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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 23.03.2022
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Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
Winsepal & reg; es un antidiabético de tiazolidinediona que se indica como un suplemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control del azúcar en la sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2.
Importantes restricciones de aplicación
- Debido a su mecanismo de acción, Winsepal solo es activo en presencia de insulina endógena. Por lo tanto, Winsepal no debe usarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para tratar la cetoacidosis diabética.
- No se recomienda el tratamiento de Winsepal e insulina.
Winsepal se puede administrar en una dosis inicial de 4 mg como una dosis diaria única o en 2 dosis divididas. En pacientes que no responden adecuadamente después de 8 a 12 semanas de tratamiento, la dosis se puede aumentar a 8 mg al día, según se determina reduciendo la glucosa plasmática en ayunas (FPG). Un aumento La dosis de Winsepal debe ir acompañada de un cuidadoso monitoreo de los eventos adversos relacionados con la retención de líquidos. Winsepal se puede tomar con o sin alimentos.
La dosis diaria total de Winsepal no debe exceder los 8 mg.
Los pacientes que reciben Winsepal en combinación con otros agentes hipoglucemiantes pueden estar en riesgo de hipoglucemia y puede ser necesaria una reducción en la dosis del producto para el cuidado.
Poblaciones específicas de pacientes
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis cuando Winsepal se usa como monoterapia en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que la metformina está contraindicada en tales pacientes, la administración concomitante de metformina y Winsepal también está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
Las enzimas hepáticas deben medirse antes de comenzar el tratamiento con Winsepal. La terapia con Winsepal no debe iniciarse si el paciente tiene evidencia clínica de enfermedad hepática activa o aumento de los niveles séricos de transaminasas (ALT> 2.5 X límite superior de la normalidad al comienzo de la terapia). Después del inicio de Winsepal, las enzimas hepáticas deben controlarse regularmente de acuerdo con el juicio clínico de los profesionales médicos.
Niños
Los datos no son suficientes para recomendar el uso pediátrico de Winsepal.
- El inicio de Winsepal en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida de la clase III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) está contraindicado.
- Uso en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a rosiglitazona o cualquiera de los ingredientes del producto.
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Insuficiencia cardíaca
Al igual que otras tiazolidinedionas solas o en combinación con otros agentes antidiabéticos, Winsepal puede causar retención de líquidos, lo que puede empeorar o provocar insuficiencia cardíaca. Se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Si se desarrollan estos signos y síntomas, la insuficiencia cardíaca debe tratarse de acuerdo con los estándares de atención actuales. Además, se debe considerar la interrupción o reducción de la dosis de rosiglitazona.
Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) NYHA Clase I y II tratados con Winsepal tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Se realizó un estudio ecocardiográfico de 52 semanas, doble ciego, controlado con placebo en 224 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y CHF clase I o II de la NYHA (fracción de departamento <45%) sobre medicamentos antidiabéticos de fondo y terapia con CHF. Un comité independiente realizó una evaluación cegada de eventos relacionados con el líquido (incluida la insuficiencia cardíaca) y estadías cardiovasculares en el hospital de acuerdo con criterios predefinidos (decisión). Separados de la decisión, los investigadores informaron otros eventos adversos cardiovasculares. Aunque no se observó diferencia en el tratamiento en el cambio en las fracciones de eyección en comparación con el valor inicial, se observaron más efectos secundarios cardiovasculares después del tratamiento con Winsepal en comparación con el placebo durante el estudio de 52 semanas. (Ver tabla 1.max.
En un estudio a largo plazo con resultado cardiovascular (RECORD) en pacientes con diabetes tipo 2, la incidencia de insuficiencia cardíaca fue mayor [2.7% (61/2, 220) en comparación con el control activo 1, 3% (29/2, 227) , HR 2, 10 I .
El inicio de Winsepal en pacientes con insuficiencia cardíaca clase III o IV establecida por la NYHA está contraindicado. Winsepal no se recomienda en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática.
Los pacientes con síndromes coronarios agudos no han sido estudiados en ensayos clínicos controlados. Dado el potencial para desarrollar insuficiencia cardíaca en pacientes con un evento coronario agudo, no se recomienda el inicio de Winsepal para pacientes con un evento coronario agudo, y se debe considerar la interrupción de Winsepal durante esta fase aguda.
Los pacientes con estado cardíaco NYHA Clase III y IV (con o sin CHF) no han sido estudiados en ensayos clínicos controlados. Winsepal no se recomienda en pacientes con estado cardíaco de clase III y IV de la NYHA.
Insuficiencia cardíaca congestiva Durante la administración conjunta de Winsepal con insulina
En estudios en los que se agregó Winsepal a la insulina, Winsepal aumentó el riesgo de insuficiencia cardíaca. No se recomienda la administración conjunta de Winsepal e insulina.
En 7 estudios controlados, aleatorios, doble ciego con una duración de 16 a 26 semanas y que se incluyeron en un metanálisis, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fueron asignados al azar para administrar conjuntamente Winsepal e insulina (N = 1,018) o insulina ( N = 815). En estos 7 estudios, Winsepal se agregó a la insulina. Estos estudios incluyeron pacientes con diabetes a largo plazo (duración media de 12 años) y una alta prevalencia de enfermedades preexistentes, que incluyen neuropatía periférica, retinopatía, enfermedad cardíaca isquémica, enfermedades vasculares e insuficiencia cardíaca congestiva. El número total de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva emergente fue de 23 (2.3%) y 8 (1.0%) en el grupo, Winsepal más insulina o. recibe el grupo de insulina.
Insuficiencia cardíaca en estudios observacionales sobre diabéticos más antiguos en los que se comparó Winsepal con pioglitazona
Tres estudios observacionales sobre diabéticos mayores (de 65 años o más) mostraron que Winsepal aumentó significativamente el riesgo de insuficiencia cardíaca en el hospital en comparación con el uso de pioglitazona. Otro estudio de observación en pacientes con una edad promedio de 54 años, que también incluyó un análisis en una subpoblación de pacientes> 65 años, no encontró un aumento estadísticamente significativo en las visitas de emergencia u hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con Winsepal en comparación con la pioglitazona en el subgrupo anterior.
