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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 09.04.2022
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Combodart
Dutasteride, clorhidrato de Tamsulosin
Tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HBP)
Combodart® (dutasterida y clorhidrato de tamsulosina) cápsulas están indicadas para el tratamiento de la HPB sintomática en hombres con un agrandamiento de la próstata.
Limitaciones de uso
Los productos que contienen dutasterida, incluido Combodart, no están aprobados para la prevención del cáncer de próstata.
La dosis recomendada de Combodart es de 1 cápsula (0,5 mg de dutasterida y 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina) tomada una vez al día aproximadamente 30 minutos después de la misma comida cada día.
Las cápsulas deben tragarse enteras y no masticarse ni abrirse. El contacto con el contenido de la cápsula de Combodart puede provocar irritación de la mucosa orofaríngea.
Combodart está contraindicado para su uso en:
- Embarazo. En la reproducción animal y los estudios de toxicidad del desarrollo, la dutasterida inhibió el desarrollo de los genitales externos del feto masculino. Por lo tanto, Combodart puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si Combodart se utiliza durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando Combodart, se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto.
- Mujeres en edad fértil.
- Pacientes pediátricos.
- Pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa previamente demostrada (p. ej., reacciones cutáneas graves, angioedema, urticaria, prurito, síntomas respiratorios) a dutasterida, otros inhibidores de la 5alfa-reductasa, tamsulosina o cualquier otro componente de Combodart.
ADVERTENCIA
Incluido como parte del PRECAUCIONES" Apartado
PRECAUCIONES
Hipotensión ortostática
Al igual que con otros antagonistas alfa-adrenérgicos, puede producirse hipotensión ortostática (hipotensión postural, mareos y vértigo) en pacientes tratados con productos que contienen tamsulosina, incluido Combodart, y puede provocar síncope. Se debe advertir a los pacientes que comiencen el tratamiento con Combodart para evitar situaciones en las que el síncope pueda provocar una lesión.
Interacciones drogas-drogas
Inhibidores fuertes de CYP3A4
Los productos que contienen tamsulosina, incluido Combodart, no deben administrarse de forma conjunta con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol), ya que esto puede aumentar significativamente la exposición a tamsulosina.
Inhibidores moderados de CYP3A4, inhibidores de CYP2D6, o una combinación de inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6
Los productos que contienen tamsulosina, incluido Combodart, se deben utilizar con precaución cuando se administran concomitantemente con inhibidores moderados del CYP3A4 (p. ej., eritromicina), inhibidores potentes (p. ej., paroxetina) o moderados (p. ej., terbinafina) del CYP2D6, una combinación de inhibidores del CYP3A4 y del CYP2D6, o en pacientes conocidos como
Cimetidina
Se recomienda precaución cuando los productos que contienen tamsulosina, incluido Combodart, se administran conjuntamente con cimetidina.
Otros antagonistas alfa-adrenérgicos
Los productos que contienen tamsulosina, incluido Combodart, no deben administrarse de forma conjunta con otros antagonistas alfa-adrenérgicos debido al mayor riesgo de hipotensión sintomática.
Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5)
Se recomienda precaución cuando los productos que contienen antagonistas alfa-adrenérgicos, incluido Combodart, se administran conjuntamente con inhibidores de la PDE-5. Los antagonistas alfa-adrenérgicos y los inhibidores de la PDE-5 son vasodilatadores que pueden disminuir la presión arterial. El uso concomitante de estas 2 clases de medicamentos puede causar hipotensión sintomática.
Warfarina
Se debe tener precaución con la administración concomitante de warfarina y productos que contienen tamsulos, incluido Combodart.
Efectos sobre el antígeno específico de próstata (PSA) y el uso de PSA en la detección del cáncer de próstata
La administración conjunta de dutasterida con tamsulosina produjo cambios similares en el PSA sérico que con la monoterapia con dutasterida.
En ensayos clínicos, dutasterida redujo la concentración sérica de PSA en aproximadamente un 50% dentro de los 3 a 6 meses de tratamiento. Esta disminución fue predecible en todo el rango de valores de PSA en pacientes con HPB sintomática, aunque puede variar en los individuos. El tratamiento que contiene dutasterida, incluido Combodart, también puede causar disminuciones en el PSA sérico en presencia de cáncer de próstata. Para interpretar los PSA seriados en hombres tratados con un producto que contiene dutasterida, incluido Combodart, se debe establecer un nuevo PSA basal al menos 3 meses después de comenzar el tratamiento y supervisar el PSA periódicamente a partir de entonces. Cualquier aumento confirmado del valor más bajo de PSA mientras se administra un tratamiento que contiene dutasterida, incluido Combodart, puede indicar la presencia de cáncer de próstata y debe evaluarse, incluso si los niveles de PSA todavía están dentro del rango normal para los hombres que no toman un inhibidor de la 5-alfa-reductasa. El incumplimiento de Combodart también puede afectar los resultados de las pruebas de PSA
Para interpretar un valor de PSA aislado en un hombre tratado con Combodart, durante 3 meses o más, el valor de PSA debe duplicarse para compararse con los valores normales en hombres no tratados.
La relación de PSA libre a total (porcentaje de PSA libre) permanece constante, incluso bajo la influencia de la dutasterida. Si los médicos optan por utilizar PSA por ciento libre como una ayuda en la detección de cáncer de próstata en los hombres que reciben Combodart, ningún ajuste a su valor parece necesario.
Mayor riesgo de cáncer de próstata de alto grado
En hombres de 50 a 75 años con una biopsia negativa previa para cáncer de próstata y un PSA basal entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml que tomaron dutasterida en el ensayo Reducción de 4 años por dutasterida de eventos de cáncer de próstata (REDUCE), hubo una mayor incidencia de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8 a En un ensayo clínico controlado con placebo de 7 años con otro inhibidor de la 5-alfa-reductasa (finasterida 5 mg, PROSCAR®), se observaron resultados similares para la puntuación de Gleason de 8 a 10 cáncer de próstata (finasterida 1,8% versus placebo 1,1%).
Los inhibidores de la 5-alfa-reductasa pueden aumentar el riesgo de desarrollar cáncer de próstata de alto grado. No se ha establecido si el efecto de los inhibidores de la 5-alfa-reductasa para reducir el volumen de la próstata o los factores relacionados con los ensayos afectaron los resultados de estos ensayos.
Evaluación para otras enfermedades urológicas
Antes de iniciar el tratamiento con Combodart, se deben considerar otras afecciones urológicas que puedan causar síntomas similares. Además, la BPH y el cáncer de próstata pueden coexistir.
