Rovendia

Rovendia se puede administrar en una dosis inicial de 4 mg como una dosis diaria única o en 2 dosis divididas. En pacientes que no responden adecuadamente después de 8 a 12 semanas de tratamiento, la dosis se puede aumentar a 8 mg al día, según se determina reduciendo la glucosa plasmática en ayunas (FPG). Un aumento La dosis de rovendia debe ir acompañada de un cuidadoso monitoreo de los eventos adversos relacionados con la retención de líquidos. Rovendia se puede tomar con o sin alimentos.

La dosis diaria total de Rovendia no debe exceder los 8 mg.

Los pacientes que reciben rovendia en combinación con otros agentes hipoglucemiantes pueden estar en riesgo de hipoglucemia y puede ser necesaria una reducción en la dosis del producto para el cuidado.

Poblaciones específicas de pacientes

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal cuando Rovendia se usa como monoterapia. Debido a que la metformina está contraindicada en tales pacientes, la administración concomitante de metformina y rovendia también está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Las enzimas hepáticas deben medirse antes de comenzar el tratamiento con rovendia. La terapia con Rovendia no debe iniciarse si el paciente tiene evidencia clínica de enfermedad hepática activa o aumento de los niveles séricos de transaminasas (ALT> 2.5 X límite superior de la normalidad al comienzo de la terapia). Después de que comience la rovendia, las enzimas hepáticas deben controlarse regularmente de acuerdo con el juicio clínico de los profesionales médicos.

Niños

Los datos no son suficientes para recomendar el uso pediátrico de Rovendia.

Los siguientes efectos secundarios se explican en otra parte de la etiqueta:

• Insuficiencia cardíaca
• Eventos cardiovasculares adversos graves
• Edema
• Aumento de peso
• Efectos hepáticos
• Edema macular
• Fracturas
• Efectos hematológicos
• Ovulaciones

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Adultos

En estudios clínicos, aproximadamente 9.900 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados con rovendia.

Experimentos a corto plazo con rovendia como monoterapia y en combinación con otros agentes hipoglucemiantes: La frecuencia y los tipos de eventos adversos informados como monoterapia en estudios clínicos a corto plazo con Rovendia se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3: Efectos secundarios (≥5% en cada grupo de tratamiento) informados por los pacientes a corto plazo_a Estudios clínicos doble ciego con rovendia como monoterapia

En general, los tipos de efectos secundarios, independientemente de la causalidad, informados cuando Rovendia se usó en combinación con una sulfonilurea o metformina, fueron similares a los de la monoterapia con rovendia.

Los eventos de anemia y edema tendieron a informarse con mayor frecuencia en dosis más altas y generalmente fueron leves a moderadas y generalmente no requirieron la interrupción del tratamiento con rovendia.

Se informó anemia en estudios doble ciego en el 1.9% de los pacientes que recibieron Rovendia como monoterapia, en comparación con el 0.7% con placebo, el 0.6% con sulfonilureas y el 2.2% con metformina. Los informes de anemia se compararon con la monoterapia con rovendia o en combinación con pacientes tratados con una combinación de rovendia y metformina (7,1%) y con una combinación de rovendia y una sulfonilurea más metformina (6,7%) con una sulfonilurea (2,3%) más grande. Los niveles más bajos de hemoglobina / hematocrito antes del tratamiento en pacientes que han participado en estudios clínicos con una combinación de metformina pueden haber contribuido a una mayor tasa de informes previos a la muerte en estos estudios.

En ensayos clínicos, se informó edema en el 4,8% de los pacientes que recibieron rovendia en monoterapia, en comparación con el 1,3% con placebo, el 1,0% con sulfonilureas y el 2,2% con metformina. La tasa de notificación de edema fue mayor (12.4%) en rovendia 8 mg en combinaciones de sulfonilurea que en otras combinaciones, con la excepción de la insulina. En el 14,7% de los pacientes que recibieron rovendia, se informó edema en los estudios de combinación de insulina, en comparación con el 5,4% con insulina sola. Los informes de un nuevo inicio o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca ocurrieron al 1% para la insulina sola y al 2% (4 mg) y al 3% (8 mg) para la insulina en combinación con rovendia.

