Avaglim

Glimepirida, Rosiglitazona

COMPRIMIDO RECUBIERTO CON PELÍCULA

Avaglim está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

Limitaciones Importantes De Uso

• Debido a su mecanismo de acción, rosiglitazona sólo es activa en presencia de insulina endógena. Por lo tanto, Avaglim no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
• No se recomienda la administración concomitante de Avaglim con insulina.

El tratamiento con Avaglim debe ser individualizado para cada paciente. Se debe considerar el beneficio-riesgo de iniciar la monoterapia frente a la doble terapia con Avaglim.

No se han realizado estudios que examinen específicamente la seguridad y eficacia de Avaglim en pacientes tratados previamente con otros agentes hipoglucemiantes orales y cambiados a Avaglim. Cualquier cambio en el tratamiento de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y con una monitorización adecuada, ya que pueden producirse cambios en el control glucémico.

Dosis Inicial

La dosis inicial recomendada es de 4 mg/1 mg administrados una vez al día con la primera comida del día. En adultos ya tratados con sulfonilurea o rosiglitazona, se puede considerar una dosis inicial de 4 mg / 2 mg.

Todos los pacientes deben iniciar el componente de rosiglitazona de Avaglim a la dosis más baja recomendada. Los aumentos posteriores de la dosis de rosiglitazona deben ir acompañados de una monitorización cuidadosa de las reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos.

Cuando se cambia del tratamiento combinado de rosiglitazona más glimepirida en comprimidos separados, la dosis inicial habitual de Avaglim es la dosis de rosiglitazona y glimepirida que ya se están tomando.

Cuando colesevelam se administra conjuntamente con glimepirida, se reduce la concentración plasmática máxima y la exposición total a glimepirida. Por lo tanto, Avaglim debe administrarse al menos 4 horas antes de colesevelam.

Ajuste De La Dosis

Los aumentos de dosis deben individualizarse de acuerdo con la respuesta glucémica del paciente. Los pacientes que puedan ser más sensibles a glimepirida, incluidos los ancianos, debilitados o desnutridos, y aquellos con insuficiencia renal, hepática o suprarrenal, se deben ajustar cuidadosamente para evitar la hipoglucemia. Si se produce hipoglucemia durante el aumento de la dosis o mientras se mantiene el tratamiento, se puede considerar una reducción de la dosis del componente de glimepirida de Avaglim. Los aumentos de dosis de rosiglitazona deben ir acompañados de una monitorización cuidadosa de los efectos adversos relacionados con la retención de líquidos.

Para cambiar a Avaglim en adultos tratados actualmente con rosiglitazona, se recomienda ajustar la dosis del componente de glimepirida de Avaglim si los pacientes no están adecuadamente controlados después de 1 a 2 semanas. El componente de glimepirida puede aumentarse en incrementos no superiores a 2 mg. Después de un aumento de la dosis del componente de glimepirida, se recomienda ajustar la dosis de Avaglim si los pacientes no están adecuadamente controlados después de 1 a 2 semanas.

Cambiar a Avaglim para adultos tratados actualmente con sulfonilurea, puede tomar 2 semanas para ver una reducción en la glucosa en sangre y 2 a 3 meses para ver el efecto completo del componente rosiglitazona. Por lo tanto, se recomienda ajustar la dosis del componente de rosiglitazona de Avaglim si los pacientes no están adecuadamente controlados después de 8 a 12 semanas. Los pacientes deben ser observados cuidadosamente (1 a 2 semanas) para detectar hipoglucemia cuando se transfieran de sulfonilureas de semivida más larga (e.g., clorpropamida) a Avaglim debido a la posible superposición del efecto del fármaco. Después de un aumento de la dosis del componente de rosiglitazona, se recomienda ajustar la dosis de Avaglim si los pacientes no están adecuadamente controlados después de 2 a 3 meses

Dosis Máxima

La dosis diaria máxima recomendada es de 8 mg de rosiglitazona y 4 mg de glimepirida.

Poblaciones Específicas De Pacientes

Pacientes De Edad Avanzada Y Desnutridos Y Aquellos Con Insuficiencia Renal, Hepática O Suprarrenal

En pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos, o en pacientes con insuficiencia renal, hepática o suprarrenal, la dosis inicial, los incrementos de dosis y la dosis de mantenimiento de Avaglim deben ser conservadoras para evitar reacciones hipoglucémicas.

Insuficiencia Hepática

Se deben medir las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento con Avaglim. No se debe iniciar el tratamiento con Avaglim si el paciente presenta evidencia clínica de enfermedad hepática activa o aumento de los niveles séricos de transaminasas (ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad al inicio del tratamiento). Tras el inicio del tratamiento con Avaglim, las enzimas hepáticas deben monitorizarse periódicamente según el criterio clínico del profesional sanitario.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Avaglim no debe utilizarse durante el embarazo ni en madres lactantes.

Uso Pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Avaglim en pacientes pediátricos. Avaglim y sus componentes, rosiglitazona y glimepirida, no están recomendados para su uso en pacientes pediátricos.

Está contraindicado el inicio de Avaglim en pacientes con insuficiencia cardiaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA).

Avaglim está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a rosiglitazona o glimepirida o a cualquiera de los componentes del producto.

Los pacientes que han desarrollado una reacción alérgica a los derivados de sulfonamida pueden desarrollar una reacción alérgica a Avaglim. No utilice Avaglim en pacientes con antecedentes de reacción alérgica a los derivados de sulfonamida. Las reacciones de hipersensibilidad notificadas incluyen erupciones cutáneas con o sin prurito, así como reacciones más graves (por ejemplo, anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, disnea).

ADVERTENCIA

Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Insuficiencia Cardiaca Con Rosiglitazona

Rosiglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, sola o en combinación con otros agentes antidiabéticos, puede causar retención de líquidos, que puede exacerbar o producir insuficiencia cardiaca. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Si se presentan estos signos y síntomas, la insuficiencia cardíaca se debe tratar de acuerdo con los estándares actuales de atención. Además, se debe considerar la interrupción o reducción de la dosis de rosiglitazona.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) clase I y II de la NYHA tratados con rosiglitazona tienen un mayor riesgo de acontecimientos cardiovasculares. Se llevó a cabo un ensayo ecocardiográfico, doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas de duración en 224 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y ICC clase I O II de la NYHA (fracción de eyección ≤ 45%) con tratamiento antidiabético y de ICC de base. Un comité independiente llevó a cabo una evaluación ciega de los eventos relacionados con líquidos (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva) y las hospitalizaciones cardiovasculares de acuerdo con criterios predefinidos (adjudicación). Aparte de la adjudicación, otros eventos adversos cardiovasculares fueron notificados por los investigadores. Aunque no se observaron diferencias en el cambio de las fracciones de eyección respecto al valor basal, se observaron más acontecimientos adversos cardiovasculares con el tratamiento con rosiglitazona en comparación con placebo durante el ensayo de 52 semanas. (Véase El Cuadro 1.)

