiranta. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Los siguientes se discuten con más detalle en otras secciones del etiquetado:
- Hipertensión, hipocalemia y retención de líquidos debido al exceso de mineralocorticoides.
- Insuficiencia Adrenocortical.
- Hepatotoxicidad.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Dos ensayos clínicos multicéntricos aleatorizados controlados con placebo incluyeron pacientes que tenían cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que estaban usando un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o que fueron tratados previamente con orquiectomía. Tanto en el estudio 1 como en el estudio 2, Amiranta se administró a una dosis de 1.000 mg al día en combinación con 5 mg de prednisona dos veces al día en los grupos de tratamiento activo. Placebo más prednisona 5 mg dos veces al día se administró a los pacientes control.
Las reacciones adversas más frecuentes ( ≥ 10%) notificadas en los dos ensayos clínicos aleatorizados que ocurrieron con mayor frecuencia ( > 2%) en el brazo de acetato de abiraterona fueron fatiga, hinchazón o malestar articular, edema, rubor caliente, diarrea, vómitos, tos, hipertensión, disnea, infección del tracto urinario y contusión.
Las anomalías de laboratorio más comunes ( > 20%) notificadas en los dos ensayos clínicos aleatorizados que ocurrieron con mayor frecuencia ( ≥ 2%) en el brazo de acetato de abiraterona fueron anemia, fosfatasa alcalina elevada, hipertrigliceridemia, linfopenia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, AST elevada, hipofosfatemia, ALT elevada e hipocalemia.
Estudio 1: CRPC metastásico después de la quimioterapia
El estudio 1 incluyó a 1195 pacientes con CCR metastásico que habían recibido quimioterapia previa con docetaxel. Los pacientes no fueron elegibles si AST y/o ALT ≥ 2,5X ULN en ausencia de metástasis hepáticas. Los pacientes con metástasis hepáticas fueron excluidos si AST y/o ALT > 5X LSN.
La Tabla 1 muestra reacciones adversas en el grupo de Amiranta en el estudio 1 que ocurrieron con un aumento absoluto ≥ 2% en la frecuencia en comparación con placebo o fueron eventos de especial interés. La mediana de la duración del tratamiento con Amiranta fue de 8 meses.
Tabla 1: Reacciones adversas debidas a Amiranta en el estudio 1
Sistema/Clase de órgano Reacción adversa | Amiranta con Prednisona (N=791) | Placebo con Prednisona (N=394) | ||
Todos los grados1% | Grado 3-4% | Todos los grados% | Grado 3-4% | |
Tejido musculoesquelético y conectivo trastorno | ||||
Hinchazón/malestar de las articulaciones2 | 29.5 | 4.2 | 23.4 | 4.1 |
Malestar muscular3 | 26.2 | 3.0 | 23.1 | 2.3 |
Trastornos generales | ||||
Edema4 | 26.7 | 1.9 | 18.3 | 0.8 |
Trastornos vasculares | ||||
Ras calientes | 19.0 | 0.3 | 16.8 | 0.3 |
Hipertensión | 8.5 | 1.3 | 6.9 | 0.3 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Diarrea | 17.6 | 0.6 | 13.5 | 1.3 |
Dispepsia | 6.1 | 0 | 3.3 | 0 |
Infecciones e infestaciones | ||||
Infección del tracto urinario | 11.5 | 2.1 | 7.1 | 0.5 |
Infección del tracto respiratorio superior | 5.4 | 0 | 2.5 | 0 |
Respiratorio, torácico y mediastínico trastorno | ||||
Tos | 10.6 | 0 | 7.6 | 0 |
Trastornos renales y urinarios | ||||
Frecuencia urinaria | 7.2 | 0.3 | 5.1 | 0.3 |
Nocturia | 6.2 | 0 | 4.1 | 0 |
Lesiones, intoxicaciones y procedimientos complicación | ||||
Fractura5 | 5.9 | 1.4 | 2.3 | 0 |
Trastornos cardíacos | ||||
Arritmia6 | 7.2 | 1.1 | 4.6 | 1.0 |
Dolor en el pecho o molestias en el pecho7 | 3.8 | 0.5 | 2.8 | 0 |
Insuficiencia cardíaca8 | 2.3 | 1.9 | 1.0 | 0.3 |
1 Eventos adversos clasificados según CTCAE versión 3.0. 2 Incluye términos artritis, artralgia, hinchazón de las articulaciones y rigidez de las articulaciones. 3 Incluye términos Espasmos musculares, dolor musculoesquelético, mialgia, malestar musculoesquelético y rigidez musculoesquelética. 4 Incluye términos Edema, Edema periférico, Edema de picaduras y Edema generalizado. 5 Incluye todas las fracturas con la excepción de la fractura patológica. 6 Incluye términos arritmia, taquicardia, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, taquicardia auricular, taquicardia ventricular, aleteo auricular, bradicardia, bloqueo auriculoventricular completo, trastorno de conducción y bradicardia. 7 Incluye términos Angina de pecho, Dolor en el pecho y Angina inestable. El infarto de miocardio o la isquemia se produjeron con más frecuencia en el grupo de placebo que en el grupo de Amiranta (1,3% vs. 1,1% respectivamente). 8 Incluye términos Insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda, shock cardiogénico, cardiomegalia, cardiomiopatía y fracción de eyección disminuida. |
La Tabla 2 muestra las anomalías de laboratorio de interés del Estudio 1. En el grupo de Amiranta se observó un nivel bajo de fósforo sérico de grado 3-4 (7%) y bajo de potasio (5%) a una tasa mayor o igual al 5%.
