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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 24.03.2022
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El Теронред es un inhibidor de CYP17 indicado en combinación con prednisona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico.
Dosis recomendada
La dosis recomendada de Теронред es de 1,000 mg (cuatro tabletas de 250 mg) administradas por vía oral una vez al día en combinación con prednisona 5 mg administrados por vía oral dos veces al día. Tеронред debe tomarse con el estómago vacío. No se debe consumir alimentos durante al menos dos horas antes de tomar la dosis de Теронред y durante al menos una hora después de tomar la dosis de Теронред. Las tabletas deben tragarse enteras con agua. No triture ni mastique tabletas.
Pautas de modificación de dosis en insuficiencia hepática y hepatotoxicidad
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal (Child-Pugh Clase B), reduzca la dosis recomendada de Теронред a 250 mg una vez al día. Se predice que una dosis diaria de 250 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada dará como resultado un área bajo la curva de concentración (AUC) similar al AUC observado en pacientes con función hepática normal que reciben 1,000 mg una vez al día. Sin embargo, no hay datos clínicos a la dosis de 250 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada y se recomienda precaución. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, controle ALT, AST y bilirrubina antes del inicio del tratamiento, todas las semanas durante el primer mes, cada dos semanas durante los siguientes dos meses de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. Si se producen elevaciones en ALT y / o AST superiores a 5X del límite superior normal (ULN) o bilirrubina total mayor que 3X ULN en pacientes con insuficiencia hepática moderada basal, suspenda Теронред y no vuelva a tratar a pacientes con Теронред.
No utilice Теронред en pacientes con insuficiencia hepática grave basal (Child-Pugh Clase C).
Hepatotoxicidad
Para los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento con Теронред (ALT y / o AST mayor que 5X ULN o bilirrubina total mayor que 3X ULN), interrumpa el tratamiento con Теронред. El tratamiento puede reiniciarse a una dosis reducida de 750 mg una vez al día después del regreso de las pruebas de función hepática al valor inicial del paciente o al AST y ALT menos o igual a 2.5X ULN y bilirrubina total menor o igual a 1.5X ULN. Para pacientes que reanudan tratamiento, controle las transaminasas séricas y la bilirrubina como mínimo cada dos semanas durante tres meses y mensualmente a partir de entonces.
Si la hepatotoxicidad se repite a la dosis de 750 mg una vez al día, el nuevo tratamiento puede reiniciarse a una dosis reducida de 500 mg una vez al día después del regreso de las pruebas de función hepática a la línea de base del paciente o a AST y ALT menores o iguales a 2.5X ULN y bilirrubina total menor o igual a 1.5X ULN .
Si la hepatotoxicidad se repite a la dosis reducida de 500 mg una vez al día, suspenda el tratamiento con Теронред. Se desconoce la seguridad del nuevo tratamiento de Теронред de pacientes que desarrollan AST o ALT mayor o igual a 20X ULN y / o bilirrubina mayor o igual a 10X ULN.
Suspenda permanentemente Теронред para pacientes que desarrollan una elevación concurrente de ALT mayor de 3 x ULN y bilirrubina total mayor de 2 x ULN en ausencia de obstrucción biliar u otras causas responsables de la elevación concurrente.
Pautas de modificación de dosis para inductores potentes de CYP3A4
Evite los inductores concomitantes fuertes de CYP3A4 (p. Ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) durante el tratamiento con Теронред. Aunque no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inductores potentes de CYP3A4, debido al potencial de interacción, si un inductor fuerte de CYP3A4 debe administrarse conjuntamente, aumente la frecuencia de dosificación de Теронред a dos veces al día solo durante la administración conjunta período (p. ej., de 1,000 mg una vez al día a 1,000 mg dos veces al día). Reduzca la dosis a la dosis y frecuencia anteriores, si se suspende el inductor concomitante fuerte de CYP3A4.
Embarazo
El daño fetal puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No está indicado para su uso en mujeres. Tеронред está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe a la paciente sobre el peligro potencial para el feto y el riesgo potencial de pérdida del embarazo.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Hipertensión, hipocalemia y retención de líquidos debido al exceso de mineralocorticoides
El Теронред puede causar hipertensión, hipocalemia y retención de líquidos como consecuencia del aumento de los niveles de mineralocorticoides como resultado de la inhibición de CYP17. En los dos ensayos clínicos aleatorizados, se produjo hipertensión de grado 3 a 4 en el 2% de los pacientes, hipocalemia de grado 3 a 4 en el 4% de los pacientes y edema de grado 3 a 4 en el 1% de los pacientes tratados con Теронред.