Tabla 1: acontecimientos adversos cardiovasculares emergentes en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (clase I y II de la NYHA) tratados con rosiglitazona o Placebo (además del tratamiento antidiabético de base y de ICC)

En un ensayo de resultados cardiovasculares (RECORD) a largo plazo en pacientes con diabetes tipo 2, La incidencia de insuficiencia cardiaca fue mayor en pacientes tratados con rosiglitazona [2,7% (61/2.220) comparado con el control activo 1,3% (29/2. 227), HR 2,10 (IC 95%: 1,35,3,27)].

Está contraindicado iniciar el tratamiento con Avaglim en pacientes con insuficiencia cardiaca establecida de clase III o IV de la NYHA. Avaglim no está recomendado en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática.

No se han estudiado pacientes con síndromes coronarios agudos en ensayos clínicos controlados. En vista de la posibilidad de desarrollar insuficiencia cardiaca en pacientes con un acontecimiento coronario agudo, no se recomienda iniciar el tratamiento con Avaglim en pacientes que experimenten un acontecimiento coronario agudo, y se debe considerar la interrupción del tratamiento con Avaglim durante esta fase aguda.

No se han estudiado pacientes con estado cardiaco de clase III y IV de la NYHA (con o sin ICC) en ensayos clínicos controlados. Avaglim no está recomendado en pacientes con estado cardiaco de clase III y IV de la NYHA.

Insuficiencia Cardiaca Congestiva Durante La Administración Concomitante De Rosiglitazona Con Insulina

En ensayos en los que se añadió rosiglitazona a insulina, rosiglitazona aumentó el riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva. No se recomienda la administración concomitante de rosiglitazona e insulina.

En 7 ensayos controlados, aleatorizados, doble ciego que tuvieron una duración de 16 a 26 semanas y que se incluyeron en un metanálisis, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fueron aleatorizados a la administración conjunta de rosiglitazona e insulina (N = 1.018) o insulina (n = 815). En estos 7 ensayos, se añadió rosiglitazona a insulina.. Estos ensayos incluyeron pacientes con diabetes de larga duración (mediana de duración de 12 años) y una alta prevalencia de afecciones médicas preexistentes, como neuropatía periférica, retinopatía, cardiopatía isquémica, enfermedad vascular e insuficiencia cardíaca congestiva. El número total de pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva emergente fue de 23 (2.3%) y 8 (1.0%) en los grupos de rosiglitazona más insulina e insulina, respectivamente

Insuficiencia Cardiaca En Estudios Observacionales En Pacientes Diabéticos De Edad Avanzada En Los Que Se Comparó Rosiglitazona Con Pioglitazona

En tres estudios observacionales en pacientes diabéticos de edad avanzada (65 años o más) se observó que rosiglitazona aumentaba de forma estadísticamente significativa el riesgo de insuficiencia cardiaca hospitalizada en comparación con el uso de pioglitazona. Otro estudio observacional en pacientes con una edad media de 54 años, que también incluyó un análisis en una subpoblación de pacientes mayores de 65 años, no encontró un aumento estadísticamente significativo en las visitas a urgencias u hospitalización por insuficiencia cardiaca en pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con pioglitazona en el subgrupo de mayor edad.

Acontecimientos Adversos Cardiovasculares Mayores

Los datos de ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados y controlados a largo plazo de rosiglitazona frente a metformina o sulfonilureas, en particular un ensayo de resultados cardiovasculares (RECORD), no observaron diferencias en la mortalidad global ni en los eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) y sus componentes. Un meta-análisis de la mayoría de los ensayos a corto plazo sugirió un aumento del riesgo de infarto de miocardio con rosiglitazona en comparación con placebo.

Eventos cardiovasculares En ensayos clínicos grandes, prospectivos, aleatorizados y controlados de rosiglitazona a largo plazo

RECORD, un ensayo de resultados cardiovasculares diseñado prospectivamente (seguimiento medio 5.5 años, 4.447 pacientes), comparó la adición de rosiglitazona a metformina o una sulfonilurea (N = 2.220) con un grupo control de metformina más sulfonilurea (N = 2.227) en pacientes con diabetes tipo 2. Se demostró no inferioridad para la variable principal, hospitalización cardiovascular o muerte cardiovascular, para rosiglitazona en comparación con el control [HR 0.99 (IC del 95%: 0.85, 1.16)] que no demuestra un aumento general del riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular. Los hazard ratios para la mortalidad total y los MACE fueron consistentes con la variable principal y el IC del 95% excluyó de forma similar un aumento del 20% en el riesgo para rosiglitazona. Las razones de riesgo para los componentes de MACE fueron 0.72 (IC del 95%: 0.49, 1.06) para apoplejía, 1.14 (IC del 95%: 0.80, 1.63) Para infarto de miocardio, y 0.84 (IC del 95%: 0.59, 1.18) por muerte cardiovascular

Los resultados del registro son consistentes con los hallazgos de 2 ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados y controlados a largo plazo (cada ensayo > 3 años de duración, con un total de 9.620 pacientes) (ver Figura 1). En pacientes con alteración de la tolerancia a la glucosa (ensayo DREAM), aunque la incidencia de acontecimientos cardiovasculares fue mayor entre los sujetos aleatorizados a rosiglitazona en combinación con ramipril que entre los sujetos aleatorizados a ramipril solo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas para MACE y sus componentes entre rosiglitazona y placebo. En pacientes con diabetes tipo 2 que estaban iniciando monoterapia con agentes orales (ensayo ADOPT), no se observaron diferencias estadísticamente significativas para MACE y sus componentes entre rosiglitazona y metformina o una sulfonilurea

Figura 1: Hazard Ratios para el riesgo de MACE, infarto de miocardio y mortalidad Total con rosiglitazona comparado con un grupo Control en ensayos a largo plazo

Acontecimientos Cardiovasculares En Un Grupo De 52 Ensayos Clínicos

En un meta-análisis de 52 ensayos clínicos controlados, aleatorizados, doble ciego, diseñados para evaluar la eficacia hipoglucemiante en diabetes tipo 2 (duración media de 6 meses), se observó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de infarto de miocardio con rosiglitazona frente a los comparadores combinados [0.4% frente a 0.3%, o 1.8, (IC del 95%: 1.03, 3.25)]. Se observó un aumento del riesgo de MACE estadísticamente no significativo con rosiglitazona frente a los comparadores agrupados (OR 1.44, IC del 95%: 0.95, 2.20). En los ensayos controlados con placebo, un aumento estadísticamente significativo del riesgo de infarto de miocardio [0.4% frente a 0.2%, O 2.23 (IC del 95%: 1.14, 4.64)] y aumento estadísticamente no significativo del riesgo de MACE [0.7% frente a 0.5%, o 1.53 (IC del 95%: 0.94, 2.54)] con rosiglitazona. En los ensayos controlados con activo, no hubo aumento del riesgo de infarto de miocardio o MACE

Mortalidad En Estudios Observacionales De Rosiglitazona En Comparación Con Pioglitazona

Tres estudios observacionales en pacientes diabéticos de edad avanzada (65 años o más) encontraron que rosiglitazona aumentó de forma estadísticamente significativa el riesgo de mortalidad por cualquier causa en comparación con el uso de pioglitazona. Un estudio observacional en pacientes con una media de edad de 54 años no encontró diferencias en la mortalidad por cualquier causa entre los pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con pioglitazona y notificó resultados similares en la subpoblación de pacientes > 65 años. Otro pequeño estudio observacional prospectivo no encontró diferencias estadísticamente significativas para la mortalidad CV y la mortalidad por cualquier causa en pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con pioglitazona

