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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 24.03.2022
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Abiraterona
Dosis Recomendada
La dosis recomendada de acetato de abiraterona es de 1.000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) administrados por vía oral una vez al día en combinación con prednisona 5 mg administrada por vía oral dos veces al día. El acetato de abiraterona debe tomarse con el estómago vacío. No se debe consumir ningún alimento durante al menos dos horas antes de tomar la dosis de acetato de Abiraterona y durante al menos una hora después de tomar la dosis de acetato de Abiraterona. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua. No triture ni mastique los comprimidos.
Pautas De Modificación De La Dosis En Insuficiencia Hepática Y Hepatotoxicidad
Insuficiencia Hepática
No utilice acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática grave basal (Child-Pugh Clase C).
En los pacientes que desarrollen hepatotoxicidad durante el tratamiento con acetato de Abiraterona (ALT y/o AST superiores a 5X LSN o bilirrubina total superior a 3X LSN), interrumpir el tratamiento con acetato de Abiraterona. El tratamiento puede reiniciarse con una dosis reducida de 750 mg una vez al día tras el retorno de las pruebas de función hepática a los valores basales del paciente o a AST y ALT inferiores o iguales a 2,5 X LSN y bilirrubina total inferior o igual a 1,5 X LSN. En los pacientes que reanuden el tratamiento, controlar las transaminasas y la bilirrubina séricas como mínimo cada dos semanas durante tres meses y posteriormente mensualmente.
Si la hepatotoxicidad reaparece a la dosis de 750 mg una vez al día, se puede reiniciar el tratamiento con una dosis reducida de 500 mg una vez al día tras el retorno de las pruebas de función hepática a los valores basales del paciente o a AST y ALT inferiores o iguales a 2,5 X LSN y bilirrubina total inferior o igual a 1,5 X LSN.
Suspender permanentemente el acetato de abiraterona en pacientes que desarrollen una elevación simultánea de ALT superior a 3 x LSN y bilirrubina total superior a 2 x LSN en ausencia de obstrucción biliar u otras causas responsables de la elevación simultánea.
Pautas De Modificación De La Dosis Para Inductores Potentes Del CYP3A4
Embarazo
El acetato de abiraterona puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. El acetato de abiraterona no está indicado para su uso en mujeres. El acetato de abiraterona está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe a la paciente del peligro potencial para el feto y el riesgo potencial de pérdida del embarazo.
ADVERTENCIA
PRECAUCIONES
Hipertensión, Hipopotasemia Y Retención De Líquidos Por Exceso De Mineralocorticoides
El acetato de abiraterona puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos como consecuencia del aumento de los niveles de mineralocorticoides resultante de la inhibición del CYP17. En los dos ensayos clínicos aleatorizados, se presentó hipertensión de grado 3 a 4 en 2% de los pacientes, hipopotasemia de grado 3 a 4 en 4% de los pacientes y edema de grado 3 a 4 en 1% de los pacientes tratados con acetato de abiraterona.
