Glibomet

Las tabletas de glibomet (gliburida y metformina HCl) están indicadas como un suplemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control del azúcar en la sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

Consideraciones generales

La dosis de Glibomet debe individualizarse sobre la base de la efectividad y la tolerancia, por lo que no se excede la dosis diaria recomendada de 20 mg de gliburida / 2000 mg de metformina. Glibomet debe administrarse con las comidas y debe iniciarse en una dosis baja con un aumento gradual de la dosis como se describe a continuación, para hipoglucemia (principalmente debido a gliburido) para evitar, Efectos secundarios de GI (principalmente debido a metformina) reducir y permitir que se determine la dosis mínima efectiva para un control adecuado del azúcar en la sangre para cada paciente.

Se debe usar un monitoreo apropiado del azúcar en la sangre durante el tratamiento inicial y durante la titulación de la dosis para determinar la respuesta terapéutica al gliboma y determinar la dosis mínima efectiva para el paciente. Posteriormente, HbA1c debe medirse a intervalos de aproximadamente 3 meses para evaluar la efectividad de la terapia. El objetivo terapéutico en todos los pacientes con diabetes tipo 2 es reducir el FPG, PPG y HbA1c a la normalidad o lo más cerca posible. Idealmente, esto debería evaluarse para la terapia con HbA (hemoglobina glucosilada), que es un mejor indicador de control glucémico a largo plazo que el FPG solo.

No se han realizado estudios específicamente para investigar la seguridad y la eficacia del cambio a la terapia con glibómetros en pacientes que toman gliburida (u otras sulfonilureas) más metformina al mismo tiempo. Los cambios en el control del azúcar en la sangre pueden ocurrir en tales pacientes, ya sea con hiperglucemia o hipoglucemia. Cualquier cambio en la terapia de diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y monitoreo adecuado.

Glibomet en pacientes con control glucémico inadecuado sobre nutrición y ejercicio

Dosis inicial recomendada: 1.25 mg / 250 mg una o dos veces al día con las comidas.

Para los pacientes con diabetes tipo 2 cuya hiperglucemia no puede tratarse satisfactoriamente con dieta y ejercicio solo, la dosis inicial recomendada de Glibomet es de 1.25 mg / 250 mg una vez al día con una comida. Como primera terapia en pacientes con HbA1c basal> 9% o un FPG> 200 mg / dL, se puede usar una dosis inicial de Glibomet 1.25 mg / 250 mg dos veces al día para las comidas de la mañana y de la tarde. Los aumentos de dosis deben realizarse en pasos de 1.25 mg / 250 mg por día cada 2 semanas hasta la dosis mínima efectiva requerida para lograr un control adecuado del azúcar en la sangre. En estudios clínicos con glibomet como primera terapia, no hubo experiencia con dosis diarias totales> 10 mg / 2000 mg por día. Glibomet 5 mg / 500 mg no debe usarse como primera terapia debido a un mayor riesgo de hipoglucemia.

Uso de glibomet en pacientes con control glucémico inadecuado en una sulfonilurea y / o metformina

Dosis inicial recomendada: 2.5 mg / 500 mg o 5 mg / 500 mg dos veces al día con las comidas.

En pacientes que no están adecuadamente controlados con gliburida (o cualquier otra sulfonilurea) o metformina sola, la dosis inicial recomendada de Glibomet es de 2, 5 mg / 500 mg o 5 mg / 500 mg dos veces al día para las comidas de la mañana y de la tarde. Para evitar la hipoglucemia, la dosis inicial de Glibomet no debe exceder las dosis diarias de gliburida o metformina ya tomadas. La dosis diaria debe ajustarse en pasos de no más de 5 mg / 500 mg a la dosis efectiva mínima para lograr un control adecuado del azúcar en la sangre o una dosis máxima de 20 mg / 2000 mg por día.

En pacientes tratados previamente con terapia combinada con gliburida (u otra sulfonilurea) más metformina, la dosis inicial al cambiar a glibomet no debe exceder la dosis diaria de gliburida (o una dosis equivalente de otra sulfonilurea) y metformina ya tomada. Después de tal cambio, los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de hipoglucemia y la dosis de glibomet titulada como se describió anteriormente para lograr un control adecuado del azúcar en la sangre.

Adición de tiazolidinedions a la terapia con glibómetros

La tiazolidindiona se puede agregar a la terapia con glibómetros en pacientes que no controlan adecuadamente el gliboma. Si se agrega tiazolidindiona a la terapia con glibómetros, se puede continuar con la dosis actual de glibomet y iniciar la tiazolidindiona en la dosis inicial recomendada. En pacientes que necesitan control glucémico adicional, la dosis de tiazolidindiona se puede aumentar según el plan de titulación recomendado. El aumento del control glucémico que se puede lograr con el glibomato más una tiazolidinediona puede aumentar el potencial de hipoglucemia en cualquier momento del día. Se debe considerar una reducción en la dosis del componente de gliburida de Glibomet en pacientes que desarrollan hipoglucemia al tomar Glibomet y tiazolidindiona. Como está clínicamente justificado, también se debe considerar un ajuste de las dosis de los otros componentes del antidiabético.

Pacientes que reciben Colesevelam

Cuando colesevelam se administra conjuntamente con gliburido, se reduce la concentración plasmática máxima y la exposición total a gliburida. Por lo tanto, el glibomet debe administrarse al menos 4 horas antes de la colesevelam.