Exposición de mujeres: riesgo para el feto masculino
Las cápsulas de Combodart no deben ser manipuladas por una mujer embarazada o que podría quedar embarazada. Dutasteride se absorbe a través de la piel y podría resultar en la exposición fetal involuntaria. Si una mujer que está embarazada o podría quedar embarazada entra en contacto con una cápsula con fugas, el área de contacto debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.
Priapismo
El priapismo (erección dolorosa persistente del pene no relacionada con la actividad sexual) se ha asociado (probablemente menos de 1 en 50,000) con el uso de antagonistas alfa-adrenérgicos, incluida la tamsulosina, que es un componente de Combodart. Debido a que esta condición puede conducir a la impotencia permanente si no se trata adecuadamente, se debe informar a los pacientes sobre la gravedad de la afección.
Donación de sangre
Los hombres tratados con un producto que contenga dutasterida, incluido Combodart, no deben donar sangre hasta que hayan transcurrido al menos 6 meses después de su última dosis. El propósito de este período diferido es prevenir la administración de dutasterida a una mujer embarazada receptora de transfusión.
Síndrome del iris disquete intraoperatorio
Se ha observado síndrome de iris disquete intraoperatorio (IFIS) durante la cirugía de cataratas y glaucoma en algunos pacientes tratados previamente con antagonistas alfa-adrenérgicos, incluida la tamsulosina, que es un componente de Combodart.
La mayoría de los informes fueron en pacientes que tomaron el antagonista alfa-adrenérgico cuando se produjo IFIS, pero en algunos casos, el antagonista alfa-adrenérgico se había detenido antes de la cirugía. En la mayoría de estos casos, el antagonista alfa-adrenérgico había sido detenido recientemente antes de la cirugía (2 a 14 días), pero en algunos casos, IFIS se notificó después de que los pacientes habían estado fuera del antagonista alfa-adrenérgico durante un período más largo (5 semanas a 9 meses). IFIS es una variante del síndrome de la pupila pequeña y se caracteriza por la combinación de un iris flácido que se olea en respuesta a las corrientes de irrigación intraoperatoria, miosis intraoperatoria progresiva a pesar de la dilatación preoperatoria con fármacos midriáticos estándar, y prolapso potencial del iris hacia las incisiones de facoemulsificación. El oftalmólogo del paciente debe estar preparado para posibles modificaciones en su técnica quirúrgica, como la utilización de ganchos de iris, anillos dilatadores de iris o sustancias viscoelásticas
IFIS puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante y después de la operación. No se ha establecido el beneficio de suspender el tratamiento con antagonistas alfa-adrenérgicos antes de la cirugía de cataratas o glaucoma. No se recomienda el inicio de la terapia con tamsulosina en pacientes para quienes está programada la cirugía de cataratas o glaucoma.
Sulfa Alergia
En pacientes con alergia a las sulfas, rara vez se ha reportado una reacción alérgica a la tamsulosina. Si un paciente informa de una alergia grave o potencialmente mortal a las sulfas, se justifica precaución al administrar productos que contienen tamsulosina, incluido Combodart.
Efecto sobre las características del semen
Dutasteride
Los efectos de dutasteride 0.Se evaluaron 5 mg/día en las características del semen en voluntarios normales de 18 a 52 años (n = 27 dutasterida, n = 23 placebo) durante 52 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento post-tratamiento. A las 52 semanas, las reducciones porcentuales medias desde el valor basal en el recuento total de espermatozoides, el volumen de semen y la motilidad de los espermatozoides fueron del 23%, 26% y 18%, respectivamente, en el grupo de dutasterida cuando se ajustaron para los cambios desde el valor basal en el grupo de placebo. La concentración de esperma y la morfología de los espermatozoides no se vieron afectados. Después de 24 semanas de seguimiento, el cambio porcentual medio en el recuento total de espermatozoides en el grupo de dutasterida se mantuvo un 23% más bajo que el inicio. Mientras que los valores medios para todos los parámetros del semen en todos los puntos de tiempo se mantuvieron dentro de los rangos normales y no cumplieron los criterios predefinidos para un cambio clínicamente significativo (30%), 2 sujetos del grupo de dutasterida tuvieron disminuciones en el recuento de espermatozoides de más del 90% desde el inicio a las 52 semanas, con recuperación parcial. Se desconoce la importancia clínica del efecto de la dutasterida sobre las características del semen para la fertilidad de un paciente individual
Tamsulosina
No se han evaluado los efectos del hidrocloruro de tamsulosina en el recuento de espermatozoides o la función de los espermatozoides.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE).
Hipotensión ortostática
Informar a los pacientes sobre la posible aparición de síntomas relacionados con la hipotensión ortostática, como mareos y vértigo, y el riesgo potencial de síncope al tomar Combodart. Precaución a los pacientes que comienzan el tratamiento con Combodart para evitar situaciones en las que podrían producirse lesiones en caso de síncope (por ejemplo, conducir, manejar máquinas, realizar tareas peligrosas). Aconseje a los pacientes que se sienten o se acuesten ante los primeros signos de hipotensión ortostática.
Interacciones farmacológicas
Aconseje a los pacientes que Combodart no debe usarse en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4.
Monitoreo de PSA
Informar a los pacientes que Combodart reduce los niveles séricos de PSA en aproximadamente un 50% dentro de los 3 a 6 meses de tratamiento, aunque puede variar para cada individuo. Para los pacientes sometidos a pruebas de detección de PSA, los aumentos en los niveles de PSA durante el tratamiento con Combodart pueden indicar la presencia de cáncer de próstata y deben ser evaluados por un proveedor de atención médica.
Riesgo de cáncer de próstata de alto grado
Informar a los pacientes que hubo un aumento en el cáncer de próstata de alto grado en hombres tratados con inhibidores de la 5alfa-reductasa (que están indicados para el tratamiento de la HBP), incluida la dutasterida, que es un componente de Combodart, en comparación con los tratados con placebo en ensayos que analizan el uso de estos medicamentos para reducir el riesgo
Exposición de mujeres: riesgo para el feto masculino
Informar a los pacientes que las cápsulas de Combodart no deben ser manipuladas por una mujer embarazada o que podría quedar embarazada debido al potencial de absorción de dutasterida y al consiguiente riesgo potencial para un feto masculino en desarrollo. Dutasteride se absorbe a través de la piel y podría resultar en la exposición fetal involuntaria. Si una mujer embarazada o una mujer en edad fértil entra en contacto con cápsulas de Combodart con fugas, el área de contacto debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.
Instrucciones de uso
Las cápsulas de Combodart deben tragarse enteras y no masticarse, triturarse ni abrirse. Las cápsulas de Combodart pueden deformarse y/o decolorarse si se mantienen a altas temperaturas. Si esto ocurre, no se deben usar cápsulas.
