Blutab

Blutab® es un agente antidiabético de tiazolidinediona indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

Importantes limitaciones de uso

• Debido a su mecanismo de acción, Blutab es activo solo en presencia de insulina endógena. Por lo tanto, Blutab no debe usarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
• No se recomienda la administración conjunta de Blutab e insulina.

Blutab puede administrarse a una dosis inicial de 4 mg como una dosis diaria única o en 2 dosis divididas. Para los pacientes que responden inadecuadamente después de 8 a 12 semanas de tratamiento, según lo determinado por la reducción de la glucosa plasmática en ayunas (FPG), la dosis puede aumentarse a 8 mg diarios. Los aumentos en la dosis de Blutab deben ir acompañados de un cuidadoso monitoreo de los eventos adversos relacionados con la retención de líquidos. Blutab puede tomarse con o sin alimentos.

La dosis diaria total de Blutab no debe exceder los 8 mg.

Los pacientes que reciben Blutab en combinación con otros agentes hipoglucemiantes pueden estar en riesgo de hipoglucemia, y puede ser necesaria una reducción en la dosis del agente concomitante.

Poblaciones específicas de pacientes

Deterioro renal

No es necesario ajustar la dosis cuando Blutab se usa como monoterapia en pacientes con insuficiencia renal. Dado que la metformina está contraindicada en tales pacientes, la administración concomitante de metformina y Blutab también está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Las enzimas hepáticas deben medirse antes de iniciar el tratamiento con Blutab. La terapia con Blutab no debe iniciarse si el paciente presenta evidencia clínica de enfermedad hepática activa o aumento de los niveles séricos de transaminasas (ALT> 2.5X límite superior de la normalidad al comienzo de la terapia). Después del inicio de Blutab, las enzimas hepáticas deben controlarse periódicamente según el criterio clínico del profesional de la salud.

Pediátrico

Los datos son insuficientes para recomendar el uso pediátrico de Blutab.

• El inicio de Blutab en pacientes con insuficiencia cardíaca clase III o IV establecida por la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) está contraindicado.
• Uso en pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a rosiglitazona o cualquiera de los ingredientes del producto.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Insuficiencia cardíaca

Blutab, como otras tiazolidinedionas, solo o en combinación con otros agentes antidiabéticos, puede causar retención de líquidos, lo que puede exacerbar o provocar insuficiencia cardíaca. Se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Si se desarrollan estos signos y síntomas, la insuficiencia cardíaca debe manejarse de acuerdo con los estándares actuales de atención. Además, se debe considerar la interrupción o reducción de la dosis de rosiglitazona.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) NYHA Clase I y II tratados con Blutab tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Se realizó un ensayo ecocardiográfico doble ciego, placebocontrolado de 52 semanas en 224 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y CHF NYHA Clase I o II (fracción de eyección <45%) en antidiabéticos de fondo y terapia con CHF. Un comité independiente realizó una evaluación cegada de eventos relacionados con el líquido (incluida la insuficiencia cardíaca congestiva) y hospitalizaciones cardiovasculares de acuerdo con criterios predefinidos (adjudicación). Separados de la adjudicación, los investigadores informaron otros eventos adversos cardiovasculares. Aunque no se observó diferencia de tratamiento en el cambio desde el inicio de las fracciones de eyección, se observaron más eventos adversos cardiovasculares después del tratamiento con Blutab en comparación con el placebo durante el ensayo de 52 semanas. (Ver Tabla 1.)

Tabla 1: Eventos adversos cardiovasculares emergentes en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA Clase I y II) tratados con Blutab o Placebo (además de la terapia antidiabética y de CHF)

En un ensayo de resultado cardiovascular a largo plazo (RECORD) en pacientes con diabetes tipo 2, la incidencia de insuficiencia cardíaca fue mayor en pacientes tratados con Blutab [2.7% (61 / 2,220) en comparación con el control activo 1.3% (29 / 2,227), HR 2.10 (IC 95%: 1.35, 3.27.

El inicio de Blutab en pacientes con insuficiencia cardíaca clase III o IV establecida por la NYHA está contraindicado. Blutab no se recomienda en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática.

Los pacientes que experimentan síndromes coronarios agudos no han sido estudiados en ensayos clínicos controlados. En vista del potencial para el desarrollo de insuficiencia cardíaca en pacientes que tienen un evento coronario agudo, no se recomienda el inicio de Blutab para pacientes que experimentan un evento coronario agudo, y se debe considerar la interrupción de Blutab durante esta fase aguda.

Los pacientes con estado cardíaco NYHA Clase III y IV (con o sin CHF) no han sido estudiados en ensayos clínicos controlados. Blutab no se recomienda en pacientes con estado cardíaco NYHA Clase III y IV.

Insuficiencia cardíaca congestiva durante la administración conjunta de Blutab con insulina

En ensayos en los que se agregó Blutab a la insulina, Blutab aumentó el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva. No se recomienda la administración conjunta de Blutab e insulina.

En 7 ensayos controlados, aleatorios, doble ciego que tuvieron una duración de 16 a 26 semanas y que se incluyeron en un metanálisis, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fueron asignados al azar a la administración conjunta de Blutab e insulina (N = 1,018) o insulina ( N = 815). En estos 7 ensayos, se agregó Blutab a la insulina. Estos ensayos incluyeron pacientes con diabetes de larga data (duración media de 12 años) y una alta prevalencia de afecciones médicas preexistentes, que incluyen neuropatía periférica, retinopatía, enfermedad cardíaca isquémica, enfermedad vascular e insuficiencia cardíaca congestiva. El número total de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva emergente fue de 23 (2.3%) y 8 (1.0%) en el grupo que recibió Blutab más insulina y el grupo de insulina, respectivamente.