Eventos cardiovasculares graves
Los datos de estudios clínicos controlados, prospectivos, aleatorizados y a largo plazo con Winsepal en comparación con metformina o sulfonilureas, especialmente un estudio con resultados cardiovasculares (RECORD), no observaron diferencias en la mortalidad general o en los principales eventos cardiovasculares adversos (MACE) Y sus componentes. . Un metaanálisis de estudios en su mayoría a corto plazo indicó un mayor riesgo de infarto de miocardio con Winsepal en comparación con el placebo.
Eventos cardiovasculares en grandes estudios prospectivos, aleatorizados y controlados a largo plazo con Winsepal
Registro de un estudio de resultados cardiovasculares diseñado prospectivamente (seguimiento medio de 5,5 años; 4.447 pacientes), comparó la adición de Winsepal a metformina o una sulfonilurea (N = 2.220) con un grupo control de metformina más sulfonilurea (N = 2.227) en pacientes con tipo 2. Se ha demostrado la no inferioridad para el criterio de valoración primario, la hospitalización cardiovascular o la muerte cardiovascular, para Winsepal en comparación con el control [HR 0.99 (95%): 0.85, 1.16)] sin un aumento general del riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular. Las condiciones de manejo para la mortalidad por todas las causas y STRIDGKOLBEN correspondieron al punto final primario, y el bloqueo de IC del 95% provocó de manera similar un aumento de riesgo del 20% para Winsepal. Las condiciones de manejo para los componentes de MACE fueron 0.72 (95%): 0.49, 1.06) para accidente cerebrovascular, 1.14 (95%): 0.80, 1.63) para infarto de miocardio y 0.84 (95%): 0.59, 1.18) para muerte cardiovascular.
Los resultados del REGISTRO están en línea con los resultados de 2 estudios clínicos previos a largo plazo, prospectivos, aleatorizados y controlados (> 3 años para cada ensayo; un total de 9.620 pacientes) (ver Figura 1). No se observaron diferencias estadísticamente significativas para MACE y sus componentes entre Winsepal y placebo en pacientes con tolerancia reducida a la glucosa (estudio DREAM), aunque la incidencia de eventos cardiovasculares fue mayor en sujetos asignados al azar a Winsepal en combinación con ramipril que en sujetos que asignados al azar a ramipril solo. No se observaron diferencias estadísticamente significativas para KEULE y sus componentes entre Winsepal y metformina o una sulfonilurea en pacientes con diabetes tipo 2 que iniciaron la monoterapia con fármacos orales (estudio ADOPT).
Figura 1: Condiciones de peligro para el riesgo de KEULE, infarto de miocardio y mortalidad general con Winsepal en comparación con un grupo de control en experimentos a largo plazo
Eventos cardiovasculares en un grupo de 52 ensayos clínicos
En un metanálisis de 52 estudios clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados para evaluar la efectividad reductora de la glucosa en la diabetes tipo 2 (duración media 6 meses), se observó un riesgo de infarto de miocardio estadísticamente significativo con Winsepal en comparación con los comparadores agrupados [0.4% en comparación con 0.3%; O 1.8, (95%):. Se observó un aumento del riesgo de MACE estadísticamente insignificante en Winsepal en comparación con los comparadores agrupados (OR 1). 44, IC 95%: 0.95, 2.20). En los estudios controlados con placebo, un riesgo de infarto de miocardio estadísticamente significativo [0.4% versus 0.2%, OR 2.23 (95%): 1.14, 4.64)] y estadísticamente no aumentó significativamente el riesgo de MACE [0.7% versus 0.5%, OR 1.53 (95%) : 0. En los estudios controlados activamente no hubo un mayor riesgo de infarto de miocardio o KEULE .
Mortalidad en los estudios de observación de Winsepal en comparación con la pioglitazona
Tres estudios observacionales sobre diabéticos mayores (de 65 años o más) mostraron que Winsepal aumentó significativamente el riesgo de mortalidad general en comparación con el uso de pioglitazona. Un estudio de observación en pacientes con una edad promedio de 54 años no mostró diferencias en la mortalidad general entre pacientes tratados con Winsepal en comparación con pioglitazona e informó resultados similares en la subpoblación de pacientes> 65 años. Otro pequeño estudio de observación prospectiva no mostró diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad CV y la mortalidad general en pacientes tratados con Winsepal en comparación con la pioglitazona.
Edema
Winsepal debe usarse con precaución en pacientes con edema. En un estudio clínico en voluntarios sanos que recibieron 8 mg de Winsepal una vez al día durante 8 semanas, hubo un aumento estadísticamente significativo en el volumen plasmático medio en comparación con el placebo.
Debido a que la tiazolidinediona, incluida la rosiglitazona, puede causar retención de líquidos que pueden empeorar o provocar insuficiencia cardíaca, Winsepal debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca.
En ensayos clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, se ha informado edema leve a moderado en pacientes tratados con Winsepal y puede depender de la dosis. Los pacientes con edema persistente han tenido más eventos adversos relacionados con el edema cuando comenzaron con la terapia combinada con insulina y Winsepal.
Aumento de peso
Se observó un aumento de peso relacionado con la dosis con Winsepal solo y en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (Tabla 2). El mecanismo de aumento de peso no está claro, pero probablemente incluye una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.
En la experiencia posterior a la comercialización, ha habido informes de aumento de peso y aumento de peso inusualmente rápidos que fueron más allá de los aumentos generalmente observados en los ensayos clínicos. Los pacientes que experimentan tales aumentos deben ser examinados para detectar acumulación de líquido y eventos relacionados con el volumen, como edema excesivo e insuficiencia cardíaca congestiva.
