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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 19.03.2022
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Formas Farmacéuticas Y Concentraciones
Cada comprimido triangular redondeado contiene rosiglitazona maleato y glimepirida, según se indica:
- 4 mg/1 mg - amarillo, gsk grabado en una cara y 4/1 en el otro.
- 4 mg/2 mg - naranja, gsk grabado en una cara y 4/2 en el otro.
- 4 mg/4 mg - rosa, gsk grabado en una cara y 4/4 en el otro.
- 8 mg/2 mg - rosa pálido, gsk grabado en una cara y 8/2 por el otro.
- 8 mg/4 mg - rojo, gsk grabado en una cara y 8/4 en el otro.
Almacenamiento Y Manipulación
Cada comprimido triangular redondeado contiene rosiglitazona como el maleato y la glimepirida, según se indica::
4 mg / 1 mg - amarillo, GSK grabado en una cara y 4/1 en
el otro.
4 mg / 2 mg - naranja, GSK grabado en una cara y 4/2 en
el otro.
4 mg / 4 mg - rosa, GSK grabado en un lado y 4/4 en el
otro.
8 mg / 2 mg - rosa pálido, GSK grabado en una cara y 8/2
por el otro.
8 mg / 4 mg - rojo, GSK grabado en un lado y 8/4 en el
otro.
Frascos de 4 mg / 1 mg de 30: NDC 0173-0841-13
Frascos de 4 mg / 2 mg de 30: NDC 0173-0842-13
Frascos de 4 mg / 4 mg de 30: NDC 0173-0843-13
Frascos de 8 mg / 2 mg de 30: NDC 0173-0844-13
Frascos de 8 mg / 4 mg de 30: NDC 0173-0845-13
Almacenar a 25 ° C (77°F), excursiones permitidas a 15° a 30°C (59° a 86°F). Dispense en un recipiente hermético y resistente a la luz.
GlaxoSmithKlinem Research Triangle Park, NC 27709. Revisado: Marzo De 2015.
AVANDARYL está indicado como complemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con tipo 2 diabetes mellitus.
Limitaciones Importantes De Uso
- Debido a su mecanismo de acción, rosiglitazona sólo es activa en presencia de insulina endógena. Pues, AVANDARYL no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento tratamiento de la cetoacidosis diabética.
- Administración conjunta de AVANDARYL con insulina no se recomienda.
El tratamiento con AVANDARYL debe ser individualizado para cada paciente. Riesgo-beneficio de iniciar la monoterapia se debe considerar el tratamiento con AVANDARYL frente a la terapia dual.
No se han realizado estudios examinar específicamente la seguridad y eficacia de AVANDARYL en pacientes tratados previamente con otros agentes hipoglucemiantes orales y cambiados a AVANDARYL. Cualquier cambio en el tratamiento de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y monitorización adecuada ya que pueden producirse cambios en el control glucémico.
Dosis Inicial
Dosis inicial recomendada es de 4 mg / 1 mg administrados una vez al día con la primera comida del día. Para adultos ya tratados con una sulfonilurea o rosiglitazona, una dosis inicial de 4 mg / 2 mg puede ser considerado.
Todos los pacientes deben iniciar la rosiglitazona componente de AVANDARYL a la dosis más baja recomendada. Adicional los aumentos de la dosis de rosiglitazona deben ir acompañados de monitorización de acontecimientos adversos relacionados con la retención de líquidos.
Al cambiar del tratamiento de combinación de rosiglitazona más glimepirida en comprimidos separados, la dosis inicial habitual de AVANDARYL es la dosis de rosiglitazona y glimepirida que ya se están tomando.
Cuando colesevelam se administra conjuntamente con glimepirida, la concentración plasmática máxima y la exposición total a glimepirida se reducen. Por lo tanto, AVANDARYL debe administrarse al menos 4 horas antes de colesevelam.
Ajuste De La Dosis
Los aumentos de dosis deben ser individualizados de acuerdo con el respuesta glucémica del paciente. Pacientes que pueden ser más sensibles a glimepirida , incluyendo a los ancianos, debilitados o desnutridos, y aquellos con insuficiencia renal, insuficiencia hepática o suprarrenal, se debe ajustar cuidadosamente para evitar hipoglucemia. Si la hipoglucemia ocurre durante el aumento de la dosis o mientras mantenido durante el tratamiento, una reducción de la dosis del componente de glimepirida de AVANDARYL puede ser considerado. Los aumentos de la dosis de rosiglitazona deben acompañado de una monitorización cuidadosa de los efectos adversos relacionados con la retención de líquidos .
Cambiar a AVANDARYL para adultos tratados actualmente con rosiglitazona, ajuste de la dosis del componente de glimepirida AVANDARYL se recomienda si los pacientes no se controlan adecuadamente después de 1 a 2 semana. El componente de glimepirida puede aumentarse en no más de 2 mg incrementar. Después de un aumento en la dosis del componente de glimepirida, dosis se recomienda un ajuste de la dosis de AVANDARYL si los pacientes no están adecuadamente controlados después de 1 a 2 semanas.
Cambiar a AVANDARYL para adultos tratados actualmente con sulfonilurea, puede tomar 2 semanas para ver una reducción en la glucosa en sangre y de 2 a 3 meses para ver el efecto completo del componente rosiglitazona. Por lo tanto, el ajuste de la dosis del componente de rosiglitazona de AVANDARYL es recomendado si los pacientes no están adecuadamente controlados después de 8 a 12 semanas. Los pacientes deben ser observados cuidadosamente (1 a 2 semanas) para la hipoglucemia cuando transfiriéndose de sulfonilureas de semivida más larga (e.g. clorpropamida) a AVANDARYL debido a la posible superposición del efecto del fármaco. Después de un aumento en el dosis del componente de rosiglitazona, ajuste de la dosis de AVANDARYL es recomendado si los pacientes no están adecuadamente controlados después de 2 a 3 meses
Dosis Máxima
La dosis diaria máxima recomendada es de 8 mg de rosiglitazona y 4 mg de glimepirida.
Poblaciones Específicas De Pacientes
Pacientes De Edad Avanzada Y Desnutridos Y Pacientes Con, Insuficiencia Hepática O Suprarrenal
En pacientes ancianos, debilitados o desnutridos, o en pacientes con insuficiencia renal, hepática o suprarrenal, la dosis inicial, la dosis los incrementos y la dosis de mantenimiento de AVANDARYL deben ser conservadores para evitar reacciones hipoglucémicas.
Insuficiencia Hepática
Se deben medir las enzimas hepáticas antes de iniciar tratamiento con AVANDARYL. No se debe iniciar el tratamiento con AVANDARYL si el paciente presenta evidencia clínica de enfermedad hepática activa o aumento del suero niveles de transaminasas (ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad al inicio del tratamiento). Tras el inicio del tratamiento con AVANDARYL, deben monitorizarse periódicamente las enzimas hepáticas según el juicio clínico del profesional sanitario.
EMBARAZO Y LACTANCIA
AVANDARYL no debe utilizarse durante el embarazo ni en madres lactantes.
Uso Pediátrico
Seguridad y eficacia de AVANDARYL en pediatría no se han establecido pacientes. AVANDARYL y sus componentes, la rosiglitazona y glimepirida, no se recomiendan para su uso en pacientes pediátricos.
Inicio del tratamiento con AVANDARYL en pacientes con La insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la York Heart Association (NYHA) está contraindicada.
AVANDARYL está contraindicado en pacientes con antecedentes de una reacción de hipersensibilidad a rosiglitazona o glimepirida o a cualquiera de los ingredientes del producto.
Pacientes que han desarrollado una reacción alérgica a sulfonamida derivados pueden desarrollar una reacción alérgica a AVANDARYL. No use AVANDARYL en pacientes que tienen antecedentes de reacción alérgica a derivados de sulfonamida. Las reacciones de hipersensibilidad notificadas incluyen reacciones cutáneas erupciones con o sin prurito, así como reacciones más graves (p. ej., anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, disnea).
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Insuficiencia Cardiaca Con Rosiglitazona
Rosiglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, sola o en combinación con otros agentes antidiabéticos, puede causar retención de líquidos, que puede exacerbar o conducir a insuficiencia cardíaca. Los pacientes deben ser observados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Si se presentan estos signos y síntomas, el corazón el fracaso debe ser manejado de acuerdo con los estándares actuales de atención. Además, se debe considerar la interrupción o reducción de la dosis de rosiglitazona.
Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) NYHA Clase I y II tratados con rosiglitazona tienen un mayor riesgo de evento. Un ensayo ecocardiográfico de 52 semanas, doble ciego, controlado con placebo se realizó en 224 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y clase I de la NYHA II ICC (fracción de eyección ≤ 45%) sobre antidiabético de fondo y ICC terapia. Un comité independiente llevó a cabo una evaluación ciega de acontecimientos relacionados con líquidos (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva) y trastornos cardiovasculares hospitalizaciones según criterios predefinidos (adjudicación). Separado de la adjudicación, otros acontecimientos adversos cardiovasculares fueron reportados por investigador. Aunque no hay diferencia entre el tratamiento y el cambio respecto al valor basal de se observaron fracciones de eyección, se observaron más eventos adversos cardiovasculares observado con el tratamiento con rosiglitazona comparado con placebo durante las 52 semanas prueba. (Véase El Cuadro 1.)
Tabla 1: acontecimientos adversos cardiovasculares emergentes en
Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (clase I y II de la NYHA) tratados con
Rosiglitazona o Placebo (además de antidiabético de base y ICC
Terapia)
Evento | Rosiglitazona N = 110 y (%) |
Placebo N = 114 y (%) |
Pronunciarse | ||
Muerte cardiovascular | 5 (5%) | 4 (4%) |
Empeoramiento de la ICC | 7 (6%) | 4 (4%) |
- con hospitalización nocturna | 5 (5%) | 4 (4%) |
- sin hospitalización nocturna | 2 (2%) | 0 (0%) |
Edema nuevo o que empeora | 28 (25%) | 10 (9%) |
Disnea nueva o que empeora | 29 (26%) | 19 (17%) |
Aumento de la medicación para la ICC | 36 (33%) | 20 (18%) |
Hospitalización CardiovascularNaciones | 21 (19%) | 15 (13%) |
El investigador informó, no adjudicados | ||
Eventos adversos isquémicos | 10 (9%) | 5 (4%) |
- Infarto de miocardio | 5 (5%) | 2 (2%) |
- Angina | 6 (5%) | 3 (3%) |
Naciones Incluye hospitalización por cualquier razón cardiovascular. |
En un ensayo de resultados cardiovasculares a largo plazo (RECORD) en pacientes con diabetes tipo 2, La incidencia de la insuficiencia cardiaca fue mayor en pacientes tratados con rosiglitazona [2,7% (61/2. 220) comparado con el control activo 1,3% (29/2. 227), HR 2,10 (IC del 95%: 1,35, 3.27)].
Inicio de AVANDARYL en pacientes con NYHA establecida La insuficiencia cardíaca de clase III o IV está contraindicada. AVANDARYL no está recomendado en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática.
Los pacientes que experimentan síndromes coronarios agudos no han ha sido estudiado en ensayos clínicos controlados. En vista de las posibilidades de desarrollo de insuficiencia cardíaca en pacientes con un evento coronario agudo, no se recomienda iniciar el tratamiento con AVANDARYL en pacientes con acontecimientos coronarios, y la interrupción del tratamiento con AVANDARYL durante esta fase aguda debe ser considerado.