La administración conjunta de un corticosteroide suprime el impulso de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), lo que resulta en una reducción en la incidencia y gravedad de estas reacciones adversas. Tenga precaución al tratar a pacientes cuyas afecciones médicas subyacentes pueden verse comprometidas por aumentos en la presión arterial, hipocalemia o retención de líquidos, p., aquellos con insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular. Use Теронред con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. La seguridad de Теронред en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda <50% o New York Heart Association (NYHA) Insuficiencia cardíaca clase III o IV (en el estudio 1) o NYHA Clase II a IV insuficiencia cardíaca (en el estudio 2) no se estableció porque estos pacientes fueron excluidos de estos ensayos clínicos aleatorios. Monitoree a los pacientes para detectar hipertensión, hipocalemia y retención de líquidos al menos una vez al mes. Controle la hipertensión y corrija la hipocalemia antes y durante el tratamiento con Теронред.
Insuficiencia adrenocortical
La insuficiencia suprarrenal ocurrió en los dos estudios clínicos aleatorizados en el 0.5% de los pacientes que tomaron Теронред y en el 0.2% de los pacientes que tomaron placebo. Se informó insuficiencia adrenocortical en pacientes que recibieron Теронред en combinación con prednisona, después de la interrupción de los esteroides diarios y / o con infección concurrente o estrés. Tenga precaución y controle los síntomas y signos de insuficiencia adrenocortical, particularmente si los pacientes se retiran de la prednisona, tienen reducciones de dosis de prednisona o experimentan un estrés inusual. Los síntomas y signos de insuficiencia adrenocortical pueden estar enmascarados por reacciones adversas asociadas con el exceso de mineralocorticoides observado en pacientes tratados con Теронред. Si está clínicamente indicado, realice pruebas apropiadas para confirmar el diagnóstico de insuficiencia adrenocortical. Se puede indicar una mayor dosis de corticosteroides antes, durante y después de situaciones estresantes.
Hepatotoxicidad
En la experiencia posterior a la comercialización, ha habido toxicidad hepática grave asociada a Теронред, incluida hepatitis fulminante, insuficiencia hepática aguda y muertes.
En los dos ensayos clínicos aleatorizados, se informaron aumentos de ALT o AST de grado 3 o 4 (al menos 5X ULN) en el 4% de los pacientes que recibieron Теронред, generalmente durante los primeros 3 meses después de comenzar el tratamiento. Los pacientes cuya ALT o AST basal fueron elevados tenían más probabilidades de experimentar una elevación de la prueba hepática que aquellos que comienzan con valores normales. La interrupción del tratamiento debido a aumentos de la enzima hepática ocurrió en el 1% de los pacientes que tomaron Теронред. No se informaron muertes claramente relacionadas con Теронред debido a eventos de hepatotoxicidad.
Mida los niveles de transaminasas séricas (ALT y AST) y bilirrubina antes de comenzar el tratamiento con Теронред, cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal que reciben una dosis reducida de Теронред de 250 mg, mida ALT, AST y bilirrubina antes del inicio del tratamiento, cada semana durante el primer mes, cada dos semanas durante los siguientes dos meses de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. Mida rápidamente la bilirrubina total sérica, el AST y la ALT si se desarrollan síntomas clínicos o signos sugestivos de hepatotoxicidad. Las elevaciones de AST, ALT o bilirrubina desde el inicio del paciente deben provocar un monitoreo más frecuente. Si en cualquier momento AST o ALT se elevan por encima de cinco veces el ULN, o la bilirrubina se eleva por encima de tres veces el ULN, interrumpa el tratamiento con Теронред y controle de cerca la función hepática.
El nuevo tratamiento con Теронред a un nivel de dosis reducido puede tener lugar solo después de la devolución de las pruebas de función hepática a la línea de base del paciente o a AST y ALT menos o igual a 2.5X ULN y bilirrubina total menor o igual a 1.5X ULN .
Suspenda permanentemente Теронред para pacientes que desarrollan una elevación concurrente de ALT mayor de 3 x ULN y bilirrubina total mayor de 2 x ULN en ausencia de obstrucción biliar u otras causas responsables de la elevación concurrente.
Se desconoce la seguridad del nuevo tratamiento de Теронред de pacientes que desarrollan AST o ALT mayor o igual a 20X ULN y / o bilirrubina mayor o igual a 10X ULN.
Información de asesoramiento del paciente
Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DE PACIENTES)
- Se debe informar a los pacientes que Теронред y prednisona se usan juntos y que no deben interrumpir ni suspender ninguno de estos medicamentos sin consultar a su médico.
