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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 01.04.2022
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Абиратерон НВ es un inhibidor del CYP17 indicado en combinación con prednisona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
Dosis Recomendada
La dosis recomendada de Абиратерон НВ es de 1.000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) administrados por vía oral una vez al día en combinación con prednisona 5 mg administrada por vía oral dos veces al día. Абиратерон НВ debe tomarse con el estómago vacío. No se debe consumir ningún alimento durante al menos dos horas antes de tomar la dosis de Абиратерон НВ y durante al menos una hora después de tomar la dosis de Абиратерон НВ. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua. No triture ni mastique los comprimidos.
Pautas De Modificación De La Dosis En Insuficiencia Hepática Y Hepatotoxicidad
Insuficiencia Hepática
En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal (Child-Pugh Clase B), reducir la dosis recomendada de Абиратерон НВ a 250 mg una vez al día. Se prevé que una dosis diaria de 250 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada produzca un área bajo la curva de concentración (AUC) similar al AUC observado en pacientes con función hepática normal que reciben 1.000 mg una vez al día. Sin embargo, no hay datos clínicos a la dosis de 250 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada y se recomienda precaución. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, controlar la ALT, la AST y la bilirrubina antes del inicio del tratamiento, cada semana durante el primer mes, cada dos semanas durante los dos meses siguientes de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. Si se producen elevaciones de ALT y/o AST superiores a 5 VECES el límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total superior a 3 VECES el LSN en pacientes con insuficiencia hepática moderada basal, interrumpir el tratamiento con Абиратерон НВ y no volver a tratar a los pacientes con Абиратерон НВ
No usar Абиратерон НВ en pacientes con insuficiencia hepática grave basal (Child-Pugh Clase C).
Hepatotoxicidad
En pacientes que desarrollen hepatotoxicidad durante el tratamiento con Абиратерон НВ (ALT y/o AST superior a 5X LSN o bilirrubina total superior a 3X LSN), interrumpir el tratamiento con Абиратерон НВ. El tratamiento puede reiniciarse con una dosis reducida de 750 mg una vez al día tras el retorno de las pruebas de función hepática a los valores basales del paciente o a AST y ALT inferiores o iguales a 2,5 X LSN y bilirrubina total inferior o igual a 1,5 X LSN. En los pacientes que reanuden el tratamiento, controlar las transaminasas y la bilirrubina séricas como mínimo cada dos semanas durante tres meses y posteriormente mensualmente.
Si la hepatotoxicidad reaparece a la dosis de 750 mg una vez al día, se puede reiniciar el tratamiento con una dosis reducida de 500 mg una vez al día tras el retorno de las pruebas de función hepática a los valores basales del paciente o a AST y ALT inferiores o iguales a 2,5 X LSN y bilirrubina total inferior o igual a 1,5 X LSN.
Si la hepatotoxicidad reaparece a la dosis reducida de 500 mg una vez al día, suspender el tratamiento con Абиратерон НВ. Se desconoce la seguridad del tratamiento repetido de Абиратерон НВ en pacientes que desarrollan AST o ALT mayor o igual a 20X LSN y/o bilirrubina mayor o igual a 10X LSN.
Interrumpir permanentemente Абиратерон НВ en pacientes que desarrollen una elevación concurrente de ALT superior a 3 x LSN y bilirrubina total superior a 2 x LSN en ausencia de obstrucción biliar u otras causas responsables de la elevación concurrente.
Pautas De Modificación De La Dosis Para Inductores Potentes Del CYP3A4
Evite los inductores potentes concomitantes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) durante el tratamiento con Абиратерон НВ. Aunque no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inductores potentes del CYP3A4, debido al potencial de interacción, si se debe administrar conjuntamente un inductor potente del CYP3A4, aumentar la frecuencia de dosificación Абиратерон НВ a dos veces al día solo durante el periodo de administración conjunta (p. ej., de 1.000 mg una vez al día a 1.000 mg dos veces al día). Reducir la dosis a la dosis y frecuencia previas, si se interrumpe el tratamiento concomitante con inductores potentes del CYP3A4.
Embarazo
Абиратерон НВ can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Абиратерон НВ no está indicado para su uso en mujeres. Абиратерон НВ está contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedarse embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe a la paciente del peligro potencial para el feto y el riesgo potencial de pérdida del embarazo.
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Hipertensión, Hipopotasemia Y Retención De Líquidos Por Exceso De Mineralocorticoides
Абиратерон НВ puede causar hipertensión, hipopotasemia, y la retención de líquidos como consecuencia de un aumento de mineralocorticoides los niveles resultantes de CYP17 inhibición. En los dos ensayos clínicos aleatorizados, se produjo hipertensión de grado 3 a 4 en el 2% de los pacientes, hipopotasemia de grado 3 a 4 en el 4% de los pacientes y edema de grado 3 a 4 en el 1% de los pacientes tratados con Абиратерон НВ.