Pacientes con estado cardíaco de clase III y IV de la NYHA (con o sin ICC) no se han estudiado en ensayos clínicos controlados. AVANDARYL no se recomienda en pacientes con estado cardiaco de clase III y IV de la NYHA.
Insuficiencia Cardiaca Congestiva Durante La Administración Concomitante De Rosiglitazona Con Insulina
En ensayos en los que se añadió rosiglitazona a insulina, rosiglitazona aumentó el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva. Administración conjunta no se recomienda la administración de rosiglitazona e insulina.
En 7 ensayos controlados, aleatorizados, doble ciego que tuvieron duraciones de 16 a 26 semanas y que fueron incluidos en un metanálisis, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fueron aleatorizados a la coadministración de rosiglitazona e insulina (n = 1.018) o insulina (n = 815). En estos 7 ensayos, se añadió rosiglitazona a la insulina. Estos ensayos incluyeron pacientes con diabetes de larga duración (duración media de 12 años) y una alta prevalencia de enfermedades preexistentes, incluyendo neuropatía periférica, retinopatía, isquemia enfermedad cardíaca, enfermedad vascular e insuficiencia cardíaca congestiva. El número total de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva emergente fue de 23 (2.3%) y 8 (1.0%) en los grupos de rosiglitazona más insulina e insulina, respectivamente
Insuficiencia Cardiaca En Estudios Observacionales De Pacientes De Edad Avanzada Pacientes Diabéticos Comparando Rosiglitazona Con Pioglitazona
Tres estudios observacionales en pacientes diabéticos de edad avanzada (65 años de edad y mayores) encontraron que rosiglitazona de forma estadísticamente significativa aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca hospitalizada en comparación con el uso de pioglitazona. Otro estudio observacional en pacientes con una edad media de 54 años años, que también incluyó un análisis en una subpoblación de pacientes > 65 años de edad, no se encontró un aumento estadísticamente significativo en la emergencia visitas al departamento u hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con rosiglitazona comparado con pioglitazona en el subgrupo más antiguo.
Acontecimientos Adversos Cardiovasculares Mayores
Datos de largo plazo, prospectivo, aleatorizado, controlado ensayos clínicos de rosiglitazona frente a metformina o sulfonilureas, particularmente en un ensayo de resultados cardiovasculares (RECORD), no se observaron diferencias en mortalidad global o en eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) y su componente. Un meta-análisis de la mayoría de los ensayos a corto plazo sugirió un aumento riesgo de infarto de miocardio con rosiglitazona en comparación con placebo.
Eventos cardiovasculares En grandes, a largo plazo, prospectivos, Ensayos Aleatorizados Y Controlados De Rosiglitazona
RECORD, un resultado cardiovascular diseñado prospectivamente ensayo (media de seguimiento 5.5 años, 4.447 pacientes), comparó la adición de rosiglitazona a metformina o una sulfonilurea (N = 2.220) con un grupo control metformina más sulfonilurea (N = 2.227) en pacientes con diabetes tipo 2. La no inferioridad se demostró para el tratamiento primario variable, hospitalización cardiovascular o muerte cardiovascular, para rosiglitazona en comparación con el grupo control [HR 0.99 (IC del 95%: 0.85, 1.16)] no se ha demostrado un aumento general del riesgo en la morbilidad cardiovascular o mortalidad. Las razones de riesgo para la mortalidad total y MACE fueron consistentes con la variable principal y el IC del 95% excluyeron de manera similar un aumento del 20% en el riesgo para rosiglitazona. Las razones de riesgo para los componentes de MACE fueron 0.72 (95% CI: 0.49, 1.06) para apoplejía, 1.14 (IC del 95%: 0.80, 1.63) para el miocardio infarto, y 0.84 (IC del 95%: 0.59, 1.18) por muerte cardiovascular
Los resultados del registro son consistentes con los hallazgos de 2 ensayos clínicos previos a largo plazo, prospectivos, aleatorizados y controlados (cada uno ensayo > 3 años de duración, total de 9.620 pacientes) (ver Figura 1). En pacientes con alteración de la tolerancia a la glucosa (ensayo DREAM), aunque la incidencia de eventos cardiovasculares fue mayor entre los sujetos que fueron aleatorizados a rosiglitazona en combinación con ramipril que entre los sujetos aleatorizados a ramipril solo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas para MACE y sus componentes entre rosiglitazona y placebo. En diabetes tipo 2 pacientes que estaban iniciando monoterapia con fármacos orales (ensayo ADOPT), se observaron diferencias estadísticamente significativas para MACE y sus componentes entre rosiglitazona y metformina o una sulfonilurea
Figura 1: razón de riesgo para el riesgo de MACE,
Infarto de miocardio y mortalidad Total con rosiglitazona en comparación con
Grupo Control en ensayos a largo plazo
Eventos Cardiovasculares En Un Grupo De 52 Ensayos Clínicos
En un meta-análisis de 52 ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados diseñados para evaluar eficacia hipoglucemiante en diabetes tipo 2 (duración media 6 meses), a aumento estadísticamente significativo del riesgo de infarto de miocardio con se observó rosiglitazona frente a comparadores agrupados [0.4% frente a 0.3%, o 1.8, (IC del 95%: 1.03, 3.25)]. Un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de MACE se observó con rosiglitazona frente a comparadores agrupados (OR 1.44; IC del 95% : 0.95, 2.20). En los ensayos controlados con placebo, una aumento del riesgo de infarto de miocardio [0.4% frente a 0.2%, O 2.23 (IC del 95% : 1.14, 4.64)] y aumento estadísticamente no significativo del riesgo de MACE [0.7% contra 0.5%, o 1.53 (IC del 95%: 0.94, 2.54)] con rosiglitazona. En en los ensayos controlados con activo, no hubo aumento del riesgo de infarto o MACE
Mortalidad Observacional Estudios De Rosiglitazona En Comparación Con Pioglitazona
Tres estudios observacionales en pacientes diabéticos de edad avanzada (65 años o más) encontraron que rosiglitazona aumento estadísticamente significativo del riesgo de mortalidad por cualquier causa comparado para el uso de pioglitazona. Un estudio observacional en pacientes con una edad media de A los 54 años no se encontraron diferencias en la mortalidad por cualquier causa entre los pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con pioglitazona y resultados en la subpoblación de pacientes > 65 años. Uno adicional estudio observacional prospectivo pequeño no encontró estadísticamente significativo diferencias para la mortalidad CV y la mortalidad por cualquier causa en pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con pioglitazona
Hipoglicemia
AVANDARYL es un comprimido de combinación que contiene rosiglitazona y glimepirida, una sulfonilurea. Todos los medicamentos sulfonilurea son capaz de producir hipoglucemia severa. Selección apropiada del paciente, dosificación, y las instrucciones son importantes para evitar episodios de hipoglucemia. Los pacientes de edad avanzada son particularmente susceptible a la acción hipoglucemiante de los fármacos hipoglucemiantes. Pacientes debilitados o desnutridos, y aquellos con suprarrenal, pituitaria, renal, o insuficiencia hepática son particularmente susceptibles a la acción hipoglucemiante de fármacos hipoglucemiantes. Una dosis inicial de 1 mg de glimepirida, contenida en AVANDARYL 4 mg / 1 mg, seguido de un ajuste adecuado de la dosis en estos pacientes. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que están tomando bloqueantes beta-adrenérgicos u otros agentes simpaticolíticos. La hipoglucemia es es más probable que ocurra cuando la ingesta calórica es deficiente, después de ejercicio prolongado, cuando se ingiere alcohol, o cuando más de un se usa un medicamento reductor de glucosa
Pacientes que reciben rosiglitazona en combinación con sulfonilurea puede estar en riesgo de hipoglucemia, y una reducción en la dosis de la sulfonilurea puede ser necesaria.
Edema
AVANDARYL debe utilizarse con precaución en pacientes con edema. En un ensayo clínico en voluntarios sanos que recibieron 8 mg de rosiglitazona una vez al día durante 8 semanas, se observó una aumento de la mediana del volumen plasmático en comparación con placebo.
Dado que las tiazolidindionas, incluida la rosiglitazona, pueden causar retención de líquidos, lo que puede exacerbar o conducir a corazón congestivo fallo, AVANDARYL debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de cardiopatía fallo. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardiaca.
En ensayos clínicos controlados de pacientes con diabetes, edema leve a moderado se notificó en pacientes tratados con rosiglitazona, y puede ser dosis-dependiente. Los pacientes con edema continuo fueron más es probable que tenga eventos adversos asociados con edema si se inicia con la combinación tratamiento con insulina y rosiglitazona. Uso no se recomienda la administración de AVANDARYL en combinación con insulina.
Aumento De Peso
Se observó un aumento de peso dosis-dependiente con AVANDARYL, rosiglitazona sola y rosiglitazona junto con otros agentes hipoglucemiantes (véase el cuadro 2). El mecanismo de aumento de peso no está claro, pero probablemente implica un combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.
Tabla 2: Cambios en el peso (kg) desde el valor basal al final
Durante los ensayos clínicos [mediana (Percentiles 25, 75)]
Monoterapia | ||||
Duración | Grupo Contro | Rosiglitazona 4 mg | Rosiglitazona 8 mg | |
26 semanas | Placebo | -0,9 (-2,8, 0,9) N = 210 | 1,0 (-0,9, 3,6) N = 436 | 3,1 (1,1, 5,8) N = 439 |
52 semanas | Sulfonilurea | 2,0 (0, 4,0) N = 173 | 2,0 (-0,6, 4,0) N = 150 | 2,6 (0, 5,3) N = 157 |
Terapia De Combinación | ||||
Duración | Grupo Contro | Tratamiento De Control Con Rosiglitazona | ||
Rosiglitazona 4 mg | Rosiglitazona 8 mg | |||
24-26 semanas | Sulfonilurea | 0 (-1,0, 1,3) N = 1,155 | 2,2 (0,5, 4,0) N = 613 | 3,5 (1,4, 5,9) N = 841 |
26 semanas | Metformina | -1,4 (-3,2, 0,2) N = 175 | 0,8 (-1,0, 2,6) N = 100 | 2,1 (0, 4,3) N = 184 |
26 semanas | Insulina | 0,9 (-0,5, 2,7) N = 162 | 4,1 (1,4, 6,3) N = 164 | 5,4 (3,4, 7,3) N = 150 |
AVANDARYL en pacientes con un control inadecuado de la dieta y el ejercicio | ||||
Duración | Contro | Grupo | AVANDARYL 4 mg / 4 mg | AVANDARYL 8 mg / 4 mg |
28 semanas | Glimepirida | 1,1 (-1,1, 3,2) N = 222 | 2,2 (0, 4,5) N = 221 | 2,9 (0, 5,8) N = 217 |
Rosiglitazona | 0,9 (-1,4, 3,2) N = 228 |
En un ensayo comparativo de 4 a 6 años en monoterapia (ADOPT) en pacientes recientemente diagnosticados con diabetes tipo 2 no tratados previamente con medicación antidiabética, el cambio medio de peso (percentiles 25, 75) de el valor basal a los 4 años fue de 3,5 kg (0,0-8,1) para rosiglitazona, 2,0 kg (-1,0 - 4,8) para gliburida, y -2,4 kg (-5,4; 0,5) para metformina.
