Roglin

Roglin puede administrarse a una dosis inicial de 4 mg como una dosis diaria única o en 2 dosis divididas. En pacientes que no responden adecuadamente después de 8 a 12 semanas de tratamiento, la dosis se puede aumentar a 8 mg al día, según se determina reduciendo la glucosa plasmática en ayunas (FPG). Un aumento en la dosis de Roglin debe ir acompañado de un cuidadoso monitoreo de los eventos adversos relacionados con la retención de líquidos. Roglin puede tomarse con o sin alimentos.

La dosis diaria total de Roglin no debe exceder los 8 mg.

Los pacientes que reciben Roglin en combinación con otros agentes hipoglucemiantes pueden estar en riesgo de hipoglucemia y puede ser necesaria una reducción en la dosis del producto para el cuidado.

Poblaciones específicas de pacientes

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis cuando se usa Roglin como monoterapia en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que la metformina está contraindicada en tales pacientes, la administración concomitante de metformina y Roglin también está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Las enzimas hepáticas deben medirse antes de comenzar el tratamiento con Roglin. La terapia con Roglin no debe iniciarse si el paciente evidencia clínica de enfermedad hepática activa o aumento de los niveles séricos de transaminasas (ALT> 2.5 X límite superior de la normalidad al comienzo de la terapia). Después del inicio de Roglin, las enzimas hepáticas deben controlarse regularmente de acuerdo con el juicio clínico de los profesionales médicos.

Niños

Los datos no son suficientes para recomendar el uso pediátrico de Roglin.

Los siguientes efectos secundarios se explican en otra parte de la etiqueta:

• Insuficiencia cardíaca
• Eventos cardiovasculares adversos graves
• Edema
• Aumento de peso
• Efectos hepáticos
• Edema macular
• Fracturas
• Efectos hematológicos
• Ovulaciones

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Adultos

En estudios clínicos, aproximadamente 9.900 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados con Roglin.

Estudios a corto plazo con Roglin como monoterapia y en combinación con otros agentes hipoglucemiantes: La frecuencia y los tipos de eventos adversos informados como monoterapia en estudios clínicos a corto plazo con Roglin se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3: Efectos secundarios (≥5% en cada grupo de tratamiento) informados por los pacientes a corto plazo_a estudios clínicos doble ciego con Roglin como monoterapia

En general, los tipos de efectos secundarios, independientemente de la causalidad, que se informaron cuando se usó Roglin en combinación con una sulfonilurea o metformina, fueron similares a los de la monoterapia con Roglin.

Los eventos de anemia y edema tendieron a informarse con mayor frecuencia en dosis más altas y generalmente fueron leves a moderados y generalmente no requirieron suspender el tratamiento con Roglin.

Se informó anemia en estudios doble ciego en el 1.9% de los pacientes que recibieron Roglin como monoterapia, en comparación con el 0.7% con placebo, el 0.6% con sulfonilureas y el 2.2% con metformina. Los informes de anemia se compararon con la monoterapia con Roglin o en combinación con pacientes tratados con una combinación de Roglin y metformina (7.1%) y con una combinación de Roglin y una sulfonilurea más metformina (6.7%) con una sulfonilurea (2.3%) más grande. Los niveles más bajos de hemoglobina / hematocrito antes del tratamiento en pacientes que han participado en estudios clínicos con una combinación de metformina pueden haber contribuido a una mayor tasa de informes previos a la muerte en estos estudios.

En ensayos clínicos, se informó edema en el 4,8% de los pacientes que recibieron Roglin en monoterapia, en comparación con el 1,3% con placebo, el 1,0% con sulfonilureas y el 2,2% con metformina. La tasa de notificación de edema fue mayor (12.4%) en Roglin 8 mg en combinaciones de sulfonilurea que en otras combinaciones, con la excepción de la insulina. En el 14,7% de los pacientes que recibieron Roglin, se informó edema en los estudios de combinación de insulina, en comparación con el 5,4% con insulina sola. Los informes de un nuevo inicio o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca ocurrieron al 1% para la insulina sola y al 2% (4 mg) y al 3% (8 mg) para la insulina en combinación con Roglin.

Los estudios de terapia combinada controlada con sulfonilureas han informado síntomas hipoglucemiantes leves a moderados que parecen depender de la dosis. Pocos pacientes se consideraron graves sobre la hipoglucemia (<1%) y algunos episodios de hipoglucemia (<1%). La hipoglucemia fue el evento adverso más comúnmente reportado en los estudios de combinación de insulina de dosis fija, aunque pocos pacientes se retiraron debido a la hipoglucemia (4 de 408 para Roglin más insulina y 1 de 203 para insulina sola). Las tasas de hipoglucemia, confirmadas por la concentración de azúcar en la sangre capilares ≤ 50 mg / dL, fueron del 6% para la insulina sola y del 12% (4 mg) y del 14% (8 mg) para la insulina en combinación con Roglin.