Hipoglicemia

Avaglim es un comprimido de combinación que contiene rosiglitazona y glimepirida, una sulfonilurea. Todos los medicamentos sulfonilurea son capaces de producir hipoglucemia severa. La selección adecuada del paciente, la dosis y las instrucciones son importantes para evitar episodios hipoglucémicos. Los pacientes de edad avanzada son particularmente susceptibles a la acción hipoglucemiante de los fármacos hipoglucemiantes. Los pacientes debilitados o desnutridos, y aquellos con insuficiencia suprarrenal, pituitaria, renal o hepática son particularmente susceptibles a la acción hipoglucemiante de los medicamentos reductores de glucosa. En estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 1 mg de glimepirida, tal como figura en Avaglim 4 mg/1 mg, seguida de un ajuste adecuado de la dosis. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que están tomando medicamentos bloqueantes beta-adrenérgicos u otros agentes simpaticolíticos. La hipoglucemia es más probable que ocurra cuando la ingesta calórica es deficiente, después de un ejercicio intenso o prolongado, cuando se ingiere alcohol o cuando se usa más de un medicamento reductor de glucosa

Los pacientes que reciben rosiglitazona en combinación con una sulfonilurea pueden tener riesgo de hipoglucemia y puede ser necesaria una reducción de la dosis de la sulfonilurea.

Edema

Avaglim debe utilizarse con precaución en pacientes con edema. En un ensayo clínico en voluntarios sanos que recibieron 8 mg de rosiglitazona una vez al día durante 8 semanas, hubo un aumento estadísticamente significativo en la mediana del volumen plasmático en comparación con placebo.

Dado que las tiazolidindionas, incluyendo rosiglitazona, pueden causar retención de líquidos, lo que puede exacerbar o producir insuficiencia cardiaca congestiva, Avaglim debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardiaca.

En ensayos clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, se ha notificado edema de leve a moderado en pacientes tratados con rosiglitazona, que puede estar relacionado con la dosis. Los pacientes con edema en curso tuvieron más probabilidades de presentar reacciones adversas asociadas con edema si comenzaron el tratamiento combinado con insulina y rosiglitazona. No se recomienda el uso de Avaglim en combinación con insulina.

Aumento De Peso

Se observó un aumento de peso dosis-dependiente con Avaglim, rosiglitazona sola y rosiglitazona junto con otros agentes hipoglucemiantes (Ver Tabla 2). El mecanismo de aumento de peso no está claro, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.

Tabla 2: Cambios en el peso (kg) desde el valor basal en el punto final durante los ensayos clínicos [mediana (Percentiles 25, 75)]

En un ensayo comparativo de 4 a 6 años en monoterapia (ADOPT) en pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2 no tratados previamente con medicación antidiabética, la mediana del cambio de peso (percentiles 25, 75) Desde el valor basal a los 4 años fue de 3,5 kg (0,0, 8,1) para rosiglitazona, 2,0 kg (-1,0, 4,8) para gliburida y -2,4 kg (-5,4, 0,5) para metformina.

En la experiencia postcomercialización con rosiglitazona sola o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes, se han notificado casos raros de aumentos de peso inusualmente rápidos y superiores a los observados generalmente en los ensayos clínicos. Los pacientes que experimenten tales aumentos deben ser evaluados por acumulación de líquidos y eventos relacionados con el volumen, tales como edema excesivo e insuficiencia cardíaca congestiva.

Efectos Hepáticos

Con las sulfonilureas, incluyendo glimepirida, puede haber una elevación de los niveles de enzimas hepáticas en casos raros. En casos aislados, se han notificado alteraciones de la función hepática (por ejemplo, con colestasis e ictericia), así como hepatitis (que también puede conducir a insuficiencia hepática).

Se deben medir las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento con Avaglim en todos los pacientes y posteriormente de forma periódica según el criterio clínico del profesional sanitario.

No se debe iniciar el tratamiento con Avaglim en pacientes con niveles basales elevados de enzimas hepáticas (ALT > 2.5X límite superior de la normalidad). Pacientes con enzimas hepáticas ligeramente elevadas (niveles de ALT ≤ 2.5 veces el límite superior de la normalidad) al inicio o durante el tratamiento con Avaglim debe evaluarse para determinar la causa de la elevación de las enzimas hepáticas. El inicio o la continuación del tratamiento con Avaglim en pacientes con aumentos leves de las enzimas hepáticas se debe proceder con precaución e incluir un seguimiento clínico estrecho, incluida una monitorización más frecuente de las enzimas hepáticas, para determinar si los aumentos de las enzimas hepáticas se resuelven o empeoran. Si en algún momento los niveles de ALT aumentan a > 3 veces el límite superior de la normalidad en pacientes en tratamiento con Avaglim, se deben volver a comprobar los niveles de enzimas hepáticas tan pronto como sea posible. Si los niveles de ALT permanecen > 3 veces el límite superior de la normalidad, se debe interrumpir el tratamiento con Avaglim

Si algún paciente desarrolla síntomas que sugieran disfunción hepática, que pueden incluir náuseas inexplicables, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/u orina oscura, se deben comprobar las enzimas hepáticas. La decisión de continuar el tratamiento del paciente con Avaglim debe guiarse por el juicio clínico, en espera de las evaluaciones de laboratorio. Si se observa ictericia, se debe interrumpir el tratamiento farmacológico.

Edema Macular

Se ha notificado edema Macular en la experiencia postcomercialización en algunos pacientes diabéticos que estaban tomando rosiglitazona u otra tiazolidindiona.. Algunos pacientes presentaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero algunos pacientes parecen haber sido diagnosticados en un examen oftalmológico de rutina. La mayoría de los pacientes tenían edema periférico en el momento en que se diagnosticó edema macular. Algunos pacientes mejoraron su edema macular después de la interrupción de su tiazolidindiona. Los pacientes con diabetes deben someterse a exámenes oculares regulares por parte de un oftalmólogo, según los estándares de atención de la Asociación Americana de Diabetes. Además, cualquier diabético que informe cualquier tipo de síntoma visual debe ser remitido inmediatamente a un oftalmólogo, independientemente de los medicamentos subyacentes del paciente u otros hallazgos físicos.

Fractura

Ensayos clínicos a largo plazo (ADOPT y RECORD) muestran un aumento de la incidencia de fracturas óseas en pacientes, especialmente mujeres, tratados con rosiglitazona. Este aumento de la incidencia se observó después del primer año de tratamiento y persistió durante el transcurso del ensayo. La mayoría de las fracturas en las mujeres que recibieron rosiglitazona se produjeron en la parte superior del brazo, la mano y el pie. Estos sitios de fractura son diferentes de los que suelen asociarse a la osteoporosis posmenopáusica (e.g. cadera o columna vertebral). Otros ensayos sugieren que este riesgo también puede aplicarse a los hombres, aunque el riesgo de fractura entre las mujeres parece más alto que entre los hombres. Se debe considerar el riesgo de fractura en el cuidado de los pacientes tratados con rosiglitazona, y se debe prestar atención a la evaluación y mantenimiento de la salud ósea de acuerdo con los estándares de atención actuales

Reacciones De Hipersensibilidad

Se han notificado casos postcomercialización de reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con glimepirida, incluyendo reacciones graves como anafilaxia, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, suspender inmediatamente Avaglim, evaluar otras posibles causas de la reacción e instituir un tratamiento alternativo para la diabetes.