La administración concomitante de un corticosteroide suprime el impulso de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), lo que reduce la incidencia y gravedad de estas reacciones adversas. Tenga cuidado al tratar a pacientes cuyas condiciones médicas subyacentes podrían verse comprometidas por aumentos en la presión arterial, hipopotasemia o retención de líquidos, e.g., aquellos con insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular. Use Абиратерон НВ con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. No se estableció la seguridad de Абиратерон НВ en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda < 50% o insuficiencia cardíaca de Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (en el Estudio 1) o insuficiencia cardíaca de clase II a IV de la NYHA (en el Estudio 2) porque estos pacientes fueron excluidos de estos ensayos clínicos aleatorizados. Monitorear a los pacientes para hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos al menos una vez al mes. Controlar la hipertensión y corregir la hipopotasemia antes y durante el tratamiento con Абиратерон НВ
Insuficiencia Adrenocortical
La insuficiencia suprarrenal se produjo en los dos ensayos clínicos aleatorizados en 0.5% de los pacientes que tomaron Абиратерон НВ y en 0.2% de los pacientes que recibieron placebo. Se notificó insuficiencia adrenocortical en pacientes tratados con Абиратерон НВ en combinación con prednisona, tras la interrupción de esteroides diarios y / o con infección o estrés simultáneos. Tenga precaución y vigile los síntomas y signos de insuficiencia adrenocortical, particularmente si los pacientes se retiran de la prednisona, tienen reducciones de dosis de prednisona o experimentan estrés inusual. Los síntomas y signos de insuficiencia adrenocortical pueden enmascararse por las reacciones adversas asociadas al exceso de mineralocorticoides observadas en pacientes tratados con Абиратерон НВ. Si está clínicamente indicado, realizar las pruebas adecuadas para confirmar el diagnóstico de insuficiencia adrenocortical. Puede estar indicado un aumento de la dosis de corticosteroides antes, durante y después de situaciones estresantes
Hepatotoxicidad
En la experiencia postcomercialización,se ha observado toxicidad hepática grave asociada a Абиратерон НВ, incluyendo hepatitis fulminante, insuficiencia hepática aguda y muertes.
En los dos ensayos clínicos aleatorizados, se notificaron aumentos de ALT o AST de grado 3 o 4 (al menos 5 VECES el LSN) en el 4% de los pacientes que recibieron Абиратерон НВ, normalmente durante los primeros 3 meses después de iniciar el tratamiento. Los pacientes cuyos valores basales de ALT o AST eran elevados tuvieron más probabilidades de experimentar elevación de las pruebas hepáticas que aquellos que comenzaban con valores normales. En el 1% de los pacientes tratados con Абиратерон НВ se interrumpió el tratamiento debido al aumento de las enzimas hepáticas. No deaths clearly related to Абиратерон НВ were reported due to hepatotoxicity events.
Medir los niveles séricos de transaminasas (ALT y AST) y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con Абиратерон НВ, cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal que reciben una dosis reducida de Абиратерон НВ de 250 mg, medir ALT, AST y bilirrubina antes del inicio del tratamiento, cada semana durante el primer mes, cada dos semanas durante los dos meses siguientes de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. Medir rápidamente la bilirrubina sérica total, AST y ALT si aparecen síntomas o signos clínicos que sugieran hepatotoxicidad. Las elevaciones de AST, ALT o bilirrubina respecto a los valores basales del paciente deberían inducir una monitorización más frecuente. Si en cualquier momento AST o ALT se elevan por encima de cinco veces el LSN, o la bilirrubina se eleva por encima de tres veces el LSN, interrumpir el tratamiento Абиратерон НВ y vigilar de cerca la función hepática
El re-tratamiento con Абиратерон НВ a un nivel de dosis reducido solo puede tener lugar después de que las pruebas de función hepática vuelvan a los valores basales del paciente o a AST y ALT inferiores o iguales a 2,5 X LSN y bilirrubina total inferior o igual a 1,5 X LSN.
Interrumpir permanentemente Абиратерон НВ en pacientes que desarrollen una elevación concurrente de ALT superior a 3 x LSN y bilirrubina total superior a 2 x LSN en ausencia de obstrucción biliar u otras causas responsables de la elevación concurrente.
Se desconoce la seguridad del tratamiento repetido de Абиратерон НВ en pacientes que desarrollan AST o ALT mayor o igual a 20X LSN y/o bilirrubina mayor o igual a 10X LSN.
Información de Asesoramiento para Pacientes
Ver Etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE)
- Se debe informar a los pacientes que Абиратерон НВ y prednisona se usan juntos y que no deben interrumpir ni interrumpir ninguno de estos medicamentos sin consultar a su médico.