En la experiencia postcomercialización con rosiglitazona sola o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes, se han notificado casos raros de aumentos inusualmente rápidos en el peso y aumentos en exceso de eso generalmente observado en ensayos clínicos. Los pacientes que experimenten tales aumentos deben se evaluó la acumulación de líquidos y los eventos relacionados con el volumen, tales como edema e insuficiencia cardíaca congestiva.
Efectos Hepáticos
Con sulfonilureas, incluyendo glimepirida, puede haber una elevación de los niveles de enzimas hepáticas en casos raros. En casos aislados, deterioro de la función hepática (por ejemplo, con colestasis e ictericia), así como se han notificado casos de hepatitis (que también puede conducir a insuficiencia hepática).
Se deben medir las enzimas hepáticas antes del inicio del tratamiento. tratamiento con AVANDARYL en todos los pacientes y periódicamente a partir de entonces por juicio clínico del profesional sanitario.
El tratamiento con AVANDARYL no debe iniciarse en pacientes con niveles basales elevados de enzimas hepáticas ( ALT > 2.5X límite superior de normal). Pacientes con enzimas hepáticas ligeramente elevadas (niveles de ALT ≤ 2.5X límite superior de la normalidad) al inicio o durante el tratamiento con AVANDARYL deben evaluado para determinar la causa de la elevación de las enzimas hepáticas. Inicio de la, o continuación del tratamiento con AVANDARYL en pacientes con enzimas hepáticas leves las elevaciones deben proceder con precaución e incluir un estrecho seguimiento clínico, incluyendo un control más frecuente de las enzimas hepáticas, para determinar si el hígado las elevaciones enzimáticas se resuelven o empeoran. Si en cualquier momento los niveles de ALT aumentan a > 3 veces el límite superior de la normalidad en pacientes en tratamiento con AVANDARYL, hígado los niveles enzimáticos deben revisarse de nuevo lo antes posible. Si los niveles de ALT permanecen > 3 veces el límite superior de la normalidad, el tratamiento con AVANDARYL debe ser interrumpir
Si cualquier paciente desarrolla síntomas que sugieran disfunción, que puede incluir náuseas inexplicables, vómitos, dolor abdominal, se deben controlar la fatiga, la anorexia y/o la orina oscura, las enzimas hepáticas. El se debe decidir si el paciente debe continuar el tratamiento con AVANDARYL. guiado por el juicio clínico pendiente de las evaluaciones de laboratorio. Si la ictericia es observado, se debe interrumpir el tratamiento farmacológico.
Edema Macular
Se ha notificado edema Macular en la fase postcomercialización experiencia en algunos pacientes diabéticos que estaban tomando rosiglitazona u otro tiazolidindiona. Algunos pacientes presentaron visión borrosa o disminución agudeza visual, pero algunos pacientes parecen haber sido diagnosticados en la rutina examen oftalmológico. La mayoría de los pacientes tenían edema periférico en ese momento se diagnosticó edema macular. Algunos pacientes tuvieron mejoría en su macular edema después de la interrupción de su tiazolidindiona. Pacientes con diabetes debe hacerse exámenes oculares regulares por un oftalmólogo, según los estándares de atención de la Asociación Americana de Diabetes. Además, cualquier diabético que informe cualquier tipo de síntoma visual debe ser remitido inmediatamente a un oftalmólogo, independientemente de los medicamentos subyacentes del paciente u otros hallazgos físicos.
Fractura
Los ensayos a largo plazo (adoptar y registrar) muestran un aumento incidencia de fracturas óseas en pacientes, especialmente mujeres, que rosiglitazona. Este aumento de la incidencia fue observado después del primer año de tratamiento y persistió durante el curso de la prueba. La mayoría de las fracturas en las mujeres que recibieron rosiglitazona ocurrió en la parte superior del brazo, la mano y el pie. Estos sitios de fractura diferentes de los que suelen asociarse a la osteoporosis posmenopáusica (e.g., cadera o columna vertebral). Otros ensayos sugieren que este riesgo también puede aplicarse a los hombres, aunque el riesgo de fractura entre las mujeres parece mayor que entre los hombres. El riesgo de fractura debe considerarse en el cuidado de los pacientes tratados con rosiglitazona, y atención prestada a la evaluación y mantenimiento de la salud ósea de acuerdo con los estándares actuales de atención
Reacciones De Hipersensibilidad
Ha habido informes postcomercialización de hipersensibilidad reacciones en pacientes tratados con glimepirida, incluyendo reacciones graves tales como anafilaxia, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson. Si a se sospecha una reacción de hipersensibilidad, suspender rápidamente AVANDARYL, evaluar para otras causas potenciales de la reacción, e instituir alternativas tratamiento para la diabetes.
Efectos Hematológicos
Descensos en hemoglobina y hematocrito ocurrieron en un dosis-dependiente en pacientes adultos tratados con rosiglitazona. Los cambios observados pueden estar relacionados con el aumento volumen plasmático observado con el tratamiento con rosiglitazona.
Anemia Hemolítica
Las sulfonilureas pueden causar anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Porque glimepirida, un componente de AVANDARYL, es una sulfonilurea, tenga precaución en pacientes con G6PD deficiencia y considerar el uso de una alternativa no sulfonilurea. Hay también informes post-comercialización de anemia hemolítica en pacientes que recibieron glimepirida que no tenía deficiencia conocida de G6PD.
Aumento Del Riesgo De Mortalidad Cardiovascular Con Sulfonilureas
La administración de fármacos hipoglucémicos orales ha sido se ha notificado que está asociado con un aumento de la mortalidad cardiovascular en comparación al tratamiento con dieta sola o dieta más insulina. Esta advertencia se basa en la estudio realizado por el programa de Diabetes del Grupo Universitario (UGDP), un, ensayo clínico prospectivo diseñado para evaluar la eficacia de medicamentos hipoglucemiantes para prevenir o retrasar las complicaciones vasculares en pacientes con diabetes no insulino-dependiente. En el estudio participaron 823 pacientes quienes fueron asignados al azar a uno de los cuatro grupos de tratamiento.
UGDP notificó que los pacientes tratados durante 5 a 8 años con dieta más una dosis fija de tolbutamida (1.5 gramos por día) tenía una tasa de mortalidad cardiovascular aproximadamente 2½ veces la de los pacientes tratados con dieta sola. No se observó un aumento significativo de la mortalidad total, pero se suspendió el uso de tolbutamida debido al aumento de la mortalidad, limitando así la oportunidad para que el estudio muestre un aumento en mortalidad general. A pesar de la controversia sobre la interpretación de estos resultados, los hallazgos del estudio UGDP proporcionan una base adecuada para esto advertencia. Se debe informar al paciente de los posibles riesgos y ventajas de glimepirida y de modos alternativos de terapia
Aunque solo un medicamento en la clase de las sulfonilurea (tolbutamida) se incluyó en este estudio, es prudente desde una seguridad punto de vista para considerar que esta advertencia también puede aplicarse a otros medicamentos hipoglucémicos en esta clase, en vista de sus similitudes cercanas en el modo de acción y estructura química.
Diabetes Y Control De La Glucosa En Sangre
Cuando un paciente estabilizado en cualquier régimen antidiabético es expuestos al estrés, como fiebre, traumatismo, infección o cirugía, un puede producirse pérdida del control glucémico. En tales momentos, puede ser necesario suspender AVANDARYL y administrar insulina temporalmente. AVANDARYL puede ser se reinstituye una vez resuelto el episodio agudo.
Las mediciones periódicas de glucosa en ayunas y HbA1c deben ser realizado para monitorizar la respuesta terapéutica.
Ovulación
Tratamiento con rosiglitazona, como otros tiazolidindionas, puede dar lugar a la ovulación en algunos anovulatorios premenopáusicos mujer. Como resultado, estas pacientes pueden tener un mayor riesgo de embarazo mientras esté tomando rosiglitazona. Así, se deben recomendar métodos anticonceptivos adecuados en mujeres premenopáusicas. Este el posible efecto no se ha investigado específicamente en ensayos clínicos, por lo tanto, se desconoce la frecuencia de esta aparición.
Aunque se ha observado un desequilibrio hormonal en estudios, la importancia clínica de este se desconoce el hallazgo. Si se produce una disfunción menstrual inesperada, los beneficios se debe revisar la continuación del tratamiento con AVANDARYL.
Información De Asesoramiento Para Pacientes
Aconseja al paciente que lea el paciente aprobado por la FDA etiquetado (Guía del medicamento).
Hay varios medicamentos disponibles para tratar el tipo 2 diabetes. Los beneficios y riesgos de cada medicamento disponible para la diabetes deben ser tenido en cuenta al elegir un medicamento para la diabetes en particular para un dado paciente.
Se debe informar a los pacientes de lo siguiente::
- AVANDARYL no está recomendado en pacientes con síntomas insuficiencia cardiaca.
- Un meta-análisis de la mayoría de los ensayos a corto plazo sugirió una aumento del riesgo de infarto de miocardio con rosiglitazona en comparación con placebo. Datos procedentes de ensayos clínicos a largo plazo de rosiglitazona frente a otros agentes antidiabéticos (metformina o sulfonilureas), incluyendo resultado del ensayo( registro), no se observó diferencia en la mortalidad general o en eventos cardiovasculares adversos (MACE) y sus componentes.
- AVANDARYL no está recomendado para pacientes que estén tomando insulina.
- El manejo de la diabetes tipo 2 debe incluir dieta control. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para la tratamiento adecuado del paciente diabético porque ayudan a mejorar la insulina sensibilidad. Esto es importante no solo en el tratamiento primario del tipo 2 diabetes, sino también en el mantenimiento de la eficacia de la terapia farmacológica.
- Es importante seguir las instrucciones dietéticas y Hágase examinar regularmente la glucosa en sangre y la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Puede tomar 2 semanas para ver una reducción en la glucosa en sangre y 2 a 3 meses para ver el efecto completo de AVANDARYL.
- Los riesgos de la hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a su desarrollo deben explicarse a pacientes y sus familiares.
- Se extraerá sangre para comprobar su función hepática antes hasta el inicio de la terapia y periódicamente a partir de entonces según el juicio clínico del profesional sanitario. Pacientes con síntomas inexplicables de nauseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, u orina oscura debe inmediatamente informe estos síntomas a su médico.
- Pacientes que experimentan un aumento inútilmente rápido de peso o edema o que desarrollan dificultad para respirar u otros síntomas del corazón el fracaso mientras que en AVANDARYL debe informar inmediatamente estos síntomas a su médico.
- AVANDARYL debe tomarse con la primera comida del día.
- Tratamiento con rosiglitazona, como otros tiazolidindionas, puede dar lugar a la ovulación en algunos anovulatorios premenopáusicos mujer. Como resultado, estas pacientes pueden tener un mayor riesgo de embarazo mientras esté tomando AVANDARYL. Por lo tanto, la anticoncepción adecuada en mujeres premenopáusicas debe ser recomendado. Este posible efecto no ha sido específicamente investigados en ensayos clínicos, por lo que la frecuencia de esta aparición no es conocido.
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración De La Fertilidad
No se han realizado estudios en animales con AVANDARYL. El los siguientes datos se basan en los resultados de los estudios realizados con rosiglitazona o glimepirida sola.
Rosiglitazona: CARCINOGÉNESIS: a 2 años se realizó un estudio de carcinogenicidad en ratones Charles River CD-1 a dosis de 0,4, 1,5 y 6 mg/kg / día en la dieta (dosis máxima equivalente a aproximadamente 12 veces el AUC en humanos a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). Sprague-Dawley las ratas fueron dosificadas durante 2 años por sonda oral a dosis de 0,05 mg / kg / día, 0,3 mg/kg/día y 2 mg/kg / día (dosis máxima equivalente a aproximadamente 10 y 20 veces el AUC en humanos a la dosis diaria humana máxima recomendada para hombres y mujeres ratas, respectivamente).