Insuficiencia cardíaca en estudios observacionales de pacientes diabéticos de edad avanzada que comparan Blutab con Pioglitazona

Tres estudios observacionales en pacientes diabéticos de edad avanzada (de 65 años de edad y mayores) encontraron que Blutab aumentó estadísticamente significativamente el riesgo de insuficiencia cardíaca hospitalizada en comparación con el uso de pioglitazona. Otro estudio observacional en pacientes con una edad media de 54 años, que también incluyó un análisis en una subpoblación de pacientes> 65 años de edad, no encontró un aumento estadísticamente significativo en las visitas al departamento de emergencias u hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con Blutab en comparación con la pioglitazona en el subgrupo anterior.

Grandes eventos cardiovasculares adversos

Los datos de ensayos clínicos controlados, prospectivos, aleatorios y a largo plazo de Blutab versus metformina o sulfonilureas, particularmente un ensayo de resultados cardiovasculares (RECORD), no observaron diferencias en la mortalidad general o en los principales eventos cardiovasculares adversos (MACE) y sus componentes. Un metaanálisis de ensayos en su mayoría a corto plazo sugirió un mayor riesgo de infarto de miocardio con Blutab en comparación con el placebo.

Eventos cardiovasculares en ensayos grandes, a largo plazo, prospectivos, aleatorizados y controlados de Blutab

REGISTRO, un ensayo de resultado cardiovascular diseñado prospectivamente (seguimiento medio de 5,5 años; 4.447 pacientes), comparó la adición de Blutab a metformina o una sulfonilurea (N = 2.220) con un grupo control de metformina más sulfonilurea (N = 2.227) en pacientes con diabetes tipo 2. Se demostró la no inferioridad para el criterio de valoración primario, la hospitalización cardiovascular o la muerte cardiovascular, para Blutab en comparación con el control [HR 0.99 (IC 95%: 0.85, 1.16)] que no demuestra un aumento general del riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular. Las razones de riesgo para la mortalidad total y MACE fueron consistentes con el punto final primario y el IC del 95% excluyó de manera similar un aumento del 20% en el riesgo de Blutab. Las razones de riesgo para los componentes de MACE fueron 0.72 (IC 95%: 0.49, 1.06) para accidente cerebrovascular, 1.14 (IC 95%: 0.80, 1.63) para infarto de miocardio y 0.84 (IC 95%: 0.59, 1.18) para muerte cardiovascular.

Los resultados de REGISTRO son consistentes con los hallazgos de 2 ensayos clínicos controlados, prospectivos, aleatorios y controlados a largo plazo anteriores (cada ensayo> 3 años de duración; total de 9,620 pacientes) (ver Figura 1). En pacientes con insuficiencia de tolerancia a la glucosa (SUEÑO de prueba) aunque la incidencia de eventos cardiovasculares fue mayor entre los sujetos que fueron asignados al azar a Blutab en combinación con ramipril que entre los sujetos asignados al azar a ramipril solo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas para MACE y sus componentes entre Blutab y placebo. En pacientes con diabetes tipo 2 que iniciaban la monoterapia con agentes orales (ensayo de ADOPT), no se observaron diferencias estadísticamente significativas para MACE y sus componentes entre Blutab y metformina o una sulfonilurea.

Figura 1: Ratios de peligro para el riesgo de MACE, infarto de miocardio y mortalidad total con Blutab en comparación con un grupo de control en ensayos a largo plazo

Eventos cardiovasculares en un grupo de 52 ensayos clínicos

En un metanálisis de 52 ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados diseñados para evaluar la eficacia reductora de la glucosa en la diabetes tipo 2 (duración media 6 meses), se observó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de infarto de miocardio con Blutab versus comparadores agrupados [0.4 % versus 0.3%; O 1.8, (IC 95%: 1.05). Se observó un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de MACE con Blutab versus comparadores agrupados (OR 1.44, IC 95%: 0.95, 2.20). En los ensayos controlados con placebo, un aumento estadísticamente significativo del riesgo de infarto de miocardio [0.4% versus 0.2%, OR 2.23 (IC 95%: 1.14, 4.64)] y un aumento estadísticamente no significativo del MACE [0.7% versus 0.5%, O 1.53 (IC 95%: 0. En los ensayos controlados activos, no hubo un mayor riesgo de infarto de miocardio o MACE

Mortalidad en los estudios observacionales de Blutab en comparación con la pioglitazona

Tres estudios observacionales en pacientes diabéticos de edad avanzada (de 65 años de edad y mayores) encontraron que Blutab aumentó estadísticamente significativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas en comparación con el uso de pioglitazona. Un estudio observacional en pacientes con una edad media de 54 años no encontró diferencias en la mortalidad por todas las causas entre pacientes tratados con Blutab en comparación con pioglitazona e informó resultados similares en la subpoblación de pacientes> 65 años de edad. Un estudio adicional pequeño, prospectivo y observacional no encontró diferencias estadísticamente significativas para la mortalidad por CV y la mortalidad por todas las causas en pacientes tratados con Blutab en comparación con la pioglitazona.

Edema

Blutab debe usarse con precaución en pacientes con edema. En un ensayo clínico en voluntarios sanos que recibieron 8 mg de Blutab una vez al día durante 8 semanas, hubo un aumento estadísticamente significativo en el volumen plasmático medio en comparación con el placebo.