La administración concomitante de un corticosteroide suprime el impulso de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), lo que reduce la incidencia y gravedad de estas reacciones adversas. Tenga cuidado al tratar a pacientes cuyas condiciones médicas subyacentes podrían verse comprometidas por aumentos en la presión arterial, hipopotasemia o retención de líquidos, e.g., aquellos con insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular. Use acetato de abiraterona con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. No se estableció la seguridad del acetato de abiraterona en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda < 50% o insuficiencia cardíaca de Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (en el estudio 1) o insuficiencia cardíaca de clase II a IV de la NYHA (en el Estudio 2) porque estos pacientes fueron excluidos de estos ensayos clínicos aleatorizados. Monitorear a los pacientes para hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos al menos una vez al mes. Controlar la hipertensión y corregir la hipopotasemia antes y durante el tratamiento con acetato de Abiraterona
La insuficiencia suprarrenal se produjo en los dos ensayos clínicos aleatorizados en 0.5% de los pacientes que toman acetato de abiraterona y en 0.2% de los pacientes que recibieron placebo. Se notificó insuficiencia adrenocortical en pacientes que recibieron acetato de abiraterona en combinación con prednisona, tras la interrupción de los esteroides diarios y / o con infección o estrés simultáneos. Tenga precaución y vigile los síntomas y signos de insuficiencia adrenocortical, particularmente si los pacientes se retiran de la prednisona, tienen reducciones de dosis de prednisona o experimentan estrés inusual. Los síntomas y signos de insuficiencia adrenocortical pueden enmascararse con reacciones adversas asociadas al exceso de mineralocorticoides observadas en pacientes tratados con acetato de abiraterona. Si está clínicamente indicado, realizar las pruebas adecuadas para confirmar el diagnóstico de insuficiencia adrenocortical. Puede estar indicado un aumento de la dosis de corticosteroides antes, durante y después de situaciones estresantes
Hepatotoxicidad
En los dos ensayos clínicos aleatorizados, se notificaron aumentos de ALT o AST de grado 3 o 4 (al menos 5 VECES el límite superior del rango normal) en el 4% de los pacientes que recibieron acetato de Abiraterona, por lo general durante los primeros 3 meses después de iniciar el tratamiento. Los pacientes cuyos valores basales de ALT o AST eran elevados tuvieron más probabilidades de experimentar elevación de las pruebas hepáticas que aquellos que comenzaban con valores normales. Se interrumpió el tratamiento debido al aumento de las enzimas hepáticas en el 1% de los pacientes que tomaron acetato de Abiraterona. No se notificaron muertes claramente relacionadas con el acetato de abiraterona debido a eventos de hepatotoxicidad.
Medir los niveles séricos de transaminasas (ALT y AST) y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con acetato de abiraterona, cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal que reciben una dosis reducida de acetato de abiraterona de 250 mg, medir ALT, AST y bilirrubina antes del inicio del tratamiento, cada semana durante el primer mes, cada dos semanas durante los dos meses siguientes de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. Medir rápidamente la bilirrubina sérica total, AST y ALT si aparecen síntomas o signos clínicos que sugieran hepatotoxicidad. Las elevaciones de AST, ALT o bilirrubina respecto a los valores basales del paciente deberían inducir una monitorización más frecuente. Si en cualquier momento AST o ALT se elevan por encima de cinco veces el LSN, o la bilirrubina se eleva por encima de tres veces el LSN, interrumpir el tratamiento con acetato de Abiraterona y controlar de cerca la función hepática
Sólo se puede repetir el tratamiento con acetato de abiraterona a un nivel de dosis reducido después de que las pruebas de la función hepática vuelvan a los valores basales del paciente o a AST y ALT inferiores o iguales a 2,5 X LSN y bilirrubina total inferior o igual a 1,5 X LSN.
Se desconoce la seguridad del retratamiento con acetato de abiraterona en pacientes que desarrollan AST o ALT mayor o igual a 20X LSN y/o bilirrubina mayor o igual a 10X LSN.
Etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE)
- Se debe informar a los pacientes de que se controlará la función hepática mediante análisis de sangre.
El acetato de abiraterona y la abiraterona no indujeron mutaciones en el ensayo de mutagénesis microbiana (Ames) y no fueron clastogénicas en ambos ensayos. in vitro ensayo citogenético utilizando linfocitos humanos primarios y en el ensayo in vivo de micronúcleos de rata.
El acetato de abiraterona tiene el potencial de alterar la función reproductiva y la fertilidad en humanos según los hallazgos en animales. En estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas macho (13 y 26 semanas) y monos (39 semanas), se observaron atrofia, aspermia/hipospermia e hiperplasia en el sistema reproductivo a dosis ≥ 50 mg/kg/día en ratas y ≥ 250 mg/kg/día en monos y fueron consistentes con la actividad farmacológica antiandrogénica de abiraterona. Estos efectos se observaron en ratas a exposiciones sistémicas similares a los humanos y en monos a exposiciones de aproximadamente 0,6 veces el AUC en humanos.