Los estudios de terapia combinada controlada con sulfonilureas han informado síntomas hipoglucemiantes leves a moderados que parecen depender de la dosis. Pocos pacientes se consideraron graves sobre la hipoglucemia (<1%) y algunos episodios de hipoglucemia (<1%). La hipoglucemia fue el evento adverso más comúnmente reportado en los estudios de combinación de insulina de dosis fija, aunque pocos pacientes con hipoglucemia se retiraron (4 de 408 con rovendia más insulina y 1 de 203 con insulina sola). Las tasas de hipoglucemia, confirmadas por la concentración de azúcar en la sangre capilares ≤ 50 mg / dL, fueron del 6% para la insulina sola y del 12% (4 mg) y del 14% (8 mg) para la insulina en combinación con Rovendia.

Estudio a largo plazo con rovendia como monoterapia: un estudio de 4 a 6 años (ADOPT) comparó el uso de rovendia (n = 1,456), gliburida (n = 1,441) y metformina (n = 1,454) como monoterapia en pacientes que recientemente han tenido diabetes tipo -2 fue diagnosticada y no fue tratado previamente con medicamentos antidiabéticos. La Tabla 4 muestra los efectos secundarios independientemente de la causalidad; Las tasas se expresan por exposición de 100 pacientes-años (PY) para tener en cuenta las diferencias en la exposición a medicamentos de estudio en los 3 grupos de tratamiento.

Además, se han informado fracturas en un gran número de mujeres tratadas con rovendia (9.3%, 2.7 / 100 pacientes-años) en comparación con gliburida (3.5%, 1.3 / 100 pacientes-años) o metformina (5.1%, 1.5 / 100 pacientes-años). La mayoría de las fracturas en las mujeres que recibieron rosiglitazona se informaron en la parte superior del brazo, la mano y el pie. La incidencia observada de fracturas en pacientes masculinos fue similar en los 3 grupos de tratamiento.

Tabla 4: Efectos secundarios en la terapia [≥5 eventos / 100 años de pacientes (PY)] en cada grupo de tratamiento que se informaron en un estudio clínico de 4 a 6 años con Rovendia como monoterapia (ADOPT)

Estudio a largo plazo con rovendia como terapia combinada (RECORD): REGISTRO (Rosiglitazona examinó los resultados cardíacos y la regulación de la glucemia en la diabetes) fue un multicéntrico, aleatorizado, abierto, estudio de no inferioridad en pacientes con diabetes tipo 2, insuficiente para dosis máximas de metformina o sulfonilurea (gliburido, gliclazida o glimepirida) fue revisado, para comparar el tiempo, para alcanzar el punto final cardiovascular combinado de muerte cardiovascular u hospitalización. aleatorizado entre pacientes para agregar rovendia versus metformina o sulfonilurea. El estudio incluyó pacientes, en el que la monoterapia con metformina o sulfonilurea ha fallado; esos, donde metformina (n = 2,222) falló, fueron aleatorizados, a rovendia como terapia complementaria (n = 1.117) o complemento de sulfonilurea (n = 1.105) para conseguir, y esos, en el que sulfonilurea (n = 2,225) falló, fueron asignados al azar para recibir rovendia como terapia complementaria (n = 1.103) o complemento de metformina (n = 1.122).). Los pacientes fueron tratados para apuntar a HbA1c ≤ 7% durante todo el estudio.

La edad promedio de los pacientes en este estudio fue de 58 años, el 52% eran hombres y la duración promedio del seguimiento fue de 5.5 años. Rovendia mostró una inferioridad al control activo para el criterio de valoración primario de hospitalización cardiovascular o muerte cardiovascular (HR 0.99, IC 95%: 0.85-1.16). No hubo diferencias significativas entre los grupos para los puntos finales secundarios que no sean insuficiencia cardíaca congestiva (ver Tabla 5). La incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva fue significativamente mayor en pacientes aleatorizados con rovendia.

