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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 04.04.2022
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Abiraterona-TL
Abiraterona
Abiraterone-TL es un inhibidor del CYP17 indicado en combinación con prednisona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
La dosis recomendada de Abiraterona-TL es de 1.000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) administrados por vía oral una vez al día en combinación con prednisona 5 mg administrada por vía oral dos veces al día. Abiraterone-TL debe tomarse con el estómago vacío. No se debe consumir ningún alimento durante al menos dos horas antes de tomar la dosis de Abiraterone-TL y durante al menos una hora después de tomar la dosis de Abiraterone-TL. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua. No triture ni mastique los comprimidos.
Insuficiencia Hepática
En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal (Child-Pugh Clase B), reducir la dosis recomendada de Abiraterona-TL a 250 mg una vez al día. Se prevé que una dosis diaria de 250 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada produzca un área bajo la curva de concentración (AUC) similar al AUC observado en pacientes con función hepática normal que reciben 1.000 mg una vez al día. Sin embargo, no hay datos clínicos a la dosis de 250 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada y se recomienda precaución. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, controlar la ALT, la AST y la bilirrubina antes del inicio del tratamiento, cada semana durante el primer mes, cada dos semanas durante los dos meses siguientes de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. Si se producen elevaciones de ALT y/o AST superiores a 5 VECES el límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total superior a 3 VECES el LSN en pacientes con insuficiencia hepática moderada basal, suspender el tratamiento con Abiraterona-TL y no volver a tratar a los pacientes con Abiraterona-TL
Hepatotoxicidad
En pacientes que desarrollen hepatotoxicidad durante el tratamiento con Abiraterona-TL (ALT y/o AST mayores de 5X LSN o bilirrubina total mayor de 3X LSN), interrumpir el tratamiento con Abiraterona-TL. El tratamiento puede reiniciarse con una dosis reducida de 750 mg una vez al día tras el retorno de las pruebas de función hepática a los valores basales del paciente o a AST y ALT inferiores o iguales a 2,5 X LSN y bilirrubina total inferior o igual a 1,5 X LSN. En los pacientes que reanuden el tratamiento, controlar las transaminasas y la bilirrubina séricas como mínimo cada dos semanas durante tres meses y posteriormente mensualmente.
Si la hepatotoxicidad reaparece a la dosis de 750 mg una vez al día, se puede reiniciar el tratamiento con una dosis reducida de 500 mg una vez al día tras el retorno de las pruebas de función hepática a los valores basales del paciente o a AST y ALT inferiores o iguales a 2,5 X LSN y bilirrubina total inferior o igual a 1,5 X LSN.
Suspender de forma permanente la Abiraterona-TL en los pacientes que desarrollen una elevación concurrente de ALT superior a 3 x LSN y bilirrubina total superior a 2 x LSN en ausencia de obstrucción biliar u otras causas responsables de la elevación concurrente.
Embarazo
ADVERTENCIA
PRECAUCIONES
Hipertensión, Hipopotasemia Y Retención De Líquidos Por Exceso De Mineralocorticoides
Abiraterona-TL puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos como consecuencia del aumento de los niveles de mineralocorticoides como resultado de la inhibición del CYP17. En los dos ensayos clínicos aleatorizados, se presentó hipertensión de grado 3 a 4 en 2% de los pacientes, hipopotasemia de grado 3 a 4 en 4% de los pacientes y edema de grado 3 a 4 en 1% de los pacientes tratados con Abiraterona-TL.
Insuficiencia Adrenocortical
La insuficiencia suprarrenal se produjo en los dos ensayos clínicos aleatorizados en 0.5% de los pacientes que toman Abiraterona-TL y en 0.2% de los pacientes que recibieron placebo. Se notificó insuficiencia adrenocortical en pacientes que recibían Abiraterona-TL en combinación con prednisona, tras la interrupción de los esteroides diarios y / o con infección o estrés simultáneos. Tenga precaución y vigile los síntomas y signos de insuficiencia adrenocortical, particularmente si los pacientes se retiran de la prednisona, tienen reducciones de dosis de prednisona o experimentan estrés inusual. Los síntomas y signos de insuficiencia adrenocortical pueden enmascararse por las reacciones adversas asociadas al exceso de mineralocorticoides observadas en pacientes tratados con Abiraterona-TL. Si está clínicamente indicado, realizar las pruebas adecuadas para confirmar el diagnóstico de insuficiencia adrenocortical. Puede estar indicado un aumento de la dosis de corticosteroides antes, durante y después de situaciones estresantes
Hepatotoxicidad
En la experiencia postcomercialización,se ha observado toxicidad hepática grave asociada a abiraterona-TL, incluyendo hepatitis fulminante, insuficiencia hepática aguda y muertes.