Efectos Hematológicos

En pacientes adultos tratados con rosiglitazona se produjeron descensos de hemoglobina y hematocrito relacionados con la dosis. Los cambios observados pueden estar relacionados con el aumento del volumen plasmático observado con el tratamiento con rosiglitazona.

Anemia Hemolítica

Las sulfonilureas pueden causar anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Debido a que la glimepirida, un componente de Avaglim, es una sulfonilurea, tenga precaución en pacientes con deficiencia de G6PD y considere el uso de una alternativa no sulfonilurea. También hay informes postcomercialización de anemia hemolítica en pacientes tratados con glimepirida que no tenían deficiencia conocida de G6PD.

Aumento Del Riesgo De Mortalidad Cardiovascular Con Sulfonilureas

Se ha notificado que la administración de hipoglucemiantes orales se asocia con un aumento de la mortalidad cardiovascular en comparación con el tratamiento con dieta sola o dieta más insulina. Esta advertencia se basa en el estudio realizado por el University Group Diabetes Program (UGDP), un ensayo clínico prospectivo a largo plazo diseñado para evaluar la eficacia de los medicamentos reductores de glucosa en la prevención o el retraso de las complicaciones vasculares en pacientes con diabetes no insulino-dependiente. En el estudio participaron 823 pacientes que se asignaron al azar a uno de los cuatro grupos de tratamiento.

UGDP notificó que los pacientes tratados durante 5 a 8 años con dieta más una dosis fija de tolbutamida (1.5 gramos por día) tuvieron una tasa de mortalidad cardiovascular aproximadamente 2½ veces mayor que la de los pacientes tratados con dieta sola. No se observó un aumento significativo de la mortalidad total, pero se suspendió el uso de tolbutamida debido al aumento de la mortalidad cardiovascular, lo que limitó la oportunidad de que el estudio mostrara un aumento de la mortalidad global. A pesar de la controversia sobre la interpretación de estos resultados, los hallazgos del estudio UGDP proporcionan una base adecuada para esta advertencia. Se debe informar al paciente de los posibles riesgos y ventajas de glimepirida y de los modos alternativos de tratamiento

Aunque solo se incluyó un fármaco de la clase de las sulfonilurea (tolbutamida) en este estudio, es prudente desde el punto de vista de la seguridad considerar que esta advertencia también puede aplicarse a otros fármacos hipoglucemiantes orales de esta clase, en vista de sus estrechas similitudes en el modo de acción y la estructura química.

Diabetes Y Control De La Glucosa En Sangre

Cuando un paciente estabilizado en cualquier régimen antidiabético está expuesto a estrés como fiebre, trauma, infección o cirugía, puede ocurrir una pérdida temporal del control glucémico. En estos casos, puede ser necesario suspender Avaglim y administrar insulina temporalmente. Avaglim puede reiniciarse una vez resuelto el episodio agudo.

Se deben realizar mediciones periódicas de glucosa en ayunas y HbA1c para monitorizar la respuesta terapéutica.

Ovulación

El tratamiento con rosiglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, puede dar lugar a la ovulación en algunas mujeres premenopáusicas anovulatorias. Como resultado, estas pacientes pueden tener un mayor riesgo de embarazo mientras estén tomando rosiglitazona. Por lo tanto, se debe recomendar un método anticonceptivo adecuado en mujeres premenopáusicas. Este posible efecto no se ha investigado específicamente en ensayos clínicos, por lo que se desconoce la frecuencia de esta aparición.

Aunque se ha observado desequilibrio hormonal en estudios preclínicos , se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. Si se produce una disfunción menstrual inesperada, se deben revisar los beneficios del tratamiento continuado con Avaglim.

Información De Asesoramiento Para Pacientes

Aconseja al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía del medicamento).

Hay varios medicamentos disponibles para tratar la diabetes tipo 2. Los beneficios y riesgos de cada medicamento disponible para la diabetes deben tenerse en cuenta al elegir un medicamento específico para la diabetes para un paciente determinado.

Se debe informar a los pacientes de lo siguiente::

• Avaglim no está recomendado en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática.
• Un meta-análisis de la mayoría de los ensayos a corto plazo sugirió un aumento del riesgo de infarto de miocardio con rosiglitazona en comparación con placebo. Los datos de ensayos clínicos a largo plazo de rosiglitazona frente a otros antidiabéticos (metformina o sulfonilureas), incluyendo un ensayo de resultados cardiovasculares (RECORD), no observaron diferencias en la mortalidad global o en los acontecimientos adversos cardiovasculares mayores (MACE) y sus componentes.
• Avaglim no está recomendado para pacientes que estén tomando insulina.
• El tratamiento de la diabetes tipo 2 debe incluir el control de la dieta. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para el tratamiento adecuado del paciente diabético porque ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto es importante no solo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también en el mantenimiento de la eficacia de la terapia farmacológica.
• Es importante cumplir con las instrucciones dietéticas y hacerse regularmente pruebas de glucosa en sangre y hemoglobina glucosilada (HbA1c). Puede tomar 2 semanas para ver una reducción en la glucosa en sangre y 2 a 3 meses para ver el efecto completo de Avaglim.
• Los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a su desarrollo deben ser explicados a los pacientes y sus familiares.
• Se extraerá sangre para comprobar la función hepática antes del inicio del tratamiento y posteriormente de forma periódica según el criterio clínico del profesional sanitario. Los pacientes con síntomas inexplicables de náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia u orina oscura deben informar inmediatamente estos síntomas a su médico.
• Los pacientes que experimentan un aumento inútilmente rápido de peso o edema o que desarrollan dificultad para respirar u otros síntomas de insuficiencia cardíaca mientras están en tratamiento con Avaglim deben informar inmediatamente estos síntomas a su médico.
• Avaglim debe tomarse con la primera comida del día.
• El tratamiento con rosiglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, puede dar lugar a la ovulación en algunas mujeres premenopáusicas anovulatorias. Como resultado, estas pacientes pueden tener un mayor riesgo de embarazo mientras estén tomando Avaglim. Por lo tanto, se debe recomendar un método anticonceptivo adecuado en mujeres premenopáusicas. Este posible efecto no se ha investigado específicamente en ensayos clínicos, por lo que se desconoce la frecuencia de esta aparición.

Toxicología No Clínica

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración De La Fertilidad

No se han realizado estudios en animales con Avaglim. Los siguientes datos se basan en los resultados de estudios realizados con rosiglitazona o glimepirida en monoterapia.