Tabla 5: resultados cardiovasculares (CV) del estudio RECORD

Hubo una mayor incidencia de fracturas óseas en sujetos aleatorizados aleatorizados a rovendia además de metformina o sulfonilurea en comparación con los aleatorizados a metformina más sulfonilurea (8.3% vs. 5.3%). La mayoría de las fracturas se informaron en las extremidades superiores y las extremidades inferiores distales. El riesgo de fracturas parecía ser mayor en las mujeres en comparación con el control (11.5% versus 6.3%) que en los hombres en comparación con el control (5.3% versus 4.3%). Se requieren datos adicionales para determinar si existe un mayor riesgo de fractura en los hombres después de un período de seguimiento más largo.

Niños

Rovendia se analizó para determinar su seguridad en un solo estudio controlado activamente en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2, en el que 99 fueron tratados con Rovendia y 101 con metformina. Los efectos secundarios más comunes (> 10%) independientemente de la causalidad de rovendia o metformina fueron dolor de cabeza (17% versus 14%), náuseas (4% versus 11%), nasofaringitis (3% versus 12%) y diarrea (1% versus 13%). En este estudio se informó un caso de cetoacidosis diabética en el grupo de metforming. También hubo 3 pacientes en el grupo de rosiglitazona que tenían FPG de aproximadamente 300 mg / dL, 2+ cetonuria y una mayor brecha aniónica.

Anomalías de laboratorio

Hematológico

Se produjo una disminución dependiente de la dosis en la hemoglobina media y el hematocrito en pacientes adultos tratados con rovendia (disminución media en estudios individuales de hasta 1.0 g / dL de hemoglobina y hasta 3.3% de hematocrito). Los cambios ocurrieron principalmente en los primeros 3 meses después de comenzar la terapia con Rovendia o después de un aumento en la dosis en Rovendia. El curso y el alcance de la disminución fueron similares en pacientes tratados con una combinación de rovendia y otros agentes hipoglucemiantes o en monoterapia con rovendia. Los niveles previos al tratamiento de hemoglobina y hematocrito fueron más bajos en pacientes en estudios combinados de metformina y pueden haber contribuido a la mayor tasa de notificación de anemia. En un solo estudio en pacientes pediátricos, la hemoglobina y el hematocrito disminuyen (disminución media de 0.29 g / dL y 0.95% o.) fueron reportados. También se ha informado una pequeña disminución en la hemoglobina y el hematocrito en pacientes pediátricos tratados con rovendia. El número de glóbulos blancos disminuyó ligeramente en adultos, al igual que los pacientes tratados con Rovendia. Una disminución en los parámetros hematológicos puede estar relacionada con un aumento en el volumen plasmático observado en el tratamiento con Rovendia.

Lípidos

Se han observado cambios lipídicos séricos en adultos después del tratamiento con Rovendia. Se han informado pequeños cambios en los parámetros lipídicos séricos en niños tratados con Rovendia durante 24 semanas.

Niveles de transaminasas séricas

En ensayos clínicos previos a la aprobación en 4.598 pacientes tratados con Rovendia (exposición de 3.600 pacientes-años) y en un estudio a largo plazo de 4 a 6 años en 1.456 pacientes tratados con Rovendia (exposición de 4.954 pacientes-años), no hubo evidencia de hepatotoxicidad relacionada con medicamentos.

En ensayos controlados previos a la aprobación, el 0.2% de los pacientes tratados con Rovendia tuvieron un aumento en ALT> 3 veces el límite superior de la normalidad en comparación con el 0.2% en placebo y el 0.5% en comparadores activos. Los aumentos de ALT en pacientes tratados con Rovendia fueron reversibles. Se encontró hiperbilirrubinemia en el 0.3% de los pacientes tratados con Rovendia, en comparación con el 0.9% tratados con placebo y el 1% en pacientes tratados con comparadores activos. En ensayos clínicos previos a la aprobación, no hubo casos de reacciones a medicamentos idiosincrásicos que condujeron a insuficiencia hepática.