Dado que las tiazolidinedionas, incluida la rosiglitazona, pueden causar retención de líquidos, lo que puede exacerbar o provocar insuficiencia cardíaca congestiva, Blutab debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca.

En ensayos clínicos controlados de pacientes con diabetes tipo 2, se notificó edema leve a moderado en pacientes tratados con Blutab y puede estar relacionado con la dosis. Los pacientes con edema en curso tenían más probabilidades de tener eventos adversos asociados con edema si comenzaban la terapia combinada con insulina y Blutab.

Ganancia de peso

Se observó un aumento de peso relacionado con la dosis con Blutab solo y en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (Tabla 2). El mecanismo de aumento de peso no está claro, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.

En la experiencia posterior a la comercialización, ha habido informes de aumentos inusualmente rápidos en el peso y aumentos superiores a los observados generalmente en ensayos clínicos. Los pacientes que experimentan tales aumentos deben ser evaluados para detectar acumulación de líquido y eventos relacionados con el volumen, como edema excesivo e insuficiencia cardíaca congestiva.

Tabla 2: Cambios de peso (kg) desde el inicio hasta el punto final durante los ensayos clínicos

En un año de 4 a 6, monoterapia, ensayo comparativo (ADOPTAR) en pacientes recientemente diagnosticados con diabetes tipo 2 no tratados previamente con medicamentos antidiabéticos , El cambio de peso medio (25, Percentiles 75) desde el inicio a los 4 años fue de 3.5 kg (0.0, 8.1) para Blutab, 2.0 kg (-1.0, 4.8) para gliburida, y -2,4 kg (-5.4, 0.5) para metformina.

En un ensayo de 24 semanas en pacientes pediátricos de 10 a 17 años tratados con Blutab de 4 a 8 mg al día, se informó un aumento de peso medio de 2.8 kg (25, 75 percentiles: 0.0, 5.8).

Efectos hepáticos

Las enzimas hepáticas deben medirse antes del inicio de la terapia con Blutab en todos los pacientes y periódicamente a partir de entonces según el criterio clínico del profesional de la salud. La terapia con Blutab no debe iniciarse en pacientes con niveles basales de enzimas hepáticas (ALT> 2.5X límite superior de la normalidad). Los pacientes con enzimas hepáticas ligeramente elevadas (niveles de ALT ≤ 2.5X límite superior de la normalidad) al inicio del estudio o durante la terapia con Blutab deben evaluarse para determinar la causa de la elevación de la enzima hepática. El inicio o la continuación de la terapia con Blutab en pacientes con elevaciones leves de la enzima hepática debe realizarse con precaución e incluir un seguimiento clínico cercano, incluido el monitoreo de la enzima hepática, para determinar si las elevaciones de la enzima hepática se resuelven o empeoran. Si en cualquier momento los niveles de ALT aumentan a> 3 veces el límite superior de la normalidad en pacientes en tratamiento con Blutab, los niveles de enzimas hepáticas deben volver a verificarse lo antes posible. Si los niveles de ALT permanecen> 3 veces el límite superior de la normalidad, se debe suspender la terapia con Blutab.

Si algún paciente desarrolla síntomas que sugieran disfunción hepática, que puede incluir náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y / u orina oscura inexplicables, se deben controlar las enzimas hepáticas. La decisión de continuar al paciente en terapia con Blutab debe guiarse por el juicio clínico en espera de evaluaciones de laboratorio. Si se observa ictericia, se debe suspender la terapia con medicamentos.

Edema macular

Se ha informado edema macular en la experiencia posterior a la comercialización en algunos pacientes diabéticos que estaban tomando Blutab u otra tiazolidindiona. Algunos pacientes presentaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero algunos pacientes parecen haber sido diagnosticados en un examen oftalmológico de rutina. La mayoría de los pacientes tenían edema periférico en el momento en que se diagnosticó edema macular. Algunos pacientes tuvieron mejoría en su edema macular después de la interrupción de su tiazolidindiona. Los pacientes con diabetes deben someterse a exámenes oculares regulares por parte de un oftalmólogo, según los Estándares de Atención de la Asociación Americana de Diabetes. Además, cualquier diabético que informe cualquier tipo de síntoma visual debe ser derivado de inmediato a un oftalmólogo, independientemente de los medicamentos subyacentes del paciente u otros hallazgos físicos.

Fracturas

Los ensayos a largo plazo (ADOPT y REGISTRO) muestran una mayor incidencia de fractura ósea en pacientes, particularmente en pacientes femeninas, que toman Blutab. Este aumento de la incidencia se observó después del primer año de tratamiento y persistió durante el curso del ensayo. La mayoría de las fracturas en las mujeres que recibieron Blutab ocurrieron en la parte superior del brazo, la mano y el pie. Estos sitios de fractura son diferentes de los generalmente asociados con la osteoporosis posmenopáusica (p. Ej., cadera o columna). Otros ensayos sugieren que este riesgo también puede aplicarse a los hombres, aunque el riesgo de fractura entre las mujeres parece mayor que el de los hombres. El riesgo de fractura debe considerarse en la atención de los pacientes tratados con Blutab, y se debe prestar atención a evaluar y mantener la salud ósea de acuerdo con los estándares actuales de atención.

Efectos hematológicos

Las disminuciones en la hemoglobina media y el hematocrito ocurrieron de manera relacionada con la dosis en pacientes adultos tratados con Blutab. Los cambios observados pueden estar relacionados con el aumento del volumen plasmático observado con el tratamiento con Blutab.

Diabetes y control de glucosa en sangre

Los pacientes que reciben Blutab en combinación con otros agentes hipoglucemiantes pueden estar en riesgo de hipoglucemia, y puede ser necesaria una reducción en la dosis del agente concomitante.