- Se debe informar a los pacientes que reciben agonistas de la GnRH de que necesitan mantener este tratamiento durante el curso del tratamiento con Абиратерон НВ y prednisona.
- Se debe informar a los pacientes que Абиратерон НВ no se debe tomar con alimentos y que no se debe consumir ningún alimento durante al menos dos horas antes de tomar la dosis de Абиратерон НВ y durante al menos una hora después de tomar la dosis de Абиратерон НВ. Se les debe informar que los comprimidos deben tragarse enteros con agua sin triturarlos ni masticarlos. Se debe informar a los pacientes de que tomar Абиратерон НВ con alimentos provoca un aumento de la exposición y esto puede dar lugar a reacciones adversas.
- Se debe informar a los pacientes que Абиратерон НВ se toma una vez al día y prednisona se toma dos veces al día según las instrucciones de su médico.
- Se debe informar a los pacientes de que, si olvidan una dosis diaria de Абиратерон НВ o prednisona, deben tomar su dosis normal al día siguiente. Si se omite más de una dosis diaria, se debe decir a los pacientes que informan a su médico.
- Se debe informar a los pacientes de los efectos adversos frecuentes asociados con Абиратерон НВ, incluyendo edema periférico, hipopotasemia, hipertensión, pruebas de función hepática elevadas e infección del tracto urinario. Dirige al paciente a una lista completa de reacciones adversas en la INFORMACIÓN para EL PACIENTE.
- Se debe informar a los pacientes de que se controlará la función hepática mediante análisis de sangre.
- Se debe informar a los pacientes que Абиратерон НВ puede dañar al feto en desarrollo, por lo que las mujeres embarazadas o que pueden estar embarazadas no deben manipular Абиратерон НВ sin protección, por ejemplo, guantes. También se debe informar a los pacientes de que no se sabe si abiraterona o sus metabolitos están presentes en el semen y deben usar un preservativo si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada. El paciente debe usar un condón y otro método anticonceptivo eficaz si tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil. These measures are required during and for one week after treatment with Абиратерон НВ.
Toxicología No Clínica
Carcinogénesis, Mutagénesis Y Deterioro De La Fertilidad
Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas a dosis orales de acetato de abiraterona de 5, 15 y 50 mg/kg/día para los machos y de 15, 50 y 150 mg/kg / día para las hembras. El acetato de abiraterona aumentó la incidencia combinada de adenomas y carcinomas de células intersticiales en los testículos en todos los niveles de dosis analizados. Este hallazgo se considera relacionado con la actividad farmacológica de abiraterona. Se considera que las ratas son más sensibles que los humanos al desarrollo de tumores de células intersticiales en los testículos. El acetato de abiraterona no fue carcinogénico en ratas hembra a niveles de exposición de hasta 0.8 veces la exposición clínica humana basada en el AUC. El acetato de abiraterona no fue carcinogénico en un estudio de 6 meses en el transgénico (Tg.rasH2) ratón
El acetato de abiraterona y la abiraterona no indujeron mutaciones en el ensayo de mutagénesis microbiana (Ames) y no fueron clastogénicas en ambos ensayos. in vitro ensayo citogenético utilizando linfocitos humanos primarios y en el ensayo in vivo de micronúcleos de rata.
Абиратерон НВ tiene el potencial de perjudicar la función reproductiva y la fertilidad en humanos según los hallazgos en animales. En estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas macho (13 y 26 semanas) y monos (39 semanas), se observaron atrofia, aspermia/hipospermia e hiperplasia en el sistema reproductivo a dosis ≥ 50 mg/kg/día en ratas y ≥ 250 mg/kg/día en monos y fueron consistentes con la actividad farmacológica antiandrogénica de abiraterona. Estos efectos se observaron en ratas a exposiciones sistémicas similares a los humanos y en monos a exposiciones de aproximadamente 0,6 veces el AUC en humanos.
En estudios de fertilidad en ratas, se observó reducción del peso de los órganos del aparato reproductor, recuento de espermatozoides, motilidad espermática, alteración de la morfología espermática y disminución de la fertilidad en machos tratados durante 4 semanas con dosis ≥ 30 mg / kg / día. El apareamiento de hembras no tratadas con machos que recibieron 30 mg/kg/día de acetato de abiraterona dio lugar a una reducción del número de cuerpos lúteos, implantes y embriones vivos y a un aumento de la incidencia de pérdidas previas a la implantación. Los efectos en ratas macho fueron reversibles después de 16 semanas desde la última administración de acetato de abiraterona. Las ratas hembras tratadas durante 2 semanas hasta el día 7 de embarazo con ≥ 30 mg / kg / día tuvieron una mayor incidencia de ciclos estrales irregulares o prolongados y pérdida preimplantacional (300 mg / kg / día). No hubo diferencias en los parámetros de apareamiento, fertilidad y camada en ratas hembra que recibieron acetato de abiraterona. Los efectos en ratas hembra fueron reversibles después de 4 semanas desde la última administración de acetato de abiraterona. La dosis de 30 mg/kg/día en ratas es aproximadamente 0.3 veces la dosis recomendada de 1.000 mg/día en función de la superficie corporal
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo
Embarazo Categoría X.