En estudios de fertilidad en ratas, se observó reducción del peso de los órganos del aparato reproductor, recuento de espermatozoides, motilidad espermática, alteración de la morfología espermática y disminución de la fertilidad en machos tratados durante 4 semanas con dosis ≥ 30 mg / kg / día. El apareamiento de hembras no tratadas con machos que recibieron 30 mg/kg/día de acetato de abiraterona dio lugar a una reducción del número de cuerpos lúteos, implantes y embriones vivos y a un aumento de la incidencia de pérdidas previas a la implantación. Los efectos en ratas macho fueron reversibles después de 16 semanas desde la última administración de acetato de abiraterona. Las ratas hembras tratadas durante 2 semanas hasta el día 7 de embarazo con ≥ 30 mg / kg / día tuvieron una mayor incidencia de ciclos estrales irregulares o prolongados y pérdida preimplantacional (300 mg / kg / día). No hubo diferencias en los parámetros de apareamiento, fertilidad y camada en ratas hembra que recibieron acetato de abiraterona. Los efectos en ratas hembra fueron reversibles después de 4 semanas desde la última administración de acetato de abiraterona. La dosis de 30 mg/kg/día en ratas es aproximadamente 0.3 veces la dosis recomendada de 1.000 mg/día en función de la superficie corporal
.
El acetato de abiraterona puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada según su mecanismo de acción y hallazgos en animales. Si bien no hay estudios adecuados y bien controlados con acetato de abiraterona en mujeres embarazadas y el acetato de abiraterona no está indicado para su uso en mujeres, es importante saber que el uso materno de un inhibidor de CYP17 podría afectar el desarrollo del feto. El acetato de abiraterona causó toxicidad en el desarrollo en ratas preñadas a exposiciones inferiores a las de las pacientes que recibieron la dosis recomendada. El acetato de abiraterona está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas mientras reciben el medicamento. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe a la paciente del peligro potencial para el feto y el riesgo potencial de pérdida del embarazo. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con acetato de Abiraterona
En un estudio de toxicidad para el desarrollo embriofetal en ratas, el acetato de abiraterona causó toxicidad para el desarrollo cuando se administró a dosis orales de 10, 30 ó 100 mg/kg/día durante todo el período de organogénesis (días gestacionales 6-17). Los hallazgos incluyeron letalidad embriofetal (aumento de las pérdidas y reabsorciones post implantación y disminución del número de fetos vivos), retraso en el desarrollo fetal (efectos esqueléticos) y efectos urogenitales (dilatación bilateral del uréter) a dosis ≥ 10 mg/kg/día, disminución de la distancia ano-genital fetal a ≥ 30 mg / kg / día y disminución del peso corporal fetal a 100 mg/kg / día. Dosis ≥ 10 mg / kg / día causaron toxicidad materna. Las dosis ensayadas en ratas dieron lugar a exposiciones sistémicas (AUC) aproximadamente 0.03, 0.1 y 0.3 veces, respectivamente, el AUC en pacientes
Madres Lactantes
No se ha establecido la seguridad y eficacia del acetato de abiraterona en pacientes pediátricos.
Del número total de pacientes que recibieron acetato de abiraterona en los ensayos de fase 3, el 73% de los pacientes tenían 65 años o más y el 30% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias globales en seguridad o eficacia entre estos pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. Otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.
En otro ensayo, se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática grave (N=8) basal (Child-Pugh Clase C) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) de abiraterona aumentó aproximadamente 7 veces y la fracción del fármaco libre aumentó 2 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal grave en comparación con sujetos con función hepática normal.
No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve basal. En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal (Child-Pugh Clase B), reducir la dosis recomendada de acetato de Abiraterona a 250 mg una vez al día. No utilice acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática grave basal (Child-Pugh Clase C). Si se producen elevaciones de ALT o AST > 5X LSN o bilirrubina total > 3X LSN en pacientes con insuficiencia hepática moderada basal, suspender el tratamiento con acetato de abiraterona.
En los pacientes que desarrollen hepatotoxicidad durante el tratamiento, puede ser necesario interrumpir el tratamiento y ajustar la dosis.
- Hipertensión, Hipopotasemia y Retención de Líquidos por Exceso de Mineralocorticoides.
En dos ensayos clínicos multicéntricos aleatorizados controlados con placebo se inscribieron pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que estaban usando un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o que habían sido tratados previamente con orquiectomía. Tanto en el Estudio 1 como en el Estudio 2 se administró acetato de abiraterona a una dosis de 1.000 mg al día en combinación con 5 mg de prednisona dos veces al día en los brazos de tratamiento activo. Se administró placebo más prednisona 5 mg dos veces al día a los pacientes control.