Se deben realizar mediciones periódicas de glucosa en sangre en ayunas y HbA1c para controlar la respuesta terapéutica.

Ovulación

La terapia con Blutab, como otras tiazolidinedionas, puede provocar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas. Como resultado, estas pacientes pueden tener un mayor riesgo de embarazo mientras toman Blutab. Por lo tanto, se debe recomendar una anticoncepción adecuada en mujeres premenopáusicas. Este posible efecto no se ha investigado específicamente en ensayos clínicos; por lo tanto, se desconoce la frecuencia de esta ocurrencia.

Aunque se ha observado un desequilibrio hormonal en estudios preclínicos, se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. Si se produce una disfunción menstrual inesperada, se deben revisar los beneficios de la terapia continua con Blutab.

Información de asesoramiento del paciente

Informe al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicamentos).

Hay múltiples medicamentos disponibles para tratar la diabetes tipo 2. Los beneficios y riesgos de cada medicamento para la diabetes disponible deben tenerse en cuenta al elegir un medicamento para la diabetes en particular para un paciente determinado.

Se debe informar a los pacientes de lo siguiente:

• Blutab no se recomienda para pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática.
• Un metaanálisis de ensayos en su mayoría a corto plazo sugirió un mayor riesgo de infarto de miocardio con Blutab en comparación con el placebo. Los datos de ensayos clínicos a largo plazo de Blutab versus otros agentes antidiabéticos (metformina o sulfonilureas), incluido un ensayo de resultados cardiovasculares (RECORD), no observaron diferencias en la mortalidad general o en los principales eventos cardiovasculares adversos (MACE) y sus componentes.
• Blutab no se recomienda para pacientes que toman insulina.
• El manejo de la diabetes tipo 2 debe incluir el control de la dieta. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para el tratamiento adecuado del paciente diabético porque ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto es importante no solo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también en el mantenimiento de la eficacia de la terapia farmacológica.
• Es importante cumplir con las instrucciones dietéticas y someterse regularmente a pruebas de glucosa en sangre y hemoglobina glucosilada. Puede tomar 2 semanas ver una reducción en la glucosa en sangre y de 2 a 3 meses para ver el efecto completo de Blutab.
• Se extraerá sangre para verificar su función hepática antes del inicio de la terapia y periódicamente a partir de entonces según el criterio clínico del profesional de la salud. Los pacientes con síntomas inexplicables de náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia u orina oscura deben informar inmediatamente estos síntomas a su médico.
• Los pacientes que experimentan un aumento inusualmente rápido de peso o edema o que desarrollan dificultad para respirar u otros síntomas de insuficiencia cardíaca mientras toman Blutab deben informar inmediatamente a su médico sobre estos síntomas.
• Blutab se puede tomar con o sin comidas.
• Cuando se usa Blutab en combinación con otros agentes hipoglucemiantes, el riesgo de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a su desarrollo deben explicarse a los pacientes y sus familiares.
• La terapia con Blutab, como otras tiazolidinedionas, puede provocar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas. Como resultado, estas pacientes pueden tener un mayor riesgo de embarazo mientras toman Blutab. Por lo tanto, se debe recomendar una anticoncepción adecuada en mujeres premenopáusicas. Este posible efecto no se ha investigado específicamente en ensayos clínicos, por lo que no se conoce la frecuencia de esta ocurrencia.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones CD-1 de Charles River a dosis de 0.4, 1.5 y 6 mg / kg / día en la dieta (dosis más alta equivalente a aproximadamente 12 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos) . Las ratas Sprague-Dawley se dosificaron durante 2 años por sonda oral a dosis de 0.05, 0.3 y 2 mg / kg / día (dosis más alta equivalente a aproximadamente 10 y 20 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos para ratas machos y hembras , respectivamente).

La rosiglitazona no era cancerígena en el ratón. Hubo un aumento en la incidencia de hiperplasia adiposa en el ratón a dosis ≥1.5 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). En ratas, hubo un aumento significativo en la incidencia de tumores de tejido adiposo benignos (lipomas) a dosis ≥0.3 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces el AUC humano a la dosis diaria humana máxima recomendada). Estos cambios proliferativos en ambas especies se consideran debido a la sobreestimulación farmacológica persistente del tejido adiposo.

Mutagénesis

La rosiglitazona no fue mutagénica ni clastogénica en los ensayos bacterianos in vitro para la mutación genética, el in vitro prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos, prueba de micronúcleos de ratón in vivo y in vivo /in vitro ensayo UDS de rata. Hubo un pequeño aumento (aproximadamente 2 veces) en la mutación en el in vitro ensayo de linfoma de ratón en presencia de activación metabólica.

Deterioro de la fertilidad

La rosiglitazona no tuvo efectos sobre el apareamiento o la fertilidad de ratas macho que recibieron hasta 40 mg / kg / día (aproximadamente 116 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). La rosiglitazona alteró la ciclicidad estral (2 mg / kg / día) y redujo la fertilidad (40 mg / kg / día) de las ratas hembras en asociación con niveles plasmáticos más bajos de progesterona y estradiol (aproximadamente 20 y 200 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada , respectivamente). No se observaron tales efectos a 0.2 mg / kg / día (aproximadamente 3 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). En ratas juveniles dosificadas desde los 27 días hasta la madurez sexual (hasta 40 mg / kg / día) no hubo efecto sobre el rendimiento reproductivo masculino, o sobre ciclicidad estral, rendimiento de apareamiento o incidencia de embarazo en mujeres (aproximadamente 68 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). En los monos, la rosiglitazona (0.6 y 4.6 mg / kg / día; aproximadamente 3 y 15 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos, respectivamente) disminuyó el aumento de la fase folicular en el estradiol sérico con la consiguiente reducción en el aumento de la hormona luteinizante, la fase lútea inferior niveles de progesterona y amenorrea. El mecanismo para estos efectos parece ser la inhibición directa de la esteroidogénesis ovárica.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C .

Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos congénitos, pérdida u otro resultado adverso, independientemente de la exposición al fármaco. Este riesgo de fondo aumenta en embarazos complicados por hiperglucemia y puede disminuir con un buen control metabólico. Es esencial que las pacientes con diabetes o antecedentes de diabetes gestacional mantengan un buen control metabólico antes de la concepción y durante todo el embarazo. El monitoreo cuidadoso del control de glucosa es esencial en tales pacientes. La mayoría de los expertos recomiendan que se use la monoterapia con insulina durante el embarazo para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cerca posible de lo normal.

Datos humanos

Se ha informado que la rosiglitazona cruza la placenta humana y es detectable en el tejido fetal. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. No hay ensayos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Blutab debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Estudios Animales

No hubo ningún efecto sobre la implantación o el embrión con el tratamiento con rosiglitazona durante el embarazo temprano en ratas, pero el tratamiento durante la gestación media-tardía se asoció con muerte fetal y retraso del crecimiento en ratas y conejos. No se observó teratogenicidad a dosis de hasta 3 mg / kg en ratas y 100 mg / kg en conejos (aproximadamente 20 y 75 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos, respectivamente). La rosiglitazona causó patología placentaria en ratas (3 mg / kg / día). El tratamiento de las ratas durante la gestación a través de la lactancia redujo el tamaño de la camada, la viabilidad neonatal y el crecimiento postnatal, con un retraso en el crecimiento reversible después de la pubertad. Para los efectos sobre la placenta, el embrión / feto y la descendencia, la dosis sin efecto fue de 0.2 mg / kg / día en ratas y 15 mg / kg / día en conejos. Estos niveles sin efecto son aproximadamente 4 veces el AUC humano a la dosis diaria humana máxima recomendada. La rosiglitazona redujo el número de implantaciones uterinas y descendientes vivos cuando las ratas hembras juveniles fueron tratadas a 40 mg / kg / día desde los 27 días de edad hasta la madurez sexual (aproximadamente 68 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada). El nivel sin efecto fue de 2 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada). No hubo ningún efecto sobre la supervivencia o el crecimiento prenatal o postnatal.

Trabajo y entrega

Se desconoce el efecto de la rosiglitazona sobre el trabajo y el parto en humanos.

Madres lactantes

Se detectó material relacionado con drogas en la leche de ratas lactantes. No se sabe si Blutab se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender Blutab, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

Después del rodaje del placebo, incluido el asesoramiento sobre dietas, niños con diabetes mellitus tipo 2, de 10 a 17 años y con un índice de masa corporal medio basal (IMC) de 33 kg / m , fueron asignados al azar al tratamiento con 2 mg dos veces al día de Blutab (n = 99) o 500 mg dos veces al día de metformina (n = 101) en 24 semanas, ensayo clínico doble ciego. Como se esperaba, el FPG disminuyó en pacientes ingenuos a medicamentos para la diabetes (n = 104) y aumentó en pacientes retirados de medicamentos previos (generalmente metformina) (n = 90) durante el período de rodaje. Después de al menos 8 semanas de tratamiento, El 49% de los pacientes tratados con Blutab y el 55% de los pacientes tratados con metformina duplicaron su dosis si FPG> 126 mg / dL. Para la población general con intención de tratar, en la semana 24, el cambio medio desde el inicio en HbA1c fue -0.14% con Blutab y -0.49% con metformina. Hubo un número insuficiente de pacientes en este ensayo para establecer estadísticamente si estos efectos medios del tratamiento observados fueron similares o diferentes. Los efectos del tratamiento diferían para los pacientes ingenuos a la terapia con medicamentos antidiabéticos y para los pacientes tratados previamente con terapia antidiabética (Tabla 6).

Tabla 6: La semana 24 FPG y HbA1c cambian desde la última observación de la línea de base: se transportan hacia adelante en niños con HbA1c de referencia> 6.5%

Las diferencias de tratamiento dependían del IMC basal o el peso de manera que los efectos de Blutab y metformina parecieran más comparables entre los pacientes más pesados. El aumento de peso medio fue de 2.8 kg con rosiglitazona y 0.2 kg con metformina. El 54% de los pacientes tratados con rosiglitazona y el 32% de los pacientes tratados con metformina ganaron ≥2 kg, y el 33% de los pacientes tratados con rosiglitazona y el 7% de los pacientes tratados con metformina ganaron ≥5 kg en el ensayo.

Los eventos adversos observados en este ensayo se describen en REACCIONES ADVERSAS.

Figura 2: HbAlc medio a lo largo del tiempo en un ensayo de 24 semanas de Blutab y Metformina en pacientes pediátricos - Subgrupo sin medicamentos

Uso geriátrico

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional mostraron que la edad no afecta significativamente la farmacocinética de rosiglitazona. Por lo tanto, no se requieren ajustes de dosis para los ancianos. En ensayos clínicos controlados, no se observaron diferencias generales en seguridad y efectividad entre pacientes mayores (≥65 años) y menores (<65 años).