Tabla 2: Cambios de peso (kg) Desde el inicio hasta el punto final durante los ensayos clínicos
Monoterapia | Duración | Grupo de control | Winsepal 4 mg | Winsepal 8 mg | |
Mediana (25, 75 percentiles) | Mediana (25, 75 percentiles) | Mediana (25, 75 percentiles) | |||
"Este es un proceso normal", le dijo al "Süddeutsche Zeitung"!.9. (-2.8, 0.9) N = 210 | 1.0 (-0.9, 3.6) N = 436 | 3.1 (1.1, 5.8) N = 439 | |||
52 semanas | Sulfonilurea | 2.0 (0, 4.0) N = 173 | 2.0 (-0.6, 4.0) N = 150 | 2.6 (0, 5.3) N = 157 | |
Terapia combinada | |||||
Sulfonilurea | 24-26 semanas | Sulfonilurea | 0 (-1.0, 1.3) N = 1.155 | 2.2 (0.5, 4.0) N = 613 | 3.5 (1.4, 5.9) N = 841 |
Metformina | 26 semanas | metformina | -1.4 (-3.2, 0.2) N = 175 | 0.8 (-1.0, 2.6) N = 100 | 2.1 (0, 4.3) N = 184 |
Insulina | 26 semanas | insulina | 0.9 (-0.5, 2.7) N = 162 | 4.1 (1.4, 6.3) N = 164 | 5.4 (3.4, 7.3) N = 150 |
Sulfonilurea + metformina | 26 semanas | Sulfonilurea + metformina | 0.2 (-1.2, 1.6) N = 272 | 2.5 (0.8, 4.6) N = 275 | 4.5 (2.4, 7.3) N = 276 |
En un estudio de comparación de monoterapia (ADOPT) de 4 a 6 años en pacientes que han sido diagnosticados recientemente con diabetes tipo 2 que no han sido tratados previamente con medicamentos antidiabéticos, el cambio de peso medio fue fraudulento (25.75. Percentiles) en comparación con el valor inicial después de 4 años 3.5 kg (0.0, 8.1) para Winsepal, 2.0 kg (-1.0, 4.8) para gliburida y -2.4 kg (-5, 4, 0.5) para metformina.
En un estudio de 24 semanas en pacientes pediátricos de 10 a 17 años que fueron tratados con 4 a 8 mg de Winsepal diariamente, un aumento de peso promedio de 2.8 kg (25.75.
Efectos hepáticos
Las enzimas hepáticas deben medirse en todos los pacientes antes de comenzar la terapia con Winsepal y periódicamente después de acuerdo con el criterio clínico de los profesionales médicos. La terapia con Winsepal debe realizarse en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (ALT> 2.5X límite superior de la normalidad). Los pacientes con enzimas hepáticas ligeramente elevadas (niveles de ALT ≤ 2.DIE límite superior del valor normal) al inicio del estudio o durante la terapia con Winsepal deben ser examinados para determinar la causa del aumento de la enzima hepática. El inicio o la continuación de la terapia con Winsepal en pacientes con elevaciones leves de las enzimas hepáticas debe realizarse con precaución e incluir un seguimiento clínico cercano, incluido el monitoreo de los niveles de enzimas hepáticas, para determinar si las elevaciones de las enzimas hepáticas se disuelven o empeoran. Si los niveles de ALT aumentan en cualquier momento> 3 veces el límite superior de la normalidad en pacientes en tratamiento con Winsepal, los niveles de enzimas hepáticas deben verificarse lo antes posible. Si los niveles de ALT permanecen> 3 veces el límite superior de la normalidad, se debe suspender la terapia con Winsepal.
Si un paciente desarrolla síntomas que indican disfunción hepática, que puede incluir náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y / u orina oscura inexplicables, se deben controlar las enzimas hepáticas. La decisión de si el paciente debe continuar la terapia con Winsepal debe basarse en la evaluación clínica hasta las evaluaciones de laboratorio. Si se observa ictericia, se debe suspender la terapia con medicamentos.
Edema macular
El edema macular después del lanzamiento se ha informado en algunos diabéticos, Winsepal u otros ingresos por tiazolidinediona. Algunos pacientes mostraron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero algunos pacientes parecen haber sido diagnosticados con un examen oftalmológico de rutina. La mayoría de los pacientes tenían edema periférico en el momento del diagnóstico de edema macular. Algunos pacientes tuvieron una mejoría en su edema macular después de suspender su tiazolidindiona. Los pacientes con diabetes deben someterse a exámenes oculares regulares realizados por un oftalmólogo de acuerdo con los estándares de atención de la Asociación Americana de Diabetes. Además, cualquier diabético que informe síntomas visuales de cualquier tipo debe remitirse a un oftalmólogo de inmediato, independientemente de la medicación subyacente u otra condición física del paciente.
Saltos
Los estudios a largo plazo (ADOPT y RECORD) muestran una mayor incidencia de fracturas en los huesos de los pacientes, especialmente las pacientes, que están tomando Winsepal. Este aumento de la incidencia se determinó después del primer año de tratamiento y persistió en el curso del estudio. La mayoría de las fracturas en las mujeres que recibieron Winsepal ocurrieron en la parte superior del brazo, la mano y el pie. Estos sitios de fractura difieren de los que normalmente están asociados con la osteoporosis posmenopáusica (p. Ej., Cadera o columna). Otros estudios sugieren que este riesgo también puede aplicarse a los hombres, aunque el riesgo de fracturas parece ser mayor en las mujeres que en los hombres. El riesgo de fractura debe tenerse en cuenta al cuidar a los pacientes tratados con Winsepal y la evaluación y el mantenimiento de la salud ósea deben tenerse en cuenta de acuerdo con las normas de atención vigentes.
Efectos hematológicos
En pacientes adultos tratados con Winsepal, se produjeron disminuciones de dosis en hemoglobina media y hematocrito. Los cambios observados pueden estar relacionados con el aumento del volumen plasmático observado en el tratamiento con Winsepal.
Diabetes y control de azúcar en la sangre
Los pacientes que reciben Winsepal en combinación con otros agentes hipoglucemiantes pueden estar en riesgo de hipoglucemia y puede ser necesaria una reducción en la dosis del producto para el cuidado.
Se deben realizar mediciones regulares de azúcar en sangre en ayunas y HbA1c para controlar la respuesta terapéutica.
ovulación
La terapia con Winsepal, como otra tiazolidinediona, puede causar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas. Como resultado, estas pacientes pueden tener un mayor riesgo de embarazo mientras toman Winsepal. Por lo tanto, se debe recomendar una anticoncepción adecuada en mujeres premenopáusicas. Este posible efecto no se ha estudiado específicamente en estudios clínicos, por lo que se desconoce la frecuencia de esta ocurrencia.