- Los pacientes que reciben agonistas de GnRH deben ser informados de que necesitan mantener este tratamiento durante el curso del tratamiento con Теронред y prednisona.
- Se debe informar a los pacientes que Теронред no debe tomarse con alimentos y que no se debe consumir alimentos durante al menos dos horas antes de tomar la dosis de Теронред y durante al menos una hora después de tomar la dosis de Теронред. Se les debe informar que las tabletas deben tragarse enteras con agua sin triturar ni masticar. Se debe informar a los pacientes que tomar Теронред con alimentos causa una mayor exposición y esto puede provocar reacciones adversas.
- Se debe informar a los pacientes que Теронред se toma una vez al día y que la prednisona se toma dos veces al día de acuerdo con las instrucciones de su médico.
- Se debe informar a los pacientes que, en caso de omisión de la dosis diaria de Теронред o prednisona, deben tomar su dosis normal al día siguiente. Si se omite más de una dosis diaria, se debe indicar a los pacientes que informen a su médico.
- Se debe informar a los pacientes sobre los efectos secundarios comunes asociados con Теронред, incluidos edema periférico, hipocalemia, hipertensión, pruebas elevadas de función hepática e infección del tracto urinario. Dirija al paciente a una lista completa de reacciones adversas en INFORMACIÓN PACIENTE
- Se debe informar a los pacientes que su función hepática se controlará mediante análisis de sangre.
- Se debe informar a los pacientes que Теронред puede dañar a un feto en desarrollo; por lo tanto, las mujeres embarazadas o las mujeres que pueden estar embarazadas no deben manejar Теронред sin protección, p., guantes. También se debe informar a los pacientes que no se sabe si la abiraterona o sus metabolitos están presentes en el semen y que deben usar un condón si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada. El paciente debe usar un condón y otro método anticonceptivo eficaz si está teniendo relaciones sexuales con una mujer en edad fértil. Estas medidas son necesarias durante y durante una semana después del tratamiento con Теронред.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis e deterioro de la fertilidad
Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas a dosis orales de acetato de abiraterona de 5, 15 y 50 mg / kg / día para hombres y 15, 50 y 150 mg / kg / día para mujeres. El acetato de abiraterona aumentó la incidencia combinada de adenomas y carcinomas de células intersticiales en los testículos en todos los niveles de dosis probados. Este hallazgo se considera relacionado con la actividad farmacológica de la abiraterona. Las ratas se consideran más sensibles que los humanos al desarrollo de tumores de células intersticiales en los testículos. El acetato de abiraterona no fue cancerígeno en ratas hembras con niveles de exposición de hasta 0.8 veces la exposición clínica humana basada en el AUC. El acetato de abiraterona no fue cancerígeno en un estudio de 6 meses en el ratón transgénico (Tg.rasH2).
El acetato de abiraterona y la abiraterona no indujeron mutaciones en el ensayo de mutagénesis microbiana (Ames) y no fueron clastogénicos en ambos in vitro ensayo citogenético utilizando linfocitos humanos primarios y en el ensayo de micronúcleos de rata in vivo.
El Теронред tiene el potencial de afectar la función reproductiva y la fertilidad en humanos en función de los hallazgos en animales. En estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas macho (13 y 26 semanas) y monos (39 semanas), se observaron atrofia, aspermia / hipospermia e hiperplasia en el sistema reproductivo a ≥ 50 mg / kg / día en ratas y ≥ 250 mg / kg / día en monos y fueron consistentes con la actividad farmacológica antiandrogénica de la abirona. Estos efectos se observaron en ratas con exposiciones sistémicas similares a las humanas y en monos con exposiciones aproximadamente 0.6 veces mayores que el AUC en humanos.
En estudios de fertilidad en ratas, se observaron pesos reducidos de órganos del sistema reproductivo, recuentos de espermatozoides, motilidad de esperma, morfología de esperma alterada y disminución de la fertilidad en hombres dosificados durante 4 semanas a ≥ 30 mg / kg / día. El apareamiento de hembras no tratadas con machos que recibieron 30 mg / kg / día de acetato de abiraterona resultó en un número reducido de cuerpos lúteos, implantaciones y embriones vivos y una mayor incidencia de pérdida previa a la implantación. Los efectos sobre las ratas macho fueron reversibles después de 16 semanas desde la última administración de acetato de abiraterona. Las ratas hembras dosificadas durante 2 semanas hasta el día 7 del embarazo a ≥ 30 mg / kg / día tuvieron una mayor incidencia de ciclos estrales irregulares o prolongados y pérdida previa a la implantación (300 mg / kg / día). No hubo diferencias en los parámetros de apareamiento, fertilidad y basura en ratas hembras que recibieron acetato de abiraterona. Los efectos sobre las ratas hembras fueron reversibles después de 4 semanas desde la última administración de acetato de abiraterona. La dosis de 30 mg / kg / día en ratas es aproximadamente 0.3 veces la dosis recomendada de 1,000 mg / día según el área de superficie corporal.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría X.
