Abitera

Abitera

Abitera es un inhibidor del CYP17 indicado en combinación con prednisona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

La dosis recomendada de Abitera es de 1.000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) administrados por vía oral una vez al día en combinación con prednisona 5 mg administrada por vía oral dos veces al día. Abitera debe tomarse con el estómago vacío. No se debe consumir ningún alimento durante al menos dos horas antes de la administración de la dosis de Abitera y durante al menos una hora después de la administración de la dosis de Abitera. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua. No triture ni mastique los comprimidos.

Pautas De Modificación De La Dosis En Insuficiencia Hepática Y Hepatotoxicidad

Insuficiencia Hepática

En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal (Child-Pugh Clase B), reducir la dosis recomendada de Abitera a 250 mg una vez al día. Se prevé que una dosis diaria de 250 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada produzca un área bajo la curva de concentración (AUC) similar al AUC observado en pacientes con función hepática normal que reciben 1.000 mg una vez al día. Sin embargo, no hay datos clínicos a la dosis de 250 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada y se recomienda precaución. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, controlar la ALT, la AST y la bilirrubina antes del inicio del tratamiento, cada semana durante el primer mes, cada dos semanas durante los dos meses siguientes de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. Si se producen elevaciones de ALT y/o AST superiores a 5 VECES el límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total superior a 3 VECES el LSN en pacientes con insuficiencia hepática moderada basal, suspender el tratamiento con Abitera y no volver a tratar a los pacientes con Abitera

Si la hepatotoxicidad reaparece a la dosis de 750 mg una vez al día, se puede reiniciar el tratamiento con una dosis reducida de 500 mg una vez al día tras el retorno de las pruebas de función hepática a los valores basales del paciente o a AST y ALT inferiores o iguales a 2,5 X LSN y bilirrubina total inferior o igual a 1,5 X LSN.

Si la hepatotoxicidad reaparece a la dosis reducida de 500 mg una vez al día, suspender el tratamiento con Abitera. Se desconoce la seguridad del re-tratamiento con Abitera en pacientes que desarrollan AST o ALT mayor o igual a 20X LSN y/o bilirrubina mayor o igual a 10X LSN.

Suspender permanentemente Abitera en pacientes que desarrollen una elevación concurrente de ALT superior a 3 x LSN y bilirrubina total superior a 2 x LSN en ausencia de obstrucción biliar u otras causas responsables de la elevación concurrente.

Evite los inductores potentes concomitantes del CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) durante el tratamiento con Abitera. Aunque no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inductores potentes del CYP3A4, debido al potencial de interacción, si se debe administrar conjuntamente un inductor potente del CYP3A4, aumente la frecuencia de dosificación de Abitera a dos veces al día únicamente durante el periodo de administración conjunta (p. ej., de 1.000 mg una vez al día a 1.000 mg dos veces al día). Reducir la dosis a la dosis y frecuencia previas, si se interrumpe el tratamiento concomitante con inductores potentes del CYP3A4.

ADVERTENCIA

PRECAUCIONES apartado.

Abitera puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos como consecuencia del aumento de los niveles de mineralocorticoides resultante de la inhibición del CYP17. En los dos ensayos clínicos aleatorizados, se presentó hipertensión de grado 3 a 4 en 2% de los pacientes, hipopotasemia de grado 3 a 4 en 4% de los pacientes y edema de grado 3 a 4 en 1% de los pacientes tratados con Abitera.

La administración concomitante de un corticosteroide suprime el impulso de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), lo que reduce la incidencia y gravedad de estas reacciones adversas. Tenga cuidado al tratar a pacientes cuyas condiciones médicas subyacentes podrían verse comprometidas por aumentos en la presión arterial, hipopotasemia o retención de líquidos, e.g., aquellos con insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular. Utilice Abitera con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. No se estableció la seguridad de Abitera en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda < 50% o insuficiencia cardíaca de Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (en el estudio 1) o insuficiencia cardíaca de clase II a IV de la NYHA (en el Estudio 2) porque estos pacientes fueron excluidos de estos ensayos clínicos aleatorizados. Monitorear a los pacientes para hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos al menos una vez al mes. Controlar la hipertensión y corregir la hipopotasemia antes y durante el tratamiento con Abitera

Hepatotoxicidad

En la experiencia postcomercialización,se ha observado toxicidad hepática grave asociada a Abitera, incluyendo hepatitis fulminante, insuficiencia hepática aguda y muertes.