Priapismo
Informar a los pacientes sobre la posibilidad de priapismo como resultado del tratamiento con Combodart u otros medicamentos que contienen alfa-adrenérgico-antagonista. Informe a los pacientes que esta reacción es extremadamente rara, pero puede conducir a una disfunción eréctil permanente si no se lleva a atención médica inmediata.
Donación de sangre
Informar a los hombres tratados con Combodart que no deben donar sangre hasta al menos 6 meses después de su última dosis para evitar que las mujeres embarazadas reciban dutasterida mediante transfusión de sangre. Los niveles séricos de dutasterida son detectables durante 4 a 6 meses después de que finalice el tratamiento.
Síndrome del iris disquete intraoperatorio (IFIS)
Aconsejar a los pacientes que estén considerando una cirugía de cataratas o glaucoma que informen a su oftalmólogo que toman o han tomado Combodart, un producto que contiene antagonistas alfa adrenérgicos.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios no clínicos con Combodart. La siguiente información se basa en estudios realizados con dutasterida o tamsulosina.
Carcinogénesis
Dutasteride
Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones B6C3F1 a dosis de 3, 35, 250 y 500 mg / kg / día para los hombres y 3, 35 y 250 mg / kg / día para las mujeres, se observó una mayor incidencia de adenomas hepatocelulares benignos a 250 mg / kg / día (290 veces la MRHD de una dosis diaria Dos de los 3 principales metabolitos humanos se han detectado en ratones. La exposición a estos metabolitos en ratones es menor que en humanos o no se conoce.
En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas Han Wistar, a dosis de 1.5, 7.5, y 53 mg/kg/día en varones y 0.8, 6.3, y 15 mg/kg/día en mujeres, hubo un aumento de los adenomas de células de Leydig en los testículos a 135 veces la MRHD (53 mg/kg/día y mayor). Un aumento de la incidencia de hiperplasia de células de Leydig estuvo presente a 52 veces la MRHD (dosis de rata macho de 7.5 mg/kg/día y mayores). Se ha demostrado una correlación positiva entre los cambios proliferativos en las células de Leydig y un aumento en los niveles circulantes de la hormona luteinizante con los inhibidores de la 5-alfa-reductasa y es consistente con un efecto sobre el eje hipotalámico-pituitario-testicular después de la inhibición de la 5-alfa-reductasa. A dosis tumorigénicas, los niveles de hormona luteinizante en ratas aumentaron en 167%. En este estudio, se analizó la carcinogenicidad de los principales metabolitos humanos a aproximadamente 1 a 3 veces la exposición clínica esperada
Tamsulosina
En un ensayo de carcinogenicidad en ratas, no se observaron aumentos en la incidencia tumoral en ratas administradas hasta 3 veces la MRHD de 0,8 mg/día (basado en AUC de dosis animales de hasta 43 mg/kg/día en hombres y hasta 52 mg/kg/día en mujeres), con la excepción de un modesto aumento en la frecuencia de fibroadenomas de la glándula
En un ensayo de carcinogenicidad, a los ratones se les administró hasta 8 veces la MRHD de tamsulosina (dosis orales de hasta 127 mg/kg/día en hombres y 158 mg/kg/día en mujeres). No hubo hallazgos tumorales significativos en ratones machos. Las ratas hembras tratadas durante 2 años con las 2 dosis más altas de 45 y 158 mg/kg/día tuvieron aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de fibroadenomas de la glándula mamaria (P<0,0001) y adenocarcinomas.
El aumento de las incidencias de neoplasmas de las glándulas mamarias en ratas y ratones hembra se consideró secundario a la hiperprolactinemia inducida por tamsulosina. No se sabe si la tamsulosina eleva la prolactina en humanos. Se desconoce la relevancia para el riesgo humano de los hallazgos de tumores endocrinos mediados por prolactina en roedores.
Mutagénesis
Dutasteride
Dutasteride se probó para detectar genotoxicidad en un ensayo de mutagénesis bacteriana (prueba Ames), un ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino (CHO) y un ensayo de micronúcleo en ratas. Los resultados no indicaron ningún potencial genotóxico del medicamento original. Dos metabolitos humanos principales también fueron negativos en la prueba de Ames o en una prueba abreviada de Ames.
Tamsulosina
La tamsulosina no produjo evidencia de potencial mutagénico Inicio en la prueba de mutación inversa de Ames, el ensayo de linfoma de ratón timidina quinasa, el ensayo de síntesis de reparación de ADN no programado y los ensayos de aberración cromosómica en células CHO o linfocitos humanos. No hubo efectos mutagénicos en el en vivo intercambio de la cromátida de la hermana y ensayo del micronúcleo del ratón.
Deterioro de la fertilidad
Dutasteride
Tratamiento de ratas macho sexualmente maduras con dutasterida a 0.1 a 110 veces el MRHD (dosis animales de 0.05, 10, 50 y 500 mg / kg / día durante hasta 31 semanas) dio lugar a disminuciones dependientes de la dosis y el tiempo en la fertilidad, reducción de los recuentos de esperma epidídimo cauda (absoluto) pero no la concentración de esperma (a 50 y 500 mg / kg / día), reducción de los pesos del epidídimo, próstata y vesículas seminales, y cambios microscópicos en. Los efectos de fertilidad se invirtieron en la semana 6 de recuperación en todas las dosis, y los recuentos de espermatozoides fueron normales al final de un período de recuperación de 14 semanas. La 5-alfa-reductasa.cambios relacionados consistieron en vacuolación citoplasmática del epitelio tubular en los epidídimos y disminución del contenido citoplasmático del epitelio, consistente con una disminución de la actividad secretora en la próstata y las vesículas seminales. Los cambios microscópicos ya no estaban presentes en la semana 14 de recuperación en el grupo de dosis bajas y se recuperaron parcialmente en los grupos de tratamiento restantes. Niveles bajos de dutasterida (0.6 a 17 ng/ml) se detectaron en el suero de ratas hembras no tratadas apareadas con machos dosificados a 10, 50 o 500 mg/kg/día durante 29 a 30 semanas
En un estudio de fertilidad en ratas hembras, la administración oral de dutasterida a dosis de 0,05, 2,5, 12,5 y 30 mg/kg/día produjo una reducción del tamaño de la camada, un aumento de la reabsorción embrionaria y la feminización de los fetos machos (disminución de la distancia anogenital) a 2 a 10 veces la MRHD (dosis animales de El peso corporal fetal también se redujo a menos de 0,02 veces el MRHD en ratas (0,5 mg/kg/día).