Rosiglitazona: CARCINOGÉNESIS: se realizó un estudio de carcinogenicidad a 2 años en ratones Charles River CD-1 a dosis de 0,4, 1,5 y 6 mg/kg/día en la dieta (la dosis más alta equivalente a aproximadamente 12 veces el AUC en humanos a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). Se administró a ratas Sprague-Dawley durante 2 años mediante sonda oral a dosis de 0,05 mg/kg/día, 0,3 mg/kg/día y 2 mg/kg / día (la dosis máxima equivalente a aproximadamente 10 y 20 veces el AUC en humanos a la dosis máxima diaria recomendada en humanos para ratas macho y hembra, respectivamente).

Rosiglitazona no fue carcinógena en el ratón. Hubo un aumento en la incidencia de hiperplasia adiposa en el ratón a dosis ≥ 1,5 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el AUC en humanos a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). En ratas, hubo un aumento significativo en la incidencia de tumores benignos del tejido adiposo (lipomas) a dosis ≥ 0,3 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el AUC en humanos a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). Estos cambios proliferativos en ambas especies se consideran debido a la sobreestimulación farmacológica persistente del tejido adiposo.

MUTAGÉNESIS: Rosiglitazona no fue mutagénica ni clastogénica en in vitro ensayos bacterianos para la mutación génica, la in vitro prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos, el in vivo prueba de micronúcleos de ratón, y in vivo/in vitro ensayo rat UDS. Hubo un pequeño aumento (alrededor de 2 veces) de la mutación en el in vitro ensayo de linfoma de ratón en presencia de activación metabólica.

Deterioro De La Fertilidad: Rosiglitazona no tuvo efectos sobre el apareamiento o la fertilidad de ratas macho administradas hasta 40 mg/kg / día (aproximadamente 116 veces el AUC en humanos a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). Rosiglitazona alteró la ciclicidad estral (2 mg / kg / día) y redujo la fertilidad (40 mg/kg/día) de ratas hembra en asociación con niveles plasmáticos más bajos de progesterona y estradiol (aproximadamente 20 y 200 veces el AUC en humanos a la dosis diaria máxima recomendada en humanos, respectivamente). No se observaron tales efectos en 0.2 mg / kg / día (aproximadamente 3 veces el AUC en humanos a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). En ratas jóvenes administradas desde los 27 días de edad hasta la madurez sexual (hasta 40 mg/kg/día), no hubo ningún efecto sobre la función reproductora masculina, o sobre la ciclicidad estral, la función de apareamiento o la incidencia de embarazo en Hembras (aproximadamente 68 veces el AUC en humanos a la dosis diaria máxima recomendada). En monos, rosiglitazona (0.6 y 4.6 mg/kg/día, aproximadamente 3 y 15 veces el AUC en humanos a la dosis diaria máxima recomendada en humanos, respectivamente) disminuyó el aumento de la fase folicular en el estradiol sérico con la consiguiente reducción del aumento de la hormona luteinizante, menores niveles de progesterona en la fase lútea y amenorrea. El mecanismo de estos efectos parece ser la inhibición directa de la esteroidogénesis ovárica

Glimepirida: CARCINOGÉNESIS: Los estudios en ratas a dosis de hasta 5.000 partes por millón (ppm) en pienso completo (aproximadamente 340 veces La dosis máxima recomendada en humanos, en base a la superficie) durante 30 meses no mostraron evidencia de carcinogénesis. En ratones, la administración de glimepirida durante 24 meses dio lugar a un aumento de la formación de adenoma pancreático benigno que estaba relacionado con la dosis y se pensó que era el resultado de la estimulación pancreática crónica. No se observó formación de adenoma en ratones a una dosis de 320 ppm en el alimento completo, o de 46 a 54 mg / kg de peso corporal / día. Esto es aproximadamente 35 veces La dosis máxima humana recomendada de 8 mg una vez al día en base a la superficie.

MUTAGÉNESIS: Glimepirida no era mutagénica en una batería de in vitro y in vivo estudios de mutagenicidad (prueba de Ames, mutación de células somáticas, aberración cromosómica, síntesis de ADN no programada y prueba de micronúcleos de ratón).

Deterioro de la fertilidad: No se observó ningún efecto de glimepirida sobre la fertilidad de ratones machos en animales expuestos hasta 2.500 mg/kg de peso corporal ( > 1.700 veces La dosis máxima recomendada en humanos basada en la superficie). Glimepirida no tuvo efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra administradas hasta 4.000 mg/kg de peso corporal (aproximadamente 4.000 veces La dosis máxima recomendada en humanos en base a la superficie).

Uso En Poblaciones Específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C

Todos los embarazos tienen un riesgo de antecedentes de defectos de nacimiento, pérdida u otro resultado adverso, independientemente de la exposición a los medicamentos. Este riesgo de fondo aumenta en embarazos complicados por hiperglucemia y puede disminuir con un buen control metabólico. Es esencial que las pacientes con diabetes o antecedentes de diabetes gestacional mantengan un buen control metabólico antes de la concepción y durante todo el embarazo. En estos pacientes es esencial una cuidadosa monitorización del control glucémico. La mayoría de los expertos recomiendan que la monoterapia con insulina se use durante el embarazo para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cerca posible de lo normal. Avaglim sólo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Datos Humanos

No hay ensayos adecuados y bien controlados con Avaglim o sus componentes individuales en mujeres embarazadas. Se ha notificado que rosiglitazona atraviesa la placenta humana y es detectable en el tejido fetal. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Estudios En Animales

No se han realizado estudios en animales con Avaglim. Los siguientes datos se basan en los resultados de estudios realizados con rosiglitazona o glimepirida individualmente.

Rosiglitazona: No se observó ningún efecto sobre la implantación o el embrión con el tratamiento con rosiglitazona durante el inicio del embarazo en ratas, pero se asoció el tratamiento durante la

Las siguientes reacciones adversas se discuten con más detalle en otra parte de la etiqueta:

• Insuficiencia Cardiaca Con Rosiglitazona
• Acontecimientos Adversos Cardiovasculares Mayores
• Hipoglicemia
• Edema
• Aumento De Peso
• Efectos Hepáticos
• Edema Macular
• Fractura
• Reacciones De Hipersensibilidad
• Efectos Hematológicos
• Anemia Hemolítica
• Aumento del riesgo de mortalidad Cardiovascular por sulfonilurea
• Ovulación

Experiencia En Ensayos Clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Pacientes con un control glucémico inadecuado en la dieta y el ejercicio

La Tabla 3 resume los acontecimientos adversos que ocurrieron con una frecuencia ≥ 5% en cualquier grupo de tratamiento en el ensayo doble ciego de 28 semanas de Avaglim en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio. Los pacientes de este ensayo se iniciaron con Avaglim 4 mg/1 mg, rosiglitazona 4 mg o glimepirida 1 mg. Las dosis pueden aumentarse a intervalos de 4 semanas hasta alcanzar una dosis diaria total máxima de 4 mg/4 mg u 8 mg/4 mg para Avaglim, 8 mg para rosiglitazona en monoterapia o 4 mg para glimepirida en monoterapia.