Абиратерон НВ puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada según su mecanismo de acción y hallazgos en animales. Aunque no hay estudios adecuados y bien controlados con Абиратерон НВ en mujeres embarazadas y Абиратерон НВ no está indicado para su uso en mujeres, es importante saber que el uso materno de un inhibidor del CYP17 podría afectar al desarrollo del feto. El acetato de abiraterona causó toxicidad en el desarrollo en ratas preñadas a exposiciones inferiores a las de las pacientes que recibieron la dosis recomendada. Абиратерон НВ está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas mientras reciben el medicamento. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe a la paciente del peligro potencial para el feto y el riesgo potencial de pérdida del embarazo. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con Абиратерон НВ
En un estudio de toxicidad para el desarrollo embriofetal en ratas, el acetato de abiraterona causó toxicidad para el desarrollo cuando se administró a dosis orales de 10, 30 ó 100 mg/kg/día durante todo el período de organogénesis (días gestacionales 6-17). Los hallazgos incluyeron letalidad embriofetal (aumento de las pérdidas y reabsorciones post implantación y disminución del número de fetos vivos), retraso en el desarrollo fetal (efectos esqueléticos) y efectos urogenitales (dilatación bilateral del uréter) a dosis ≥ 10 mg/kg/día, disminución de la distancia ano-genital fetal a ≥ 30 mg / kg / día y disminución del peso corporal fetal a 100 mg/kg / día. Dosis ≥ 10 mg / kg / día causaron toxicidad materna. Las dosis ensayadas en ratas dieron lugar a exposiciones sistémicas (AUC) aproximadamente 0.03, 0.1 y 0.3 veces, respectivamente, el AUC en pacientes
Madres Lactantes
Абиратерон НВ no está indicado para su uso en mujeres. Se desconoce si el acetato de abiraterona se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes de Абиратерон НВ, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o suspender el medicamento teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso Pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Абиратерон НВ en pacientes pediátricos.
Uso Geriátrico
Del número total de pacientes que recibieron Абиратерон НВ en los ensayos de fase 3, el 73% de los pacientes tenían 65 años o más y el 30% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias globales en seguridad o eficacia entre estos pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. Otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.
Pacientes Con Insuficiencia Hepática
Se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática basal leve (N=8) o moderada (N=8) (clase A y B de Child-Pugh, respectivamente) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) de abiraterona tras una dosis oral única de 1.000 mg de Абиратерон НВ aumentó aproximadamente 1,1 veces y 3,6 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal leve y moderada, respectivamente, en comparación con sujetos con función hepática normal.
En otro ensayo, se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática grave (N=8) basal (Child-Pugh Clase C) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) de abiraterona aumentó aproximadamente 7 veces y la fracción del fármaco libre aumentó 2 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal grave en comparación con sujetos con función hepática normal.
No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve basal. En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal (Child-Pugh Clase B), reducir la dosis recomendada de Абиратерон НВ a 250 mg una vez al día. No usar Абиратерон НВ en pacientes con insuficiencia hepática grave basal (Child-Pugh Clase C). Si se producen elevaciones de ALT o AST > 5X LSN o bilirrubina total > 3X LSN en pacientes con insuficiencia hepática moderada basal, suspender el tratamiento con Абиратерон НВ.
En los pacientes que desarrollen hepatotoxicidad durante el tratamiento, puede ser necesario interrumpir el tratamiento y ajustar la dosis.
Pacientes Con Insuficiencia Renal
En un ensayo dedicado a la insuficiencia renal, los parámetros farmacocinéticos medios fueron comparables entre sujetos sanos con función renal normal (N=8) y aquellos con enfermedad renal terminal (ERT) en hemodiálisis (N=8) después de una dosis oral única de 1.000 mg de Абиратерон НВ. No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Lo siguiente se discute con más detalle en otras secciones del etiquetado:
- Hipertensión, Hipopotasemia y Retención de Líquidos por Exceso de Mineralocorticoides.
- Insuficiencia Adrenocortical.
- Hepatotoxicidad.
Experiencia en Ensayos Clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
En dos ensayos clínicos multicéntricos aleatorizados controlados con placebo se inscribieron pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que estaban usando un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o que habían sido tratados previamente con orquiectomía. Tanto en el Estudio 1 como en el Estudio 2 se administró Абиратерон НВ a una dosis de 1.000 mg al día en combinación con 5 mg de prednisona dos veces al día en los brazos de tratamiento activo. Se administró placebo más prednisona 5 mg dos veces al día a los pacientes control.