Las siguientes reacciones adversas se analizan con más detalle en otra parte del etiquetado:

• Insuficiencia cardíaca
• Grandes eventos cardiovasculares adversos
• Edema
• Ganancia de peso
• Efectos hepáticos
• Edema macular
• Fracturas
• Efectos hematológicos
• Ovul ati on

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Adulto

En ensayos clínicos, aproximadamente 9.900 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con Blutab.

Ensayos a corto plazo de Blutab como monoterapia y en combinación con otros agentes hipoglucemiantes: La incidencia y los tipos de eventos adversos informados en ensayos clínicos a corto plazo de Blutab como monoterapia se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3: Eventos adversos (≥5% en cualquier grupo de tratamiento) informados por pacientes a corto plazo^a Ensayos clínicos doble ciego con Blutab como monoterapia

En general, los tipos de reacciones adversas sin tener en cuenta la causalidad informada cuando se usó Blutab en combinación con una sulfonilurea o metformina fueron similares a los de la monoterapia con Blutab.

Los eventos de anemia y edema tendieron a informarse con mayor frecuencia a dosis más altas, y generalmente fueron de gravedad leve a moderada y generalmente no requirieron la interrupción del tratamiento con Blutab.

En ensayos doble ciego, se informó anemia en el 1.9% de los pacientes que recibieron Blutab como monoterapia en comparación con el 0.7% con placebo, el 0.6% con sulfonilureas y el 2.2% con metformina. Los informes de anemia fueron mayores en pacientes tratados con una combinación de Blutab y metformina (7.1%) y con una combinación de Blutab y una sulfonilurea más metformina (6.7%) en comparación con la monoterapia con Blutab o en combinación con una sulfonilurea (2.3%). Los niveles más bajos de hemoglobina / hematocrito previos al tratamiento en pacientes inscritos en los ensayos clínicos combinados de metformina pueden haber contribuido a una mayor tasa de anemia en estos ensayos.

En ensayos clínicos, se informó edema en el 4,8% de los pacientes que recibieron Blutab en monoterapia en comparación con el 1,3% con placebo, el 1,0% con sulfonilureas y el 2,2% con metformina. La tasa de notificación de edema fue mayor para Blutab 8 mg en combinaciones de sulfonilurea (12.4%) en comparación con otras combinaciones, con la excepción de la insulina. Se informó edema en el 14,7% de los pacientes que recibieron Blutab en los ensayos de combinación de insulina en comparación con el 5,4% de la insulina sola. Los informes de nueva aparición o exacerbación de insuficiencia cardíaca congestiva ocurrieron a tasas de 1% para insulina sola, y 2% (4 mg) y 3% (8 mg) para insulina en combinación con Blutab.

En ensayos de terapia combinada controlada con sulfonilureas, se informaron síntomas hipoglucemiantes leves a moderados, que parecen estar relacionados con la dosis. Pocos pacientes fueron retirados por hipoglucemia (<1%) y pocos episodios de hipoglucemia se consideraron graves (<1%). La hipoglucemia fue el evento adverso más frecuentemente reportado en los ensayos combinados de insulina de dosis fija, aunque pocos pacientes se retiraron por hipoglucemia (4 de 408 para Blutab más insulina y 1 de 203 para insulina sola). Las tasas de hipoglucemia, confirmadas por la concentración de glucosa en sangre capilar ≤ 50 mg / dL, fueron del 6% para la insulina sola y del 12% (4 mg) y del 14% (8 mg) para la insulina en combinación con Blutab.

Ensayo a largo plazo de Blutab como monoterapia: Un ensayo de 4 a 6 años (ADOPT) comparó el uso de Blutab (n = 1,456), gliburida (n = 1,441) y metformina (n = 1,454) como monoterapia en pacientes recientemente diagnosticados con diabetes tipo 2 que no fueron tratados previamente con medicamentos antidiabéticos. La Tabla 4 presenta reacciones adversas sin tener en cuenta la causalidad; las tasas se expresan por exposición de 100 pacientes-años (PY) para tener en cuenta las diferencias en la exposición a medicamentos de prueba en los 3 grupos de tratamiento.

En ADOPT, se informaron fracturas en un mayor número de mujeres tratadas con Blutab (9.3%, 2.7 / 100 pacientes-años) en comparación con gliburida (3.5%, 1.3 / 100 pacientes-años) o metformina (5.1%, 1.5 / 100 pacientes-años). La mayoría de las fracturas en las mujeres que recibieron rosiglitazona se informaron en la parte superior del brazo, la mano y el pie. La incidencia observada de fracturas para pacientes masculinos fue similar entre los 3 grupos de tratamiento.

Tabla 4: Eventos adversos en terapia [≥5 eventos / 100 años de paciente (PY)] en cualquier grupo de tratamiento informado en un ensayo clínico de 4 a 6 años de Blutab como monoterapia (ADOPT)

Ensayo a largo plazo de Blutab como terapia combinada (RECORD): REGISTRO (Rosiglitazona evaluada para resultados cardíacos y regulación de la glucemia en la diabetes) fue un multicéntrico, aleatorizado, abierto, ensayo de no inferioridad en sujetos con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente con dosis máximas de metformina o sulfonilurea (gliburida, gliclazida, o glimepirida) para comparar el tiempo para alcanzar el punto final cardiovascular combinado de muerte cardiovascular u hospitalización cardiovascular entre pacientes asignados al azar a la adición de Blutab versus metformina o sulfonilurea. El ensayo incluyó pacientes que han fallado en la monoterapia con metformina o sulfonilurea; los que fallaron la metformina (n = 2,222) fueron asignados al azar para recibir Blutab como terapia complementaria (n = 1.117) o sulfonilurea complementaria (n = 1.105) y los que fallaron sulfonilurea (n = 2,225) fueron asignados al azar para recibir Blutab como terapia complementaria (n = 1.103) o metformina complementaria (n = 1.122). Los pacientes fueron tratados para apuntar a HbA1c ≤ 7% durante todo el ensayo.