Suspender permanentemente Abitera en pacientes que desarrollen una elevación concurrente de ALT superior a 3 x LSN y bilirrubina total superior a 2 x LSN en ausencia de obstrucción biliar u otras causas responsables de la elevación concurrente.

Información de Asesoramiento para Pacientes

• Se debe informar a los pacientes que Abitera y prednisona se usan juntos y que no deben interrumpir ni interrumpir ninguno de estos medicamentos sin consultar a su médico.
• Se debe informar a los pacientes que reciben agonistas de la GnRH de que necesitan mantener este tratamiento durante el curso del tratamiento con Abitera y prednisona.
• Los pacientes deben ser informados de los efectos adversos frecuentes asociados con Abitera, incluyendo edema periférico, hipopotasemia, hipertensión, pruebas de función hepática elevadas e infección del tracto urinario. Dirige al paciente a una lista completa de reacciones adversas en la INFORMACIÓN para EL PACIENTE.

Toxicología No Clínica

Carcinogénesis, Mutagénesis Y Deterioro De La Fertilidad

El acetato de abiraterona y la abiraterona no indujeron mutaciones en el ensayo de mutagénesis microbiana (Ames) y no fueron clastogénicas en ambos ensayos. ensayo citogenético utilizando linfocitos humanos primarios y en el ensayo in vivo de micronúcleos de rata.

Abitera tiene el potencial de alterar la función reproductiva y la fertilidad en humanos en base a los hallazgos en animales. En estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas macho (13 y 26 semanas) y monos (39 semanas), se observaron atrofia, aspermia/hipospermia e hiperplasia en el sistema reproductivo a dosis ≥ 50 mg/kg/día en ratas y ≥ 250 mg/kg/día en monos y fueron consistentes con la actividad farmacológica antiandrogénica de abiraterona. Estos efectos se observaron en ratas a exposiciones sistémicas similares a los humanos y en monos a exposiciones de aproximadamente 0,6 veces el AUC en humanos.

Uso En Poblaciones Específicas

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Abitera puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada según su mecanismo de acción y hallazgos en animales. Aunque no existen estudios adecuados y bien controlados con Abitera en mujeres embarazadas y Abitera no está indicado para su uso en mujeres, es importante saber que el uso materno de un inhibidor del CYP17 podría afectar al desarrollo del feto. El acetato de abiraterona causó toxicidad en el desarrollo en ratas preñadas a exposiciones inferiores a las de las pacientes que recibieron la dosis recomendada. Abitera está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas mientras reciben el medicamento. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe a la paciente del peligro potencial para el feto y el riesgo potencial de pérdida del embarazo. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con Abitera

En un estudio de toxicidad para el desarrollo embriofetal en ratas, el acetato de abiraterona causó toxicidad para el desarrollo cuando se administró a dosis orales de 10, 30 ó 100 mg/kg/día durante todo el período de organogénesis (días gestacionales 6-17). Los hallazgos incluyeron letalidad embriofetal (aumento de las pérdidas y reabsorciones post implantación y disminución del número de fetos vivos), retraso en el desarrollo fetal (efectos esqueléticos) y efectos urogenitales (dilatación bilateral del uréter) a dosis ≥ 10 mg/kg/día, disminución de la distancia ano-genital fetal a ≥ 30 mg / kg / día y disminución del peso corporal fetal a 100 mg/kg / día. Dosis ≥ 10 mg / kg / día causaron toxicidad materna. Las dosis ensayadas en ratas dieron lugar a exposiciones sistémicas (AUC) aproximadamente 0.03, 0.1 y 0.3 veces, respectivamente, el AUC en pacientes

Madres Lactantes

Abitera no está indicado en mujeres. Se desconoce si el acetato de abiraterona se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes de Abitera, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o suspender el medicamento teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Abitera en pacientes pediátricos.