Aunque se ha encontrado un desequilibrio hormonal en estudios preclínicos, se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. Si se producen trastornos menstruales inesperados, se deben revisar los beneficios de la terapia continua con Winsepal.
Información de asesoramiento al paciente
Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (guía de medicación).
Existen varios medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los beneficios y riesgos de cualquier medicamento para la diabetes disponible deben considerarse al elegir un medicamento para la diabetes en particular para un paciente en particular.
Se debe informar a los pacientes de lo siguiente:
- Winsepal no se recomienda para pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática.
- Un metaanálisis de estudios en su mayoría a corto plazo indicó un mayor riesgo de infarto de miocardio con Winsepal en comparación con el placebo. Los datos de ensayos clínicos a largo plazo con Winsepal en comparación con otros agentes antidiabéticos (metformina o sulfonilureas), incluido un estudio de resultados cardiovasculares (RECORD), no mostraron diferencias en la mortalidad general o en el caso de eventos cardiovasculares adversos graves (MACE) y sus componentes. .
- Winsepal no se recomienda para pacientes que toman insulina.
- El tratamiento de la diabetes tipo 2 debe incluir el control de la dieta. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para el tratamiento correcto del diabético, ya que ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto es importante no solo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también en el mantenimiento de la efectividad de la terapia con medicamentos.
- Es importante seguir las instrucciones dietéticas y analizar regularmente el azúcar en la sangre y la hemoglobina glucosilada. Puede tomar 2 semanas ver una disminución en el azúcar en la sangre y de 2 a 3 meses para ver el efecto completo de Winsepal.
- Se extrae sangre para verificar su función hepática antes de comenzar la terapia y luego regularmente de acuerdo con el juicio clínico de los profesionales médicos. Los pacientes con síntomas inexplicables de náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia u orina oscura deben informar estos síntomas a su médico de inmediato.
- Los pacientes que experimentan un aumento de peso inusualmente rápido o una apariencia estéril o falta de aliento u otros síntomas de insuficiencia cardíaca mientras toman Winsepal deben informar estos síntomas a su médico de inmediato.
- Winsepal se puede tomar con o sin comidas.
- Cuando use Winsepal en combinación con otros agentes hipoglucemiantes, el riesgo de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, así como las condiciones que predisponen a su desarrollo, deben explicarse al paciente y a los miembros de su familia.
- La terapia con Winsepal, como otra tiazolidinediona, puede causar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas. Como resultado, estas pacientes pueden tener un mayor riesgo de embarazo mientras toman Winsepal. Por lo tanto, se debe recomendar una anticoncepción adecuada en mujeres premenopáusicas. Este posible efecto no se ha estudiado específicamente en estudios clínicos, por lo que se desconoce la frecuencia de esta ocurrencia.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones CD-1 de Charles River a dosis de 0.4, 1.5 y 6 mg / kg / día en alimentos (la dosis más alta es aproximadamente 12 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). Las ratas Sprague-Dawley se dosificaron durante 2 años por administración oral a dosis de 0.05, 0.3 y 2 mg / kg / día (la dosis más alta corresponde a aproximadamente 10 o.
La rosiglitazona no era cancerígena en el ratón. Hubo un aumento en la incidencia de floración perplasia en el ratón a dosis ≥1.5 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). En ratas hubo un aumento significativo en la incidencia de tumores de tejido graso benigno (lipomas) en dosis ≥0.3 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). Estos cambios proliferativos en ambas especies se consideran debido a la sobreestimulación farmacológica persistente del tejido adiposo.
Mutagénesis
La rosiglitazona se realizó en las pruebas bacterianas in vitro para mutaciones genéticas, el in vitro - Prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos, prueba de micronúcleos de ratón in vivo y in vivo / - in vitro - Prueba de UDS de rata no mutagénica o clastogénica. Hubo un pequeño aumento (aproximadamente 2 veces) en la mutación en el in vitro - ensayo de linfoma de ratón con activación metabólica.
Insuficiencia de fertilidad
La rosiglitazona no tuvo ningún efecto sobre el apareamiento o la fertilidad de ratas macho administradas hasta 40 mg / kg / día (aproximadamente 116 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). La rosiglitazona cambió la ciclicidad estral (2 mg / kg / día) y redujo la fertilidad (40 mg / kg / día) de las ratas hembras en relación con los niveles plasmáticos más bajos de progesterona y estradiol (aproximadamente 20 o.). No se encontraron tales efectos a 0.2 mg / kg / día (aproximadamente 3 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). En ratas juveniles dosificadas a la edad de 27 días hasta la madurez sexual (hasta 40 mg / kg / día) no hubo efecto sobre el rendimiento reproductivo masculino o sobre la ciclicidad estro, rendimiento de apareamiento o incidencia de embarazo en mujeres (AUC humano de aproximadamente 68 veces a la dosis diaria humana máxima recomendada). En monos, rosiglitazona (0.6 y 4.3 y 15 veces el AUC humano a la dosis diaria humana máxima recomendada) redujo el aumento en la fase folicular en el radiol sérico con una reducción resultante en el aumento de la hormona luteinizante, un nivel inferior de progesterona en la fase lútea y una amenorrea. El mecanismo para estos efectos parece ser una inhibición directa de la esteroidogénesis ovárica.
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Embarazo categoría C .
Todos los embarazos tienen un riesgo subyacente de defectos congénitos, pérdida u otras consecuencias indeseables, independientemente de la exposición al fármaco. Este riesgo de fondo aumenta en embarazos complicados por hiperglucemia y puede reducirse con un buen control metabólico. Para pacientes con antecedentes de diabetes o diabetes gestacional, es esencial mantener un buen control metabólico antes de la concepción y durante el embarazo. El monitoreo cuidadoso del control de glucosa es esencial en tales pacientes. La mayoría de los expertos recomiendan que se use la monoterapia con insulina durante el embarazo para mantener los niveles de azúcar en la sangre lo más cerca posible de lo normal.