Tamsulosina
Los estudios en ratas revelaron una fertilidad significativamente reducida en los hombres a aproximadamente 50 veces la MRHD basada en AUC (dosis diarias únicas o múltiples de 300 mg / kg / día de hidrocloruro de tamsulosina). El mecanismo de disminución de la fertilidad en ratas macho se considera un efecto del compuesto en la formación del tapón vaginal posiblemente debido a cambios en el contenido de semen o deterioro de la eyaculación. Los efectos sobre la fertilidad fueron reversibles mostrando una mejoría en 3 días después de una dosis única y 4 semanas después de la dosis múltiple. Los efectos sobre la fertilidad en los hombres se revirtieron completamente en las nueve semanas posteriores a la interrupción de la administración múltiple. Dosis múltiples de 0.2 y 16 veces la MRHD (dosis animales de 10 y 100 mg/kg/día de hidrocloruro de tamsulosina) no alteró significativamente la fertilidad en ratas macho. No se han evaluado los efectos de la tamsulosina sobre el recuento de espermatozoides o la función de los espermatozoides
Los estudios en ratas hembra revelaron reducciones significativas en la fertilidad después de una dosis única o múltiple con 300 mg/kg/día del isómero R o mezcla racémica de hidrocloruro de tamsulosina, respectivamente. En ratas hembras, las reducciones en la fertilidad después de dosis únicas se consideraron asociadas con deficiencias en la fertilización. La administración múltiple con 10 o 100 mg/kg/día de la mezcla racémica no alteró significativamente la fertilidad en ratas hembras.
Las estimaciones de los múltiplos de exposición que comparan los estudios en animales con la MRHD para dutasterida se basan en la concentración sérica clínica en estado estacionario.
Las estimaciones de los múltiplos de exposición que comparan los estudios en animales con la MRHD para tamsulosina se basan en el AUC.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría X. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con Combodart o sus componentes individuales.
Dutasteride
Dutasteride está contraindicado para su uso en mujeres en edad fértil y durante el embarazo. Dutasteride es un inhibidor de la 5-alfa-reductasa que previene la conversión de testosterona a dihidrotestosterona (DHT), una hormona necesaria para el desarrollo normal de los genitales masculinos. En la reproducción animal y los estudios de toxicidad del desarrollo, la dutasterida inhibió el desarrollo normal de los genitales externos en los fetos masculinos. Por lo tanto, la dutasterida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si se usa dutasterida durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma dutasterida, se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto
Las anomalías en los genitales de los fetos masculinos son una consecuencia fisiológica esperada de la inhibición de la conversión de testosterona a DHT por inhibidores de la 5-alfa-reductasa. Estos resultados son similares a las observaciones en niños varones con deficiencia genética de 5-alfa-reductasa. Dutasteride se absorbe a través de la piel. Para evitar la posible exposición fetal, las mujeres que están embarazadas o podrían quedar embarazadas no deben manejar cápsulas que contengan dutasterida, incluidas las cápsulas de Combodart. Si se hace contacto con cápsulas con fugas, el área de contacto debe lavarse inmediatamente con agua y jabón. Dutasteride se secreta en semen. La concentración más alta medida del semen de dutasteride en hombres tratados fue 14 ng/mL. Suponiendo la exposición de una mujer de 50 kg a 5 ml de semen y 100% de absorción, la concentración de dutasterida de la mujer sería de aproximadamente 0.Nivel de Cifrado WEP. Esta concentración es más de 100 veces menor que las concentraciones que producen anomalías de los genitales masculinos en estudios con animales. Dutasteride está altamente unido a proteínas en el semen humano (mayor al 96%), lo que puede reducir la cantidad de dutasterida disponible para la absorción vaginal
En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas hembras, administración oral de dutasterida a dosis 10 veces menor que la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 0.5 mg diarios resultaron en anormalidades de los genitales masculinos en el feto (disminución de la distancia anogenital a 0.05 mg/kg/día), desarrollo del pezón, hipospadias y glándulas prepuciales distendidas en la descendencia masculina (a todas las dosis de 0.05, 2.5, 12.5, y 30 mg/kg/día). Se observó un aumento en las crías muertas a 111 veces la MRHD, y se observó una reducción del peso corporal fetal a dosis de aproximadamente 15 veces la MRHD (dosis animal de 2.5 mg/kg/día). Se observó un aumento de las incidencias de variaciones esqueléticas consideradas como retrasos en la osificación asociados con una reducción del peso corporal a dosis aproximadamente 56 veces la MRHD (dosis animal de 12.5 mg/kg/día)
En un estudio embriofetal de conejo, se administraron dosis de 28 a 93 veces la MRHD (dosis animales de 30, 100 y 200 mg/kg/día) por vía oral durante el período de organogénesis mayor (días de gestación 7 a 29) para abarcar el período tardío del desarrollo de los genitales externos. La evaluación histológica de la papila genital de los fetos reveló evidencia de feminización del feto masculino en todas las dosis. Un segundo estudio embriofetal en conejos de 0,3 a 53 veces la exposición clínica esperada (dosis animales de 0,05, 0,4, 3,0 y 30 mg/kg/día) también produjo evidencia de feminización de los genitales en fetos masculinos en todas las dosis.
En un estudio de desarrollo oral pre y postnatal en ratas, dosis de dutasterida de 0.05, 2.5, 12.5, o 30 mg/kg/día fueron administrados. Evidencia inequívoca de feminización de los genitales (i.e., disminución de la distancia anogenital, aumento de la incidencia de hipospadias, desarrollo del pezón) de la descendencia masculina se produjo a 14 a 90 veces la MRHD (dosis animales de 2.5 mg/kg/día o más). En 0.05 veces la exposición clínica esperada (dosis animal de 0.05 mg/kg/día), la evidencia de feminización se limitó a una disminución pequeña, pero estadísticamente significativa, en la distancia anogenital. Dosis animales de 2.5 a 30 mg/kg/día dio como resultado una gestación prolongada en las hembras parentales y una disminución en el tiempo hasta la permeabilidad vaginal para la descendencia femenina y una disminución en el peso de la próstata y la vesícula seminal en la descendencia masculina. Se observaron efectos en la respuesta al sobresalto del recién nacido a dosis mayores o iguales a 12.5 mg/kg/día. Se observó un aumento de los mortinatos a 30 mg/kg/día
En un estudio de desarrollo embrión-fetal, los monos rhesus preñados se expusieron por vía intravenosa a un nivel sanguíneo de dutasterida comparable a la concentración de dutasterida encontrada en el semen humano. Dutasterida se administró en los días de gestación 20 a 100 a dosis de 400, 780, 1.325 o 2.010 ng/día (12 monos/grupo). El desarrollo de los genitales externos masculinos de la descendencia del mono no se vio afectado negativamente. La reducción de los pesos suprarrenales fetales, la reducción de los pesos de la próstata fetal y el aumento de los pesos ováricos y testículos fetales se observaron a la dosis más alta probada en monos. Basándose en la concentración más alta medida del semen de dutasteride en hombres tratados (14 ng/mL), estas dosis representan 0.8 a 16 veces la exposición máxima potencial de una hembra humana de 50 kg a 5 ml de semen diariamente de un hombre tratado con dutasterida, suponiendo una absorción del 100. (Estos cálculos se basan en los niveles sanguíneos del fármaco original que se logran de 32 a 186 veces las dosis diarias administradas a monos embarazadas sobre una base ng / kg). Dutasteride se une altamente a las proteínas en el semen humano (más del 96%), reduciendo potencialmente la cantidad de dutasteride disponible para la absorción vaginal. No se sabe si los conejos o los monos rhesus producen alguno de los principales metabolitos humanos
Las estimaciones de los múltiplos de exposición que comparan los estudios en animales con la MRHD para dutasterida se basan en la concentración sérica clínica en estado estacionario.