Rosiglitazona no fue carcinógena en el ratón. Alli fue un aumento en la incidencia de hiperplasia adiposa en el ratón a dosis ≥ 1,5 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el AUC en humanos al máximo dosis diaria recomendada en humanos). En ratas, hubo un aumento significativo en la incidencia de tumores benignos del tejido adiposo (lipomas) a dosis ≥ 0,3 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces el AUC en humanos al máximo recomendado en humanos dosis diaria). Estos cambios proliferativos en ambas especies se consideran debido a la sobreestimulación farmacológica persistente del tejido adiposo.
MUTAGÉNESIS: Rosiglitazona no fue mutagénica o clastogénico en el in vitro ensayos bacterianos para la mutación génica, la in vitro prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos, el in vivo micronúcleos de ratón Prueba, y el in vivo/in vitro ensayo rat UDS. Había un pequeño (alrededor de 2 veces) aumento de la mutación en el in vitro ensayo de linfoma de ratón en presencia de activación metabólica.
Deterioro De La Fertilidad: Rosiglitazona no tuvo efectos sobre el apareamiento o la fertilidad de ratas macho administradas hasta 40 mg/kg / día (aproximadamente 116 veces el AUC humana al máximo diario humano recomendado dosis). Rosiglitazona alteró la ciclicidad estral (2 mg / kg / día) y redujo fertilidad (40 mg/kg/día) de ratas hembras en asociación con niveles plasmáticos más bajos de progesterona y estradiol (aproximadamente 20 y 200 veces el AUC en humanos dosis diaria máxima recomendada en humanos, respectivamente). No se observaron tales efectos a 0.2 mg / kg / día (aproximadamente 3 veces el AUC en humanos al máximo recomendado dosis diaria humana). En ratas jóvenes dosificadas desde los 27 días de edad hasta madurez (hasta 40 mg / kg / día), no hubo efecto sobre la reproducción masculina rendimiento, o en la ciclicidad estral, rendimiento de apareamiento o incidencia de embarazo en mujeres (aproximadamente 68 veces el AUC en humanos al máximo diario recomendado dosis). En monos, rosiglitazona (0.6 y 4.6 mg/kg / día, aproximadamente 3 y 15 veces el AUC en humanos a la dosis diaria máxima recomendada en humanos, respectivamente) disminución del aumento de la fase folicular en el estradiol sérico con consecuencia reducción del aumento de la hormona luteinizante, disminución de la progesterona en fase lútea niveles y amenorrea. El mecanismo de estos efectos parece ser la inhibición directa de la esteroidogénesis ovárica
Glimepirida: CARCINOGÉNESIS: Estudios en ratas en dosis de hasta 5.000 partes por millón (ppm) en alimentación completa (aproximadamente 340 veces La dosis máxima recomendada en humanos, basada en la superficie) para 30 los meses no mostraron evidencia de carcinogénesis. En ratones, la administración de glimepirida durante 24 meses dio lugar a un aumento de adenoma pancreático benigno formación que estaba relacionada con la dosis y se pensaba que era el resultado de estimulación pancreática. No se observó formación de adenoma en ratones a una dosis de 320 ppm en el pienso completo, o 46 a 54 mg / kg de peso corporal / día. Esto es alrededor de 35 veces La dosis máxima humana recomendada de 8 mg una vez al día basada en la superficie zona.
MUTAGÉNESIS: Glimepirida no fue mutagénica en un batería de in vitro y in vivo estudios de mutagenicidad (prueba de Ames, células somáticas mutación, aberración cromosómica, síntesis de ADN no programada y ratón prueba de micronúcleos).
Deterioro de la fertilidad: No hubo efecto de glimepirida en la fertilidad de ratones machos en animales expuestos hasta 2.500 mg / kg de cuerpo Peso (>1.700 veces La dosis máxima recomendada en humanos basada en la superficie zona). Glimepirida no tuvo efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra administrado hasta 4.000 mg / kg de peso corporal (aproximadamente 4.000 veces el máximo dosis recomendada en humanos basada en la superficie).
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
Todos los embarazos tienen un riesgo de antecedentes de defectos de nacimiento, pérdida u otro resultado adverso independientemente de la exposición al medicamento. Este trasfondo el riesgo aumenta en los embarazos complicados por la hiperglucemia y puede ser disminución con un buen control metabólico. Es esencial para los pacientes con diabetes o antecedentes de diabetes gestacional para mantener un buen control metabólico antes de la concepción y durante todo el embarazo. Monitorización cuidadosa de la glucosa el control Es esencial en tales pacientes. La mayoría de los expertos recomiendan que la insulina monoterapia debe utilizarse durante el embarazo para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cerca posible a lo normal como sea posible. AVANDARYL sólo debe utilizarse durante el embarazo si la beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto
Datos Humanos
No hay ensayos adecuados y bien controlados con AVANDARYL o sus componentes individuales en mujeres embarazadas. Rosiglitazona ha se ha reportado que atraviesa la placenta humana y es detectable en el tejido fetal. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.
Estudios En Animales
No se han realizado estudios en animales con AVANDARYL. El los siguientes datos se basan en los resultados de los estudios realizados con rosiglitazona o glimepirida individualmente.
Rosiglitazona: No hubo efecto sobre la implantación o el embrión con tratamiento con rosiglitazona durante el embarazo temprano en ratas, pero el tratamiento durante la gestación Media-tardía se asoció w
EFECTOS SECUNDARIOS
Las siguientes reacciones adversas se discuten en más detalle en otra parte del etiquetado:
- Insuficiencia Cardiaca Con Rosiglitazona
- Acontecimientos Adversos Cardiovasculares Mayores
- Hipoglicemia
- Edema
- Aumento De Peso
- Efectos Hepáticos
- Edema Macular
- Fractura
- Reacciones De Hipersensibilidad
- Efectos Hematológicos
- Anemia Hemolítica
- Aumento del riesgo de mortalidad Cardiovascular Medicamentos Con Sulfonilurea
- Ovulación
Experiencia En Ensayos Clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones variables, tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de el medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Pacientes con un control glucémico inadecuado en la dieta y Ejercicio
En la Tabla 3 se resumen los acontecimientos adversos frecuencia ≥ 5% en cualquier grupo de tratamiento en las 28 semanas, doble ciego ensayo de AVANDARYL en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlado en la dieta y el ejercicio. Los pacientes de este ensayo se iniciaron en AVANDARYL 4 mg/1 mg, 4 mg de rosiglitazona, o glimepiride 1 mg. Las dosis podrían ser aumento a intervalos de 4 semanas para alcanzar una dosis diaria total máxima de 4 mg/4 mg u 8 mg/4 mg para AVANDARYL, 8 mg de rosiglitazona como monoterapia, o 4 mg para glimepirida en monoterapia.
Tabla 3: reacciones adversas (≥5% en
Grupo de tratamiento) notificado por pacientes con control glucémico inadecuado en la dieta
y ejercicio en un ensayo clínico doble ciego de 28 semanas de AVANDARYL
Términos Preferidos | Glimepirida En Monoterapia N = 222 % |
Rosiglitazona En Monoterapia N = 230 % |
AVANDARYL 4 mg / 4 mg N = 224 % |
AVANDARYL 8 mg / 4 mg N = 218 % |
Dolor | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
Nasofaringitis | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
Hipertensión | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
HipoglicemiaNaciones | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
Naciones Según lo documentado por los síntomas y una puntuación en el dedo medición de glucosa en sangre < 50 mg / dL. |
Se informó que la hipoglucemia era generalmente leve a moderada en intensidad y ninguno de los eventos reportados de hipoglucemia resultó en retirada del juicio. Hipoglucemia que requiere tratamiento parenteral (es decir, glucosa intravenosa o inyección de glucagón) se observó en 3 (0,7%) pacientes tratados con AVANDARYL.
El Edema fue reportado por el 3,2% de los pacientes con AVANDARYL, 3,0% en monoterapia con rosiglitazona y 2,3% en monoterapia con glimepirida.
Se observó insuficiencia cardiaca congestiva en 1 (0,2%) paciente tratados con AVANDARYL y en 1 (0,4%) paciente tratado con rosiglitazona en monoterapia.
Pacientes Tratados Con Rosiglitazona Añadida A Sulfonilurea Monoterapia Y Otras Experiencias Con Rosiglitazona O Glimepirida
Ensayos en los que se utilizó rosiglitazona en combinación con la sulfonilurea proporciona apoyo para el uso de AVANDARYL. Datos de reacciones adversas estos ensayos, además de las reacciones adversas notificadas con el uso de el tratamiento con rosiglitazona y glimepirida se presenta a continuación.
Rosiglitazona: Las experiencias adversas más comunes con rosiglitazona en monoterapia ( ≥ 5%) fueron infección, lesión y dolor de cabeza. En general, los tipos de experiencias adversas las reacciones notificadas al añadir rosiglitazona a una sulfonilurea fueron similares a las observadas durante monoterapia con rosiglitazona. En ensayos controlados de terapia de combinación con sulfonilureas, síntomas hipoglucémicos leves a moderados, que parecen ser dosis, se notificaron. Pocos pacientes fueron retirados por hipoglucemia (<1%) y pocos episodios de hipoglucemia fueron considerados graves ( < 1%).
Los eventos de anemia y edema tendieron a ser reportados más frecuentemente a dosis más altas, y fueron generalmente de leve a moderada en gravedad y normalmente no requirió la interrupción del tratamiento con rosiglitazona.
El Edema fue reportado por el 4,8% de los pacientes que recibieron rosiglitazona en comparación con el 1,3% con placebo y el 1,0% con sulfonilurea monoterapia. La tasa de notificación de edema fue mayor con 8 mg de rosiglitazona añadido a una sulfonilurea (12,4%) en comparación con otras combinaciones, con el a excepción de insulina. La Anemia fue reportada por el 1,9% de los pacientes que recibieron rosiglitazona comparado con el 0,7% con placebo, el 0,6% con sulfonilurea en monoterapia, y 2,3% en rosiglitazona en combinación con una sulfonilurea. En general, el tipos de reacciones adversas notificadas cuando se añadió rosiglitazona a las sulfonilurea fueron similares a las de la monoterapia con rosiglitazona.
En ensayos de dosis fija, doble ciego, de 26 semanas de duración, el edema fue se notificaron con mayor frecuencia en la combinación de rosiglitazona más insulina ensayos clínicos (insulina, 5,4%, y rosiglitazona en combinación con insulina, 14,7%). Se han notificado casos de Nueva aparición o exacerbación de insuficiencia cardíaca congestiva en tasas de 1% Para insulina sola, y 2% (4 mg) y 3% (8 mg) para insulina en combinación con rosiglitazona.
Ensayo a largo plazo de rosiglitazona en monoterapia: Un En un ensayo de 4 a 6 años (ADOPT) se comparó el uso de rosiglitazona (n = 1.456), glyburide (n = 1,441) y metformina (n = 1,454) como monoterapia en pacientes recientemente diagnosticados con diabetes tipo 2 que no fueron tratados previamente con medicación antidiabética. La tabla 4 presenta las reacciones adversas sin tener en cuenta causalidad, las tasas se expresan por 100 pacientes-año (PY) de exposición a la cuenta para las diferencias en la exposición a los medicamentos del ensayo en los 3 tratamientos grupo.