Datos humanos
Se ha informado que la rosiglitazona cruza la placenta humana y es detectable en el tejido fetal. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Winsepal solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Pruebas con animales
No hubo ningún efecto sobre la implantación o el embrión con el tratamiento con rosiglitazona durante el embarazo temprano en ratas, pero el tratamiento durante el embarazo medio tardío se asoció con la muerte del feto y el retraso del crecimiento en ratas y conejos. Se encontró teratogenicidad a dosis de hasta 3 mg / kg en ratas y 100 mg / kg en conejos (aproximadamente 20 o. 75 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos) no observado). La rosiglitazona causó placentapatología en ratas (3 mg / kg / día). El tratamiento de lactancia de las ratas durante el embarazo redujo el tamaño de la camada, la viabilidad del recién nacido y el crecimiento postnatal, y los retrasos en el crecimiento posteriores a la pubertad fueron reversibles. Para los efectos sobre la placenta, el embrión / feto y la descendencia, la dosis fue ineficaz 0.2 mg / kg / día en ratas y 15 mg / kg / día en conejos. Estos niveles sin efecto son aproximadamente 4 veces el AUC humano a la dosis diaria humana máxima recomendada. La rosiglitazona redujo el número de implantaciones uterinas y descendientes vivos cuando los adolescentes trataron a ratas hembras a los 27 días de madurez sexual a 40 mg / kg / día (aproximadamente 68 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada). El fraude sin efecto de 2 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada). No hubo impacto en la supervivencia o el crecimiento pre o postnatal.
Trabajo y entrega
Se desconoce el efecto de la rosiglitazona en el trabajo y el parto en humanos.
Lactancia materna
Se ha detectado material relacionado con medicamentos en la leche de ratas lactantes. No se sabe si Winsepal se excreta en la leche materna. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, debe decidirse, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre, si se debe suspender la lactancia materna o se debe suspender Winsepal.
Uso pediátrico
Después de un enema de placebo, incluido el asesoramiento nutricional, los niños con diabetes mellitus tipo 2 tenían entre 10 y 17 años con un índice de masa corporal media (IMC) de 33 kg / m de tratamiento aleatorizado con 2 mg dos veces al día de Winsepal (n = 99) o 500 mg de metformina dos veces al día (n = 101) en 24 semanas, ensayo clínico doble ciego. Como se esperaba, el FPG disminuyó en pacientes que no recibieron medicamentos para la diabetes (n = 104) y aumentó en pacientes que se retiraron durante el inicio de medicamentos previos (generalmente metformina) (n = 90). Después de al menos 8 semanas de tratamiento, El 49% de los pacientes tratados con Winsepal y el 55% de los pacientes tratados con metformina duplicaron su dosis cuando FPG> 126 mg / dL. Para toda la población por intención de tratar, en la semana 24, el cambio medio desde el inicio en HbA1c fue -0.14% con Winsepal y -0.49%. Hubo un número insuficiente de pacientes en este estudio para determinar estadísticamente si estos efectos medios observados del tratamiento fueron similares o diferentes. Los efectos del tratamiento diferían en pacientes que rechazaron la terapia antidiabética y en pacientes que habían sido tratados previamente con terapia antidiabética (Tabla 6).
Tabla 6: Semana 24 FPG y HbA1c Cambio en comparación con la última observación básica, realizada para niños con HbA1c basal> 6.max.3 8.2 8.8 8.5 Cambio desde el inicio (media) -0.7 -0.5 -0.4 0.1 Diferencia de tratamiento ajustadaa (Rosiglitazona metformina)b (IC 95%) 0.2 (-0.6, 0.9) 0.5 (-0.2, 1.3)% de pacientes con ≥ 0.7% de disminución en el valor inicial 63% 52% 54% 31% a El cambio de línea de base significa cuadrados más pequeños significa el ajuste para la línea de base HbA1c, género y región.
bValores positivos para la diferencia a favor de la metformina.
Las diferencias de tratamiento dependían del IMC o del peso inicial, de modo que los efectos de Winsepal y metformina fueran más comparables en pacientes más pesados. El aumento de peso medio fue de 2.8 kg con rosiglitazona y 0.2 kg con metformina. El 54% de los pacientes tratados con rosiglitazona y el 32% de los pacientes tratados con metformina ganaron ≥2 kg y el 33% de los pacientes tratados con rosiglitazona y el 7% de los pacientes tratados con metformina y 5 kg en el estudio.
Los efectos secundarios observados en este estudio se informan en EFECTOS ADVERSOSdescrito.
Figura 2: HbAlc medio Con el tiempo en un estudio de 24 semanas con Winsepal y Metformin en pacientes pediátricos, subgrupo sin tratamiento previo
Aplicación geriátrica
Los resultados del análisis de la población farmacocinética mostraron que la edad no afecta significativamente la farmacocinética de rosiglitazona. Por lo tanto, no se requieren ajustes de dosis para los ancianos. En ensayos clínicos controlados, no se observaron diferencias generales de seguridad y eficacia entre pacientes mayores (≥65 años) y menores (<65 años).
Los siguientes efectos secundarios se explican en otra parte de la etiqueta:
- Insuficiencia cardíaca
- Eventos cardiovasculares adversos graves
- Edema
- Aumento de peso
- Efectos hepáticos
- Edema macular
- Fracturas
- Efectos hematológicos
- Ovulaciones
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Adultos
En estudios clínicos, aproximadamente 9.900 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados con Winsepal.
Experimentos a corto plazo con Winsepal como monoterapia y en combinación con otros agentes hipoglucemiantes: La frecuencia y los tipos de eventos adversos informados como monoterapia en ensayos clínicos a corto plazo con Winsepal se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: Efectos secundarios (≥5% en cada grupo de tratamiento) informados por los pacientes a corto plazoa Estudios clínicos doble ciego con Winsepal como monoterapia
término preferido | Estudios clínicos con Winsepal como monoterapia | |||
Monoterapia de Winsepal N = 2.526% | td> placebo N = 601% | metformina N = 225% | sulfonilureas B N = 626% | |
Infección del tracto respiratorio superior | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
< | 7.6 | 4.3 | 7.6 | 6.1 |
3 | 5.9 | 5.0 | 8.9 | 5.4 |
Dolor de espalda | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5.0 |
Hiperglucemia | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
< | 3.6 | 5.0 | 4.0 | 1.9 |
Inflamación de los senos paranasales | 3.2 | 4.5 | 5.3 | 3.0 |
1 | 2.3 | 3.3 | 15.6 | 3.0 |
Hipoglucemia | 0.6 | 0.2 | 1.3 | 5.9 |
a Los ensayos a corto plazo oscilaron entre 8 semanas y 1 año. b Incluye pacientes que reciben gliburida (N = 514), gliclazida (N = 91) o glipizida (N = 21)). |
En general, los tipos de efectos secundarios, independientemente de la causalidad, informados cuando Winsepal se usó en combinación con una sulfonilurea o metformina, fueron similares a los de la monoterapia con Winsepal.