Tamsulosina
La administración de tamsulosina a ratas hembras gestantes a niveles de dosis de hasta aproximadamente 50 veces la exposición terapéutica al AUC en humanos (dosis animal de 300 mg/kg/día) no reveló ninguna evidencia de daño al feto. La administración de hidrocloruro de tamsulosina a conejas gestantes a niveles de dosis de hasta 50 mg/kg/día no produjo evidencia de daño fetal. Sin embargo, debido al efecto de la dutasterida en el feto, Combodart está contraindicado para su uso en mujeres embarazadas. Las estimaciones de los múltiplos de exposición que comparan los estudios en animales con la MRHD para tamsulosina se basan en el AUC.
Madres lactantes
Combodart está contraindicado para su uso en mujeres en edad fértil, incluidas las mujeres lactantes. No se sabe si dutasterida o tamsulosina se excreta en la leche humana.
Uso pediátrico
Combodart está contraindicado para su uso en pacientes pediátricos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Combodart en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
De los 1.610 sujetos varones tratados con dutasterida y tamsulosina coadministrados en el ensayo CombAT, el 58% de los sujetos inscritos tenían 65 años o más y el 13% de los sujetos inscritos tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores.
Insuficiencia Renal
No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de dutasterida y tamsulosina con Combodart. Debido a que no es necesario ajustar la dosis de dutasterida o tamsulosina en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (10≤ CLcr <30 mL/min/1,73 m2), no es necesario ajustar la dosis de Combodart en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. Sin embargo, los pacientes con enfermedad renal terminal (CLcr<10 mL/min/1,73 m2) no han sido estudiados.
Deterioro hepático
No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de dutasterida y tamsulosina con Combodart. El siguiente texto refleja la información disponible para los componentes individuales.
Dutasteride
No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de dutasterida. Debido a que la dutasterida se metaboliza ampliamente, la exposición podría ser mayor en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, en un ensayo clínico donde 60 sujetos recibieron 5 mg (10 veces la dosis terapéutica) al día durante 24 semanas, no se observaron eventos adversos adicionales en comparación con los observados a la dosis terapéutica de 0.5 mg.
Tamsulosina
Los pacientes con insuficiencia hepática moderada no requieren un ajuste en la dosis de tamsulosina. Tamsulosina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Experiencia en ensayos clínicos
La eficacia clínica y la seguridad de la administración conjunta de dutasterida y tamsulosina, que son componentes individuales de Combodart, se han evaluado en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, grupo paralelo (el ensayo de combinación con terapia alfa-bloqueador o CombAT). Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en el ensayo clínico de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
- Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los sujetos que recibieron dutasterida y tamsulosina de forma conjunta fueron impotencia, disminución de la libido, trastornos mamarios (incluyendo aumento y sensibilidad mamarias), trastornos de la eyaculación y mareos. Los trastornos de la eyaculación ocurrieron significativamente más en los sujetos que recibieron tratamiento concomitante (11%) en comparación con aquellos que recibieron dutasterida (2%) o tamsulosina (4%) en monoterapia.
- La retirada del ensayo debido a reacciones adversas se produjo en el 6% de los sujetos que recibieron dutasterida y tamsulosina de forma conjunta y en el 4% de los sujetos que recibieron dutasterida o tamsulosina en monoterapia. La reacción adversa más común en todos los brazos de tratamiento que condujeron a la retirada del ensayo fue la disfunción eréctil (1% a 1.5%).
En el ensayo CombAT, más de 4.800 sujetos masculinos con HPB fueron asignados aleatoriamente para recibir 0.5 mg de dutasterida, 0.4 mg de hidrocloruro de tamsulosina, o terapia de administración conjunta (0.5 mg de dutasterida y 0.4 mg de hidrocloruro de tamsulosina) administrados una vez al día en un ensayo doble ciego de 4 años. En total, 1.623 sujetos recibieron monoterapia con dutasterida, 1.611 sujetos recibieron monoterapia con tamsulosina y 1.610 sujetos recibieron terapia de coadministración. La población tenía entre 49 y 88 años (edad media: 66 años) y el 88% era blanco. La Tabla 1 resume las reacciones adversas notificadas en al menos el 1% de los sujetos que recibieron tratamiento concomitante y con una incidencia mayor que los sujetos que recibieron dutasterida o tamsulosina en monoterapia
Tabla 1. Reacciones adversas notificadas durante un período de 48 meses en ≥1% de los sujetos y con más frecuencia en el grupo de terapia de administración conjunta que el grupo de monoterapia con dutasterida o tamsulosina (CombAT) según el momento del inicio
Reacción adversa | Tiempo de reacción adversa del inicio | ||||
Año 1 | Año 2 | Año 3 | Año 4 | ||
0-6 meses | Meses 7-12 | ||||
CoadministraciónNaciones | (n = 1,610) | (n = 1,527) | (n = 1,428) | (n = 1,283) | (n = 1,200) |
Dutasteride | (n = 1,623) | (n = 1,548) | (n = 1,464) | (n = 1,325) | (n = 1,200) |
Tamsulosina | (n = 1,611) | (n = 1,545) | (n = 1,468) | (n = 1,281) | (n = 1,112) |
Trastornos de la eyaculaciónb, c | |||||
Coadministración | 7.8% | 1.6% | 1.0% | 0.5% | <0.1% |
Dutasteride | 1.0% | 0.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
Tamsulosina | 2.2% | 0.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
Impotenciac, d | |||||
Coadministración | 5.4% | 1.1% | 1.8% | 0.9% | 0.4% |
Dutasteride | 4.0% | 1.1% | 1.6% | 0.6% | 0.3% |
Tamsulosina | 2.6% | 0.8% | 1.0% | 0.6% | 1.1% |
Disminución de la libidoc, e | |||||
Coadministración | 4.5% | 0.9% | 0.8% | 0.2% | 0.0% |
Dutasteride | 3.1% | 0.7% | 1.0% | 0.2% | 0.0% |
Tamsulosina | 2.0% | 0.6% | 0.7% | 0.2% | <0.1% |
Trastornos de la mamaf | |||||
Coadministración | 1.1% | 1.1% | 0.8% | 0.9% | 0.6% |
Dutasteride | 0.9% | 0.9% | 1.2% | 0.5% | 0.7% |