El daño fetal puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada en función de su mecanismo de acción y hallazgos en animales. Si bien no hay estudios adecuados y bien controlados con Теронред en mujeres embarazadas y Теронред no está indicado para su uso en mujeres, es importante saber que el uso materno de un inhibidor de CYP17 podría afectar el desarrollo del feto. El acetato de abiraterona causó toxicidad en el desarrollo en ratas preñadas a exposiciones inferiores a las de los pacientes que recibieron la dosis recomendada. Tеронред está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas mientras reciben el medicamento. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe a la paciente sobre el peligro potencial para el feto y el riesgo potencial de pérdida del embarazo. Avise a las mujeres sobre el potencial reproductivo para evitar quedar embarazadas durante el tratamiento con Теронред.
En un estudio de toxicidad del desarrollo embriofetal en ratas, el acetato de abiraterona causó toxicidad en el desarrollo cuando se administró a dosis orales de 10, 30 o 100 mg / kg / día durante todo el período de organogénesis (días gestacionales 6-17). Los resultados incluyeron letalidad embriofetal (aumento de la pérdida y resorciones posteriores a la implantación y disminución del número de fetos vivos), retraso del desarrollo fetal (efectos esqueléticos) y efectos urogenitales (dilatación del uréter bilateral) a dosis ≥ 10 mg / kg / día, disminución del anogenital fetal distancia a ≥ 30 mg / kg / día del cuerpo. Las dosis ≥ 10 mg / kg / día causaron toxicidad materna. Las dosis probadas en ratas dieron como resultado exposiciones sistémicas (AUC) aproximadamente 0.03, 0.1 y 0.3 veces, respectivamente, el AUC en pacientes.
Madres lactantes
No está indicado para su uso en mujeres. No se sabe si el acetato de abiraterona se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de Теронред, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Теронред en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Del número total de pacientes que recibieron Теронред en los ensayos de fase 3, el 73% de los pacientes tenían 65 años o más y el 30% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada.
Pacientes con insuficiencia hepática
La farmacocinética de abiraterona se examinó en sujetos con insuficiencia hepática basal leve (N = 8) o moderada (N = 8) (Child-Pugh Clase A y B, respectivamente) y en 8 sujetos de control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) de abiraterona después de una dosis oral única de 1,000 mg de Теронред aumentó aproximadamente 1.1 veces y 3.6 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal leve y moderada, respectivamente, en comparación con sujetos con función hepática normal.
En otro ensayo, se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática basal grave (N = 8) (Child-Pugh Clase C) y en 8 sujetos de control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) de la abiraterona aumentó aproximadamente 7 veces y la fracción del fármaco libre aumentó 2 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal grave en comparación con sujetos con función hepática normal.
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve basal. En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal (Child-Pugh Clase B), reduzca la dosis recomendada de Теронред a 250 mg una vez al día. No utilice Теронред en pacientes con insuficiencia hepática grave basal (Child-Pugh Clase C). Si se producen elevaciones en ALT o AST> 5X ULN o bilirrubina total> 3X ULN en pacientes con insuficiencia hepática moderada basal, suspenda el tratamiento con Теронред.
Para los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento, puede ser necesaria la interrupción del tratamiento y el ajuste de la dosis.
Pacientes con insuficiencia renal
En un ensayo dedicado a la insuficiencia renal, los parámetros medios de PK fueron comparables entre sujetos sanos con función renal normal (N = 8) y aquellos con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en hemodiálisis (N = 8) después de una dosis oral única de 1,000 mg de Теронред. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Los siguientes se analizan con más detalle en otras secciones del etiquetado:
- Hipertensión, hipocalemia y retención de líquidos debido al exceso de mineralocorticoides.
- Insuficiencia adrenocortical.