Tabla 2: Anormalidades de interés de laboratorio en el estudio 1
Anormalidad de laboratorio | Abiraterone (N=791) | Placebo (N=394) | ||
Todos los grados (%) | Grado 3-4 (%) | Todos los grados (%) | Grado 3-4 (%) | |
Hipertrigliceridemia | 62.5 | 0.4 | 53.0 | 0 |
Alto AST | 30.6 | 2.1 | 36.3 | 1.5 |
Hipocalemia | 28.3 | 5.3 | 19.8 | 1.0 |
Hipofosfatemia | 23.8 | 7.2 | 15.7 | 5.8 |
Alto ALT | 11.1 | 1.4 | 10.4 | 0.8 |
Alta bilirrubina total | 6.6 | 0.1 | 4.6 | 0 |
Estudio 2: CRPC metastásico antes de la quimioterapia
El estudio 2 incluyó a 1088 pacientes con CCR metastásico que no habían recibido quimioterapia citotóxica previa. Los pacientes no fueron elegibles si AST y/o ALT ≥ 2,5X LSN y los pacientes fueron excluidos si tenían metástasis hepáticas.
La Tabla 3 muestra las reacciones adversas en el grupo de Amiranta en el estudio 2 que se produjeron con un aumento absoluto ≥ 2% en la frecuencia en comparación con placebo. La mediana de la duración del tratamiento con Amiranta fue de 13,8 meses.
Tabla 3: Reacciones adversas en ≥ 5% de los pacientes con el brazo de Amiranta en el estudio 2
Sistema/Clase de órgano Reacción adversa | Amiranta con Prednisona (N = 542) | Placebo con Prednisona (N=540) | ||
Todos los grados1% | Grado 3-4% | Todos los grados% | Grado 3-4% | |
Trastornos generales | ||||
Nosotros | 39.1 | 2.2 | 34.3 | 1.7 |
Edema2 | 25.1 | 0.4 | 20.7 | 1.1 |
Pirexia | 8.7 | 0.6 | 5.9 | 0.2 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
Hinchazón/malestar de las articulaciones3 | 30.3 | 2.0 | 25.2 | 2.0 |
Dolor de ingle | 6.6 | 0.4 | 4.1 | 0.7 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Estreñimiento | 23.1 | 0.4 | 19.1 | 0.6 |
Diarrea | 21.6 | 0.9 | 17.8 | 0.9 |
Dispepsia | 11.1 | 0.0 | 5.0 | 0.2 |
Trastornos vasculares | ||||
Ras calientes | 22.3 | 0.2 | 18.1 | 0.0 |
Hipertensión | 21.6 | 3.9 | 13.1 | 3.0 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
Tos | 17.3 | 0.0 | 13.5 | 0.2 |
Disnea | 11.8 | 2.4 | 9.6 | 0.9 |
Trastornos psiquiátricos | ||||
Inicio | 13.5 | 0.2 | 11.3 | 0.0 |
Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento | ||||
Contusión | 13.3 | 0.0 | 9.1 | 0.0 |
Caer | 5.9 | 0.0 | 3.3 | 0.0 |
Infecciones e infestaciones | ||||
Infección del tracto respiratorio superior | 12.7 | 0.0 | 8.0 | 0.0 |
Nasofaringitis | 10.7 | 0.0 | 8.1 | 0.0 |
Trastornos renales y urinarios | ||||
Hematuria | 10.3 | 1.3 | 5.6 | 0.6 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
Erupción | 8.1 | 0.0 | 3.7 | 0.0 |
1 Eventos adversos clasificados según CTCAE versión 3.0. 2 Incluye términos Edema periférico, Edema de picaduras y Edema generalizado. 3 Incluye términos artritis, artralgia, hinchazón de las articulaciones y rigidez de las articulaciones. |
La Tabla 4 muestra anomalías de laboratorio que ocurrieron en más del 15% de los pacientes, y con mayor frecuencia ( > 5%) en el grupo de Amiranta en comparación con placebo en el estudio 2. La linfopenia de grado 3-4 (9%), hiperglucemia (7%) y alanina aminotransferasa alta (6%) se produjeron a una tasa superior al 5% en el brazo de Amiranta.