Las reacciones adversas más frecuentes ( ≥ 10%) notificadas en los dos ensayos clínicos aleatorizados que se produjeron con más frecuencia ( > 2%) en el grupo de acetato de abiraterona fueron fatiga, hinchazón o malestar articular, edema, sofocos, diarrea, vómitos, tos, hipertensión, disnea, infección del tracto urinario y contusión.
Las anomalías de laboratorio más comunes ( > 20%) notificadas en los dos ensayos clínicos aleatorizados que ocurrieron con más frecuencia ( ≥ 2%) en el grupo de acetato de abiraterona fueron anemia, fosfatasa alcalina elevada, hipertrigliceridemia, linfopenia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, AST elevada, hipofosfatemia, ALT elevada e hipopotasemia.
Estudio 1: CPRC Metastásico Después de Quimioterapia
En el ensayo 1 se incluyeron 1.195 pacientes con CPRC metastásico que habían recibido quimioterapia previa con docetaxel. Los pacientes no fueron elegibles si AST y/o ALT ≥ 2,5 X LSN en ausencia de metástasis hepáticas. Se excluyó a los pacientes con metástasis hepáticas si AST y / o ALT > 5X LSN.
La Tabla 1 muestra las reacciones adversas en el brazo Абиратерон НВ del estudio 1 que ocurrieron con un aumento absoluto ≥ 2% en la frecuencia en comparación con placebo o fueron acontecimientos de especial interés. La duración media del tratamiento con Абиратерон НВ fue de 8 meses.
Tabla 1: Reacciones adversas debidas a Абиратерон НВ en el estudio 1
| Clasificación por Órganos y Sistemas Reacción adversa | Абиратерон НВ con Prednisona (N = 791) | Placebo con Prednisona (N = 394) | ||
| Todos los Grados1% | Grado 3-4% | Todos los Grados% | Grado 3-4% | |
| Tejido musculoesquelético y conjuntivo trastorno | ||||
| Hinchamiento / molestas en las articulaciones2 | 29.5 | 4.2 | 23.4 | 4.1 |
| Problemas musculares3 | 26.2 | 3.0 | 23.1 | 2.3 |
| Trastornos generales | ||||
| Edema4 | 26.7 | 1.9 | 18.3 | 0.8 |
| Trastornos vasculares | ||||
| Sofocos | 19.0 | 0.3 | 16.8 | 0.3 |
| Hipertensión | 8.5 | 1.3 | 6.9 | 0.3 |
| Trastornos gastrointestinales | ||||
| Diarrea | 17.6 | 0.6 | 13.5 | 1.3 |
| Dispepsia | 6.1 | 0 | 3.3 | 0 |
| Infecciones e infestaciones | ||||
| Infección del tracto urinario | 11.5 | 2.1 | 7.1 | 0.5 |
| Infección del tracto respiratorio superior | 5.4 | 0 | 2.5 | 0 |
| Respiratorio, torácico y mediastínico trastorno | ||||
| Tos | 10.6 | 0 | 7.6 | 0 |
| Trastornos renales y urinarios | ||||
| Frecuencia urinaria | 7.2 | 0.3 | 5.1 | 0.3 |
| Nicturia | 6.2 | 0 | 4.1 | 0 |
| Lesiones traumáticas, intoxicaciones y procedimientos terapéuticos complicación | ||||
| Fractura5 | 5.9 | 1.4 | 2.3 | 0 |
| Trastornos cardiacos | ||||
| Arritmia6 | 7.2 | 1.1 | 4.6 | 1.0 |
| Dolor o molestia en el pecho7 | 3.8 | 0.5 | 2.8 | 0 |
| Insuficiencia cardíaca8 | 2.3 | 1.9 | 1.0 | 0.3 |
| 1 Eventos adversos clasificados según CTCAE versión 3.0. 2 Incluye términos Artritis, Artralgia, Hinchazón de las articulaciones y rigidez articular. 3 Incluye los términos espasmos musculares, Dolor musculoesquelético, Mialgia, Malestar Musculoesquelético y rigidez musculoesquelética. 4 Incluye términos Edema, Edema periférico, Edema con picaduras y edema generalizado. 5 Incluye todas las fracturas con excepción de la fractura patológica. 6 Incluye términos Arritmia, Taquicardia, fibrilación auricular, Taquicardia supraventricular, taquicardia auricular, Taquicardia ventricular, aleteo auricular, Bradicardia, Bloqueo auriculoventricular completo, Trastorno de la conducción y Bradiarritmia. 7 Incluye los términos Angina de pecho, Dolor de pecho y Angina inestable. El infarto de miocardio o la isquemia ocurrieron con más frecuencia en el grupo de placebo que en el grupo de Абиратерон НВ (1,3% vs.1,1% respectivamente). 8 Incluye los términos Insuficiencia cardiaca, Insuficiencia cardiaca congestiva, Disfunción ventricular izquierda, Shock cardiogénico, Cardiomegalia, Miocardiopatía y Disminución de la fracción de vista. | ||||
La Tabla 2 muestra anomalías de laboratorio de interés del estudio 1. Los niveles bajos de fósforo sérico (7%) y potasio (5%) de grado 3-4 ocurrieron a una tasa mayor o igual al 5% en el brazo Абиратерон НВ.