- Hepatotoxicidad.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Dos ensayos clínicos multicéntricos controlados con placebo aleatorios incluyeron pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que estaban usando un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o que fueron tratados previamente con orquiectomía. Tanto en el Estudio 1 como en el Estudio 2, se administró Теронред a una dosis de 1,000 mg diarios en combinación con prednisona 5 mg dos veces al día en los brazos de tratamiento activo. Placebo más prednisona 5 mg dos veces al día se administró para controlar a los pacientes.
Las reacciones adversas más comunes (≥ 10%) informadas en los dos ensayos clínicos aleatorios que ocurrieron con mayor frecuencia (> 2%) en el brazo de acetato de abiraterona fueron fatiga, hinchazón o molestias en las articulaciones, edema, sofocos, diarrea, vómitos, tos, hipertensión, disnea, infección del tracto urinario y contusión.
Las anomalías de laboratorio más comunes (> 20%) informadas en los dos ensayos clínicos aleatorizados que ocurrieron con mayor frecuencia (≥ 2%) en el brazo de acetato de abiraterona fueron anemia, fosfatasa alcalina elevada, hipertrigliceridemia, linfopenia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, AST elevada, hipofosfatemia, ALT elevada e hipocalemia.
Estudio 1: PCRC metastásica después de la quimioterapia
El estudio 1 incluyó a 1195 pacientes con PCCC metastásica que habían recibido quimioterapia previa con docetaxel. Los pacientes no eran elegibles si AST y / o ALT ≥ 2.5X ULN en ausencia de metástasis hepáticas. Los pacientes con metástasis hepáticas fueron excluidos si AST y / o ALT> 5X ULN .
La Tabla 1 muestra reacciones adversas en el brazo Теронред en el Estudio 1 que ocurrieron con un aumento absoluto de frecuencia ≥ 2% en comparación con placebo o fueron eventos de especial interés. La mediana de duración del tratamiento con Теронред fue de 8 meses.
Tabla 1: Reacciones adversas debido a Теронред en el Estudio 1
Sistema / Clase de órgano Reacción adversa | Ternero con prednisona (N = 791) | Placebo con prednisona (N = 394) | ||
Todos los grados1% | Grado 3-4% | Todos los grados% | Grado 3-4% | |
Tejido musculoesquelético y conectivo trastornos | ||||
Hinchazón / malestar articular2 | 29,5 | 4.2 | 23,4 | 4.1 |
Molestias musculares3 | 26,2 | 3.0 | 23,1 | 2.3 |
Trastornos generales | ||||
Edema4 | 26,7 | 1.9 | 18.3 | 0.8 |
Trastornos vasculares | ||||
Sofocos | 19.0 | 0.3 | 16.8 | 0.3 |
Hipertensión | 8.5 | 1.3 | 6.9 | 0.3 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Diarrea | 17,6 | 0.6 | 13.5 | 1.3 |
Dispepsia | 6.1 | 0 | 3.3 | 0 |
Infecciones e infestaciones | ||||
Infección del tracto urinario | 11,5 | 2.1 | 7.1 | 0.5 |
Infección del tracto respiratorio superior | 5.4 | 0 | 2.5 | 0 |
Respiratorio, torácico y mediastínico trastornos | ||||
Tos | 10.6 | 0 | 7.6 | 0 |
Trastornos renales y urinarios | ||||
Frecuencia urinaria | 7.2 | 0.3 | 5.1 | 0.3 |
Nocturia | 6.2 | 0 | 4.1 | 0 |
Lesiones, envenenamiento y procedimientos complicaciones | ||||
Fracturas5 | 5.9 | 1.4 | 2.3 | 0 |
Trastornos cardíacos | ||||
Arritmia6 | 7.2 | 1.1 | 4.6 | 1.0 |
Dolor en el pecho o molestias en el pecho7 | 3.8 | 0.5 | 2.8 | 0 |
Insuficiencia cardíaca8 | 2.3 | 1.9 | 1.0 | 0.3 |
1 Eventos adversos clasificados según CTCAE versión 3.0. 2 Incluye términos artritis, artralgia, hinchazón articular y rigidez articular. 3 Incluye términos espasmos musculares, dolor musculoesquelético, mialgia, molestias musculoesqueléticas y rigidez musculoesquelética. 4 Incluye términos edema, edema periférico, edema de picadura y edema generalizado. 5 Incluye todas las fracturas con la excepción de la fractura patológica. 6 Incluye términos Arritmia, Taquicardia, Fibrilación auricular, Taquicardia supraventricular, Taquicardia auricular, Taquicardia ventricular, Aleteo auricular, Bradicardia, Bloqueo auriculoventricular completo, Trastorno de conducción y Bradiarritmia. 7 Incluye términos Angina pectoris, dolor en el pecho y Angina inestable. El infarto de miocardio o la isquemia ocurrieron más comúnmente en el brazo de placebo que en el brazo de Теронред (1.3% vs. 1.1% respectivamente). 8 Incluye términos Insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda, shock cardiogénico, cardiomegalia, cardiomiopatía y fracción de eyección disminuida. |
La Tabla 2 muestra anormalidades de interés de laboratorio del Estudio 1. El fósforo sérico bajo de grado 3-4 (7%) y el bajo contenido de potasio (5%) ocurrieron a una tasa mayor o igual al 5% en el brazo de Теронред.