Tabla 4: Anormalidades de laboratorio en > 15% de los pacientes en el brazo Amiranta del estudio 2
Anormalidad de laboratorio | Abiraterone (N = 542) | Placebo (N=540) | ||
Grado 1-4 % | Grado 3-4 % | Grado 1-4 % | Grado 3-4 % | |
Hematología | ||||
Linfopenia | 38.2 | 8.7 | 31.7 | 7.4 |
Química | ||||
Hiperglucemia1 | 56.6 | 6.5 | 50.9 | 5.2 |
Alto ALT | 41.9 | 6.1 | 29.1 | 0.7 |
Alto AST | 37.3 | 3.1 | 28.7 | 1.1 |
Hipernatremia | 32.8 | 0.4 | 25.0 | 0.2 |
Hipocalemia | 17.2 | 2.8 | 10.2 | 1.7 |
1 Basado en sangre que no ayuna extrae. |
Reacciones adversas cardiovasculares
En los datos combinados de los estudios 1 y 2, la insuficiencia cardíaca se produjo con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Amiranta en comparación con los pacientes con el grupo placebo (2,1% versus 0,7%). Se produjo insuficiencia cardíaca de grado 3-4 en el 1,6% de los pacientes que tomaron Amiranta y provocó 5 interrupciones del tratamiento y 2 muertes. El fracaso cardíaco del grado 3-4 ocurrió en el 0.2% de pacientes que tomaban placebo. No hubo interrupciones del tratamiento y una muerte debido a insuficiencia cardíaca en el grupo placebo.
En los estudios 1 y 2, la mayoría de las arritmias fueron de grado 1 o 2. Hubo una muerte asociada con arritmia y un paciente con muerte súbita en los brazos de Amiranta y no muertes en los brazos de placebo. Hubo 7 (0,5%) muertes por paro cardiorrespiratorio en los brazos de Amiranta y 3 (0,3%) muertes en los brazos de placebo. La isquemia miocárdica o el infarto de miocardio provocaron la muerte en 3 pacientes en los grupos placebo y 2 muertes en los grupos Amiranta.
Experiencia de Postmarketing
Durante el uso posterior a la aprobación de Amiranta se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: neumonitis no infecciosa.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía, incluyendo rabdomiólisis.
Trastornos hepatobiliares: hepatitis fulminante, incluida la insuficiencia hepática aguda y la muerte.
La experiencia humana de sobredosis con Amiranta es limitada.
No hay un antídoto específico. En caso de sobredosis, suspenda Amiranta, tome medidas generales de apoyo, incluido el monitoreo de arritmias e insuficiencia cardíaca y evalúe la función hepática.
Tras la administración de acetato de abiraterona, se ha estudiado la farmacocinética de abiraterona y acetato de abiraterona en sujetos sanos y en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CRPC). En vivo, acetato de abiraterona se convierte en abiraterona. En estudios clínicos, las concentraciones plasmáticas de acetato de abiraterona estuvieron por debajo de los niveles detectables ( < 0,2 ng/ml) en > 99% de las muestras analizadas.
Absorción
Tras la administración oral de acetato de abiraterona a pacientes con CRPC metastásico, la mediana del tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de abiraterona es de 2 horas. La acumulación de abiraterona se observa en el estado estacionario, con una exposición 2 veces mayor (AUC en estado estacionario) en comparación con una dosis única de 1.000 mg de acetato de abiraterona.
A la dosis de 1.000 mg al día en pacientes con CCRPC metastásico, los valores en estado estacionario (media ± DE) de Cmax fueron 226 ± 178 ng/ml y de AUC fueron 993 ± 639 ng.hr/ml. No se observó una desviación importante de la proporcionalidad de la dosis en el rango de dosis de 250 mg a 1.000 mg. Sin embargo, la exposición no aumentó significativamente cuando la dosis se duplicó de 1.000 a 2.000 mg (aumento del 8% en el AUC medio).