Tabla 2: Anomalías de laboratorio de interés en el Ensayo 1
| Análisis de Laboratorio | Abiraterona (N = 791) | Placebo (N = 394) | ||
| Todos los Grados (%) | Grado 3-4 (%) | Todos los Grados (%) | Grado 3-4 (%) | |
| Hipertrigliceridemia | 62.5 | 0.4 | 53.0 | 0 |
| Alta AST | 30.6 | 2.1 | 36.3 | 1.5 |
| Hipopotasemia | 28.3 | 5.3 | 19.8 | 1.0 |
| Hipofosfatemia | 23.8 | 7.2 | 15.7 | 5.8 |
| ALT alta | 11.1 | 1.4 | 10.4 | 0.8 |
| Bilirrubina Total Elevada | 6.6 | 0.1 | 4.6 | 0 |
Estudio 2: CPRC Metastásico Antes De La Quimioterapia
En el ensayo 2 se incluyeron 1.088 pacientes con CPRC metastásico que no habían recibido quimioterapia citotóxica previa. Los pacientes no fueron elegibles si AST y / o ALT ≥ 2,5 X LSN y los pacientes fueron excluidos si tenían metástasis hepáticas.
La tabla 3 muestra las reacciones adversas en el brazo Абиратерон НВ del estudio 2 que se produjeron con un aumento absoluto de la frecuencia ≥ 2% en comparación con placebo. La duración media del tratamiento con Абиратерон НВ fue de 13,8 meses.
Tabla 3: Reacciones adversas en ≥ 5% de los pacientes del brazo Абиратерон НВ en el Estudio 2
| Clasificación por Órganos y Sistemas Reacción adversa | Абиратерон НВ con Prednisona (N = 542) | Placebo con Prednisona (N = 540) | ||
| Todos los Grados1% | Grado 3-4% | Todos los Grados% | Grado 3-4% | |
| Trastornos generales | ||||
| Fatiga | 39.1 | 2.2 | 34.3 | 1.7 |
| Edema2 | 25.1 | 0.4 | 20.7 | 1.1 |
| Pirexia | 8.7 | 0.6 | 5.9 | 0.2 |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | ||||
| Hinchamiento / molestas en las articulaciones3 | 30.3 | 2.0 | 25.2 | 2.0 |
| Dolor en la ingle | 6.6 | 0.4 | 4.1 | 0.7 |
| Trastornos gastrointestinales | ||||
| Estrechamiento | 23.1 | 0.4 | 19.1 | 0.6 |
| Diarrea | 21.6 | 0.9 | 17.8 | 0.9 |
| Dispepsia | 11.1 | 0.0 | 5.0 | 0.2 |
| Trastornos vasculares | ||||
| Sofocos | 22.3 | 0.2 | 18.1 | 0.0 |
| Hipertensión | 21.6 | 3.9 | 13.1 | 3.0 |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
| Tos | 17.3 | 0.0 | 13.5 | 0.2 |
| Disnea | 11.8 | 2.4 | 9.6 | 0.9 |
| Trastornos psiquiátricos | ||||
| Insomnio | 13.5 | 0.2 | 11.3 | 0.0 |
| Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos | ||||
| Contusión | 13.3 | 0.0 | 9.1 | 0.0 |
| Caer | 5.9 | 0.0 | 3.3 | 0.0 |
| Infecciones e infestaciones | ||||
| Infección del tracto respiratorio superior | 12.7 | 0.0 | 8.0 | 0.0 |
| Nasofaringitis | 10.7 | 0.0 | 8.1 | 0.0 |
| Trastornos renales y urinarios | ||||
| Hematuria | 10.3 | 1.3 | 5.6 | 0.6 |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
| Erupción | 8.1 | 0.0 | 3.7 | 0.0 |
| 1 Eventos adversos clasificados según CTCAE versión 3.0. 2 Incluye términos Edema periférico, Edema de picadura, y edema generalizado. 3 Incluye términos Artritis, Artralgia, Hinchazón de las articulaciones y rigidez articular. | ||||
La Tabla 4 muestra anormalidades de laboratorio que ocurrieron en más del 15% de los pacientes, y más frecuentemente ( > 5%) en el brazo Абиратерон НВ comparado con placebo en el estudio 2. La linfopenia de grado 3-4 (9%), la hiperglucemia (7%) y la alanina aminotransferasa alta (6%) se produjeron a una tasa superior al 5% en el brazo Абиратерон НВ.