En ADOPT, se notificaron fracturas en un mayor número de mujeres tratadas con rosiglitazona (9,3%, 2,7/100 pacientes-año) en comparación con gliburida (3,5%, 1,3/100 paciente-año) o metformina (5,1%, 1,5/100 pacientes-años). La mayoría de las fracturas en las mujeres que recibieron se notificaron casos de rosiglitazona en la parte superior del brazo, la mano y el pie. Lo observado la incidencia de fracturas en los pacientes varones fue similar entre los 3 tratamientos grupo.
Tabla 4: reacciones adversas durante el tratamiento [≥5
Acontecimientos / 100 pacientes-Año (PY)] en cualquier grupo de tratamiento notificado en
Ensayo clínico a 6 años de rosiglitazona en monoterapia (adoptar)
Términos Preferidos | Rosiglitazona N = 1.456 PY = 4.954 |
Gliburida N = 1.441 PY = 4.244 |
Metformina N = 1.454 PY = 4.906 |
Nasofaringitis | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Dolor de espalda | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Hipertensión | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infección del tracto respiratorio superior | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hipoglicemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Diarrea | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Ensayo a largo plazo de rosiglitazona como terapia de combinación (registro): REGISTRO (Rosiglitazone Los resultados cardiacos y la regulación de la glucemia en la Diabetes) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, Abierto, de no inferioridad en sujetos con diabetes tipo 2 no controlada adecuadamente con dosis máximas de metformina o sulfonilurea (gliburida, gliclazida o glimepirida) para comparar el tiempo con alcanzar la variable cardiovascular combinada de muerte cardiovascular o hospitalización cardiovascular entre pacientes aleatorizados a la adición de rosiglitazona frente a metformina o sulfonilurea. El ensayo incluyó pacientes que han fracasado la metformina o la sulfonilurea en monoterapia, aquellos que han fracasado la metformina (n = 2.222) fueron aleatorizados para recibir rosiglitazona adicional (n = 1.117) o sulfonilurea adicional (n = 1.105), y aquellos que fallaron sulfonilurea (n = 2.225) fueron aleatorizados para recibir rosiglitazona adicional (n = 1.103) o metformina añadida (n = 1.122). Los pacientes fueron tratados con un objetivo de HbA1c ≤ 7% durante todo el juicio
La edad media de los pacientes en este ensayo fue de 58 años52, % fueron del sexo masculino, y la duración media del seguimiento fue de 5,5 años. Rosiglitazona no inferioridad demostrada con respecto al control activo para la variable principal de valoración: hospitalización cardiovascular o muerte cardiovascular (HR 0,99, IC 95% : 0.85-1.16). No hubo diferencias significativas entre los grupos de secundaria extremos con la excepción de la insuficiencia cardíaca congestiva (ver Tabla 5). El la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva fue significativamente mayor entre los pacientes aleatorizado a rosiglitazona.
Tabla 5: resultados cardiovasculares (CV) para el registro
Prueba
Variable Principal | Rosiglitazona N = 2.220 |
Control Activo N = 2.227 |
Hazard Ratio | IC del 95% |
Muerte CV u hospitalización CV | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Variable Secundaria | ||||
Muerte por cualquier causa | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
Muerte CV | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
Infarto de miocardio | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Trazo | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
Muerte CV, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Insuficiencia cardíaca | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Hubo un aumento de la incidencia de fracturas óseas para sujetos aleatorizados a rosiglitazona además de metformina o sulfonilurea en comparación con aquellos aleatorizados a metformina más sulfonilurea (8,3% frente a 5.3%). La mayoría de las fracturas se notificaron en las extremidades superiores y distales inferiores extremidad. El riesgo de fractura parecía ser mayor en las mujeres en relación con control (11,5% frente a 6,3%), que en los hombres en relación con el control (5,3% frente a 4.3%). Se necesitan datos adicionales para determinar si existe un aumento riesgo de fractura en varones tras un periodo de seguimiento más largo.
Glimepirida: Aproximadamente 2.800 pacientes con la diabetes tipo 2 ha sido tratada con glimepirida en los ensayos clínicos controlados. prueba. En estos ensayos, aproximadamente 1,700 pacientes fueron tratados con glimepirida durante al menos 1 año.
En la tabla 6 se resumen las reacciones adversas, hipoglucemia, que se informó en 11 ensayos combinados controlados con placebo, si se considera que está posible o probablemente relacionado con el estudio medicamento. La duración del tratamiento osciló entre 13 semanas y 12 meses. Términos que representan aquellos que ocurrieron con una incidencia ≥ 5% entre pacientes tratados con glimepirida y más frecuentemente que en los pacientes que recibieron placebo.
Tabla 6: Once Ensayos Combinados Controlados Con Placebo
De 13 semanas a 12 meses: eventos adversos (excluyendo hipoglucemia)
Que ocurre en ≥ 5% de los pacientes tratados con glimepirida y en
Incidencia Que Con PlaceboNaciones
Términos Preferidos | Glimepirida N = 745 % |
Placebo N = 294 % |
Dolor | 8.2 | 7.8 |
Lesiones accidentalesb | 5.8 | 3.4 |
Síndrome de la gripe | 5.4 | 4.4 |
Náuseas | 5.0 | 3.4 |
Mareos | 5.0 | 2.4 |
Naciones Las dosis de glimepirida oscilan entre 1 y 16 mg
administrado diariamente. b Información insuficiente para determinar si alguno de los las lesiones accidentales se asociaron con hipoglucemia. |
Hipoglicemia: En un aleatorizado, doble ciego, ensayo en monoterapia controlado con placebo de 14 semanas de duración, la terapia con sulfonilurea se sometió a un período de lavado de 3 semanas y luego se aleatorizaron para glimepirida 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. Pacientes aleatorizados a glimepirida 4 mg se sometió a un ajuste forzado de la dosis de 8 mg desde una dosis inicial de 1 mg hasta dosis toleradas. La incidencia global de una posible hipoglucemia (definida por la presencia de al menos un síntoma que el investigador creía que podría ser en relación con la hipoglucemia, no se requirió una medición concurrente de glucosa). 4% para glimepirida 1 mg, 17% para glimepirida 4 mg, 16% para glimepirida 8 mg, y 0% para placebo. Todos estos eventos fueron auto-tratados
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo ensayo en monoterapia de 22 semanas de duración, los pacientes recibieron una dosis inicial de 1 mg de glimepirida o placebo al día. Se ajustó la dosis de glimepirida a un objetivo de glucosa plasmática en ayunas de 90 a 150 mg / dL. Dosis diarias finales de glimepirida eran 1, 2, 3, 4, 6, o 8 mg. La incidencia global de posibles hipoglucemia (como se definió anteriormente para el ensayo de 14 semanas) para glimepirida versus el placebo fue del 19,7% frente al 3,2%. Todos estos eventos fueron auto-tratados.
Aumento De Peso: Glimepirida, como todas las sulfonilureas, puede causar aumento de peso.
Reacciones Alérgicas: En ensayos clínicos, alérgicos reacciones, tales como Prurito, eritema, urticaria y erupciones maculopapulares, ocurridas en menos del 1% de los pacientes tratados con glimepirida paciente. Estos pueden resolverse a pesar de continuar el tratamiento con glimepirida. Alli son informes postcomercialización de reacciones alérgicas más graves (por ejemplo, disnea, hipotensión, shock).
Anomalías De Laboratorio
Rosiglitazona
Hematológico: Disminución de la hemoglobina media y el hematocrito se produjo de forma relacionada con la dosis en pacientes adultos tratados con rosiglitazona (disminución media en ensayos individuales de hasta 1.0 g / dL hemoglobina y hasta 3.3% hematocrito). Los cambios se produjeron principalmente durante los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con rosiglitazona o tras un aumento de dosis de rosiglitazona. El curso del tiempo y la magnitud de los descensos fueron similares en pacientes tratados con una combinación de rosiglitazona y otros agentes hipoglucemiantes o monoterapia con rosiglitazona. Sangre blanca los recuentos celulares también disminuyeron ligeramente en pacientes adultos tratados con rosiglitazona. La disminución de los parámetros hematológicos puede estar relacionada con un aumento volumen plasmático observado con el tratamiento con rosiglitazona
Lípido: Se han observado cambios en los lípidos séricos tras el tratamiento con rosiglitazona en adultos.
Niveles Séricos De Transaminasas: En preaprobación ensayos clínicos en 4.598 pacientes tratados con rosiglitazona aproximadamente 3.600 pacientes-Año de exposición, no hubo evidencia de hepatotoxicidad inducida por fármacos.
En ensayos controlados previos a la aprobación, el 0,2% de los pacientes tratados con rosiglitazona presentaron elevaciones reversibles de ALT > 3 veces La límite de la normalidad comparado con el 0,2% con placebo y el 0,5% con comparadores activos. Los aumentos de ALT en pacientes tratados con rosiglitazona fueron reversibles. Se encontró hiperbilirrubinemia en el 0,3% de los pacientes tratados con rosiglitazona comparado con el 0,9% tratado con placebo y el 1% en pacientes tratados con comparadores. En los ensayos clínicos previos a la aprobación, no hubo casos de reacciones idiosincrásicas del fármaco que conducen a insuficiencia hepática.
En el ensayo ADOPT de 4 a 6 años, los pacientes tratados con rosiglitazona (4.954 pacientes-años de exposición), gliburida (4.244 pacientes-años de exposición) metformina (4.906 pacientes-Año de exposición) como monoterapia tuvieron la la misma tasa de aumento de ALT a > 3 veces el límite superior de la normalidad (0,3 por 100 pacientes - años de exposición).
En el ensayo RECORD, los pacientes aleatorizados a rosiglitazona además de metformina o sulfonilurea (exposición de 10.849 pacientes-año) y metformina más sulfonilurea (10.209 pacientes-Año de exposición) tuvieron una tasa de ALT aumento a ≥ 3 veces el límite superior de la normalidad de aproximadamente 0,2 y 0,3 por 100 pacientes-Año de exposición, respectivamente.
Glimepirida: Niveles De Transaminasas Séricas: En 11 ensayos combinados controlados con placebo de glimepirida, 1,9% de los tratados con glimepirida los pacientes y el 0,8% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron ALT sérica > 2 veces límite superior del rango de referencia.
Experiencia Postcomercialización
Además de las reacciones adversas notificadas en ensayos, los eventos descritos a continuación se han identificado durante la aprobación posterior uso de AVANDARYL o sus componentes individuales. Porque estos eventos son reportados voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer siempre una relación causal a la exposición a las drogas.
Rosiglitazona: En pacientes que reciben tratamiento con tiazolidindiona, acontecimientos adversos con o sin desenlace mortal, potencialmente relacionados con el volumen expansión (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar y derrames pleurales) han sido reportados.
Hay informes postcomercialización con rosiglitazona de hepatitis, elevación de las enzimas hepáticas a 3 o más veces el límite superior de insuficiencia normal y hepática con y sin desenlace mortal, aunque causalidad no se ha establecido.
Hay informes postcomercialización con rosiglitazona de erupción, prurito, urticaria, angioedema, reacción anafiláctica, Stevens-Johnson síndrome y nueva aparición o empeoramiento de la diabetes edema macular con disminución de la agudeza visual.