Estudio a largo plazo con Roglin como monoterapia: Un estudio de 4 a 6 años (ADOPT) comparó el uso de Roglin (n = 1,456), gliburida (n = 1,441) y metformina (n = 1,454) como monoterapia en pacientes que recientemente tenían diabetes tipo -2 fue diagnosticada que no había sido previamente tratado con medicamentos antidiabéticos. La Tabla 4 muestra los efectos secundarios independientemente de la causalidad; Las tasas se expresan por exposición de 100 pacientes-años (PY) para tener en cuenta las diferencias en la exposición a medicamentos de estudio en los 3 grupos de tratamiento.

Además, se han informado fracturas en un mayor número de mujeres tratadas con Roglin (9.3%, 2.7 / 100 pacientes-años) en comparación con gliburida (3.5%, 1.3 / 100 pacientes-años) o metformina (5.1%, 1.5 / 100 pacientes-años). La mayoría de las fracturas en las mujeres que recibieron rosiglitazona se informaron en la parte superior del brazo, la mano y el pie. La incidencia observada de fracturas en pacientes masculinos fue similar en los 3 grupos de tratamiento.

Tabla 4: Eventos adversos en terapia [≥5 eventos por 100 años de paciente (PY)] en cada grupo de tratamiento Informado en un estudio clínico de 4 a 6 años de Roglin como monoterapia (ADDED)

Estudio a largo plazo con Roglin como terapia combinada (RECORD): REGISTRO (Rosiglitazona examinó los resultados cardíacos y la regulación de la glucemia en la diabetes) fue un multicéntrico, aleatorizado, abierto, estudio de no inferioridad en pacientes con diabetes tipo 2, insuficiente para dosis máximas de metformina o sulfonilurea (gliburido, gliclazida o glimepirida) fue revisado, aleatorizado a la adición de roglin contra metformina o sulfonilurea por el momento para alcanzar el punto final cardiovascular combinado de muerte cardiovascular u hospitalización cardiovascular entre pacientes. El estudio incluyó pacientes, en el que la monoterapia con metformina o sulfonilurea ha fallado; esos, donde metformina (n = 2,222) falló, fueron aleatorizados, a Roglin como terapia complementaria (n = 1.117) o complemento de sulfonilurea (n = 1.105) para conseguir, y esos, en el que sulfonilurea (n = 2,225) falló, fueron asignados al azar para recibir Roglin como terapia complementaria (n = 1.103) o complemento de metformina (n = 1.122).). Los pacientes fueron tratados para apuntar a HbA1c ≤ 7% durante todo el estudio.

La edad promedio de los pacientes en este estudio fue de 58 años, el 52% eran hombres y la duración promedio del seguimiento fue de 5.5 años. Roglin mostró una inferioridad al control activo para el criterio de valoración primario de hospitalización cardiovascular o muerte cardiovascular (HR 0.99, IC 95%: 0.85-1.16). No hubo diferencias significativas entre los grupos para los puntos finales secundarios que no sean insuficiencia cardíaca congestiva (ver Tabla 5). La incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva fue significativamente mayor en pacientes aleatorizados con Roglin.

Tabla 5: resultados cardiovasculares (CV) del estudio RECORD

Hubo una mayor incidencia de fracturas óseas en sujetos asignados al azar a Roglin además de metformina o sulfonilurea en comparación con los asignados al azar a metformina más sulfonilurea (8.3% vs. 5.3%). La mayoría de las fracturas se informaron en las extremidades superiores y las extremidades inferiores distales. El riesgo de fracturas parecía ser mayor en las mujeres en comparación con el control (11.5% versus 6.3%) que en los hombres en comparación con el control (5.3% versus 4.3%). Se requieren datos adicionales para determinar si existe un mayor riesgo de fractura en los hombres después de un período de seguimiento más largo.

Niños

Roglin se sometió a pruebas de seguridad en un solo estudio controlado activamente en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2, en el que 99 fueron tratados con Roglin y 101 con metformina. Los efectos secundarios más comunes (> 10%) independientemente de la causalidad de Roglin o metformina fueron dolor de cabeza (17% versus 14%), náuseas (4% versus 11%), nasofaringitis (3% versus 12%) y diarrea (1% versus 13%). En este estudio se informó un caso de cetoacidosis diabética en el grupo de metforming. También hubo 3 pacientes en el grupo de rosiglitazona que tenían FPG de aproximadamente 300 mg / dL, 2+ cetonuria y una mayor brecha aniónica.