Tabla 2: Anomalías de interés de laboratorio en el Estudio 1
Anomalía de laboratorio | Abiraterona (N = 791) | Placebo (N = 394) | ||
Todos los grados (%) | Grado 3-4 (%) | Todos los grados (%) | Grado 3-4 (%) | |
Hipertrigliceridemia | 62,5 | 0.4 | 53,0 | 0 |
Alto AST | 30,6 | 2.1 | 36,3 | 1.5 |
Hipocalemia | 28,3 | 5.3 | 19.8 | 1.0 |
Hipofosfatemia | 23,8 | 7.2 | 15.7 | 5.8 |
ALT alto | 11,1 | 1.4 | 10.4 | 0.8 |
Bilirrubina de alto total | 6.6 | 0.1 | 4.6 | 0 |
Estudio 2: PCPC metastásica antes de la quimioterapia
El estudio 2 incluyó a 1088 pacientes con PCCC metastásica que no habían recibido quimioterapia citotóxica previa. Los pacientes no eran elegibles si AST y / o ALT ≥ 2.5X ULN y los pacientes estaban excluidos si tenían metástasis hepáticas.
La Tabla 3 muestra reacciones adversas en el brazo Теронред en el Estudio 2 que ocurrieron con un aumento absoluto de frecuencia ≥ 2% en comparación con el placebo. La mediana de duración del tratamiento con Теронред fue de 13,8 meses.
Tabla 3: Reacciones adversas en ≥ 5% de los pacientes en el brazo de Теронред en el Estudio 2
Sistema / Clase de órgano Reacción adversa | Ternero con prednisona (N = 542) | Placebo con prednisona (N = 540) | ||
Todos los grados1% | Grado 3-4% | Todos los grados% | Grado 3-4% | |
Trastornos generales | ||||
Fatiga | 39,1 | 2.2 | 34,3 | 1.7 |
Edema2 | 25.1 | 0.4 | 20,7 | 1.1 |
Pirexia | 8.7 | 0.6 | 5.9 | 0.2 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
Hinchazón / malestar articular3 | 30,3 | 2.0 | 25.2 | 2.0 |
Dolor en la ingle | 6.6 | 0.4 | 4.1 | 0.7 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Estreñimiento | 23,1 | 0.4 | 19.1 | 0.6 |
Diarrea | 21,6 | 0.9 | 17.8 | 0.9 |
Dispepsia | 11,1 | 0.0 | 5.0 | 0.2 |
Trastornos vasculares | ||||
Sofocos | 22,3 | 0.2 | 18.1 | 0.0 |
Hipertensión | 21,6 | 3.9 | 13.1 | 3.0 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
Tos | 17.3 | 0.0 | 13.5 | 0.2 |
Disnea | 11,8 | 2.4 | 9.6 | 0.9 |
Trastornos psiquiátricos | ||||
Insomnio | 13.5 | 0.2 | 11,3 | 0.0 |
Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento | ||||
Contusión | 13.3 | 0.0 | 9.1 | 0.0 |
Cae | 5.9 | 0.0 | 3.3 | 0.0 |
Infecciones e infestaciones | ||||
Infección del tracto respiratorio superior | 12,7 | 0.0 | 8.0 | 0.0 |
Nasofaringitis | 10.7 | 0.0 | 8.1 | 0.0 |
Trastornos renales y urinarios | ||||
Hematuria | 10.3 | 1.3 | 5.6 | 0.6 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
Sarpullido | 8.1 | 0.0 | 3.7 | 0.0 |
1 Eventos adversos clasificados según CTCAE versión 3.0. 2 Incluye términos Edema periférico, Edema de picadura y Edema generalizado. 3 Incluye términos artritis, artralgia, hinchazón articular y rigidez articular. |
La Tabla 4 muestra las anormalidades de laboratorio que ocurrieron en más del 15% de los pacientes, y con mayor frecuencia (> 5%) en el brazo de Теронред en comparación con el placebo en el Estudio 2. La linfopenia de grado 3-4 (9%), la hiperglucemia (7%) y la alta alanina aminotransferasa (6%) ocurrieron a una tasa superior al 5% en el brazo de Теронред.