En el estudio ADOPT de 4 a 6 años, los pacientes tratados con rovendia (exposición de 4,954 años-paciente), gliburida (exposición de 4,244 años-paciente) o metformina (exposición de 4,906 años-paciente) ya que la monoterapia tuvo la misma tasa de aumento de ALT a> 3X límite superior de normal (0.

En REKORDSTUDIE, los pacientes asignados al azar a rovendia y metformina más sulfonilurea (exposición de 10,209 pacientes-años) además de metformina o sulfonilurea (exposición de 10,209 pacientes-años) tuvieron una tasa de aumento de ALT a ≥3X límite superior de la normalidad de aproximadamente 0.2 o. 0.3 por 100 pacientes-años de exposición.

Experiencia post marketing

Además de los efectos secundarios informados en ensayos clínicos, los eventos descritos a continuación se identificaron durante el uso de Rovendia después de la aprobación. Dado que estos eventos se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer siempre una relación causal con la exposición a drogas.

Se han informado eventos adversos graves con o sin desenlace fatal en pacientes que reciben terapia con tiazolidinediona que pueden estar relacionados con la expansión del volumen (p. Ej. insuficiencia cardíaca, edema pulmonar y derrame pleural).

Hay informes posteriores a la comercialización de rovendios de hepatitis, elevaciones de enzimas hepáticas a 3 o más veces el límite superior de insuficiencia hepática normal y sin resultado fatal, aunque no se ha establecido la causalidad.

Hay informes posteriores a la comercialización de rovendia de erupción cutánea, prurito, urticaria, angioedema, reacción anafiláctica, síndrome de Stevens-Johnson.

Los pacientes con anomalías lipídicas no han sido excluidos de los estudios clínicos con Rovendia. En todos los ensayos controlados de 26 semanas en todo el rango de dosis recomendado, rovendia como monoterapia se asoció con un aumento en el colesterol total, LDL y HDL y una disminución en los ácidos grasos libres. Estos cambios diferían estadísticamente significativamente de los controles de placebo o gliburida (Tabla 7).

El crecimiento de LDL se produjo principalmente durante los primeros 1 a 2 meses de terapia con rovendia, y los niveles de LDL se mantuvieron por encima del valor inicial durante los estudios. En contraste, HDL continuó aumentando con el tiempo. Como resultado, la relación LDL / HDL alcanzó su punto máximo después de 2 meses de terapia y luego pareció disminuir con el tiempo. Debido a la naturaleza temporal de los cambios lipídicos, el estudio controlado con glicinuros de 52 semanas es el más relevante para evaluar los efectos a largo plazo sobre los lípidos. Al inicio del estudio, la semana 26 y la semana 52, las relaciones medias de LDL / HDL fueron 3.1, 3.2 y 3.0, cada una para Rovendia 4 mg dos veces al día. Los valores correspondientes para gliburida fueron 3.2, 3.1 y 2.9. Las diferencias en el cambio desde el inicio entre rovendia y gliburida en la semana 52 fueron estadísticamente significativas.

El patrón de cambios de LDL y HDL después de la terapia con rovendia en combinación con otros agentes hipoglucemiantes fue generalmente similar a los rovendios en monoterapia.

Los cambios en los triglicéridos durante la terapia con rovendia fueron variables y generalmente no diferían estadísticamente de los controles de placebo o gliburida. Máx.1 17.5 17.9 26.4 26.4 26.9 26.6 Cambio desde el inicio (media) + 0.2% -7.8% -14.7% -4.7% LDL   N 19040037417516016133 Línea de base (media)% 123.7 126.8 125.3 142.7 141.9 142.1 142.1 Cambio desde el valor inicial (media) + 4.8% + 14.6% HDL    N 208 429 436 184 170 170 145 Línea de base (media)% 44.1 44.4 43.0 47.2 47.7 48.4 48.3 Cambio desde la línea de base (media) + 8.0% + 11.4% + 14 _a Los grupos se agruparon una vez al día y dos veces al día.