La exposición sistémica de abiraterona aumenta cuando se administra acetato de abiraterona con alimentos. En sujetos sanos, la Cmax de abiraterona y el AUC0-∞ fueron aproximadamente 7 y 5 veces más altos, respectivamente, cuando se administró una dosis única de acetato de abiraterona con una comida baja en grasa (7% de grasa, 300 calorías) y aproximadamente 17 y 10 veces más altos, respectivamente, cuando se administró una dosis única de acetato de abiraterona con una comida. Abiraterone AUC0-∞ fue aproximadamente 7 veces o 1.6 veces más alto, respectivamente, cuando se administró una dosis única de acetato de abiraterona 2 horas después o 1 hora antes de una comida de grasa media (25% de grasa, 491 calorías) en comparación con el ayuno durante la noche
Las exposiciones sistémicas de abiraterona en pacientes con CRPC metastásico, después de la administración repetida de acetato de abiraterona fueron similares cuando el acetato de abiraterona se tomó con comidas bajas en grasa durante 7 días y aumentó aproximadamente 2 veces cuando se toma con comidas altas en grasa durante 7 días en comparación con cuando se toma al menos 2 horas después de
Dada la variación normal en el contenido y la composición de las comidas, tomar Amiranta con las comidas puede dar lugar a exposiciones aumentadas y muy variables. Por lo tanto, no se debe consumir ningún alimento durante al menos dos horas antes de tomar la dosis de Amiranta y durante al menos una hora después de tomar la dosis de Amiranta. Las tabletas deben tragarse enteras con agua.
Distribución y unión de proteínas
La abiraterona está altamente unida (> 99%) a las proteínas plasmáticas humanas, la albúmina y la glicoproteína ácida alfa-1. El volumen de distribución aparente en estado estacionario (media ± DE) es 19,669 ± 13,358 L. In vitro Los estudios muestran que a concentraciones clínicamente relevantes, el acetato de abiraterona y la abiraterona no son sustratos de la P-glicoproteína (P-gp) y que el acetato de abiraterona es un inhibidor de la P-gp.
Metabolismo
Tras la administración oral de acetato de 14C-abiraterona como cápsulas, el acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona (metabolito activo). La conversión es probable a través de la actividad de la esterasa (las esterasas no han sido identificadas) y no está mediada por CYP. Los dos principales metabolitos circulantes de la abiraterona en el plasma humano son el sulfato de abiraterona (inactivo) y el sulfato de abiraterona de óxido N (inactivo), que representan aproximadamente el 43% de la exposición cada uno. CYP3A4 y SULT2A1 son las enzimas implicadas en la formación de sulfato de abiraterona de N-óxido y SULT2A1 está implicado en la formación de sulfato de abiraterona.
Excreción
En pacientes con CRPC metastásico, la semivida terminal media de abiraterona en plasma (media ± SD) es de 12 ± 5 horas. Tras la administración oral de acetato de 14C-abiraterona, aproximadamente el 88% de la dosis radiactiva se recupera en las heces y aproximadamente el 5% en la orina. Los principales compuestos presentes en las heces son acetato de abiraterona sin cambios y abiraterona (aproximadamente 55% y 22% de la dosis administrada, respectivamente).
Pacientes con deterioro hepático
La farmacocinética de abiraterona se examinó en sujetos con insuficiencia hepática leve (N=8) o moderada (N=8) basal (Child-Pugh Clase A y B, respectivamente) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica a abiraterona después de una dosis oral única de 1.000 mg administrada en ayunas aumentó aproximadamente 1,1 veces y 3,6 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal leve y moderada, respectivamente. La semivida media de abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en sujetos con insuficiencia hepática leve y a aproximadamente 19 horas en sujetos con insuficiencia hepática moderada.
En otro ensayo, se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática grave (N=8) basal (Child-Pugh Clase C) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) a abiraterona aumentó aproximadamente 7 veces en los sujetos con insuficiencia hepática basal grave en comparación con los sujetos con función hepática normal. Además, se encontró que la unión media a proteínas era menor en el grupo de insuficiencia hepática grave en comparación con el grupo de función hepática normal, lo que resultó en un aumento de dos veces en la fracción de fármaco libre en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Pacientes con deterioro renal
La farmacocinética de abiraterona se examinó en pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) en un programa de hemodiálisis estable (N=8) y en sujetos control emparejados con función renal normal (N=8). En la cohorte de ESRD del ensayo, se administró una dosis única de 1.000 mg de Amiranta en condiciones de ayuno 1 hora después de la diálisis, y se recogieron muestras para análisis farmacocinético hasta 96 horas después de la dosis. La exposición sistémica a abiraterona después de una única dosis oral de 1.000 mg no aumentó en los sujetos con enfermedad renal terminal en diálisis, en comparación con los sujetos con función renal normal.
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