Uso Geriátrico

Del número total de pacientes que recibieron Abitera en los ensayos de fase 3, el 73% de los pacientes tenían 65 años o más y el 30% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias globales en seguridad o eficacia entre estos pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. Otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.

Pacientes Con Insuficiencia Hepática

Se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática basal leve (N=8) o moderada (N=8) (clase A y B de Child-Pugh, respectivamente) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) de abiraterona después de una dosis oral única de 1.000 mg de Abitera aumentó aproximadamente 1,1 veces y 3,6 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal leve y moderada, respectivamente, en comparación con sujetos con función hepática normal.

No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve basal. En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal (Child-Pugh Clase B), reducir la dosis recomendada de Abitera a 250 mg una vez al día. No utilice Abitera en pacientes con insuficiencia hepática grave basal (Child-Pugh Clase C). Si se producen elevaciones de ALT o AST > 5X LSN o bilirrubina total > 3X LSN en pacientes con insuficiencia hepática moderada basal, suspender el tratamiento con Abitera.

Pacientes Con Insuficiencia Renal

En un ensayo dedicado a la insuficiencia renal, los parámetros farmacocinéticos medios fueron comparables entre sujetos sanos con función renal normal (N=8) y aquellos con enfermedad renal terminal (ERT) en hemodiálisis (N=8) después de una dosis oral única de 1.000 mg de Abitera. No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

• Insuficiencia Adrenocortical.
• Hepatotoxicidad.

Experiencia en Ensayos Clínicos

En dos ensayos clínicos multicéntricos aleatorizados controlados con placebo se inscribieron pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que estaban usando un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o que habían sido tratados previamente con orquiectomía. Tanto en el Estudio 1 como en el Estudio 2, Abitera se administró a una dosis de 1.000 mg al día en combinación con 5 mg de prednisona dos veces al día en los brazos de tratamiento activo. Se administró placebo más prednisona 5 mg dos veces al día a los pacientes control.

Las reacciones adversas más frecuentes ( ≥ 10%) notificadas en los dos ensayos clínicos aleatorizados que se produjeron con más frecuencia ( > 2%) en el grupo de acetato de abiraterona fueron fatiga, hinchazón o malestar articular, edema, sofocos, diarrea, vómitos, tos, hipertensión, disnea, infección del tracto urinario y contusión.

Las anomalías de laboratorio más comunes ( > 20%) notificadas en los dos ensayos clínicos aleatorizados que ocurrieron con más frecuencia ( ≥ 2%) en el grupo de acetato de abiraterona fueron anemia, fosfatasa alcalina elevada, hipertrigliceridemia, linfopenia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, AST elevada, hipofosfatemia, ALT elevada e hipopotasemia.

Estudio 1: CPRC Metastásico Después de Quimioterapia

En el ensayo 1 se incluyeron 1.195 pacientes con CPRC metastásico que habían recibido quimioterapia previa con docetaxel. Los pacientes no fueron elegibles si AST y/o ALT ≥ 2,5 X LSN en ausencia de metástasis hepáticas. Se excluyó a los pacientes con metástasis hepáticas si AST y / o ALT > 5X LSN.

La Tabla 1 muestra las reacciones adversas en el brazo de Abitera en el estudio 1 que ocurrieron con un aumento absoluto ≥ 2% en la frecuencia en comparación con placebo o fueron acontecimientos de especial interés. La mediana de duración del tratamiento con Abitera fue de 8 meses.

Tabla 1: Reacciones adversas debidas a Abitera en el Estudio 1

La Tabla 2 muestra anomalías de laboratorio de interés del estudio 1. Los niveles bajos de fósforo sérico (7%) y potasio (5%) de grado 3-4 ocurrieron con una tasa mayor o igual al 5% en el brazo de Abitera.