Tabla 4: Anomalías de laboratorio en > 15% de los pacientes en el brazo Абиратерон НВ del Estudio 2
| Análisis de Laboratorio | Abiraterona (N = 542) | Placebo (N = 540) | ||
| Grado 1-4 % | Grado 3-4 % | Grado 1-4 % | Grado 3-4 % | |
| Hematología | ||||
| Linfopenia | 38.2 | 8.7 | 31.7 | 7.4 |
| Química | ||||
| Hiperglucemia1 | 56.6 | 6.5 | 50.9 | 5.2 |
| ALT alta | 41.9 | 6.1 | 29.1 | 0.7 |
| Alta AST | 37.3 | 3.1 | 28.7 | 1.1 |
| Hipernatremia | 32.8 | 0.4 | 25.0 | 0.2 |
| Hipopotasemia | 17.2 | 2.8 | 10.2 | 1.7 |
| 1 Basado en extracciones de sangre sin ayuno. | ||||
Reacciones Adversas Cardiovasculares
En los datos combinados de los ensayos 1 y 2, la insuficiencia cardiaca se produjo con mayor frecuencia en pacientes tratados con Абиратерон НВ en comparación con los pacientes del grupo placebo (2,1% frente a 0,7%). La insuficiencia cardiaca de grado 3-4 se produjo en el 1,6% de los pacientes tratados con Абиратерон НВ y provocó 5 interrupciones del tratamiento y 2 muertes. Se produjo insuficiencia cardíaca de grado 3-4 en el 0,2% de los pacientes que recibieron placebo. No hubo interrupciones del tratamiento y una muerte por insuficiencia cardiaca en el grupo placebo.
En los ensayos 1 y 2, la mayoría de las arritmias fueron de grado 1 o 2. Hubo una muerte asociada a arritmia y un paciente con muerte súbita en los brazos de Абиратерон НВ y ninguna muerte en los brazos de placebo. Hubo 7 (0,5%) muertes por parada cardiorrespiratoria en los brazos Абиратерон НВ y 3 (0,3%) muertes en los brazos placebo. La isquemia miocárdica o el infarto de miocardio causaron la muerte en 3 pacientes en los brazos de placebo y 2 muertes en los brazos de Абиратерон НВ.
Experiencia Postcomercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante el uso post-aprobación de Абиратерон НВ. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos: neumonitis no infecciosa.
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo: miopatía, incluyendo rabdomiolisis.
Trastornos Hepatobiliares: hepatitis fulminante, incluyendo insuficiencia hepática aguda y muerte.
La experiencia en humanos de sobredosis con Абиратерон НВ es limitada.
No existe un antídoto específico. En caso de sobredosis, interrumpir Абиратерон НВ, tomar medidas generales de apoyo, incluida la monitorización de arritmias e insuficiencia cardiaca y evaluar la función hepática.
Tras la administración de acetato de abiraterona, se ha estudiado la farmacocinética de abiraterona y acetato de abiraterona en sujetos sanos y en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRC). In vivo, el acetato de abiraterona se convierte en abiraterona. En los ensayos clínicos, las concentraciones plasmáticas de acetato de abiraterona fueron inferiores a los niveles detectables ( < 0,2 ng/ml) en > 99% de las muestras analizadas.
Absorción
Tras la administración oral de acetato de abiraterona a pacientes con CPRC metastásico, la mediana de tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de abiraterona es de 2 horas. Se observa acumulación de abiraterona en estado estacionario, con una exposición 2 veces mayor (AUC en estado estacionario) en comparación con una dosis única de 1.000 mg de acetato de abiraterona.
A la dosis de 1.000 mg diarios en pacientes con CPRC metastásico, los valores en estado estacionario (media ± DE) de Cmax fueron 226 ± 178 ng / ml y de AUC fueron 993 ± 639 ng.hr/mL No se observó ninguna desviación importante de la proporcionalidad de la dosis en el intervalo de dosis de 250 mg a 1.000 mg. Sin embargo, la exposición no aumentó significativamente cuando la dosis se duplicó de 1.000 a 2.000 mg (aumento del 8% en el AUC medio).