Las reacciones adversas más frecuentes ( ≥ 10%) notificadas en los dos ensayos clínicos aleatorizados que se produjeron con más frecuencia ( > 2%) en el grupo de acetato de abiraterona fueron fatiga, hinchazón o malestar articular, edema, sofocos, diarrea, vómitos, tos, hipertensión, disnea, infección del tracto urinario y contusión.
Las anomalías de laboratorio más comunes ( > 20%) notificadas en los dos ensayos clínicos aleatorizados que ocurrieron con más frecuencia ( ≥ 2%) en el grupo de acetato de abiraterona fueron anemia, fosfatasa alcalina elevada, hipertrigliceridemia, linfopenia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, AST elevada, hipofosfatemia, ALT elevada e hipopotasemia.
Estudio 1: CPRC Metastásico Después de Quimioterapia
En el ensayo 1 se incluyeron 1.195 pacientes con CPRC metastásico que habían recibido quimioterapia previa con docetaxel. Los pacientes no fueron elegibles si AST y/o ALT ≥ 2,5 X LSN en ausencia de metástasis hepáticas. Se excluyó a los pacientes con metástasis hepáticas si AST y / o ALT > 5X LSN.
Acetato de abiraterona con Prednisona | ||||
Todos los Grados | ||||
29.5 | ||||
Problemas musculares3 | ||||
Trastornos vasculares | ||||
19.0 | 0.3 | |||
Hipertensión | 8.5 | |||
Infecciones e infestaciones | ||||
7.6 | ||||
0 | ||||
Trastornos cardiacos | ||||
1.0 | ||||
3.8 | 0.5 | |||
Incluye todas las fracturas con excepción de la fractura patológica. |
La Tabla 2 muestra anomalías de laboratorio de interés del estudio 1. Los niveles bajos de fósforo sérico (7%) y potasio (5%) de grado 3-4 se produjeron a una tasa mayor o igual al 5% en el grupo de acetato de abiraterona.
0.4 | 0 | |||
36.3 | 1.5 | |||
5.3 | 19.8 | |||
Hipofosfatemia | ||||
1.4 | 0.8 | |||
0 |
La tabla 3 muestra las reacciones adversas en el grupo de acetato de abiraterona en el estudio 2 que se produjeron con un aumento absoluto de la frecuencia ≥ 2% en comparación con placebo. La mediana de duración del tratamiento con acetato de abiraterona fue de 13,8 meses.
Placebo con Prednisona (N = 540) | ||||
1 | ||||
Trastornos generales | ||||
1.1 | ||||
Pirexia | ||||
30.3 | 2.0 | |||
6.6 | ||||
Estrechamiento | ||||
21.6 | ||||
Dispepsia | ||||
18.1 | ||||
Hipertensión | ||||
Tos | ||||
Disnea | ||||
Insomnio | 13.5 | 0.2 | ||
9.1 | 0.0 | |||
Infecciones e infestaciones | ||||
0.0 | 8.0 | 0.0 | ||
0.0 | ||||
10.3 | ||||
3.7 | ||||
Eventos adversos clasificados según CTCAE versión 3.0. 3 |
La Tabla 4 muestra las anomalías de laboratorio que se produjeron en más del 15% de los pacientes, y con mayor frecuencia ( > 5%) en el grupo de acetato de abiraterona en comparación con placebo en el estudio 2. La linfopenia de grado 3-4 (9%), la hiperglucemia (7%) y la alanina aminotransferasa alta (6%) ocurrieron con una tasa mayor del 5% en el grupo de acetato de Abiraterona.
Hematología | ||||
Linfopenia | 31.7 | |||
6.5 | ||||
ALT alta | 6.1 | |||
Alta AST | 37.3 | |||
0.2 | ||||
En los datos combinados de los ensayos 1 y 2, la insuficiencia cardiaca se produjo con mayor frecuencia en pacientes tratados con acetato de abiraterona que en pacientes del grupo de placebo (2,1% frente a 0,7%). La insuficiencia cardíaca de grado 3-4 ocurrió en el 1,6% de los pacientes que tomaron acetato de abiraterona y provocó 5 interrupciones del tratamiento y 2 muertes. Se produjo insuficiencia cardíaca de grado 3-4 en el 0,2% de los pacientes que recibieron placebo. No hubo interrupciones del tratamiento y una muerte por insuficiencia cardiaca en el grupo placebo.