La edad media de los pacientes en este ensayo fue de 58 años, el 52% eran hombres y la duración media del seguimiento fue de 5,5 años. Blutab demostró no inferioridad al control activo para el criterio de valoración primario de hospitalización cardiovascular o muerte cardiovascular (HR 0.99, IC 95%: 0.85-1.16). No hubo diferencias significativas entre los grupos para los puntos finales secundarios con la excepción de la insuficiencia cardíaca congestiva (ver Tabla 5). La incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva fue significativamente mayor entre los pacientes asignados al azar a Blutab.

Tabla 5: Resultados cardiovasculares (CV) para la prueba REGISTRO

Hubo una mayor incidencia de fractura ósea para sujetos asignados al azar a Blutab además de metformina o sulfonilurea en comparación con los asignados al azar a metformina más sulfonilurea (8.3% versus 5.3%). La mayoría de las fracturas se informaron en las extremidades superiores y las extremidades inferiores distales. El riesgo de fractura parecía ser mayor en las mujeres en relación con el control (11.5% versus 6.3%) que en los hombres en relación con el control (5.3% versus 4.3%). Se necesitan datos adicionales para determinar si existe un mayor riesgo de fractura en los hombres después de un período de seguimiento más largo.

Pediátrico

Blutab ha sido evaluado por su seguridad en un solo ensayo controlado activo de pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 en el que 99 fueron tratados con Blutab y 101 fueron tratados con metformina. Las reacciones adversas más comunes (> 10%) sin tener en cuenta la causalidad de Blutab o metformina fueron dolor de cabeza (17% versus 14%), náuseas (4% versus 11%), nasofaringitis (3% versus 12%) y diarrea (1 % versus 13%). En este ensayo, se informó un caso de cetoacidosis diabética en el grupo de metformina. Además, había 3 pacientes en el grupo de rosiglitazona que tenían FPG de aproximadamente 300 mg / dL, 2+ cetonuria y una brecha elevada de aniones.

Anomalías de laboratorio

Hematológico

Las disminuciones en la hemoglobina media y el hematocrito ocurrieron de manera relacionada con la dosis en pacientes adultos tratados con Blutab (disminución media en ensayos individuales de hasta 1.0 g / dL de hemoglobina y hasta 3.3% de hematocrito). Los cambios ocurrieron principalmente durante los primeros 3 meses después del inicio de la terapia con Blutab o después de un aumento de la dosis en Blutab. El curso del tiempo y la magnitud de las disminuciones fueron similares en pacientes tratados con una combinación de Blutab y otros agentes hipoglucemiantes o en monoterapia con Blutab. Los niveles previos al tratamiento de hemoglobina y hematocrito fueron más bajos en pacientes en ensayos combinados con metformina y pueden haber contribuido a una mayor tasa de anemia. En un solo ensayo en pacientes pediátricos, se informaron disminuciones en hemoglobina y hematocrito (disminuciones medias de 0.29 g / dL y 0.95%, respectivamente). También se han notificado pequeñas disminuciones en hemoglobina y hematocrito en pacientes pediátricos tratados con Blutab. Los recuentos de glóbulos blancos también disminuyeron ligeramente en pacientes adultos tratados con Blutab. Las disminuciones en los parámetros hematológicos pueden estar relacionadas con el aumento del volumen plasmático observado con el tratamiento con Blutab.

Lípidos

Se han observado cambios en los lípidos séricos después del tratamiento con Blutab en adultos. Se informaron pequeños cambios en los parámetros lipídicos séricos en niños tratados con Blutab durante 24 semanas.

Niveles de transaminasas séricas

En ensayos clínicos previos a la aprobación en 4.598 pacientes tratados con Blutab (3.600 pacientes-años de exposición) y en un ensayo a largo plazo de 4 a 6 años en 1.456 pacientes tratados con Blutab (exposición de 4.954 pacientes-años), no hubo evidencia de hepatotoxicidad drogada.

En ensayos controlados previos a la aprobación, el 0.2% de los pacientes tratados con Blutab tenían elevaciones en ALT> 3X del límite superior de la normalidad en comparación con el 0.2% en placebo y el 0.5% en comparadores activos. Las elevaciones de ALT en pacientes tratados con Blutab fueron reversibles. Se encontró hiperbilirrubinemia en el 0.3% de los pacientes tratados con Blutab en comparación con el 0.9% tratados con placebo y el 1% en pacientes tratados con comparadores activos. En ensayos clínicos previos a la aprobación, no hubo casos de reacciones a medicamentos idiosincrásicos que condujeron a insuficiencia hepática.

En el ensayo ADOPT de 4 a 6 años, los pacientes tratados con Blutab (exposición de 4,954 años-paciente), gliburida (exposición de 4,244 años-paciente) o metformina (exposición de 4,906 años-paciente), como monoterapia, tuvieron la misma tasa de ALT aumentar a> 3X límite superior de exposición normal (0.30.3 años-paciente (003000000 pacientes).

En el ensayo RECORD, los pacientes asignados al azar a Blutab además de metformina o sulfonilurea (exposición de 10.849 pacientes-años) y a metformina más sulfonilurea (exposición de 10.209 pacientes-años) tuvieron una tasa de aumento de ALT a ≥3X límite superior de lo normal de aproximadamente 0.2 y 0.3 por 1000 pacientes-años de exposición, respectivamente.