Tabla 4: Anomalías de laboratorio en> 15% de los pacientes en el brazo de estudio 2 de Теронред
Anomalía de laboratorio | Abiraterona (N = 542) | Placebo (N = 540) | ||
Grado 1-4% | Grado 3-4% | Grado 1-4% | Grado 3-4% | |
Hematología | ||||
Linfopenia | 38,2 | 8.7 | 31,7 | 7.4 |
Química | ||||
Hiperglucemia1 | 56,6 | 6.5 | 50,9 | 5.2 |
ALT alto | 41,9 | 6.1 | 29,1 | 0.7 |
Alto AST | 37,3 | 3.1 | 28,7 | 1.1 |
Hipernatremia | 32,8 | 0.4 | 25.0 | 0.2 |
Hipocalemia | 17.2 | 2.8 | 10.2 | 1.7 |
1 Basado en extracción de sangre no en ayunas. |
Reacciones adversas cardiovasculares
En los datos combinados para los estudios 1 y 2, la insuficiencia cardíaca se produjo con mayor frecuencia en pacientes tratados con Теронред en comparación con pacientes en el brazo placebo (2.1% versus 0.7%). La insuficiencia cardíaca de grado 3-4 ocurrió en el 1.6% de los pacientes que tomaron Теронред y provocó 5 interrupciones del tratamiento y 2 muertes. Se produjo insuficiencia cardíaca de grado 3-4 en el 0.2% de los pacientes que tomaron placebo. No hubo interrupciones del tratamiento y una muerte debido a insuficiencia cardíaca en el grupo placebo.
En los estudios 1 y 2, la mayoría de las arritmias fueron de grado 1 o 2. Hubo una muerte asociada con arritmia y un paciente con muerte súbita en los brazos de Теронред y sin muertes en los brazos de placebo. Hubo 7 (0.5%) muertes por paro cardiorrespiratorio en los brazos de Теронред y 3 (0.3%) muertes en los brazos de placebo. La isquemia miocárdica o el infarto de miocardio causaron la muerte de 3 pacientes en los brazos de placebo y 2 muertes en los brazos de Теронред.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de Теронред. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: neumonitis no infecciosa.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía, incluida la rabdomiólisis.
Trastornos hepatobiliares : hepatitis fulminante, incluida insuficiencia hepática aguda y muerte.
La experiencia humana de sobredosis con Теронред es limitada.
No hay antídoto específico. En caso de sobredosis, pare Теронред, tome medidas generales de apoyo, incluida la monitorización de las arritmias y la insuficiencia cardíaca y evalúe la función hepática.
Después de la administración de acetato de abiraterona, se ha estudiado la farmacocinética de abiraterona y acetato de abiraterona en sujetos sanos y en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (PCRC). In vivo, el acetato de abiraterona se convierte en abiraterona. En estudios clínicos, las concentraciones plasmáticas de acetato de abiraterona estuvieron por debajo de los niveles detectables (<0.2 ng / ml) en> 99% de las muestras analizadas.
Absorción
Después de la administración oral de acetato de abiraterona a pacientes con PCC metastásica, el tiempo medio para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de abiraterona es de 2 horas. La acumulación de abiraterona se observa en estado estacionario, con una exposición 2 veces mayor (AUC en estado estacionario) en comparación con una dosis única de 1,000 mg de acetato de abiraterona.
A la dosis de 1,000 mg diarios en pacientes con PCCh metastásica, valores de estado estacionario (media ± DE) de Cmax fueron 226 ± 178 ng / ml y de AUC fueron 993 ± 639 ng.hr / ml. No se observó una desviación importante de la proporcionalidad de la dosis en el rango de dosis de 250 mg a 1,000 mg. Sin embargo, la exposición no aumentó significativamente cuando la dosis se duplicó de 1,000 a 2,000 mg (aumento del 8% en el AUC promedio).
La exposición sistémica a abiraterona aumenta cuando el acetato de abiraterona se administra con alimentos. En sujetos sanos, la abiraterona Cmax y el AUC0-∞ fueron aproximadamente 7 y 5 veces más altos, respectivamente, cuando se administró una dosis única de acetato de abiraterona con una comida baja en grasa (7% de grasa, 300 calorías) y aproximadamente 17 y 10 veces más alto, respectivamente, cuando se administró una dosis única de acetato de abiraterona con un alto contenido de grasa (57% de grasa, 825 calorías) comida en comparación con el ayuno nocturno. Abiraterone AUC0-∞ fue aproximadamente 7 veces o 1.6 veces mayor, respectivamente, cuando se administró una dosis única de acetato de abiraterona 2 horas después o 1 hora antes de una comida mediana gorda (25% de grasa, 491 calorías) en comparación con el ayuno nocturno.