Tamsulosina | 0.4% | 0.4% | 0.4% | 0.2% | 0.0% |
Mareos | |||||
Coadministración | 1.1% | 0.4% | 0.1% | <0.1% | 0.2% |
Dutasteride | 0.5% | 0.3% | 0.1% | <0.1% | <0.1% |
Tamsulosina | 0.9% | 0.5% | 0.4% | <0.1% | 0.0% |
Naciones Coadministración = AVODART® 0,5 mg una vez al día más tamsulosina 0,4 mg una vez al día. b Incluye anorgasmia, eyaculación retrógrada, volumen del semen disminuido, sensación orgásmica disminuida, orgasmo anormal, eyaculación retrasada, trastorno de la eyaculación, fracaso de la eyaculación, y eyaculación precoz. c Estas reacciones adversas sexuales se asocian con el tratamiento con dutasterida (incluida la monoterapia y la combinación con tamsulosina). Estas reacciones adversas pueden persistir después de la interrupción del tratamiento. El papel de la dutasterida en esta persistencia es desconocido. d Incluye disfunción eréctil y alteración en la excitación sexual. e Incluye disminución de la libido, trastorno de la libido, pérdida de la libido, disfunción sexual y sexual masculina disfunción. f Incluye la ampliación del pecho, ginecomastia, hinchazón del pecho, dolor del pecho, sensibilidad del pecho, dolor del pezón, e hinchazón del pezón. |
Insuficiencia cardíaca
En CombAT, después de 4 años de tratamiento, la incidencia de insuficiencia cardíaca de término compuesto en el grupo de coadministración (12/1.610, 0.7%) fue mayor que en cualquiera de los dos grupos de monoterapia: dutasterida, 2/1.623 (0.1%) y tamsulosina, 9/1,611 (0.6%). La insuficiencia cardíaca compuesta también se examinó en un ensayo separado de 4 años controlado con placebo que evaluó la dutasterida en hombres con riesgo de desarrollar cáncer de próstata. La incidencia de insuficiencia cardíaca en sujetos que tomaron dutasterida fue de 0.6% (26/4,105) en comparación con 0.4% (15/4,126) en sujetos con placebo. La mayoría de los sujetos con insuficiencia cardíaca en ambos ensayos tenían comorbilidades asociadas con un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, se desconoce la importancia clínica de los desequilibrios numéricos en la insuficiencia cardíaca. No se ha establecido ninguna relación causal entre la dutasterida sola o la administración conjunta con tamsulosina y la insuficiencia cardíaca. No se observó ningún desequilibrio en la incidencia de eventos adversos cardiovasculares globales en ninguno de los ensayos
Sigue información adicional sobre reacciones adversas en ensayos controlados con placebo con dutasterida o tamsulosina en monoterapia.
Dutasteride
Tratamiento a largo plazo (hasta 4 años)
Cáncer de próstata de alto grado: El ensayo REDUCE fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que incluyó a 8.231 hombres de 50 a 75 años con un PSA sérico de 2.5 ng/mL a 10 ng/mL y una biopsia de próstata negativa dentro de los 6 meses anteriores. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 4,126) o 0.Dosis diarias de 5 mg de dutasterida (n = 4.105) durante un máximo de 4 años. La edad media fue de 63 años y el 91% eran blancos. Los sujetos se sometieron a biopsias prostáticas programadas ordenadas por el protocolo a los 2 y 4 años de tratamiento o se sometieron a “biopsias por causa” en momentos no programados si están clínicamente indicados. Hubo una mayor incidencia de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8 a 10 en hombres que recibieron dutasterida (1.0%) en comparación con los hombres con placebo (0.5%). En un ensayo clínico controlado con placebo de 7 años con otro inhibidor de la 5-alfa-reductasa (finasterida 5 mg, PROSCAR), se observaron resultados similares para el cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8 a 10 (finasterida 1.8% versus placebo 1.1%)
No se ha demostrado ningún beneficio clínico en pacientes con cáncer de próstata tratados con dutasterida.
Trastornos reproductivos y mamarios
En los 3 ensayos pivotales de BPH controlados con placebo con dutasterida, cada 4 años de duración, no hubo evidencia de aumento de las reacciones adversas sexuales (impotencia, disminución de la libido y trastorno de la eyaculación) o trastornos mamarios con mayor duración del tratamiento. Entre estos 3 ensayos, hubo 1 caso de cáncer de mama en el grupo de dutasterida y 1 caso en el grupo de placebo. No se notificaron casos de cáncer de mama en ningún grupo de tratamiento en el ensayo CombAT de 4 años o en el ensayo REDUCE de 4 años.
La relación entre el uso a largo plazo de dutasterida y la neoplasia de mama masculina es actualmente desconocida.
Tamsulosina
De acuerdo con la información de prescripción de tamsulosina, en dos ensayos de tratamiento de 13 semanas con tamsulosina en monoterapia, las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2% de los sujetos que recibieron 0,4 mg de hidrocloruro de tamsulosina y con una incidencia mayor que en los sujetos que recibieron placebo fueron: infección, astenia, dolor de espalda, dolor de
Signos y síntomas de la ortostasis
De acuerdo con la información de prescripción de tamsulosina, en ensayos clínicos con tamsulosina en monoterapia, se observó un resultado positivo de la prueba ortostática en el 16% (81/502) de los sujetos que recibieron 0,4 mg de hidrocloruro de tamsulosina frente al 11% (54/493) de los sujetos que recibieron placebo. Debido a que la ortostasis se detectó con más frecuencia en los pacientes tratados con tamsulosina que en los receptores de placebo, existe un riesgo potencial de síncope.
Experiencia de Postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de los componentes individuales de Combodart. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Estas reacciones se han elegido para su inclusión debido a una combinación de su gravedad, frecuencia de notificación o posible conexión causal con la exposición al fármaco.
Dutasteride
Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones de hipersensibilidad, incluso erupción cutánea, prurito, urticaria, edema localizado, reacciones cutáneas graves y angioedema.
Neoplasmas: El cáncer de mama masculino.
Trastornos psiquiátricos: Estado de ánimo deprimido.
Sistema reproductivo y trastornos mamarios: Dolor testicular e hinchazón testicular.