Experiencia de postmarketing

Además de las reacciones adversas informadas en ensayos clínicos, los eventos descritos a continuación se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de Blutab. Debido a que estos eventos se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer siempre una relación causal con la exposición a drogas.

En pacientes que reciben terapia con tiazolidinediona, eventos adversos graves con o sin un desenlace fatal, potencialmente relacionados con la expansión del volumen (p. Ej., se han informado insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar y derrames pleurales).

Hay informes posteriores a la comercialización con Blutab de hepatitis, elevaciones de enzimas hepáticas a 3 o más veces el límite superior de la normalidad e insuficiencia hepática con y sin desenlace fatal, aunque no se ha establecido la causalidad.

Hay informes posteriores a la comercialización con Blutab de erupción cutánea, prurito, urticaria, angioedema, reacción anafiláctica, síndrome de Stevens-Johnson.

Se dispone de datos limitados con respecto a la sobredosis en humanos. En ensayos clínicos en voluntarios, Blutab se administró a dosis orales únicas de hasta 20 mg y fue bien tolerado. En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de apoyo adecuado según lo dicte el estado clínico del paciente.

Los pacientes con anomalías lipídicas no fueron excluidos de los ensayos clínicos de Blutab. En todos los ensayos controlados de 26 semanas, en todo el rango de dosis recomendado, Blutab como monoterapia se asoció con aumentos en el colesterol total, LDL y HDL y disminuciones en los ácidos grasos libres. Estos cambios fueron estadísticamente significativamente diferentes de los controles de placebo o gliburida (Tabla 7).

Los aumentos en LDL ocurrieron principalmente durante los primeros 1 a 2 meses de terapia con los niveles de Blutab y LDL se mantuvieron elevados por encima del valor inicial durante los ensayos. En contraste, HDL continuó aumentando con el tiempo. Como resultado, la relación LDL / HDL alcanzó su punto máximo después de 2 meses de terapia y luego pareció disminuir con el tiempo. Debido a la naturaleza temporal de los cambios lipídicos, el ensayo controlado con gliburida de 52 semanas es más pertinente para evaluar los efectos a largo plazo sobre los lípidos. Al inicio del estudio, la semana 26 y la semana 52, las relaciones medias de LDL / HDL fueron 3.1, 3.2 y 3.0, respectivamente, para Blutab 4 mg dos veces al día. Los valores correspondientes para gliburida fueron 3.2, 3.1 y 2.9. Las diferencias en el cambio desde el inicio entre Blutab y gliburida en la semana 52 fueron estadísticamente significativas.

El patrón de cambios de LDL y HDL después de la terapia con Blutab en combinación con otros agentes hipoglucemiantes fue generalmente similar a los observados con Blutab en monoterapia.

Los cambios en los triglicéridos durante la terapia con Blutab fueron variables y generalmente no fueron estadísticamente diferentes de los controles de placebo o gliburida.

Tabla 7: Resumen de los cambios medios de lípidos en ensayos de monoterapia controlados por placebo y 52 semanas, controlados por gliburida

La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (AUC) de rosiglitazona aumentan de manera proporcional a la dosis en el rango de dosis terapéutica (Tabla 8). La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis.

Tabla 8: Parámetros farmacocinéticos medios (DE) para rosiglitazona después de dosis orales únicas (N = 32)

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona es del 99%. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan aproximadamente 1 hora después de la dosificación. La administración de rosiglitazona con alimentos no produjo cambios en la exposición general (AUC), pero hubo una disminución de aproximadamente el 28% en la Cmáx y un retraso en la Tmáx (1,75 horas). No es probable que estos cambios sean clínicamente significativos; por lo tanto, Blutab puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución

El volumen medio de distribución oral (CV%) de rosiglitazona es de aproximadamente 17,6 (30%) litros, según un análisis farmacocinético poblacional. La rosiglitazona se une aproximadamente en un 99,8% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosiglitazona se metaboliza ampliamente sin excretar fármaco inalterado en la orina. Las principales rutas del metabolismo fueron la N-desmetilación y la hidroxilación, seguidas de la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos circulantes son considerablemente menos potentes que los padres y, por lo tanto, no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizante de la insulina de la rosiglitazona.

Los datos in vitro demuestran que la rosiglitazona se metaboliza predominantemente por la isoenzima 2C8 del citocromo P450 (CYP), y CYP2C9 contribuye como una vía menor.

Excreción

Después de la administración oral o intravenosa de [¹⁴Maleato de C] rosiglitazona, aproximadamente el 64% y el 23% de la dosis se eliminó en la orina y en las heces, respectivamente. La vida media plasmática de [¹⁴C] el material relacionado varió de 103 a 158 horas.

Farmacocinética de la población en pacientes con diabetes tipo 2

Los análisis farmacocinéticos de la población de 3 grandes ensayos clínicos, incluidos 642 hombres y 405 mujeres con diabetes tipo 2 (de 35 a 80 años) mostraron que la farmacocinética de rosiglitazona no está influenciada por la edad, la raza, el tabaquismo o el consumo de alcohol. Se demostró que tanto el aclaramiento oral (CL / F) como el volumen de distribución oral en estado estacionario (Vss / F) aumentan con los aumentos en el peso corporal. Sobre el rango de peso observado en estos análisis (50 a 150 kg), el rango de valores predichos de CL / F y Vss / F varió en <1.7 veces y <2.3 veces, respectivamente. Además, se demostró que la rosiglitazona CL / F está influenciada tanto por el peso como por el género, siendo más baja (alrededor del 15%) en pacientes femeninas.