Los eventos de anemia y edema tendieron a informarse con mayor frecuencia en dosis más altas y generalmente fueron leves a moderadas y generalmente no requirieron la interrupción del tratamiento con Winsepal.
Se informó anemia en estudios doble ciego en el 1.9% de los pacientes que recibieron Winsepal en monoterapia, en comparación con el 0.7% con placebo, el 0.6% con sulfonilureas y el 2.2% con metformina. Los informes de anemia se compararon con la monoterapia con Winsepal y metformina (7,1%) y con una combinación de Winsepal y una sulfonilurea más metformina (6,7%) en comparación con la monoterapia con Winsepal o en combinación con una sulfonilurea (2,3%) más grande. Los niveles más bajos de hemoglobina / hematocrito antes del tratamiento en pacientes que han participado en estudios clínicos con una combinación de metformina pueden haber contribuido a una mayor tasa de informes previos a la muerte en estos estudios.
En ensayos clínicos, se informó edema en el 4,8% de los pacientes que recibieron Winsepal en monoterapia, en comparación con el 1,3% con placebo, el 1,0% con sulfonilureas y el 2,2% con metformina. La tasa de notificación de edema fue de 8 mg en combinaciones de sulfonilurea más altas en Winsepal (12.4%) que en otras combinaciones, con la excepción de la insulina. En el 14,7% de los pacientes que recibieron Winsepal, se informó edema en los estudios de combinación de insulina, en comparación con el 5,4% con insulina sola. Los informes de un nuevo inicio o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca ocurrieron al 1% para la insulina sola y al 2% (4 mg) y al 3% (8 mg) para la insulina en combinación con Winsepal.
Los estudios de terapia combinada controlada con sulfonilureas han informado síntomas hipoglucemiantes leves a moderados que parecen depender de la dosis. Pocos pacientes se consideraron graves sobre la hipoglucemia (<1%) y algunos episodios de hipoglucemia (<1%). La hipoglucemia fue el evento adverso más comúnmente reportado en los estudios de combinación de insulina de dosis fija, aunque pocos pacientes se retiraron debido a la hipoglucemia (4 de 408 para Winsepal más insulina y 1 de 203 para insulina sola). Las tasas de hipoglucemia, confirmadas por la concentración de azúcar en la sangre capilares ≤ 50 mg / dL, fueron del 6% para la insulina sola y del 12% (4 mg) y del 14% (8 mg) para la insulina en combinación con Winsepal.
Estudio a largo plazo con Winsepal en monoterapia: Un estudio de 4 a 6 años (ADOPT) comparó el uso de Winsepal (n = 1,456), gliburida (n = 1,441) y metformina (n = 1,454) como monoterapia en pacientes que recientemente han tenido diabetes tipo 2 fue diagnosticada y no había sido tratado previamente con medicamentos antidiabéticos. La Tabla 4 muestra los efectos secundarios independientemente de la causalidad; Las tasas se expresan por exposición de 100 pacientes-años (PY) para tener en cuenta las diferencias en la exposición a medicamentos de estudio en los 3 grupos de tratamiento.
Además, se han informado fracturas en un gran número de mujeres tratadas con Winsepal (9.3%, 2.7 / 100 pacientes-años) en comparación con gliburida (3.5%, 1.3 / 100 pacientes-años) o metformina (5.1%, 1.5 / 100 pacientes-años). La mayoría de las fracturas en las mujeres que recibieron rosiglitazona se informaron en la parte superior del brazo, la mano y el pie. La incidencia observada de fracturas en pacientes masculinos fue similar en los 3 grupos de tratamiento.
Tabla 4: Efectos secundarios en la terapia [≥5 eventos / 100 años de pacientes (PY)] en cada grupo de tratamiento que se informaron en un estudio clínico de 4 a 6 años con Winsepal como monoterapia (ADOPT)
término preferido | Winsepal N = 1.456 PY = 4,954 | Gliburida N = 4.954 | 1.441 py = 4,244 | metformina N = 1.454 Py = 4,906 |
Nasofaringitis | 6.3 | 6.9 | 6.6 | |
Dolor de espalda | 5.1 | 4.9 | 5.3 | |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 | |
3 | 4.4 | 6.0 | 6.1 | |
Infección del tracto respiratorio superior | 4.3 | 5.0 | 4.7 | |
Hipoglucemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 | |
1 | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Estudio a largo plazo con Winsepal como terapia combinada (RECORD): REGISTRO (Rosiglitazona examinó los resultados cardíacos y la regulación de la glucemia en la diabetes) fue un multicéntrico, aleatorizado, abierto, estudio de no inferioridad en pacientes con diabetes tipo 2, insuficiente para dosis máximas de metformina o sulfonilurea (gliburido, gliclazida o glimepirida) fue revisado, para comparar el tiempo, para alcanzar el punto final cardiovascular combinado de muerte cardiovascular u hospitalización. aleatorizado entre pacientes para agregar winsepal contra metformina o sulfonilurea. El estudio incluyó pacientes, en el que la monoterapia con metformina o sulfonilurea ha fallado; esos, donde metformina (n = 2,222) falló, fueron aleatorizados, a Winsepal como terapia complementaria (n = 1.117) o complemento de sulfonilurea (n = 1.105) para conseguir, y esos, en el que sulfonilurea (n = 2,225) falló, fueron asignados al azar para recibir Winsepal como terapia complementaria (n = 1.103) o complemento de metformina (n = 1.122).). Los pacientes fueron tratados para apuntar a HbA1c ≤ 7% durante todo el estudio.