Tabla 3: reacciones adversas (≥5% en cualquier grupo de tratamiento) notificadas por pacientes con un control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio en un ensayo clínico doble ciego de 28 semanas de duración de Avaglim

Se informó que la hipoglucemia era generalmente de intensidad leve a moderada y que ninguno de los eventos notificados de hipoglucemia dio lugar a la retirada del ensayo. Se observó hipoglucemia que requirió tratamiento parenteral (es decir, glucosa intravenosa o inyección de glucagón) en 3 (0,7%) pacientes tratados con Avaglim.

Se notificó Edema en el 3,2% de los pacientes tratados con Avaglim, el 3,0% con rosiglitazona en monoterapia y el 2,3% con glimepirida en monoterapia.

Se observó insuficiencia cardiaca congestiva en 1 (0,2%) paciente tratado con Avaglim y en 1 (0,4%) paciente tratado con rosiglitazona en monoterapia.

Pacientes Tratados Con Rosiglitazona Añadida A Sulfonilurea En Monoterapia Y Otras Experiencias Con Rosiglitazona O Glimepirida

Los ensayos que utilizan rosiglitazona en combinación con una sulfonilurea apoyan el uso de Avaglim. A continuación se presentan los datos de reacciones adversas de estos ensayos, además de las reacciones adversas notificadas con el uso de rosiglitazona y glimepirida.

Rosiglitazona: Las reacciones adversas más frecuentes con rosiglitazona en monoterapia ( ≥ 5%) fueron infección del tracto respiratorio superior, lesión y cefalea. En general, los tipos de reacciones adversas notificados cuando se añadió rosiglitazona a una sulfonilurea fueron similares a los observados durante la monoterapia con rosiglitazona. En ensayos controlados de terapia combinada con sulfonilureas, se notificaron síntomas hipoglucémicos leves a moderados, que parecen estar relacionados con la dosis. Pocos pacientes fueron retirados por hipoglucemia (<1%) y pocos episodios de hipoglucemia fueron considerados graves ( < 1%).

Los acontecimientos de anemia y edema tendieron a notificarse con mayor frecuencia a dosis más altas, y fueron generalmente de gravedad leve a moderada y, por lo general, no requirieron la interrupción del tratamiento con rosiglitazona.

Se notificó Edema en el 4,8% de los pacientes que recibieron rosiglitazona, en comparación con el 1,3% de los que recibieron placebo y el 1,0% de los que recibieron sulfonilurea en monoterapia. La tasa de notificación de edema fue mayor con 8 mg de rosiglitazona añadida a una sulfonilurea (12,4%) en comparación con otras combinaciones, con la excepción de insulina. Se notificó Anemia en el 1,9% de los pacientes que recibieron rosiglitazona en comparación con el 0,7% de los que recibieron placebo, el 0,6% de los que recibieron sulfonilurea en monoterapia y el 2,3% de los que recibieron rosiglitazona en combinación con una sulfonilurea. En general, los tipos de reacciones adversas notificados cuando se añadió rosiglitazona a una sulfonilurea fueron similares a los observados durante la monoterapia con rosiglitazona.

En ensayos de dosis fija, doble ciego, de 26 semanas de duración, se notificó edema con mayor frecuencia en los ensayos de combinación de rosiglitazona más Insulina (Insulina, 5,4%, y rosiglitazona en combinación con insulina, 14,7%). Se notificaron casos de Nueva aparición o exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva a tasas del 1% Para insulina sola, y del 2% (4 mg) y del 3% (8 mg) para insulina en combinación con rosiglitazona.

Ensayo a largo plazo de rosiglitazona en monoterapia: En un ensayo de 4 a 6 años (ADOPT) se comparó el uso de rosiglitazona (n = 1.456), gliburida (n = 1.441) y metformina (n = 1.454) en monoterapia en pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2 que no habían sido tratados previamente con medicamentos antidiabéticos. La tabla 4 presenta reacciones adversas independientemente de la causalidad, las tasas se expresan por 100 pacientes-Año de exposición (PY) para tener en cuenta las diferencias en la exposición a los medicamentos del ensayo entre los 3 grupos de tratamiento.

En ADOPT, se notificaron fracturas en un mayor número de mujeres tratadas con rosiglitazona (9,3%, 2,7/100 pacientes-año) en comparación con gliburida (3,5%, 1,3/100 pacientes-año) o metformina (5,1%, 1,5/100 pacientes-año). La mayoría de las fracturas en las mujeres que recibieron rosiglitazona se notificaron en la parte superior del brazo, la mano y el pie. La incidencia observada de fracturas en los pacientes varones fue similar entre los 3 grupos de tratamiento.

Tabla 4: acontecimientos adversos durante el tratamiento [≥5 acontecimientos / 100 pacientes-año (EP)] en cualquier grupo de tratamiento notificado en un ensayo clínico de 4 a 6 años de rosiglitazona en monoterapia (adoptar)

Ensayo a largo plazo de rosiglitazona como terapia de combinación (registro): RECORD (rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, Abierto, de no inferioridad en sujetos con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con dosis máximas de metformina o sulfonilurea (gliburida, gliclazida o glimepirida) para comparar el tiempo hasta alcanzar la variable cardiovascular combinada de muerte cardiovascular u hospitalización cardiovascular entre pacientes aleatorizados a la adición de rosiglitazona versus metformina o sulfonilurea. El ensayo incluyó pacientes que habían fracasado en la monoterapia con metformina o sulfonilurea, aquellos que habían fracasado en la metformina (n = 2.222) fueron aleatorizados para recibir rosiglitazona añadida (n = 1.117) o sulfonilurea añadida (n = 1.105), y aquellos que habían fracasado en la sulfonilurea (n = 2.225) fueron aleatorizados para recibir rosiglitazona añadida (n = 1.103) o metformina añadida (n = 1.122). Los pacientes fueron tratados con un objetivo de HbA1c ≤ 7% a lo largo del ensayo

La edad media de los pacientes en este ensayo fue de 58 años, el 52% eran hombres y la duración media del seguimiento fue de 5,5 años. Rosiglitazona demostró no inferioridad frente al control activo para la variable principal de hospitalización cardiovascular o muerte cardiovascular (HR 0,99; IC 95%: 0,85-1,16). No hubo diferencias significativas entre los grupos para las variables secundarias, a excepción de la insuficiencia cardiaca congestiva (Ver Tabla 5). La incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva fue significativamente mayor entre los pacientes aleatorizados a recibir rosiglitazona.

Tabla 5: resultados cardiovasculares (CV) para el ensayo RECORD

Hubo un aumento de la incidencia de fractura ósea en los sujetos aleatorizados a rosiglitazona además de metformina o sulfonilurea en comparación con los aleatorizados a metformina más sulfonilurea (8,3% frente a 5,3%). La mayoría de las fracturas se notificaron en las extremidades superiores y distales inferiores. El riesgo de fractura parecía ser mayor en las mujeres en relación con el grupo control (11,5% frente a 6,3%), que en los hombres en relación con el grupo control (5,3% frente a 4,3%). Se necesitan datos adicionales para determinar si hay un aumento del riesgo de fractura en varones después de un periodo de seguimiento más largo.

Glimepirida: Aproximadamente 2.800 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con glimepirida en los ensayos clínicos controlados. En estos ensayos, aproximadamente 1.700 pacientes fueron tratados con glimepirida durante al menos 1 año.