Medir los niveles séricos de transaminasas (ALT y AST) y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con Abiraterona-TL, cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal que reciben una dosis reducida de Abiraterona-TL de 250 mg, medir ALT, AST y bilirrubina antes del inicio del tratamiento, cada semana durante el primer mes, cada dos semanas durante los dos meses siguientes de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. Medir rápidamente la bilirrubina sérica total, AST y ALT si aparecen síntomas o signos clínicos que sugieran hepatotoxicidad. Las elevaciones de AST, ALT o bilirrubina respecto a los valores basales del paciente deberían inducir una monitorización más frecuente. Si en cualquier momento la AST o ALT se elevan por encima de cinco veces el LSN, o la bilirrubina se eleva por encima de tres veces el LSN, interrumpir el tratamiento con Abiraterona-TL y controlar de cerca la función hepática
El re-tratamiento con Abiraterona-TL a un nivel de dosis reducido sólo puede tener lugar después de que las pruebas de función hepática vuelvan a los valores basales del paciente o a AST y ALT inferiores o iguales a 2,5 X LSN y bilirrubina total inferior o igual a 1,5 X LSN.
Suspender de forma permanente la Abiraterona-TL en los pacientes que desarrollen una elevación concurrente de ALT superior a 3 x LSN y bilirrubina total superior a 2 x LSN en ausencia de obstrucción biliar u otras causas responsables de la elevación concurrente.
Información de Asesoramiento para Pacientes
Etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE)
- Se debe informar a los pacientes que la abiraterona-TL y la prednisona se usan juntas y que no deben interrumpir ni detener ninguno de estos medicamentos sin consultar a su médico.
- Se debe informar a los pacientes que Abiraterone-TL se toma una vez al día y prednisona se toma dos veces al día de acuerdo con las instrucciones de su médico.
- Se debe informar a los pacientes de que se controlará la función hepática mediante análisis de sangre.
Toxicología No Clínica
Carcinogénesis, Mutagénesis Y Deterioro De La Fertilidad
Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas a dosis orales de acetato de abiraterona de 5, 15 y 50 mg/kg/día para los machos y de 15, 50 y 150 mg/kg / día para las hembras. El acetato de abiraterona aumentó la incidencia combinada de adenomas y carcinomas de células intersticiales en los testículos en todos los niveles de dosis analizados. Este hallazgo se considera relacionado con la actividad farmacológica de abiraterona. Se considera que las ratas son más sensibles que los humanos al desarrollo de tumores de células intersticiales en los testículos. El acetato de abiraterona no fue carcinogénico en ratas hembra a niveles de exposición de hasta 0.8 veces la exposición clínica humana basada en el AUC. El acetato de abiraterona no fue carcinogénico en un estudio de 6 meses en el transgénico (Tg.rasH2) ratón
En estudios de fertilidad en ratas, se observó reducción del peso de los órganos del aparato reproductor, recuento de espermatozoides, motilidad espermática, alteración de la morfología espermática y disminución de la fertilidad en machos tratados durante 4 semanas con dosis ≥ 30 mg / kg / día. El apareamiento de hembras no tratadas con machos que recibieron 30 mg/kg/día de acetato de abiraterona dio lugar a una reducción del número de cuerpos lúteos, implantes y embriones vivos y a un aumento de la incidencia de pérdidas previas a la implantación. Los efectos en ratas macho fueron reversibles después de 16 semanas desde la última administración de acetato de abiraterona. Las ratas hembras tratadas durante 2 semanas hasta el día 7 de embarazo con ≥ 30 mg / kg / día tuvieron una mayor incidencia de ciclos estrales irregulares o prolongados y pérdida preimplantacional (300 mg / kg / día). No hubo diferencias en los parámetros de apareamiento, fertilidad y camada en ratas hembra que recibieron acetato de abiraterona. Los efectos en ratas hembra fueron reversibles después de 4 semanas desde la última administración de acetato de abiraterona. La dosis de 30 mg/kg/día en ratas es aproximadamente 0.3 veces la dosis recomendada de 1.000 mg/día en función de la superficie corporal
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo Categoría X.