La edad promedio de los pacientes en este estudio fue de 58 años, el 52% eran hombres y la duración promedio del seguimiento fue de 5.5 años. Winsepal mostró una inferioridad al control activo para el criterio de valoración primario de hospitalización cardiovascular o muerte cardiovascular (HR 0.99, IC 95%: 0.85-1.16). No hubo diferencias significativas entre los grupos para los puntos finales secundarios que no sean insuficiencia cardíaca congestiva (ver Tabla 5). La incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva fue significativamente mayor en pacientes aleatorizados con Winsepal.
Tabla 5: resultados cardiovasculares (CV) del estudio RECORD
Punto final primario | Winsepal N = 2,220 | Contro activo l N = 2,227 | Relación de peligro | 95% CI |
CV de muerte u hospitalización CV | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Punto final secundario | ||||
Todas las causas de muerte | 136) | 157 | 0,86 | 0.68-1.08 |
CV muerte | 60 | 71 | 0,84 | 0.59-1.18 |
Infarto de miocardio | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
63 | 46 | 63 | 0,72 | 0.49-1.06 |
CV muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Insuficiencia cardíaca | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Hubo una mayor incidencia de fracturas óseas en sujetos aleatorizados aleatorizados a Winsepal además de metformina o sulfonilurea en comparación con los asignados al azar a metformina más sulfonilurea (8.3% vs. 5.3%). La mayoría de las fracturas se informaron en las extremidades superiores y las extremidades inferiores distales. El riesgo de fracturas parecía ser mayor en las mujeres en comparación con el control (11.5% versus 6.3%) que en los hombres en comparación con el control (5.3% versus 4.3%). Se requieren datos adicionales para determinar si existe un mayor riesgo de fractura en los hombres después de un período de seguimiento más largo.
Niños
Winsepal se sometió a pruebas de seguridad en un solo estudio controlado activamente en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2, en el que 99 fueron tratados con Winsepal y 101 con metformina. Los efectos secundarios más comunes (> 10%) independientemente de la causalidad de Winsepal o metformina fueron dolor de cabeza (17% versus 14%), náuseas (4% versus 11%), nasofaringitis (3% versus 12%) y diarrea (1% versus 13%). En este estudio se informó un caso de cetoacidosis diabética en el grupo de metforming. También hubo 3 pacientes en el grupo de rosiglitazona que tenían FPG de aproximadamente 300 mg / dL, 2+ cetonuria y una mayor brecha aniónica.
Anomalías de laboratorio
Hematológico
En pacientes adultos tratados con Winsepal, se produjeron disminuciones relacionadas con la dosis en la hemoglobina media y el hematocrito (disminución media en estudios individuales de hasta 1.0 g / dL de hemoglobina y hasta 3.3% de hematocrito). Los cambios ocurrieron principalmente en los primeros 3 meses después del inicio de la terapia con Winsepal o después de un aumento en la dosis de Winsepal. El curso y el alcance de la disminución fueron similares en pacientes tratados con una combinación de Winsepal y otros agentes hipoglucemiantes o en monoterapia con Winsepal. Los niveles previos al tratamiento de hemoglobina y hematocrito fueron más bajos en pacientes en estudios combinados de metformina y pueden haber contribuido a la mayor tasa de notificación de anemia. En un solo estudio en pacientes pediátricos, la hemoglobina y el hematocrito disminuyen (disminución media de 0.29 g / dL y 0.95% o.) fueron reportados. También se ha informado una ligera disminución en la hemoglobina y el hematocrito en pacientes pediátricos tratados con Winsepal. El número de glóbulos blancos disminuyó ligeramente en adultos, al igual que los pacientes tratados con Winsepal. Una disminución en los parámetros hematológicos puede estar relacionada con un aumento en el volumen plasmático observado en el tratamiento con Winsepal.
Lípidos
Se han observado cambios lipídicos séricos en adultos después del tratamiento con Winsepal. Se han informado pequeños cambios en los parámetros lipídicos séricos en niños tratados con Winsepal durante 24 semanas.
Niveles de transaminasas séricas
En estudios clínicos previos a la aprobación en 4.598 pacientes tratados con Winsepal (exposición de 3.600 pacientes-años) y en un estudio a largo plazo de 4 a 6 años en 1.456 pacientes tratados con Winsepal (exposición de 4.954 pacientes-años), no hubo evidencia de hepatotoxicidad relacionada con el fármaco.
En ensayos controlados previos a la aprobación, el 0.2% de los pacientes tratados con Winsepal tuvieron aumentos en ALT> 3X en el límite superior de la normalidad en comparación con el 0.2% en placebo y el 0.5% en comparadores activos. Los aumentos de ALT en pacientes tratados con Winsepal fueron reversibles. Se encontró hiperbilirrubinemia en el 0.3% de los pacientes tratados con Winsepal, en comparación con el 0.9% tratados con placebo y el 1% en pacientes tratados con comparadores activos. En ensayos clínicos previos a la aprobación, no hubo casos de reacciones a medicamentos idiosincrásicos que condujeron a insuficiencia hepática.
En el estudio ADOPT de 4 a 6 años, los pacientes tratados con Winsepal (exposición de 4,954 años-paciente), gliburida (exposición de 4,244 años-paciente) o metformina (exposición de 4,906 años-paciente) ya que la monoterapia tuvo la misma tasa de aumento de ALT a> 3X límite superior de normal (0.
En REKORDSTUDIE, los pacientes asignados al azar a Winsepal además de metformina o sulfonilurea (exposición de 10.849 años-paciente) y metformina más sulfonilurea (exposición de 10.209 años-paciente) tenían productos aleatorizados, una tasa de aumento de ALT a ≥3X límite superior de la normalidad de aproximadamente 0.2 o. 0.3 por 100 pacientes-años de exposición.
Experiencia post marketing
Además de los efectos secundarios informados en ensayos clínicos, los eventos descritos a continuación se identificaron durante el uso de Winsepal después de la aprobación. Dado que estos eventos se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer siempre una relación causal con la exposición a drogas.
Se han informado eventos adversos graves con o sin desenlace fatal en pacientes que reciben terapia con tiazolidinediona que pueden estar relacionados con la expansión del volumen (p. Ej. insuficiencia cardíaca, edema pulmonar y derrame pleural).