Tamsulosina
Trastornos del sistema inmunológico: En algunos casos, se han notificado reacciones de hipersensibilidad, como erupción cutánea, urticaria, prurito, angioedema y problemas respiratorios con reexamen positivo.
Trastornos cardíacos: Palpitaciones, disnea, fibrilación auricular, arritmia y taquicardia.
Trastornos de la piel: Descamación de la piel, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa.
Trastornos gastrointestinales: Estreñimiento, vómitos, boca seca.
Sistema reproductivo y trastornos mamarios: El priapismo. Respiratorio: Epistaxis.
Trastornos vasculares: Hipotensión.
Trastornos oftalmológicos: Visión borrosa, discapacidad visual. Durante la cirugía de cataratas y glaucoma, una variante del síndrome de pupila pequeña conocido como Síndrome de Iris Floppy Intraoperatorio (IFIS) asociado con la terapia alfa-adrenérgica-antagonista.
No hay datos disponibles con respecto a la sobredosis con Combodart. El siguiente texto refleja la información disponible para los componentes individuales.
Dutasteride
En ensayos voluntarios, se han administrado dosis únicas de dutasterida de hasta 40 mg (80 veces la dosis terapéutica) durante 7 días sin problemas de seguridad significativos. En un ensayo clínico, se administraron dosis diarias de 5 mg (10 veces la dosis terapéutica) a 60 sujetos durante 6 meses sin efectos adversos adicionales a los observados a dosis terapéuticas de 0,5 mg.
No existe un antídoto específico para la dutasterida. Por lo tanto, en casos de sospecha de sobredosis, se debe administrar un tratamiento sintomático y de apoyo según corresponda, teniendo en cuenta la larga vida media de dutasterida.
Tamsulosina
Si la sobredosis de tamsulosina conduce a hipotensión, el soporte del sistema cardiovascular es de primera importancia. La restauración de la presión arterial y la normalización de la frecuencia cardíaca se pueden lograr manteniendo al paciente en posición supina. Si esta medida es inadecuada, se debe considerar la administración de líquidos intravenosos. Si es necesario, se deben utilizar vasopresores y se debe monitorizar y apoyar la función renal según sea necesario. Los datos de laboratorio indican que la tamsulosina está unida a proteínas del 94% al 99%, por lo tanto, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa.
Dutasteride
Efecto sobre 5 alfa-dihidrotestosterona y testosterona
El efecto máximo de las dosis diarias de dutasterida en la reducción de DHT depende de la dosis y se observa dentro de 1 a 2 semanas. Después de 1 y 2 semanas de administración diaria con dutasterida 0,5 mg, las concentraciones séricas medias de DHT se redujeron en un 85% y 90%, respectivamente. En pacientes con HPB tratados con dutasterida 0,5 mg/día durante 4 años, la mediana de disminución de la DHT sérica fue del 94% a 1 año, del 93% a los 2 años y del 95% a los 3 y 4 años. El aumento medio de la testosterona sérica fue del 19% a los 1 y 2 años, el 26% a los 3 años y el 22% a los 4 años, pero los niveles medios y medios permanecieron dentro del rango fisiológico.
En pacientes con HPB tratados con 5 mg/día de dutasterida o placebo durante hasta 12 semanas antes de la resección transuretral de la próstata, las concentraciones medias de DHT en el tejido prostático fueron significativamente menores en el grupo de dutasterida en comparación con placebo (784 y 5.793 pg/g, respectivamente,P<0.001). Las concentraciones medias de testosterona en el tejido prostático fueron significativamente más altas en el grupo de dutasterida en comparación con placebo (2.073 y 93 pg/g, respectivamente,P<0.001).
Adult males with genetically inherited type 2 5-alpha-reductase deficiency also have decreased DHT levels. These 5-alpha-reductase-deficient males have a small prostate gland throughout life and do not develop BPH. Except for the associated urogenital defects present at birth, no other clinical abnormalities related to 5-alpha-reductase deficiency have been observed in these individuals.Efectos sobre otras hormonas
En voluntarios sanos, 52 semanas de tratamiento con dutasterida 0,5 mg/día (n = 26) no produjeron cambios clínicamente significativos en comparación con placebo (n = 23) en la globulina fijadora de hormonas sexuales, estradiol, hormona luteinizante, hormona foliculoestimulante, tiroxina (T4 libre) y dehidroepiandrosterona. Se observaron aumentos medios estadísticamente significativos, ajustados al valor basal en comparación con placebo para la testosterona total a las 8 semanas (97,1 ng/dL, P<0,003) y hormona estimulante de la tiroides a las 52 semanas (0,4 mcIU/mL, P<0.05). La mediana de los cambios porcentuales desde el inicio dentro del grupo de dutasterida fue del 17,9% para la testosterona a las 8 semanas y del 12,4% para la hormona estimulante de la tiroides a las 52 semanas. Después de suspender la dutasterida durante 24 semanas, los niveles medios de testosterona y hormona estimulante de la tiroides habían vuelto a la línea de base en el grupo de sujetos con datos disponibles en la visita. En sujetos con HBP tratados con dutasterida en un gran ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, hubo un aumento porcentual medio de la hormona luteinizante del 12% a los 6 meses y del 19% a los 12 y 24 meses.
Otros efectos
El panel lipídico plasmático y la densidad mineral ósea se evaluaron después de 52 semanas de dutasterida 0,5 mg una vez al día en voluntarios sanos. No hubo cambios en la densidad mineral ósea medida por absorciometría de rayos X de doble energía en comparación con placebo o basal. Además, el perfil lipídico plasmático (es decir, colesterol total, lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos) no se vio afectado por la dutasterida. No se observaron cambios clínicamente significativos en las respuestas de la hormona suprarrenal a la estimulación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en una población subconjunto (n = 13) del ensayo voluntario saludable de 1 año.
La farmacocinética de dutasterida y tamsulosina de Combodart es comparable a la farmacocinética de dutasterida y tamsulosina cuando se administra por separado.
Absorción
Los parámetros farmacocinéticos de dutasterida y tamsulosina observados después de la administración de Combodart en un ensayo cruzado parcial de dosis única, aleatorizado, de 3 períodos se resumen en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2. Medios aritméticos (DE) de suero dutasterida y tamsulosina en parámetros farmacocinéticos de dosis única bajo condiciones de la Fed
Componente | Y | AUC (0-t) (ng h/mL) | Cmax (ng/mL) | Tmax (h)Naciones | t½ (h) |
Dutasteride | 92 | 39.6 (23.1) | 2.14 (0.77) | 3.00 (1.00-10.00) | |
Tamsulosina | 92 | 187.2 (95.7) | 11.3 (4.44) | 6.00 (2.00-24.00) | 13.5 (3.92)b |
Naciones Mediana (rango). b N = 91. |
Dutasteride
Tras la administración de una dosis única de 0,5 mg de una cápsula de gelatina blanda, el tiempo hasta la biodisponibilidad absoluta máxima en 5 sujetos sanos es de aproximadamente 60% (rango: 40% a 94%).