Anomalías de laboratorio

Hematológico

Se produjo una disminución dependiente de la dosis en la hemoglobina media y el hematocrito en pacientes adultos tratados con Roglin (disminución media en estudios individuales de hasta 1.0 g / dL de hemoglobina y hasta 3.3% de hematocrito). Los cambios ocurrieron principalmente en los primeros 3 meses después de comenzar la terapia con Roglin o después de un aumento en la dosis de Roglin. El curso y el alcance de la disminución fueron similares en pacientes tratados con una combinación de Roglin y otros agentes hipoglucemiantes o monoterapia con Roglin. Los niveles previos al tratamiento de hemoglobina y hematocrito fueron más bajos en pacientes en estudios combinados de metformina y pueden haber contribuido a la mayor tasa de notificación de anemia. En un solo estudio en pacientes pediátricos, la hemoglobina y el hematocrito disminuyen (disminución media de 0.29 g / dL y 0.95% o.) fueron reportados. También se ha informado una ligera disminución en la hemoglobina y el hematocrito en pacientes pediátricos tratados con Roglin. El número de glóbulos blancos disminuyó ligeramente en adultos, al igual que los pacientes tratados con Roglin. Una disminución en los parámetros hematológicos puede estar relacionada con un aumento en el volumen plasmático observado en el tratamiento con Roglin.

Lípidos

Se han observado cambios lipídicos séricos en adultos después del tratamiento con Roglin. Se han informado pequeños cambios en los parámetros lipídicos séricos en niños tratados con Roglin durante 24 semanas.

Niveles de transaminasas séricas

En estudios clínicos previos a la aprobación en 4.598 pacientes tratados con Roglin (exposición de 3.600 pacientes-años) y en un estudio a largo plazo de 4 a 6 años en 1.456 pacientes tratados con Roglin (exposición de 4.954 pacientes-años), no hubo evidencia de hepatotoxicidad relacionada con el fármaco.

En ensayos controlados previos a la aprobación, el 0.2% de los pacientes tratados con Roglin tuvieron aumentos en ALT> 3X el límite superior de la normalidad en comparación con el 0.2% en placebo y el 0.5% en comparadores activos. Los aumentos de ALT en pacientes tratados con Roglin fueron reversibles. Se encontró hiperbilirrubinemia en el 0.3% de los pacientes tratados con Roglin, en comparación con el 0.9% tratado con placebo y el 1% en pacientes tratados con comparadores activos. En ensayos clínicos previos a la aprobación, no hubo casos de reacciones a medicamentos idiosincrásicos que condujeron a insuficiencia hepática.

En el estudio ADOPT de 4 a 6 años, los pacientes tratados con Roglin (exposición de 4,954 años-paciente), gliburida (exposición de 4,244 años-paciente) o metformina (exposición de 4,906 años-paciente) como monoterapia tuvieron la misma tasa de aumento de ALT a> 3X límite superior de normal (0.

En REKORDSTUDIE, los pacientes asignados al azar a roglin y metformina más sulfonilurea (exposición de 10.209 pacientes-años) además de metformina o sulfonilurea (exposición de 10.849 pacientes-años) tuvieron una tasa de aumento de ALT a ≥3X límite superior de la normalidad de aproximadamente 0, 2 o. 0.3 por 100 pacientes-años de exposición.

Experiencia post marketing

Además de los efectos secundarios informados en ensayos clínicos, los eventos descritos a continuación se identificaron durante el uso de Roglin después de la aprobación. Dado que estos eventos se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer siempre una relación causal con la exposición a drogas.

Se han informado eventos adversos graves con o sin desenlace fatal en pacientes que reciben terapia con tiazolidinediona que pueden estar relacionados con la expansión del volumen (p. Ej. insuficiencia cardíaca, edema pulmonar y derrame pleural).

Hay informes posteriores a la comercialización de Roglin de la hepatitis, elevaciones de las enzimas hepáticas a 3 o múltiplos del límite superior del valor normal y insuficiencia hepática con y sin desenlace fatal, aunque no se ha encontrado causalidad.

Hay informes posteriores a la comercialización de roglin de erupción cutánea, prurito, urticaria, angioedema, reacción anafiláctica, síndrome de Stevens-Johnson.