En un estudio de toxicidad para el desarrollo embriofetal en ratas, el acetato de abiraterona causó toxicidad para el desarrollo cuando se administró a dosis orales de 10, 30 ó 100 mg/kg/día durante todo el período de organogénesis (días gestacionales 6-17). Los hallazgos incluyeron letalidad embriofetal (aumento de las pérdidas y reabsorciones post implantación y disminución del número de fetos vivos), retraso en el desarrollo fetal (efectos esqueléticos) y efectos urogenitales (dilatación bilateral del uréter) a dosis ≥ 10 mg/kg/día, disminución de la distancia ano-genital fetal a ≥ 30 mg / kg / día y disminución del peso corporal fetal a 100 mg/kg / día. Dosis ≥ 10 mg / kg / día causaron toxicidad materna. Las dosis ensayadas en ratas dieron lugar a exposiciones sistémicas (AUC) aproximadamente 0.03, 0.1 y 0.3 veces, respectivamente, el AUC en pacientes
Madres Lactantes
Uso Pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Abiraterone-TL en pacientes pediátricos.
Uso Geriátrico
Del número total de pacientes que recibieron Abiraterona-TL en los ensayos de fase 3, el 73% de los pacientes tenían 65 años o más y el 30% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias globales en seguridad o eficacia entre estos pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. Otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.
En un ensayo dedicado a la insuficiencia renal, los parámetros farmacocinéticos medios fueron comparables entre sujetos sanos con función renal normal (N=8) y aquellos con enfermedad renal terminal (ERT) en hemodiálisis (N=8) después de una dosis oral única de 1.000 mg de Abiraterona-TL. No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Lo siguiente se discute con más detalle en otras secciones del etiquetado:
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
En dos ensayos clínicos multicéntricos aleatorizados controlados con placebo se inscribieron pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que estaban usando un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o que habían sido tratados previamente con orquiectomía. Tanto en el Estudio 1 como en el Estudio 2 se administró Abiraterona-TL a una dosis de 1.000 mg al día en combinación con 5 mg de prednisona dos veces al día en los brazos de tratamiento activo. Se administró placebo más prednisona 5 mg dos veces al día a los pacientes control.
Las anomalías de laboratorio más comunes ( > 20%) notificadas en los dos ensayos clínicos aleatorizados que ocurrieron con más frecuencia ( ≥ 2%) en el grupo de acetato de abiraterona fueron anemia, fosfatasa alcalina elevada, hipertrigliceridemia, linfopenia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, AST elevada, hipofosfatemia, ALT elevada e hipopotasemia.
Estudio 1: CPRC Metastásico Después de Quimioterapia
(N = 791) | ||||
1 | Todos los Grados% | |||
23.4 | ||||
26.2 | 23.1 | |||
Edema4 | 18.3 | |||
0.3 | 0.3 | |||
8.5 | 0.3 | |||
13.5 | ||||
11.5 | 7.1 | |||
0 | ||||
trastorno | ||||
6.2 | ||||
Fractura | 1.4 | |||
1.1 | 4.6 | |||
2.8 | ||||
Eventos adversos clasificados según CTCAE versión 3.0. 3 |
La Tabla 2 muestra anomalías de laboratorio de interés del estudio 1. Los niveles bajos de fósforo sérico (7%) y potasio (5%) de grado 3-4 ocurrieron a una tasa mayor o igual al 5% en el grupo de Abiraterona-TL.
Placebo | ||||
Hipertrigliceridemia | ||||
36.3 | 1.5 | |||
Hipopotasemia | ||||
7.2 | 5.8 | |||
0.8 | ||||
En el ensayo 2 se incluyeron 1.088 pacientes con CPRC metastásico que no habían recibido quimioterapia citotóxica previa. Los pacientes no fueron elegibles si AST y / o ALT ≥ 2,5 X LSN y los pacientes fueron excluidos si tenían metástasis hepáticas.