Tabla 2: Anomalías de laboratorio de interés en el Ensayo 1

Estudio 2: CPRC Metastásico Antes De La Quimioterapia

La tabla 3 muestra las reacciones adversas en el brazo de Abitera en el estudio 2 que ocurrieron con un aumento absoluto ≥ 2% en la frecuencia en comparación con placebo. La mediana de duración del tratamiento con Abitera fue de 13,8 meses.

La Tabla 4 muestra anormalidades de laboratorio que ocurrieron en más del 15% de los pacientes, y con mayor frecuencia ( > 5%) en el brazo de Abitera en comparación con placebo en el estudio 2. La linfopenia de grado 3-4 (9%), la hiperglucemia (7%) y la alanina aminotransferasa alta (6%) ocurrieron con una tasa superior al 5% en el brazo de Abitera.

Reacciones Adversas Cardiovasculares

En los ensayos 1 y 2, la mayoría de las arritmias fueron de grado 1 o 2. Hubo una muerte asociada a arritmia y un paciente con muerte súbita en los brazos de Abitera y ninguna muerte en los brazos de placebo. Hubo 7 (0,5%) muertes por parada cardiorrespiratoria en los brazos de Abitera y 3 (0,3%) muertes en los brazos de placebo. La isquemia miocárdica o el infarto de miocardio causaron la muerte en 3 pacientes en los brazos de placebo y 2 muertes en los brazos de Abitera.

Experiencia Postcomercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante el uso post-aprobación de Abitera. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos:

No existe un antídoto específico. En caso de sobredosis, interrumpir el tratamiento con Abitera, tomar medidas generales de soporte, incluyendo monitorización de arritmias e insuficiencia cardiaca y evaluar la función hepática.

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Tras la administración de acetato de abiraterona, se ha estudiado la farmacocinética de abiraterona y acetato de abiraterona en sujetos sanos y en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRC).

Absorción

A la dosis de 1.000 mg diarios en pacientes con CPRC metastásico, los valores en estado estacionario (media ± DE) de Cmax fueron 226 ± 178 ng / ml y de AUC fueron 993 ± 639 ng.hr/mL No se observó ninguna desviación importante de la proporcionalidad de la dosis en el intervalo de dosis de 250 mg a 1.000 mg. Sin embargo, la exposición no aumentó significativamente cuando la dosis se duplicó de 1.000 a 2.000 mg (aumento del 8% en el AUC medio).

Las exposiciones sistémicas de abiraterona en pacientes con CPRC metastásico, después de la administración repetida de acetato de abiraterona fueron similares cuando el acetato de abiraterona se tomó con comidas bajas en grasa durante 7 días y aumentaron aproximadamente 2 veces cuando se tomó con comidas altas en grasa durante 7 días en comparación con cuando se tomó al menos 2 horas después de una comida y al menos 1 hora antes de una comida durante 7 días.

Dada la variación normal en el contenido y la composición de las comidas, tomar Abitera con las comidas puede dar lugar a exposiciones aumentadas y muy variables. Por lo tanto, no se debe consumir ningún alimento durante al menos dos horas antes de la administración de la dosis de Abitera y durante al menos una hora después de la administración de la dosis de Abitera. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua.

los estudios muestran que, a concentraciones clínicamente relevantes, el acetato de abiraterona y la abiraterona no son sustratos de la glicoproteína P (gp-P) y que el acetato de abiraterona es un inhibidor de la gp-P.

Excreción

Pacientes Con Insuficiencia Hepática

Se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática basal leve (N=8) o moderada (N=8) (clase A y B de Child-Pugh, respectivamente) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica a abiraterona después de una dosis oral única de 1.000 mg administrada en ayunas aumentó aproximadamente 1,1 veces y 3,6 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal leve y moderada, respectivamente. La semivida media de abiraterona se prolonga hasta aproximadamente 18 horas en sujetos con insuficiencia hepática leve y hasta aproximadamente 19 horas en sujetos con insuficiencia hepática moderada.

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