Glimepirida
- Reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson
- Anemia hemolítica en pacientes con y sin G6PD deficiencia
- Deterioro de la función hepática (p. ej. con colestasis y ictericia), así como hepatitis, que puede evolucionar a insuficiencia hepática
- Porfiria cutánea tardía, reacciones de fotosensibilidad y vasculitis alérgica
- Leucopenia, agranulocitosis, anemia aplásica y pancitopenia
- Trombocitopenia (incluyendo casos graves con placas menos de 10.000 / µL) y púrpura trombocitopénica
- Reacciones hepáticas de porfiria y reacciones similares a disulfiram
- Hiponatremia y síndrome de antidiurético inadecuado reserva hormonal (SIADH), con mayor frecuencia en pacientes que están tomando otros medicamentos o que tienen afecciones médicas que se sabe que causan hiponatremia o aumentan la liberación de la hormona antidiurética
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Fármacos Metabolizados Por El Citocromo P450
Rosiglitazona: Un inhibidor del CYP2C8 (p. ej., gemfibrozilo) puede aumentar el AUC de rosiglitazona y de un inductor del CYP2C8 (por ejemplo, rifampicina) puede disminuir el AUC de rosiglitazona. Por lo tanto, si un inhibidor o un inductor de CYP2C8 se inicia o se interrumpe durante el tratamiento con rosiglitazona, pueden ser necesarios cambios en el tratamiento de la diabetes respuesta.
Una interacción potencial entre miconazol oral y se han notificado agentes hipoglucemiantes que conducen a hipoglucemia grave. Si esta interacción también ocurre con las preparaciones IV, tópicas o vaginales de no se conoce miconazol. Interacciones potenciales de glimepirida con otros medicamentos metabolizado por el citocromo P450 2C9 también incluyen fenitoína, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno y ácido mefenámico.
Glimepirida: Puede haber una interacción entre glimepirida e inhibidores (p. ej., fluconazol) e inductores (p. ej., rifampicina) de CYP 2C9. Fluconazol puede inhibir el metabolismo de glimepirida, causando aumento de las concentraciones plasmáticas de glimepirida que puede provocar hipoglucemia. Rifampicina puede inducir el metabolismo de glimepirida, causando disminución del plasma concentraciones de glimepirida que pueden provocar un empeoramiento del control glucémico.
Medicamentos Que Afectan El Metabolismo De La Glucosa
Una serie de medicamentos afectan el metabolismo de la glucosa y pueden requiere un ajuste de la dosis de glimepirida y, en particular, una estrecha monitorización para hipoglucemia o empeoramiento del control glucémico.
. Cuando estos medicamentos se administran a un paciente que recibe AVANDARYL, supervise al paciente de cerca para la hipoglucemia. Cuando estos medicamentos se retiran de un paciente que recibe AVANDARYL, controlar el paciente de cerca para el empeoramiento del control glucémico
Los siguientes son ejemplos de medicamentos que pueden reducir el efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas, incluida la glimepirida, empeoramiento del control glucémico: danazol, glucagón, somatropina, inhibidores de la proteasa, medicamentos antipsicóticos atípicos (e.g., olanzapina y clozapina), barbitúricos, diazóxido, laxantes, rifampicina, tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, hormonas tiroideas, estrógenos, oral anticonceptivos, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos (e.g., epinefrina, albuterol, y terbutalina), e isoniazida. Cuando estos medicamentos son administrar a un paciente que esté recibiendo AVANDARYL, empeoramiento del control glucémico. Cuando estos medicamentos se retiran de un paciente recibir AVANDARYL, controlar al paciente de cerca para la hipoglucemia
Los betabloqueantes, la clonidina y la reserpina pueden llevar a potenciación o debilitamiento del efecto hipoglucemiante de glimepirida.
Tanto la ingesta aguda como la crónica de alcohol pueden potenciar o debilitar la acción reductora de glucosa de la glimepirida de forma impredecible.
Los signos de hipoglucemia pueden ser reducidos o ausentes en pacientes que toman medicamentos simpaticolíticos como betabloqueantes, clonidina, guanetidina y reserpina.
Miconazol
Una posible interacción entre miconazol oral y se han notificado sulfonilureas que conducen a hipoglucemia grave. Si esto se desconoce la interacción con otras formas de dosificación de miconazol.
Administración Concomitante De Colesevelam
Colesevelam puede reducir la concentración plasmática máxima y exposición total de glimepirida cuando ambos se administran conjuntamente. Obstante, la absorción no se reduce cuando se administra glimepirida 4 horas antes de colesevelam. Por lo tanto, AVANDARYL debe administrarse al menos 4 horas antes a colesevelam.
Embarazo Categoría C
Todos los embarazos tienen un riesgo de antecedentes de defectos de nacimiento, pérdida u otro resultado adverso independientemente de la exposición al medicamento. Este trasfondo el riesgo aumenta en los embarazos complicados por la hiperglucemia y puede ser disminución con un buen control metabólico. Es esencial para los pacientes con diabetes o antecedentes de diabetes gestacional para mantener un buen control metabólico antes de la concepción y durante todo el embarazo. Monitorización cuidadosa de la glucosa el control Es esencial en tales pacientes. La mayoría de los expertos recomiendan que la insulina monoterapia debe utilizarse durante el embarazo para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cerca posible a lo normal como sea posible. AVANDARYL sólo debe utilizarse durante el embarazo si la beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto
Datos Humanos
No hay ensayos adecuados y bien controlados con AVANDARYL o sus componentes individuales en mujeres embarazadas. Rosiglitazona ha se ha reportado que atraviesa la placenta humana y es detectable en el tejido fetal. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.
Estudios En Animales
No se han realizado estudios en animales con AVANDARYL. El los siguientes datos se basan en los resultados de los estudios realizados con rosiglitazona o glimepirida individualmente.
Rosiglitazona: No hubo efecto sobre la implantación o el embrión con tratamiento con rosiglitazona durante el embarazo temprano en ratas, pero el tratamiento durante la gestación Media-tardía se asoció con muerte y crecimiento fetal retraso en ratas y conejos. No se observó teratogenicidad a dosis hasta 3 mg/kg en ratas y 100 mg / kg en conejos (aproximadamente 20 y 75 veces AUC humana a la dosis diaria máxima recomendada en humanos, respectivamente). Rosiglitazona causó patología placentaria en ratas (3 mg / kg / día). Tratamiento de ratas durante la gestación a través de la lactancia tamaño reducido de la camada, neonatal viabilidad, y crecimiento postnatal, con retardo del crecimiento reversible después pubertad. Para efectos sobre la placenta, el embrión / feto y la descendencia, el la dosis sin efecto fue 0.2 mg/kg/día en ratas y 15 mg/kg/día en conejos. Estos los niveles sin efecto son aproximadamente 4 veces el AUC en humanos al máximo recomendado dosis diaria humana. La rosiglitazona redujo el número de implantes uterinos y crías vivas cuando ratas hembras jóvenes fueron tratadas con 40 mg / kg / día a partir de 27 días de edad hasta la madurez sexual (aproximadamente 68 veces el AUC dosis diaria máxima recomendada). El nivel sin efecto fue de 2 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces el AUC en humanos a la dosis diaria máxima recomendada). Alli no tuvo efecto sobre la supervivencia o el crecimiento prenatal o postnatal
Glimepirida: En los estudios en animales no hubo aumento de anomalías congénitas, pero un aumento de muertes fetales ocurrió en ratas y conejos a dosis de glimepirida 50 veces (ratas) y 0.1 veces (conejos) la dosis máxima recomendada en humanos (basada en la superficie corporal). Esta fetotoxicidad, observado solo en dosis que inducen hipoglucemia materna, se cree que es directamente relacionado con la acción farmacológica (hipoglucémica) de la glimepirida y se ha observado de manera similar con otras sulfonilureas.
Efectos No Teratogénicos: Prolongada grave se ha notificado hipoglucemia (4 a 10 días) en neonatos nacidos de madres recibir una sulfonilurea en el momento del parto.
Las siguientes reacciones adversas se discuten en más detalle en otra parte del etiquetado:
- Insuficiencia Cardiaca Con Rosiglitazona
- Acontecimientos Adversos Cardiovasculares Mayores
- Hipoglicemia
- Edema
- Aumento De Peso
- Efectos Hepáticos
- Edema Macular
- Fractura
- Reacciones De Hipersensibilidad
- Efectos Hematológicos
- Anemia Hemolítica
- Aumento del riesgo de mortalidad Cardiovascular Medicamentos Con Sulfonilurea
- Ovulación
Experiencia En Ensayos Clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones variables, tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de el medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Pacientes con un control glucémico inadecuado en la dieta y Ejercicio
En la Tabla 3 se resumen los acontecimientos adversos frecuencia ≥ 5% en cualquier grupo de tratamiento en las 28 semanas, doble ciego ensayo de AVANDARYL en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlado en la dieta y el ejercicio. Los pacientes de este ensayo se iniciaron en AVANDARYL 4 mg/1 mg, 4 mg de rosiglitazona, o glimepiride 1 mg. Las dosis podrían ser aumento a intervalos de 4 semanas para alcanzar una dosis diaria total máxima de 4 mg/4 mg u 8 mg/4 mg para AVANDARYL, 8 mg de rosiglitazona como monoterapia, o 4 mg para glimepirida en monoterapia.
Tabla 3: reacciones adversas (≥5% en
Grupo de tratamiento) notificado por pacientes con control glucémico inadecuado en la dieta
y ejercicio en un ensayo clínico doble ciego de 28 semanas de AVANDARYL
Términos Preferidos | Glimepirida En Monoterapia N = 222 % |
Rosiglitazona En Monoterapia N = 230 % |
AVANDARYL 4 mg / 4 mg N = 224 % |
AVANDARYL 8 mg / 4 mg N = 218 % |
Dolor | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
Nasofaringitis | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
Hipertensión | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
HipoglicemiaNaciones | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
Naciones Según lo documentado por los síntomas y una puntuación en el dedo medición de glucosa en sangre < 50 mg / dL. |
Se informó que la hipoglucemia era generalmente leve a moderada en intensidad y ninguno de los eventos reportados de hipoglucemia resultó en retirada del juicio. Hipoglucemia que requiere tratamiento parenteral (es decir, glucosa intravenosa o inyección de glucagón) se observó en 3 (0,7%) pacientes tratados con AVANDARYL.
El Edema fue reportado por el 3,2% de los pacientes con AVANDARYL, 3,0% en monoterapia con rosiglitazona y 2,3% en monoterapia con glimepirida.
Se observó insuficiencia cardiaca congestiva en 1 (0,2%) paciente tratados con AVANDARYL y en 1 (0,4%) paciente tratado con rosiglitazona en monoterapia.
Pacientes Tratados Con Rosiglitazona Añadida A Sulfonilurea Monoterapia Y Otras Experiencias Con Rosiglitazona O Glimepirida
Ensayos en los que se utilizó rosiglitazona en combinación con la sulfonilurea proporciona apoyo para el uso de AVANDARYL. Datos de reacciones adversas estos ensayos, además de las reacciones adversas notificadas con el uso de el tratamiento con rosiglitazona y glimepirida se presenta a continuación.
Rosiglitazona: Las experiencias adversas más comunes con rosiglitazona en monoterapia ( ≥ 5%) fueron infección, lesión y dolor de cabeza. En general, los tipos de experiencias adversas las reacciones notificadas al añadir rosiglitazona a una sulfonilurea fueron similares a las observadas durante monoterapia con rosiglitazona. En ensayos controlados de terapia de combinación con sulfonilureas, síntomas hipoglucémicos leves a moderados, que parecen ser dosis, se notificaron. Pocos pacientes fueron retirados por hipoglucemia (<1%) y pocos episodios de hipoglucemia fueron considerados graves ( < 1%).