Los pacientes con anomalías lipídicas no han sido excluidos de los estudios clínicos con Roglin. En todos los ensayos controlados de 26 semanas en todo el rango de dosis recomendado, Roglin como monoterapia se asoció con un aumento en el colesterol total, LDL y HDL y una disminución en los ácidos grasos libres. Estos cambios diferían estadísticamente significativamente de los controles de placebo o gliburida (Tabla 7).

El crecimiento de LDL se produjo principalmente durante los primeros 1 a 2 meses de la terapia con Roglin, y los niveles de LDL se mantuvieron por encima del valor inicial durante los estudios. En contraste, HDL continuó aumentando con el tiempo. Como resultado, la relación LDL / HDL alcanzó su punto máximo después de 2 meses de terapia y luego pareció disminuir con el tiempo. Debido a la naturaleza temporal de los cambios lipídicos, el estudio controlado con glicinuros de 52 semanas es el más relevante para evaluar los efectos a largo plazo sobre los lípidos. Al inicio del estudio, la semana 26 y la semana 52, las relaciones medias de LDL / HDL fueron 3.1, 3.2 y 3.0 para Roglin 4 mg dos veces al día. Los valores correspondientes para gliburida fueron 3.2, 3.1 y 2.9. Las diferencias en el cambio desde el inicio entre Roglin y gliburido en la semana 52 fueron estadísticamente significativas.

El patrón de cambios de LDL y HDL después de la terapia con Roglin en combinación con otros agentes hipoglucemiantes fue generalmente similar a Roglin en monoterapia.

Los cambios en los triglicéridos durante la terapia con Roglin fueron variables y generalmente no diferían estadísticamente de los controles de placebo o gliburidos. Máx.1 17.5 17.9 26.4 26.4 26.9 26.6 Cambio desde el inicio (media) + 0.2% -7.8% -14.7% -4.7% -2 LDL   N 19040037417516016133 Línea de base (media)% 123.7 126.8 125.3 142.7 141.9 142.1 142.1 Cambio desde el valor inicial (media) + 4.8% + 14.6% HDL    N 208 429 436 184 170 170 145 Línea de base (media)% 44.1 44.4 43.0 47.2 47.7 48.4 48.3 Cambio desde la línea de base (media) + 8.0% + 11.4% + 14 _a Los grupos se agruparon una vez al día y dos veces al día.

La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (AUC) de rosiglitazona aumentan en proporción a la dosis en el rango de dosis terapéuticas (Tabla 8). La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis.

Tabla 8: Parámetros farmacocinéticos medios (DE) para rosiglitazona Según dosis únicas orales (N = 32)

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona es del 99%. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan aproximadamente 1 hora después de la dosificación. La administración de rosiglitazona con alimentos no cambió la exposición total (AUC), pero hubo una disminución en la Cmáx en aproximadamente un 28% y un retraso en la Tmáx (1,75 horas). Estos cambios probablemente no sean clínicamente significativos; por lo tanto, Roglin puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución

El volumen medio de distribución oral (30%) de rosiglitazona es de aproximadamente 17,6 (30%) litros según un análisis de población farmacocinético. El 99.8% de la rosiglitazona se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosiglitazona se metaboliza en gran medida sin excretar un fármaco inalterado en la orina. Las principales rutas del metabolismo fueron la N-desmetilación y la hidroxilación, seguidas de la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos circulantes son mucho menos potentes que los padres y, por lo tanto, no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizante de la insulina de la rosiglitazona.

Los datos in vitro muestran que la rosiglitazona se metaboliza predominantemente por la isoenzima 2c8 del citocromo P450 (CYP), con CYP2C9 contribuyendo como una ruta lateral.

Eliminación

Después de la administración oral o intravenosa de [₁₄C] el maleato de rosiglitazona era aproximadamente del 64% o. La vida media plasmática de [₁₄C] el material relacionado varió de 103 a 158 horas.

Farmacocinética de la población En pacientes con diabetes tipo 2

Los análisis farmacocinéticos de la población de 3 grandes estudios clínicos, incluidos 642 hombres y 405 mujeres con diabetes tipo 2 (de 35 a 80 años), mostraron que la farmacocinética de rosiglitazona no se ve afectada por la edad, la raza, el tabaquismo o el consumo de alcohol. Se ha demostrado que tanto el aclaramiento oral (CL / F) como el volumen de distribución oral constante (Vss / F) aumentan al aumentar el peso corporal. El rango de valores predichos de CL / F y Vss / F varió en <1.7 veces y <2.3 veces sobre el rango de peso observado en estos análisis.. Además, se ha demostrado que la rosiglitazona CL / F está influenciada tanto por el peso como por el género y es menor en las pacientes femeninas (alrededor del 15%) .