Hay informes posteriores a la comercialización de hepatitis en el espacio de la hepatitis, elevaciones de la enzima hepática a 3 o límite superior múltiple del valor normal e insuficiencia hepática con y sin desenlace fatal, aunque no se ha encontrado causalidad.
Hay informes posteriores a la comercialización de erupción cutánea de Winsepal, prurito, urticaria, angioedema, reacción anafiláctica, síndrome de Stevens-Johnson.
solo hay datos limitados sobre sobredosis humana. En estudios clínicos en voluntarios, Winsepal se administró en dosis orales de hasta 20 mg y fue bien tolerado. En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de apoyo adecuado, que está determinado por el estado clínico del paciente.
Los pacientes con anomalías lipídicas no han sido excluidos de los estudios clínicos con Winsepal. En todos los ensayos controlados de 26 semanas en todo el rango de dosis recomendado, Winsepal como monoterapia se asoció con un aumento en el colesterol total, LDL y HDL y una disminución en los ácidos grasos libres. Estos cambios diferían estadísticamente significativamente de los controles de placebo o gliburida (Tabla 7).
El crecimiento de LDL se produjo principalmente durante los primeros 1 a 2 meses de la terapia con Winsepal, y los niveles de LDL se mantuvieron por encima del valor inicial durante los estudios. En contraste, HDL continuó aumentando con el tiempo. Como resultado, la relación LDL / HDL alcanzó su punto máximo después de 2 meses de terapia y luego pareció disminuir con el tiempo. Debido a la naturaleza temporal de los cambios lipídicos, el estudio controlado con glicinuros de 52 semanas es el más relevante para evaluar los efectos a largo plazo sobre los lípidos. Al inicio del estudio, la semana 26 y la semana 52, las relaciones medias LDL / HDL fueron 3.1, 3.2 y 3.0, cada una para Winsepal 4 mg dos veces al día. Los valores correspondientes para gliburida fueron 3.2, 3.1 y 2.9. Las diferencias en el cambio desde el inicio entre Winsepal y gliburida en la semana 52 fueron estadísticamente significativas.
El patrón de cambios de LDL y HDL después de la terapia con Winsepal en combinación con otros agentes hipoglucemiantes fue generalmente similar al de Winsepal en monoterapia.
Los cambios en los triglicéridos durante la terapia con Winsepal fueron variables y generalmente no diferían estadísticamente de los controles de placebo o gliburida. Máx.1 17.5 17.9 26.4 26.4 26.9 26.6 Cambio desde el inicio (media) + 0.2% -7.8% -14.7% -4.7% LDL N 19040037417516016133 Línea de base (media)% 123.7 126.8 125.3 142.7 141.9 142.1 142.1 Cambio desde el valor inicial (media) + 4.8% + 14.6% HDL N 208 429 436 184 170 170 145 Línea de base (media)% 44.1 44.4 43.0 47.2 47.7 48.4 48.3 Cambio desde la línea de base (media) + 8.0% + 11.4% + 14 a Los grupos se agruparon una vez al día y dos veces al día.
La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (AUC) de rosiglitazona aumentan en proporción a la dosis en el rango de dosis terapéuticas (Tabla 8). La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis.
Tabla 8: Parámetros farmacocinéticos medios (DE) para rosiglitazona Según dosis únicas orales (N = 32)
Parámetros | 1 mg de ayuno | 2 mg de ayuno | 8 mg de ayuno | 8 mg revestidos |
AUC0-inf (ng.h / ml) | 358 (112) | 733 (184) | 2.971 (730) | 2.890 (795) |
Cmax (ng / ml) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
T½ (h) | 3.16 (0.72) | 3.15 (0.39) | 3.37 (0.63) | 3.59 (0.70) |
CL / F (L / h) | 3.03 (0.87) | 2,89 (0,71) | 2,85 (0,69) | 2,97 (0,81) |
AUC = área bajo la curva; Cmax = concentración máxima; T½ = vida media terminal; CL / F = aclaramiento oral. |
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona es del 99%. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan aproximadamente 1 hora después de la dosificación. La administración de rosiglitazona con alimentos no cambió la exposición total (AUC), pero hubo una disminución en la Cmáx en aproximadamente un 28% y un retraso en la Tmáx (1,75 horas). Estos cambios probablemente no sean clínicamente significativos; por lo tanto, Winsepal puede administrarse con o sin alimentos.
Distribución
El volumen medio de distribución oral (30%) de rosiglitazona es de aproximadamente 17,6 (30%) litros según un análisis de población farmacocinético. El 99.8% de la rosiglitazona se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.
Metabolismo
La rosiglitazona se metaboliza en gran medida sin excretar un fármaco inalterado en la orina. Las principales rutas del metabolismo fueron la N-desmetilación y la hidroxilación, seguidas de la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos circulantes son mucho menos potentes que los padres y, por lo tanto, no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizante de la insulina de la rosiglitazona.
Los datos in vitro muestran que la rosiglitazona se metaboliza predominantemente por la isoenzima 2c8 del citocromo P450 (CYP), con CYP2C9 contribuyendo como una ruta lateral.
Eliminación
Después de la administración oral o intravenosa de [14C] el maleato de rosiglitazona era aproximadamente del 64% o. La vida media plasmática de [14C] el material relacionado varió de 103 a 158 horas.
Farmacocinética de la población En pacientes con diabetes tipo 2
Los análisis farmacocinéticos de la población de 3 grandes estudios clínicos, incluidos 642 hombres y 405 mujeres con diabetes tipo 2 (de 35 a 80 años), mostraron que la farmacocinética de rosiglitazona no se ve afectada por la edad, la raza, el tabaquismo o el consumo de alcohol. Se ha demostrado que tanto el aclaramiento oral (CL / F) como el volumen de distribución oral constante (Vss / F) aumentan al aumentar el peso corporal. El rango de valores predichos de CL / F y Vss / F varió en <1.7 veces y <2.3 veces sobre el rango de peso observado en estos análisis.. Además, se ha demostrado que la rosiglitazona CL / F está influenciada tanto por el peso como por el género y es menor en las pacientes femeninas (alrededor del 15%) .
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