Los eventos de anemia y edema tendieron a ser reportados más frecuentemente a dosis más altas, y fueron generalmente de leve a moderada en gravedad y normalmente no requirió la interrupción del tratamiento con rosiglitazona.
El Edema fue reportado por el 4,8% de los pacientes que recibieron rosiglitazona en comparación con el 1,3% con placebo y el 1,0% con sulfonilurea monoterapia. La tasa de notificación de edema fue mayor con 8 mg de rosiglitazona añadido a una sulfonilurea (12,4%) en comparación con otras combinaciones, con el a excepción de insulina. La Anemia fue reportada por el 1,9% de los pacientes que recibieron rosiglitazona comparado con el 0,7% con placebo, el 0,6% con sulfonilurea en monoterapia, y 2,3% en rosiglitazona en combinación con una sulfonilurea. En general, el tipos de reacciones adversas notificadas cuando se añadió rosiglitazona a las sulfonilurea fueron similares a las de la monoterapia con rosiglitazona.
En ensayos de dosis fija, doble ciego, de 26 semanas de duración, el edema fue se notificaron con mayor frecuencia en la combinación de rosiglitazona más insulina ensayos clínicos (insulina, 5,4%, y rosiglitazona en combinación con insulina, 14,7%). Se han notificado casos de Nueva aparición o exacerbación de insuficiencia cardíaca congestiva en tasas de 1% Para insulina sola, y 2% (4 mg) y 3% (8 mg) para insulina en combinación con rosiglitazona.
Ensayo a largo plazo de rosiglitazona en monoterapia: Un En un ensayo de 4 a 6 años (ADOPT) se comparó el uso de rosiglitazona (n = 1.456), glyburide (n = 1,441) y metformina (n = 1,454) como monoterapia en pacientes recientemente diagnosticados con diabetes tipo 2 que no fueron tratados previamente con medicación antidiabética. La tabla 4 presenta las reacciones adversas sin tener en cuenta causalidad, las tasas se expresan por 100 pacientes-año (PY) de exposición a la cuenta para las diferencias en la exposición a los medicamentos del ensayo en los 3 tratamientos grupo.
En ADOPT, se notificaron fracturas en un mayor número de mujeres tratadas con rosiglitazona (9,3%, 2,7/100 pacientes-año) en comparación con gliburida (3,5%, 1,3/100 paciente-año) o metformina (5,1%, 1,5/100 pacientes-años). La mayoría de las fracturas en las mujeres que recibieron se notificaron casos de rosiglitazona en la parte superior del brazo, la mano y el pie. Lo observado la incidencia de fracturas en los pacientes varones fue similar entre los 3 tratamientos grupo.
Tabla 4: reacciones adversas durante el tratamiento [≥5
Acontecimientos / 100 pacientes-Año (PY)] en cualquier grupo de tratamiento notificado en
Ensayo clínico a 6 años de rosiglitazona en monoterapia (adoptar)
Términos Preferidos | Rosiglitazona N = 1.456 PY = 4.954 |
Gliburida N = 1.441 PY = 4.244 |
Metformina N = 1.454 PY = 4.906 |
Nasofaringitis | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Dolor de espalda | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Hipertensión | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infección del tracto respiratorio superior | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hipoglicemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Diarrea | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Ensayo a largo plazo de rosiglitazona como terapia de combinación (registro): REGISTRO (Rosiglitazone Los resultados cardiacos y la regulación de la glucemia en la Diabetes) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, Abierto, de no inferioridad en sujetos con diabetes tipo 2 no controlada adecuadamente con dosis máximas de metformina o sulfonilurea (gliburida, gliclazida o glimepirida) para comparar el tiempo con alcanzar la variable cardiovascular combinada de muerte cardiovascular o hospitalización cardiovascular entre pacientes aleatorizados a la adición de rosiglitazona frente a metformina o sulfonilurea. El ensayo incluyó pacientes que han fracasado la metformina o la sulfonilurea en monoterapia, aquellos que han fracasado la metformina (n = 2.222) fueron aleatorizados para recibir rosiglitazona adicional (n = 1.117) o sulfonilurea adicional (n = 1.105), y aquellos que fallaron sulfonilurea (n = 2.225) fueron aleatorizados para recibir rosiglitazona adicional (n = 1.103) o metformina añadida (n = 1.122). Los pacientes fueron tratados con un objetivo de HbA1c ≤ 7% durante todo el juicio
La edad media de los pacientes en este ensayo fue de 58 años52, % fueron del sexo masculino, y la duración media del seguimiento fue de 5,5 años. Rosiglitazona no inferioridad demostrada con respecto al control activo para la variable principal de valoración: hospitalización cardiovascular o muerte cardiovascular (HR 0,99, IC 95% : 0.85-1.16). No hubo diferencias significativas entre los grupos de secundaria extremos con la excepción de la insuficiencia cardíaca congestiva (ver Tabla 5). El la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva fue significativamente mayor entre los pacientes aleatorizado a rosiglitazona.
Tabla 5: resultados cardiovasculares (CV) para el registro
Prueba
Variable Principal | Rosiglitazona N = 2.220 |
Control Activo N = 2.227 |
Hazard Ratio | IC del 95% |
Muerte CV u hospitalización CV | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Variable Secundaria | ||||
Muerte por cualquier causa | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
Muerte CV | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
Infarto de miocardio | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Trazo | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
Muerte CV, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Insuficiencia cardíaca | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Hubo un aumento de la incidencia de fracturas óseas para sujetos aleatorizados a rosiglitazona además de metformina o sulfonilurea en comparación con aquellos aleatorizados a metformina más sulfonilurea (8,3% frente a 5.3%). La mayoría de las fracturas se notificaron en las extremidades superiores y distales inferiores extremidad. El riesgo de fractura parecía ser mayor en las mujeres en relación con control (11,5% frente a 6,3%), que en los hombres en relación con el control (5,3% frente a 4.3%). Se necesitan datos adicionales para determinar si existe un aumento riesgo de fractura en varones tras un periodo de seguimiento más largo.
Glimepirida: Aproximadamente 2.800 pacientes con la diabetes tipo 2 ha sido tratada con glimepirida en los ensayos clínicos controlados. prueba. En estos ensayos, aproximadamente 1,700 pacientes fueron tratados con glimepirida durante al menos 1 año.
En la tabla 6 se resumen las reacciones adversas, hipoglucemia, que se informó en 11 ensayos combinados controlados con placebo, si se considera que está posible o probablemente relacionado con el estudio medicamento. La duración del tratamiento osciló entre 13 semanas y 12 meses. Términos que representan aquellos que ocurrieron con una incidencia ≥ 5% entre pacientes tratados con glimepirida y más frecuentemente que en los pacientes que recibieron placebo.
Tabla 6: Once Ensayos Combinados Controlados Con Placebo
De 13 semanas a 12 meses: eventos adversos (excluyendo hipoglucemia)
Que ocurre en ≥ 5% de los pacientes tratados con glimepirida y en
Incidencia Que Con PlaceboNaciones
Términos Preferidos | Glimepirida N = 745 % |
Placebo N = 294 % |
Dolor | 8.2 | 7.8 |
Lesiones accidentalesb | 5.8 | 3.4 |
Síndrome de la gripe | 5.4 | 4.4 |
Náuseas | 5.0 | 3.4 |
Mareos | 5.0 | 2.4 |
Naciones Las dosis de glimepirida oscilan entre 1 y 16 mg
administrado diariamente. b Información insuficiente para determinar si alguno de los las lesiones accidentales se asociaron con hipoglucemia. |
Hipoglicemia: En un aleatorizado, doble ciego, ensayo en monoterapia controlado con placebo de 14 semanas de duración, la terapia con sulfonilurea se sometió a un período de lavado de 3 semanas y luego se aleatorizaron para glimepirida 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. Pacientes aleatorizados a glimepirida 4 mg se sometió a un ajuste forzado de la dosis de 8 mg desde una dosis inicial de 1 mg hasta dosis toleradas. La incidencia global de una posible hipoglucemia (definida por la presencia de al menos un síntoma que el investigador creía que podría ser en relación con la hipoglucemia, no se requirió una medición concurrente de glucosa). 4% para glimepirida 1 mg, 17% para glimepirida 4 mg, 16% para glimepirida 8 mg, y 0% para placebo. Todos estos eventos fueron auto-tratados
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo ensayo en monoterapia de 22 semanas de duración, los pacientes recibieron una dosis inicial de 1 mg de glimepirida o placebo al día. Se ajustó la dosis de glimepirida a un objetivo de glucosa plasmática en ayunas de 90 a 150 mg / dL. Dosis diarias finales de glimepirida eran 1, 2, 3, 4, 6, o 8 mg. La incidencia global de posibles hipoglucemia (como se definió anteriormente para el ensayo de 14 semanas) para glimepirida versus el placebo fue del 19,7% frente al 3,2%. Todos estos eventos fueron auto-tratados.
Aumento De Peso: Glimepirida, como todas las sulfonilureas, puede causar aumento de peso.
Reacciones Alérgicas: En ensayos clínicos, alérgicos reacciones, tales como Prurito, eritema, urticaria y erupciones maculopapulares, ocurridas en menos del 1% de los pacientes tratados con glimepirida paciente. Estos pueden resolverse a pesar de continuar el tratamiento con glimepirida. Alli son informes postcomercialización de reacciones alérgicas más graves (por ejemplo, disnea, hipotensión, shock).
Anomalías De Laboratorio
Rosiglitazona
Hematológico: Disminución de la hemoglobina media y el hematocrito se produjo de forma relacionada con la dosis en pacientes adultos tratados con rosiglitazona (disminución media en ensayos individuales de hasta 1.0 g / dL hemoglobina y hasta 3.3% hematocrito). Los cambios se produjeron principalmente durante los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con rosiglitazona o tras un aumento de dosis de rosiglitazona. El curso del tiempo y la magnitud de los descensos fueron similares en pacientes tratados con una combinación de rosiglitazona y otros agentes hipoglucemiantes o monoterapia con rosiglitazona. Sangre blanca los recuentos celulares también disminuyeron ligeramente en pacientes adultos tratados con rosiglitazona. La disminución de los parámetros hematológicos puede estar relacionada con un aumento volumen plasmático observado con el tratamiento con rosiglitazona
Lípido: Se han observado cambios en los lípidos séricos tras el tratamiento con rosiglitazona en adultos.
Niveles Séricos De Transaminasas: En preaprobación ensayos clínicos en 4.598 pacientes tratados con rosiglitazona aproximadamente 3.600 pacientes-Año de exposición, no hubo evidencia de hepatotoxicidad inducida por fármacos.
En ensayos controlados previos a la aprobación, el 0,2% de los pacientes tratados con rosiglitazona presentaron elevaciones reversibles de ALT > 3 veces La límite de la normalidad comparado con el 0,2% con placebo y el 0,5% con comparadores activos. Los aumentos de ALT en pacientes tratados con rosiglitazona fueron reversibles. Se encontró hiperbilirrubinemia en el 0,3% de los pacientes tratados con rosiglitazona comparado con el 0,9% tratado con placebo y el 1% en pacientes tratados con comparadores. En los ensayos clínicos previos a la aprobación, no hubo casos de reacciones idiosincrásicas del fármaco que conducen a insuficiencia hepática.