En la tabla 6 se resumen los eventos adversos, aparte de la hipoglucemia, que se notificaron en 11 ensayos controlados con placebo agrupados, independientemente de que se consideren posibles o probablemente relacionados con la medicación del estudio. La duración del tratamiento osciló entre 13 semanas y 12 meses. Los Términos notificados representan aquellos que ocurrieron con una incidencia ≥ 5% entre los pacientes tratados con glimepirida y más frecuentemente que en los pacientes que recibieron placebo.

Tabla 6: once ensayos controlados con Placebo agrupados en un rango de 13 semanas a 12 meses: acontecimientos adversos (excluyendo hipótesis) que ocurren en ≥ 5% de los pacientes tratados con glimepirida y con una incidencia mayor que con Placebo^Naciones

Hipoglicemia: En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de monoterapia de 14 semanas de duración, los pacientes que ya estaban en terapia con sulfonilurea se sometieron a un período de lavado de 3 semanas y luego fueron aleatorizados a glimepirida 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. Los pacientes aleatorizados a recibir 4 mg u 8 mg de glimepirida se sometieron a un ajuste forzado de la dosis desde una dosis inicial de 1 mg hasta estas dosis finales, según la tolerancia. La incidencia global de posible hipoglucemia (definida por la presencia de al menos un síntoma que el investigador creía que podría estar relacionado con la hipoglucemia, no se requirió una medición simultánea de glucosa) fue del 4% para glimepirida 1 mg, del 17% para glimepirida 4 mg, del 16% para glimepirida 8 mg y del 0% para placebo. Todos estos eventos fueron auto-tratados

En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en monoterapia de 22 semanas de duración, los pacientes recibieron una dosis inicial de 1 mg de glimepirida o placebo al día. La dosis de glimepirida se ajustó hasta alcanzar un objetivo de glucosa plasmática en ayunas de 90 a 150 mg/dL. Las dosis diarias finales de glimepirida fueron 1, 2, 3, 4, 6, o 8 mg. La incidencia global de posible hipoglucemia (como se definió anteriormente para el ensayo de 14 semanas) para glimepirida frente a placebo fue de 19,7% frente a 3,2%. Todos estos eventos fueron auto-tratados.

Aumento De Peso: La glimepirida, como todas las sulfonilureas, puede causar aumento de peso.

Reacciones Alérgicas: En los ensayos clínicos, se produjeron reacciones alérgicas, como Prurito, eritema, urticaria y erupciones morbiliformes o maculopapulares, en menos del 1% de los pacientes tratados con glimepirida. Estos pueden resolverse a pesar de continuar el tratamiento con glimepirida. Hay informes postcomercialización de reacciones alérgicas más graves (por ejemplo, disnea, hipotensión, shock).

Anomalías De Laboratorio

Rosiglitazona

Hematológico: En pacientes adultos tratados con rosiglitazona se produjeron disminuciones de la hemoglobina media y del hematocrito de forma dosis-dependiente (disminuciones medias en ensayos individuales de hasta 1.0 g / dL de hemoglobina y hasta 3.3% hematocrito). Los cambios se produjeron principalmente durante los 3 primeros meses tras el inicio del tratamiento con rosiglitazona o tras un aumento de la dosis de rosiglitazona. El curso temporal y la magnitud de las disminuciones fueron similares en pacientes tratados con una combinación de rosiglitazona y otros agentes hipoglucemiantes o en monoterapia con rosiglitazona. El recuento de glóbulos blancos también disminuyó ligeramente en pacientes adultos tratados con rosiglitazona. La disminución de los parámetros hematológicos puede estar relacionada con el aumento del volumen plasmático observado con el tratamiento con rosiglitazona

Lípido: Se han observado cambios en los lípidos séricos después del tratamiento con rosiglitazona en adultos.

Niveles Séricos De Transaminasas: En ensayos clínicos previos a la aprobación en 4.598 pacientes tratados con rosiglitazona, que abarcaban aproximadamente 3.600 pacientes-Año de exposición, no hubo evidencia de hepatotoxicidad inducida por el fármaco.

En ensayos controlados previos a la aprobación, el 0,2% de los pacientes tratados con rosiglitazona presentaron elevaciones reversibles de ALT > 3 veces el límite superior de la normalidad en comparación con el 0,2% con placebo y el 0,5% con comparadores activos. Los aumentos de ALT en pacientes tratados con rosiglitazona fueron reversibles. Se observó hiperbilirrubinemia en el 0,3% de los pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con el 0,9% de los tratados con placebo y el 1% de los pacientes tratados con comparadores activos. En los ensayos clínicos previos a la aprobación, no hubo casos de reacciones idiosincrásicas al fármaco que condujeran a insuficiencia hepática.

En el ensayo ADOPT de 4 a 6 años de duración, los pacientes tratados con rosiglitazona (4.954 pacientes - años de exposición), gliburida (4.244 pacientes-años de exposición) o metformina (4.906 pacientes-años de exposición) en monoterapia tuvieron la misma tasa de aumento de ALT > 3 veces el límite superior de la normalidad (0,3 por 100 pacientes-años de exposición).

En el ensayo RECORD, los pacientes aleatorizados a rosiglitazona además de metformina o sulfonilurea (exposición de 10.849 pacientes-años) y a metformina más sulfonilurea (exposición de 10.209 pacientes-años) tuvieron una tasa de aumento de ALT ≥ 3 veces el límite superior de la normalidad de aproximadamente 0,2 y 0,3 por 100 pacientes-años, respectivamente.

Glimepirida: Niveles séricos de transaminasas: en 11 ensayos combinados controlados con placebo de glimepirida, el 1,9% de los pacientes tratados con glimepirida y el 0,8% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron ALT sérica > 2 veces el límite superior del rango de referencia.

Experiencia Postcomercialización

Además de las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos, los acontecimientos descritos a continuación se han identificado durante el uso post-aprobación de Avaglim o sus componentes individuales. Debido a que estos acontecimientos se notifican voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer siempre una relación causal con la exposición al fármaco.

Rosiglitazona: En pacientes en tratamiento con tiazolidindiona, se han notificado acontecimientos adversos graves con o sin desenlace mortal, potencialmente relacionados con la expansión del volumen (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar y derrames pleurales).

Hay informes postcomercialización con rosiglitazona de hepatitis, elevaciones de enzimas hepáticas a 3 o más veces el límite superior de la normalidad, e insuficiencia hepática con y sin desenlace mortal, aunque no se ha establecido la causalidad.

Hay informes postcomercialización con rosiglitazona de exantema, prurito, urticaria, angioedema, reacción anafiláctica , síndrome de Stevens-Johnson y edema macular diabético de Nueva aparición o empeoramiento con disminución de la agudeza visual.