La tabla 3 muestra las reacciones adversas en el grupo tratado con Abiraterona-TL en el estudio 2 que se produjeron con un aumento absoluto de la frecuencia ≥ 2% en comparación con placebo. La mediana de duración del tratamiento con Abiraterona-TL fue de 13,8 meses.
Tabla 3: Reacciones adversas en ≥ 5% de los pacientes del Grupo de Abiraterona-TL en el Estudio 2
Abiraterona-TL con Prednisona (N = 542) | ||||
Todos los Grados | ||||
Fatiga | 39.1 | |||
25.1 | ||||
8.7 | 0.6 | 0.2 | ||
Hinchamiento / molestas en las articulaciones | 30.3 | 25.2 | 2.0 | |
Dolor en la ingle | ||||
Estrechamiento | 23.1 | |||
11.1 | ||||
Disnea | 9.6 | |||
Trastornos psiquiátricos | ||||
0.0 | ||||
Nasofaringitis | ||||
Incluye términos Edema periférico, Edema de picadura, y edema generalizado. |
Tabla 4: Anomalías de laboratorio en > 15% de los pacientes en el Grupo de Abiraterona-TL del Estudio 2
Placebo | ||||
Hematología | ||||
8.7 | 31.7 | |||
Hiperglucemia | ||||
Alta AST | 37.3 | |||
0.2 | ||||
2.8 | 10.2 | |||
Experiencia Postcomercialización
Trastornos Hepatobiliares: hepatitis fulminante, incluyendo insuficiencia hepática aguda y muerte.
No existe un antídoto específico. En caso de sobredosis, interrumpir la administración de Abiraterona-TL, tomar medidas generales de soporte, incluida la monitorización de arritmias e insuficiencia cardiaca y evaluar la función hepática.
Tras la administración de acetato de abiraterona, se ha estudiado la farmacocinética de abiraterona y acetato de abiraterona en sujetos sanos y en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRC). In vivo, el acetato de abiraterona se convierte en abiraterona. En los ensayos clínicos, las concentraciones plasmáticas de acetato de abiraterona fueron inferiores a los niveles detectables ( < 0,2 ng/ml) en > 99% de las muestras analizadas.
A la dosis de 1.000 mg diarios en pacientes con CPRC metastásico, los valores en estado estacionario (media ± DE) de Cmax fueron 226 ± 178 ng / ml y de AUC fueron 993 ± 639 ng.hr/mL No se observó ninguna desviación importante de la proporcionalidad de la dosis en el intervalo de dosis de 250 mg a 1.000 mg. Sin embargo, la exposición no aumentó significativamente cuando la dosis se duplicó de 1.000 a 2.000 mg (aumento del 8% en el AUC medio).
Las exposiciones sistémicas de abiraterona en pacientes con CPRC metastásico, después de la administración repetida de acetato de abiraterona fueron similares cuando el acetato de abiraterona se tomó con comidas bajas en grasa durante 7 días y aumentaron aproximadamente 2 veces cuando se tomó con comidas altas en grasa durante 7 días en comparación con cuando se tomó al menos 2 horas después de una comida y al menos 1 hora antes de una comida durante 7 días.
Abiraterona se une en gran medida (>99%) a las proteínas plasmáticas humanas, la albúmina y la glicoproteína ácida alfa-1. El volumen de distribución aparente en estado estacionario (media ± DE) es de 19.669 ± 13.358 L. los estudios muestran que, a concentraciones clínicamente relevantes, el acetato de abiraterona y la abiraterona no son sustratos de la glicoproteína P (gp-P) y que el acetato de abiraterona es un inhibidor de la gp-P.
Metabolismo
Se examinó la farmacocinética de abiraterona en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) en un esquema de hemodiálisis estable (N=8) y en sujetos control emparejados con función renal normal (N=8). En la cohorte de ERT del ensayo, se administró una dosis única de 1.000 mg de Abiraterona-TL en condiciones de ayuno 1 hora después de la diálisis, y se recogieron muestras para el análisis farmacocinético hasta 96 horas después de la dosis. La exposición sistémica a abiraterona después de una dosis oral única de 1.000 mg no aumentó en sujetos con enfermedad renal terminal en diálisis, en comparación con sujetos con función renal normal.
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