La exposición sistémica de abiraterona aumenta cuando el acetato de abiraterona se administra con alimentos. En sujetos sanos, la Cmax y el AUC0-∞ de abiraterona fueron aproximadamente 7 y 5 veces superiores, respectivamente, cuando se administró una dosis única de acetato de abiraterona con una comida baja en grasas (7% de grasa, 300 calorías) y aproximadamente 17 y 10 veces superiores, respectivamente, cuando se administró una dosis única de acetato de abiraterona con una comida alta en grasas (57% de grasa, 825 calorías) en comparación con el ayuno nocturno. El AUC0-∞ de abiraterona fue aproximadamente 7 veces ó 1.6 veces más alto, respectivamente, cuando se administró una dosis única de acetato de abiraterona 2 horas después o 1 hora antes de una comida con grasa media (25% de grasa, 491 calorías) en comparación con el ayuno nocturno
Las exposiciones sistémicas de abiraterona en pacientes con CPRC metastásico, después de la administración repetida de acetato de abiraterona fueron similares cuando el acetato de abiraterona se tomó con comidas bajas en grasa durante 7 días y aumentaron aproximadamente 2 veces cuando se tomó con comidas altas en grasa durante 7 días en comparación con cuando se tomó al menos 2 horas después de una comida y al menos 1 hora antes de una comida durante 7 días.
Dada la variación normal en el contenido y la composición de las comidas, tomar Абиратерон НВ con las comidas tiene el potencial de resultar en exposiciones aumentadas y altamente variables. Por lo tanto, no se debe consumir ningún alimento durante al menos dos horas antes de tomar la dosis de Абиратерон НВ y durante al menos una hora después de tomar la dosis de Абиратерон НВ. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua.
Distribución Y Unión A Proteínas
Abiraterona se une en gran medida (>99%) a las proteínas plasmáticas humanas, la albúmina y la glicoproteína ácida alfa-1. El volumen de distribución aparente en estado estacionario (media ± DE) es de 19.669 ± 13.358 L. In vitro los estudios muestran que, a concentraciones clínicamente relevantes, el acetato de abiraterona y la abiraterona no son sustratos de la glicoproteína P (gp-P) y que el acetato de abiraterona es un inhibidor de la gp-P.
Metabolismo
Tras la administración oral de acetato de 14C-abiraterona en forma de cápsulas, el acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona (metabolito activo). La conversión es probable a través de la actividad de la esterasa (las esterasas no se han identificado) y no está mediada por CYP. Los dos principales metabolitos circulantes de abiraterona en el plasma humano son el sulfato de abiraterona (inactivo) y el sulfato de N-óxido de abiraterona (inactivo), que representan aproximadamente el 43% de la exposición cada uno. CYP3A4 y SULT2A1 son las enzimas implicadas en la formación de sulfato de abiraterona N-óxido y SULT2A1 está implicado en la formación de sulfato de abiraterona.
Excreción
En pacientes con CPRC metastásico, la semivida terminal media de abiraterona en plasma (media ± DE) es de 12 ± 5 horas. Tras la administración oral de acetato de 14C-abiraterona, aproximadamente el 88% de la dosis radiactiva se recupera en las heces y aproximadamente el 5% en la orina. Los principales compuestos presentes en las heces son acetato de abiraterona inalterado y abiraterona (aproximadamente el 55% y el 22% de la dosis administrada, respectivamente).
Pacientes Con Insuficiencia Hepática
Se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática basal leve (N=8) o moderada (N=8) (clase A y B de Child-Pugh, respectivamente) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica a abiraterona después de una dosis oral única de 1.000 mg administrada en ayunas aumentó aproximadamente 1,1 veces y 3,6 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal leve y moderada, respectivamente. La semivida media de abiraterona se prolonga hasta aproximadamente 18 horas en sujetos con insuficiencia hepática leve y hasta aproximadamente 19 horas en sujetos con insuficiencia hepática moderada.
En otro ensayo, se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática grave (N=8) basal (Child-Pugh Clase C) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) de abiraterona aumentó aproximadamente 7 veces en sujetos con insuficiencia hepática basal grave en comparación con sujetos con función hepática normal. Además, la unión media a proteínas fue menor en el grupo de insuficiencia hepática grave en comparación con el grupo de función hepática normal, lo que dio lugar a un aumento de dos veces en la fracción de fármaco libre en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Pacientes Con Insuficiencia Renal
Se examinó la farmacocinética de abiraterona en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) en un esquema de hemodiálisis estable (N=8) y en sujetos control emparejados con función renal normal (N=8). En la cohorte de ERT del ensayo, se administró una dosis única de 1.000 mg de Абиратерон НВ en condiciones de ayuno 1 hora después de la diálisis, y se recogieron muestras para el análisis farmacocinético hasta 96 horas después de la dosis. La exposición sistémica a abiraterona después de una dosis oral única de 1.000 mg no aumentó en sujetos con enfermedad renal terminal en diálisis, en comparación con sujetos con función renal normal.
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However, we will provide data for each active ingredient