Experiencia Postcomercialización
neumonitis no infecciosa.
miopatía, incluyendo rabdomiolisis.
Trastornos Hepatobiliares: hepatitis fulminante, incluyendo insuficiencia hepática aguda y muerte.
La experiencia humana de sobredosis con acetato de abiraterona es limitada.
No existe un antídoto específico. En caso de sobredosis, interrumpir el tratamiento con acetato de abiraterona, tomar medidas generales de soporte, incluida la monitorización de arritmias e insuficiencia cardiaca y evaluar la función hepática.
Tras la administración de acetato de abiraterona, se ha estudiado la farmacocinética de abiraterona y acetato de abiraterona en sujetos sanos y en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRC). In vivo
Absorción
Las exposiciones sistémicas de abiraterona en pacientes con CPRC metastásico, después de la administración repetida de acetato de abiraterona fueron similares cuando el acetato de abiraterona se tomó con comidas bajas en grasa durante 7 días y aumentaron aproximadamente 2 veces cuando se tomó con comidas altas en grasa durante 7 días en comparación con cuando se tomó al menos 2 horas después de una comida y al menos 1 hora antes de una comida durante 7 días.
Distribución Y Unión A Proteínas
Abiraterona se une en gran medida (>99%) a las proteínas plasmáticas humanas, la albúmina y la glicoproteína ácida alfa-1. El volumen de distribución aparente en estado estacionario (media ± DE) es de 19.669 ± 13.358 L. In vitro los estudios muestran que, a concentraciones clínicamente relevantes, el acetato de abiraterona y la abiraterona no son sustratos de la glicoproteína P (gp-P) y que el acetato de abiraterona es un inhibidor de la gp-P.
Tras la administración oral de acetato de 14C-abiraterona en forma de cápsulas, el acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona (metabolito activo). La conversión es probable a través de la actividad de la esterasa (las esterasas no se han identificado) y no está mediada por CYP. Los dos principales metabolitos circulantes de abiraterona en el plasma humano son el sulfato de abiraterona (inactivo) y el sulfato de N-óxido de abiraterona (inactivo), que representan aproximadamente el 43% de la exposición cada uno. CYP3A4 y SULT2A1 son las enzimas implicadas en la formación de sulfato de abiraterona N-óxido y SULT2A1 está implicado en la formación de sulfato de abiraterona.
Excreción
En pacientes con CPRC metastásico, la semivida terminal media de abiraterona en plasma (media ± DE) es de 12 ± 5 horas. Tras la administración oral de acetato de 14C-abiraterona, aproximadamente el 88% de la dosis radiactiva se recupera en las heces y aproximadamente el 5% en la orina. Los principales compuestos presentes en las heces son acetato de abiraterona inalterado y abiraterona (aproximadamente el 55% y el 22% de la dosis administrada, respectivamente).
Pacientes Con Insuficiencia Hepática
Se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática basal leve (N=8) o moderada (N=8) (clase A y B de Child-Pugh, respectivamente) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica a abiraterona después de una dosis oral única de 1.000 mg administrada en ayunas aumentó aproximadamente 1,1 veces y 3,6 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal leve y moderada, respectivamente. La semivida media de abiraterona se prolonga hasta aproximadamente 18 horas en sujetos con insuficiencia hepática leve y hasta aproximadamente 19 horas en sujetos con insuficiencia hepática moderada.
Pacientes Con Insuficiencia Renal
Se examinó la farmacocinética de abiraterona en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) en un esquema de hemodiálisis estable (N=8) y en sujetos control emparejados con función renal normal (N=8). En la cohorte ESRD del ensayo, se administró una dosis única de acetato de abiraterona de 1.000 mg en ayunas 1 hora después de la diálisis, y se recogieron muestras para el análisis farmacocinético hasta 96 horas después de la dosis. La exposición sistémica a abiraterona después de una dosis oral única de 1.000 mg no aumentó en sujetos con enfermedad renal terminal en diálisis, en comparación con sujetos con función renal normal.
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