Glimepirida

• Reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson
• Anemia hemolítica en pacientes con y sin deficiencia de G6PD
• Deterioro de la función hepática (por ejemplo, con colestasis e ictericia), así como hepatitis, que puede progresar a insuficiencia hepática
• Porfiria cutánea tardía, reacciones de fotosensibilidad y vasculitis alérgica
• Leucopenia, agranulocitosis, anemia aplásica y pancitopenia
• Trombocitopenia (incluyendo casos graves con recuento de plaquetas inferior a 10.000 / µL) y púrpura trombocitopénica
• Reacciones hepáticas de porfiria y reacciones similares a disulfiram
• Hiponatremia y síndrome de Secesión inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), con mayor frecuencia en pacientes que están tomando otros medicamentos o que tienen afecciones médicas que se sabe que causan hiponatremia o aumentan la liberación de hormona antidiurética

Rosiglitazona

Se dispone de Datos limitados en relación con la sobredosis en humanos. En ensayos clínicos realizados en voluntarios, rosiglitazona se ha administrado a dosis orales únicas de hasta 20 mg y fue bien tolerada. En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de soporte adecuado según lo determine el estado clínico del paciente.

Glimepirida

Una sobredosis de glimepirida, como con otras sulfonilureas, puede producir hipoglucemia severa. Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar con glucosa oral. Las reacciones hipoglucémicas graves constituyen emergencias médicas que requieren tratamiento inmediato. La hipoglucemia grave con coma, convulsiones o deterioro neurológico se puede tratar con glucagón o glucosa intravenosa. La observación continuada y la ingesta adicional de carbohidratos pueden ser necesarias porque la hipoglucemia puede reaparecer después de una aparente recuperación clínica.

Los perfiles lipídicos de rosiglitazona y glimepirida en un ensayo clínico en pacientes con un control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio fueron consistentes con el perfil conocido de cada monoterapia. Avaglim se asoció con aumentos de HDL y LDL (3% a 4% para cada uno) y disminuciones de triglicéridos (-4%), que no se consideraron clínicamente significativos.

El patrón de cambios en las LDL y HDL después del tratamiento con rosiglitazona en pacientes tratados previamente con una sulfonilurea fue generalmente similar al observado con rosiglitazona en monoterapia. Rosiglitazona en monoterapia se asoció con aumentos del colesterol total, LDL y HDL y disminución de los ácidos grasos libres. Los cambios en los triglicéridos durante el tratamiento con rosiglitazona fueron variables y, por lo general, no fueron estadísticamente diferentes de los observados con placebo o los controles con gliburida.

En un ensayo de bioequivalencia con Avaglim 4 mg / 4 mg, el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmax) de rosiglitazona tras una dosis única del comprimido de combinación fueron bioequivalentes a rosiglitazona 4 mg administrada concomitantemente con glimepirida 4 mg en ayunas. El AUC de glimepirida tras una dosis única en ayunas de 4 mg/4 mg fue equivalente a glimepirida administrada concomitantemente con rosiglitazona, mientras que la Cmax fue un 13% menor cuando se administró como comprimido de combinación (Ver Tabla 7).

Tabla 7: parámetros farmacocinéticos de rosiglitazona y Glimepirida (N = 28)

La velocidad y el grado de absorción tanto del componente de rosiglitazona como del componente de glimepirida de Avaglim cuando se tomaron con alimentos fueron equivalentes a la velocidad y el grado de absorción de rosiglitazona y glimepirida cuando se administraron concomitantemente en comprimidos separados con alimentos.

Absorción

El AUC y la Cmax de glimepirida aumentaron de forma proporcional a la dosis tras la administración de Avaglim 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg y 4 mg/4 mg. La administración de Avaglim con alimentos no produjo cambios en la exposición global de rosiglitazona, sin embargo, la Cmax de rosiglitazona disminuyó un 32% en comparación con la administración en ayunas. Hubo un aumento tanto en el AUC (19%) como en la Cmax (55%) de glimepirida con alimentos en comparación con el estado en ayunas.

Rosiglitazona: La biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona es del 99%. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan aproximadamente 1 hora después de la administración. La Cmax y el AUC de rosiglitazona aumentan de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas.

Glimepirida: Los estudios con dosis orales únicas de glimepirida en sujetos sanos y con dosis orales múltiples en pacientes con diabetes tipo 2 mostraron concentraciones máximas del fármaco (Cmax) 2 a 3 horas después de la dosis. Cuando se administró glimepirida con las comidas, la Cmax media y el AUC disminuyeron en un 8% y un 9%, respectivamente.

Glimepirida no se acumula en el suero tras la administración de dosis múltiples. La farmacocinética de glimepirida no difiere entre sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2. El aclaramiento de glimepirida tras la administración oral no cambia en el intervalo de dosis de 1 mg a 8 mg, lo que indica una farmacocinética lineal.

En sujetos sanos, las variabilidades intra e interindividual de los parámetros farmacocinéticos de glimepirida fueron del 15 al 23% y del 24 al 29%, respectivamente.

Distribución

Rosiglitazona: El volumen de distribución oral medio (CV%) (Vss/F) de rosiglitazona es de aproximadamente 17,6 litros (30%), según un análisis farmacocinético poblacional. Rosiglitazona se une aproximadamente en un 99,8% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Glimepirida: Tras la administración intravenosa (IV) en sujetos sanos, el volumen de distribución (Vd) fue de 8,8 L (113 mL/kg) y el aclaramiento corporal total (CL) fue de 47,8 mL/min. La unión a proteínas fue superior al 99,5%.

Metabolismo Y Excreción

Rosiglitazona: Rosiglitazona se metaboliza ampliamente sin que el fármaco inalterado se excrete en orina. Las principales vías metabólicas fueron la N-desmetilación y la hidroxilación, seguidas de la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos circulantes son considerablemente menos potentes que los originales y, por lo tanto, no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizante a la insulina de rosiglitazona. In vitro los datos demuestran que rosiglitazona se metaboliza predominantemente por la isoenzima 2C8 del citocromo P450 (CYP), con la contribución del CYP2C9 como vía secundaria. Después de la administración oral o IV de [¹⁴C] maleato de rosiglitazona, aproximadamente el 64% y el 23% de la dosis se eliminó en la orina y en las heces, respectivamente. La semivida plasmática de [¹⁴C] el material relacionado osciló entre 103 y 158 horas. La semivida de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis.

Glimepirida: Glimepirida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa después de una dosis intravenosa u oral. Los metabolitos principales son el derivado ciclohexil hidroxietil (M1) y el derivado carboxilo (M2). El citocromo P450 2C9 está implicado en la biotransformación de glimepirida a M1. M1 se metaboliza posteriormente a M2 por una o varias enzimas citosólicas. M2 está inactivo. En animales, M1 posee aproximadamente 1/3 de la actividad farmacológica de glimepirida, pero no está claro si M1 produce efectos clínicamente significativos sobre la glucosa en sangre en humanos.

Cuando [¹⁴C] glimepirida se administró por vía oral a 3 hombres sanos, aproximadamente el 60% de la radiactividad total se recuperó en la orina en 7 días. M1 y M2 representaron entre el 80% y el 90% de la radiactividad recuperada en la orina. La proporción de M1 A M2 en la orina fue aproximadamente 3:2 en dos sujetos y 4:1 en un sujeto. Aproximadamente el 40% de la radiactividad total se recuperó en las heces y los M1 y M2 (predominantes) representaron aproximadamente el 70% de los recuperados en las heces. Ningún fármaco original se recuperó de la orina o las heces. Tras la administración IV en pacientes, no se observó excreción biliar significativa de glimepirida o de su metabolito M1.