Exposiciones sistémicas de abiraterona en pacientes con PCCC metastásica, después de la administración repetida de acetato de abiraterona, fueron similares cuando se tomó acetato de abiraterona con comidas bajas en grasa durante 7 días y aumentó aproximadamente 2 veces cuando se tomó con comidas altas en grasa durante 7 días en comparación con cuando se tomó al menos 2 horas después de una comida y al menos 1 hora antes de a comida por 7 días.
Dada la variación normal en el contenido y la composición de las comidas, tomar Теронред con las comidas tiene el potencial de dar lugar a exposiciones aumentadas y muy variables. Por lo tanto, no se debe consumir alimentos durante al menos dos horas antes de tomar la dosis de Теронред y durante al menos una hora después de tomar la dosis de Теронред. Las tabletas deben tragarse enteras con agua.
Distribución y unión a proteínas
La abiraterona está altamente unida (> 99%) a las proteínas plasmáticas humanas, la albúmina y la glucoproteína ácida alfa-1. El volumen aparente de distribución en estado estacionario (media ± DE) es de 19,669 ± 13,358 L . In vitro Los estudios muestran que a concentraciones clínicamente relevantes, el acetato de abiraterona y la abiraterona no son sustratos de la glicoproteína P (P-gp) y que el acetato de abiraterona es un inhibidor de la P-gp.
Metabolismo
Después de la administración oral de acetato de 14C-abiraterona en cápsulas, el acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona (metabolito activo). La conversión es probable a través de la actividad esterasa (no se han identificado las esterasas) y no está mediada por CYP. Los dos principales metabolitos circulantes de la abiraterona en el plasma humano son el sulfato de abiraterona (inactivo) y el sulfato de abiraterona N-óxido (inactivo), que representan aproximadamente el 43% de la exposición cada uno. CYP3A4 y SULT2A1 son las enzimas involucradas en la formación de sulfato de abiraterona N-óxido y SULT2A1 está involucrado en la formación de sulfato de abiraterona.
Excreción
En pacientes con PCC metastásica, la vida media terminal media de abiraterona en plasma (media ± DE) es de 12 ± 5 horas. Después de la administración oral de acetato de 14C-abiraterona, aproximadamente el 88% de la dosis radiactiva se recupera en las heces y aproximadamente el 5% en la orina. Los principales compuestos presentes en las heces son acetato de abiraterona y abiraterona sin cambios (aproximadamente 55% y 22% de la dosis administrada, respectivamente).
Pacientes con insuficiencia hepática
La farmacocinética de abiraterona se examinó en sujetos con insuficiencia hepática basal leve (N = 8) o moderada (N = 8) (Child-Pugh Clase A y B, respectivamente) y en 8 sujetos de control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica a abiraterona después de una dosis oral única de 1,000 mg administrada en condiciones de ayuno aumentó aproximadamente 1.1 veces y 3.6 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal leve y moderada, respectivamente. La vida media de la abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en sujetos con insuficiencia hepática leve y a aproximadamente 19 horas en sujetos con insuficiencia hepática moderada.
En otro ensayo, se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática basal grave (N = 8) (Child-Pugh Clase C) y en 8 sujetos de control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) de abiraterona aumentó aproximadamente 7 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal grave en comparación con sujetos con función hepática normal. Además, se encontró que la unión media a proteínas era menor en el grupo de insuficiencia hepática grave en comparación con el grupo de función hepática normal, lo que resultó en un aumento de dos veces en la fracción de fármaco libre en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Pacientes con insuficiencia renal
La farmacocinética de abiraterona se examinó en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en un programa de hemodiálisis estable (N = 8) y en sujetos de control coincidentes con función renal normal (N = 8). En la cohorte ESRD del ensayo, se administró una dosis única de 1,000 mg de Теронред en condiciones de ayuno 1 hora después de la diálisis, y se recolectaron muestras para análisis farmacocinético hasta 96 horas después de la dosis. La exposición sistémica a abiraterona después de una dosis oral única de 1,000 mg no aumentó en sujetos con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis, en comparación con sujetos con función renal normal.
However, we will provide data for each active ingredient