Tamsulosina
La absorción de tamsulosina es esencialmente completa (>90%) tras la administración oral de cápsulas de clorhidrato de tamsulosina de 0,4 mg en condiciones de ayuno. La tamsulosina presenta una cinética lineal después de una dosis única y múltiple, con el logro de concentraciones en estado estacionario al quinto día de la dosis una vez al día.
Efecto de los alimentos
Los alimentos no afectan la farmacocinética de dutasterida después de la administración de Combodart. Sin embargo, se observó una disminución media del 30% en la Cmáx de tamsulosina cuando Combodart se administró con alimentos, similar a la observada cuando se administró tamsulosina en monoterapia en condiciones de alimentación frente a ayuno.
Distribución
Dutasteride
Los datos farmacocinéticos después de dosis orales únicas y repetidas muestran que dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300 a 500 L). Dutasteride está altamente unido a la albúmina plasmática (99.0%) y la glicoproteína ácida alfa-1 (AAG, 96.6%).
En un ensayo con sujetos sanos (n = 26) que recibieron dutasterida 0,5 mg/día durante 12 meses, las concentraciones de dutasterida en semen promediaron 3,4 ng/ml (intervalo: 0,4 a 14 ng/ml) a los 12 meses y, similar al suero, alcanzaron concentraciones en estado estacionario a los 6 meses. En promedio, a los 12 meses, el 11,5% de las concentraciones séricas de dutasterida se dividieron en semen.
Tamsulosina
El volumen aparente medio de distribución de tamsulosina en estado estacionario después de la administración intravenosa a 10 adultos varones sanos fue de 16 L, lo que sugiere una distribución en fluidos extracelulares en el cuerpo.
La tamsulosina está ampliamente unida a proteínas plasmáticas humanas (94% a 99%), principalmente AAG, con unión lineal en un amplio rango de concentración (20 a 600 ng / ml). Los resultados de 2 vías Inicio indican que la unión de tamsulosina a proteínas plasmáticas humanas no se ve afectada por amitriptilina, diclofenaco, gliburida, simvastatina más simvastatina-hidroxi metabolito ácido, warfarina, diazepam o propranolol. Del mismo modo, la tamsulosina no tuvo ningún efecto sobre el grado de unión de estos fármacos.
Metabolismo
Dutasteride
Dutasteride se metaboliza extensivamente en seres humanos. In vitro mostraron que la dutasterida es metabolizada por las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5. Ambas isoenzimas produjeron los metabolitos 4'-hidroxidutasterida, 6-hidroxidutasterida y 6,4'-dihidroxidutasterida. Además, el metabolito 15-hydroxydutasteride fue formado por CYP3A4. Dutasteride no se metaboliza Inicio por isoenzimas del citocromo P450 humano CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1. En el suero humano después de la administración al estado estacionario, se han detectado dutasterida sin cambios, 3 metabolitos principales (4’-hidroxidutasterida, 1,2-dihidrodutasterida y 6-hidroxidutasterida) y 2 metabolitos menores (6,4’-dihidroxidutasterida y 15-hidroxidutasterida), evaluados por la respuesta espectrométrica de masas. No se conoce la estereoquímica absoluta de las adiciones de hidroxilo en las posiciones 6 y 15. In vitro, los metabolitos 4'-hidroxidutasterida y 1,2-dihidrodutasterida son mucho menos potentes que la dutasterida contra ambas isoformas de la 5α-reductasa humana. La actividad de 6β-hydroxydutasteride es comparable a la de dutasteride.
Tamsulosina
No hay bioconversión enantiomérica del isómero de tamsulosina [R(-) al isómero S( ) en humanos. La tamsulosina es ampliamente metabolizada por las enzimas del citocromo P450 en el hígado y menos del 10% de la dosis se excreta en la orina sin cambios. Sin embargo, no se ha establecido el perfil farmacocinético de los metabolitos en humanos. In vitro Los estudios indican que CYP3A4 y CYP2D6 están involucrados en el metabolismo de la tamsulosina, así como una pequeña participación de otras isoenzimas CYP. La inhibición de las enzimas metabolizadoras del fármaco hepático puede conducir a una mayor exposición a la tamsulosina. Los metabolitos de la tamsulosina se someten a una conjugación extensa con glucurónido o sulfato antes de la excreción renal.
Las incubaciones con microsomas hepáticos humanos no mostraron evidencia de interacciones metabólicas clínicamente significativas entre tamsulosina y amitriptilina, albuterol, gliburida y finasterida. Sin embargo, los resultados de la Inicio de la interacción tamsulosina con diclofenaco y warfarina fueron equívocos.
Excreción
Dutasteride
Dutasteride y sus metabolitos se excretan principalmente en las heces. Como porcentaje de dosis, hubo aproximadamente 5% de dutasterida sin cambios (aproximadamente 1% a aproximadamente 15%) y 40% como metabolitos relacionados con dutasterida (aproximadamente 2% a aproximadamente 90%). Solo se encontraron trazas de dutasterida sin cambios en la orina (<1%). Por lo tanto, en promedio, la dosis no contabilizada para aproximadamente 55% (rango: 5% a 97%). La semivida de eliminación terminal de dutasterida es de aproximadamente 5 semanas en estado estacionario. La concentración media de dutasterida sérica en estado estacionario fue de 40 ng/ml después de 0.5 mg/día durante 1 año. Después de la administración diaria, las concentraciones séricas de dutasterida alcanzan el 65% de la concentración en estado estacionario después de 1 mes y aproximadamente el 90% después de 3 meses. Debido a la larga vida media de dutasterida, las concentraciones séricas siguen siendo detectables (mayor que 0.1 ng/ml) por hasta 4 a 6 meses después de la interrupción del tratamiento
Tamsulosina
En la administración de la dosis radiomarcada de tamsulosina a 4 voluntarios sanos, se recuperó el 97% de la radiactividad administrada, siendo la orina (76%) la vía principal de excreción en comparación con las heces (21%) durante 168 horas.
Después de la administración intravenosa u oral de una formulación de liberación inmediata, la vida media de eliminación de tamsulosina en plasma oscila entre 5 y 7 horas. Debido a la farmacocinética controlada por la tasa de absorción con cápsulas de hidrocloruro de tamsulosina, la semivida aparente de tamsulosina es de aproximadamente 9 a 13 horas en voluntarios sanos y de 14 a 15 horas en la población objetivo.
La tamsulosina se somete a un aclaramiento restrictivo en humanos, con un aclaramiento sistémico relativamente bajo (2,88 L/h).