En el ensayo ADOPT de 4 a 6 años, los pacientes tratados con rosiglitazona (4.954 pacientes-años de exposición), gliburida (4.244 pacientes-años de exposición) metformina (4.906 pacientes-Año de exposición) como monoterapia tuvieron la la misma tasa de aumento de ALT a > 3 veces el límite superior de la normalidad (0,3 por 100 pacientes - años de exposición).
En el ensayo RECORD, los pacientes aleatorizados a rosiglitazona además de metformina o sulfonilurea (exposición de 10.849 pacientes-año) y metformina más sulfonilurea (10.209 pacientes-Año de exposición) tuvieron una tasa de ALT aumento a ≥ 3 veces el límite superior de la normalidad de aproximadamente 0,2 y 0,3 por 100 pacientes-Año de exposición, respectivamente.
Glimepirida: Niveles De Transaminasas Séricas: En 11 ensayos combinados controlados con placebo de glimepirida, 1,9% de los tratados con glimepirida los pacientes y el 0,8% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron ALT sérica > 2 veces límite superior del rango de referencia.
Experiencia Postcomercialización
Además de las reacciones adversas notificadas en ensayos, los eventos descritos a continuación se han identificado durante la aprobación posterior uso de AVANDARYL o sus componentes individuales. Porque estos eventos son reportados voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer siempre una relación causal a la exposición a las drogas.
Rosiglitazona: En pacientes que reciben tratamiento con tiazolidindiona, acontecimientos adversos con o sin desenlace mortal, potencialmente relacionados con el volumen expansión (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar y derrames pleurales) han sido reportados.
Hay informes postcomercialización con rosiglitazona de hepatitis, elevación de las enzimas hepáticas a 3 o más veces el límite superior de insuficiencia normal y hepática con y sin desenlace mortal, aunque causalidad no se ha establecido.
Hay informes postcomercialización con rosiglitazona de erupción, prurito, urticaria, angioedema, reacción anafiláctica, Stevens-Johnson síndrome y nueva aparición o empeoramiento de la diabetes edema macular con disminución de la agudeza visual.
Glimepirida
- Reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson
- Anemia hemolítica en pacientes con y sin G6PD deficiencia
- Deterioro de la función hepática (p. ej. con colestasis y ictericia), así como hepatitis, que puede evolucionar a insuficiencia hepática
- Porfiria cutánea tardía, reacciones de fotosensibilidad y vasculitis alérgica
- Leucopenia, agranulocitosis, anemia aplásica y pancitopenia
- Trombocitopenia (incluyendo casos graves con placas menos de 10.000 / µL) y púrpura trombocitopénica
- Reacciones hepáticas de porfiria y reacciones similares a disulfiram
- Hiponatremia y síndrome de antidiurético inadecuado reserva hormonal (SIADH), con mayor frecuencia en pacientes que están tomando otros medicamentos o que tienen afecciones médicas que se sabe que causan hiponatremia o aumentan la liberación de la hormona antidiurética
Rosiglitazona
Se dispone de Datos limitados con con respecto a la sobredosis en humanos. En ensayos clínicos en voluntarios, rosiglitazona ha sido administrado en dosis orales únicas de hasta 20 mg y fue bien tolerar. En caso de sobredosis, se debe administrar un tratamiento de soporte adecuado. se iniciará según lo dictado por el estado clínico del paciente.
Glimepirida
Una sobredosis de glimepirida, como con otras sulfonilureas, pueden producir hipoglucemia severa. Episodios leves de la hipoglucemia se puede tratar con glucosa oral. Reacciones hipoglucémicas graves constituyen emergencias médicas que requieren tratamiento inmediato. Grave la hipoglucemia con coma, convulsiones o deterioro neurológico se puede tratar con glucagón o glucosa intravenosa. Observación permanente y medidas adicionales la ingesta de carbohidratos puede ser necesaria porque la hipoglucemia puede reaparecer después de aparente recuperación clínica.
Los perfiles lipídicos de rosiglitazona y glimepirida en un ensayo clínico de pacientes con un control glucémico inadecuado el ejercicio fue consistente con el perfil conocido de cada monoterapia. AVANDARYL se asoció con aumentos en HDL y LDL (3% a 4% para cada uno) y disminuciones en triglicéridos (-4%), que no se consideraron clínicamente significativos.
El patrón de cambios en las LDL y HDL después del tratamiento con rosiglitazona en pacientes tratados previamente con una sulfonilurea fue generalmente similares a los observados con rosiglitazona en monoterapia. Rosiglitazona la monoterapia se asoció con aumentos del colesterol total, LDL y HDL y disminuye en ácidos grasos libres. Los cambios en los triglicéridos durante el tratamiento con rosiglitazona fueron variables y generalmente no fueron estadísticamente diferentes de placebo o controles de gliburida.
En un ensayo de bioequivalencia de AVANDARYL 4 mg / 4 mg, área bajo la curva (AUC) y concentración máxima (Cmax) de rosiglitazona después de una dosis única de la combinación, Los comprimidos fueron bioequivalentes a 4 mg de rosiglitazona administrados concomitantemente con 4 mg de glimepirida condiciones de ayuno. El AUC de glimepirida tras una única administración en ayunas de 4 mg / 4 mg la dosis fue equivalente a la de glimepirida administrada concomitantemente con rosiglitazona, mientras que la Cmax fue un 13% menor cuando se administró como comprimido de combinación (Ver Tabla 7).
Tabla 7: parámetros farmacocinéticos de rosiglitazona
y Glimepirida (N = 28)
Parámetros (Unidades) | Rosiglitazona | Glimepirida | ||
Régimen A | Régimen B | Régimen A | Régimen B | |
AUC 0-inf (ng * h / mL) | 1,259(833-2,060) | 1,253(756-2,758) | 1,052(643-2,117) | 1,101(648-2,555) |
AUC0-t (ng * h / mL) | 1,231(810-2,019) | 1,224(744-2,654) | 944(511-1,898) | 1,038(606-2,337) |
Cmax (ng / mL) | 257(157-352) | 251(77.3-434) | 151(63.2-345) | 173(70.5-329) |
T½ (h) | 3.53(2.60-4.57) | 3.54(2.10-5.03) | 7.63(4.42-12.4) | 5.08(1.80-11.31) |
Tmax (h) | 1.00(0.48-3.02) | 0.98(0.48-5.97) | 3.02(1.50-8.00) | 2.53(1.00-8.03) |
AUC = área bajo la curva, Cmax = concentración máxima,
T½ = semivida terminal, Tmax = tiempo de concentración máxima. Régimen a = AVANDARYL 4 mg / 4 mg Comprimido, régimen B = dosis concomitante de a comprimido de 4 mg de rosiglitazona y comprimido de 4 mg de glimepirida. Datos presentados como media geométrica (intervalo), excepto T½ que se presenta como media aritmética (rango) y Tmax, que se presenta como mediana (rango). |
La tasa y el grado de absorción de ambos componente de rosiglitazona y componente de glimepirida de AVANDARYL cuando se toma con los alimentos fueron equivalentes a la velocidad y grado de absorción de rosiglitazona y glimepirida cuando se administra concomitantemente en comprimidos separados con alimentos.
Absorción
El AUC y Cmax de glimepirida aumentaron en un de forma proporcional a la dosis tras la administración de AVANDARYL 4 mg / 1 mg, 4 mg / 2 mg y 4 mg/4 mg. La administración de AVANDARYL en el estado fed resultó en ningún cambio en la exposición global de rosiglitazona, sin embargo, la Cmax de rosiglitazona disminuyó un 32% en comparación con el estado en ayunas. Había una aumento tanto del AUC (19%) como de la Cmax (55%) de glimepirida con alimentos en comparación con el estado de ayuno.
Rosiglitazona: La biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona es del 99%. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan aproximadamente 1 hora después dosificación. La Cmax y el AUC de rosiglitazona aumentan de forma proporcional a la dosis en el rango de dosis terapéuticas.
Glimepirida: Estudios con dosis orales únicas de glimepirida en sujetos sanos y con dosis orales múltiples en pacientes con la diabetes tipo 2 mostró concentraciones máximas del fármaco (Cmax) 2 a 3 horas después de la dosis. Cuando se administró glimepirida con las comidas, la Cmax media y el AUC disminuyeron en 8% y 9%, respectivamente.
Glimepirida no se acumula en el suero después de dosis múltiple. La farmacocinética de glimepirida no difiere entre sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2. Aclaramiento de glimepirida después de la administración oral no cambia en el rango de dosis de 1 mg a 8 mg, indica farmacocinética lineal.
En sujetos sanos, el intra e interindividual las variabilidades de los parámetros farmacocinéticos de glimepirida fueron del 15 al 23% y del 24%. al 29%, respectivamente.
Distribución
Rosiglitazona: El volumen oral medio (CV%) de la distribución (Vss/F) de rosiglitazona es de aproximadamente 17,6 litros (30%), en un análisis farmacocinético poblacional. Rosiglitazona es aproximadamente 99,8% se une a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina.
Glimepirida: Después de la administración intravenosa (IV) en sujetos sanos, el volumen de distribución (Vd) fue de 8,8 L (113 mL/kg), y el aclaramiento corporal total (CL) fue de 47,8 mL/min. La unión a proteínas fue mayor que 99.5%.
Metabolismo Y Excreción
Rosiglitazona: Rosiglitazona es ampliamente metabolizado sin ningún fármaco inalterado excretado en la orina. Las principales rutas de metabolismo fueron N-desmetilación e hidroxilación, seguido de conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos circulantes son considerablemente menos potente que el padre y, por lo tanto, no se espera que contribuya a la actividad sensibilizante a la insulina de rosiglitazona. In vitro los datos demuestran que rosiglitazona se metaboliza predominantemente por la isoenzima del citocromo P450 (CYP) 2C8, con CYP2C9 contribuyendo como una vía menor. Después de la administración oral o IV administración de [14Maleato de C] rosiglitazona, aproximadamente el 64% y el 23% del la dosis se eliminó en la orina y en las heces, respectivamente. El plasma semivida de [14C] el material relacionado osciló entre 103 y 158 horas. El la semivida de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis.
Glimepirida: Glimepirida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa después de una dosis intravenosa u oral. Principal metabolites are the cyclohexyl hydroxy methyl derivative (M1) and the carboxyl derivado (M2). El citocromo P450 2C9 está implicado en la biotransformación de glimepirida a M1. M1 se metaboliza posteriormente a M2 por uno o varios citosólicos enzima. M2 está inactivo. En animales, M1 posee aproximadamente 1/3 de la actividad farmacológica de glimepirida, pero no está claro si los resultados de M1 efectos clínicamente significativos sobre la glucosa en sangre en humanos.
Cuando [14C] glimepirida se administró por vía oral a 3 hombres sanos, aproximadamente el 60% de la radiactividad total fue se recuperó en la orina en 7 días. M1 y M2 representaron entre el 80% y el 90% de radioactividad recuperada en la orina. La proporción de M1 A M2 en la orina fue aproximadamente 3:2 en dos sujetos y 4:1 en un sujeto. Aproximadamente el 40% de la radiactividad total se recuperó en las heces y en M1 y M2 (predominantemente) representaron alrededor del 70% de eso recuperado en las heces. Ninguna droga de los padres fue recuperado de la orina o las heces. Después de la administración IV en pacientes, no se observó excreción biliar de glimepirida o de su metabolito M1.
Mar 2015.