Poblaciones específicas de pacientes

Glibomet no se recomienda durante el embarazo. La dosis inicial y de mantenimiento de Glibomet debe ser conservadora en pacientes de edad avanzada debido a la posibilidad de una disminución de la función renal en esta población. Cualquier ajuste de dosis requiere una evaluación cuidadosa de la función renal. En general, los pacientes de edad avanzada, debilitados y desnutridos no deben ajustarse a la dosis máxima de gliboma para evitar el riesgo de hipoglucemia. El monitoreo de la función renal es necesario para apoyar la prevención de la acidosis láctica asociada a metformina, especialmente en los ancianos. (Ver ADVERTENCIAS.)

Glibomet está contraindicado en pacientes con:

1. Enfermedad renal o disfunción renal (p. Ej. debido a los niveles séricos de creatinina ≥ 1.5 mg / dL [hombres], ≥ 1.4 mg / dL [1] o aclaramiento anormal de creatinina), que también afecta enfermedades como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia. puede ser atribuido ( ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES).
2. Hipersensibilidad conocida al clorhidrato de metformina o al glibururo.
3. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.
4. Uso simultáneo de bosentan.

Glibomet debe suspenderse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos con administración intravascular de agentes de contraste yodados, ya que el uso de dichos productos puede conducir a un cambio agudo en la función renal. (Ver también PRECAUCIONES.)

ADVERTENCIAS

clorhidrato de metformina

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero grave que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con tabletas de glibomet (gliburida y metformina HCl); Si ocurre, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir junto con una serie de afecciones fisiopatológicas, incluida la diabetes mellitus, y siempre que haya hipoperfusión e hipoxemia tisular significativas. La acidosis láctica se caracteriza por un aumento de los niveles de lactato en la sangre (> 5 mmol / L), un pH sanguíneo reducido, trastornos electrolíticos con una mayor distancia del anión y una mayor relación lactato / piruvato. Cuando la metformina se asocia como la causa de la acidosis láctica, generalmente se encuentran niveles plasmáticos de metformina> 5 μg / ml.

La incidencia informada de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos / 1000 años de pacientes, con aproximadamente 0.015 casos fatales / 1000 años de pacientes). No ha habido informes de acidosis láctica en más de 20,000 pacientes años de exposición a metformina en ensayos clínicos. Los casos informados ocurrieron principalmente en diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo enfermedad renal intrínseca e hipoperfusión renal, a menudo con múltiples problemas médicos / quirúrgicos acompañantes y varios medicamentos que lo acompañan. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, especialmente los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva inestable o aguda que corren el riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica puede reducirse significativamente mediante la monitorización regular de la función renal en pacientes que toman metformina y utilizando la dosis mínima de metformina. En particular, el tratamiento de las personas mayores debe ir acompañado de un cuidadoso control de la función renal. El tratamiento con glibomet no debe iniciarse en pacientes ≥ 80 años de edad, a menos que la medición del aclaramiento de creatinina muestre que la función renal no se reduce ya que estos pacientes son más susceptibles al desarrollo de acidosis láctica. Además, el glibomet debe mantenerse inmediatamente si hay una afección asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que la insuficiencia hepática puede limitar significativamente la capacidad de limpieza de lactato, el gliboma generalmente debe evitarse en pacientes con pruebas clínicas o de laboratorio para la enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol agudo o crónico cuando toman Glibomet, ya que el alcohol potencia los efectos del clorhidrato de metformina en el metabolismo del lactato. Además, el gliboma debe suspenderse temporalmente antes de cada estudio y cirugía de radiocontraste intravascular (ver también PRECAUCIONES).

El inicio de la acidosis láctica es a menudo sutil y solo se acompaña de síntomas inespecíficos como malestar general, mialgia, falta de aliento, somnolencia creciente y dolor abdominal inespecífico. Puede producirse hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis pronunciada. El paciente y el médico del paciente deben ser conscientes de la importancia potencial de tales síntomas, y se debe indicar al paciente que notifique al médico de inmediato si ocurren (ver también PRECAUCIONES). Glibomet debe retirarse hasta que se resuelva la situación. Los electrolitos séricos, las cetonas, el azúcar en la sangre y, si está indicado, el pH de la sangre, el lactato e incluso los niveles de metformina en la sangre pueden ser útiles. Una vez que un paciente se ha estabilizado a un nivel de dosis de glibomet, es poco probable que los síntomas gastrointestinales que ocurren durante el inicio de la terapia con metformina estén relacionados con el fármaco. Más tarde, los síntomas gastrointestinales pueden deberse a la acidosis láctica u otras enfermedades graves.

Nivel de actato plasmático venoso rápido por encima del límite superior normal, pero menos de 5 mmol / L en pacientes, toma el glibomet, no necesariamente indica una acidosis láctica inminente y puede controlarse mediante otros mecanismos, como diabetes mal controlada u obesidad, Se puede explicar una fuerte actividad física o problemas técnicos al tratar con el SARS. (Ver también PRECAUCIONES)

Se debe sospechar acidosis láctica en cualquier diabético con acidosis metabólica sin signos de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un hospital. En un paciente con acidosis láctica que está tomando glibomet, el medicamento debe suspenderse inmediatamente e iniciarse medidas generales de apoyo. Dado que el clorhidrato de metformina es dializable (con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda la hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Tal manejo a menudo conduce a una reversión inmediata de los síntomas y la recuperación. (Véanse también CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES)

ADVERTENCIA especial ANTES DE AUMENTAR EL RIESGO DE MORTALIDAD CARDIOVASCULAR

Se ha informado que los medicamentos hipoglucemiantes orales están asociados con una mayor mortalidad cardiovascular en comparación con la dieta sola o la dieta más la insulina. Esta advertencia se basa en el estudio realizado por el Programa de Diabetes del Grupo Universitario (UGDP), un estudio prospectivo a largo plazo para evaluar la efectividad de los fármacos reductores de glucosa para prevenir o retrasar las complicaciones vasculares en pacientes con diabetes no insulinodependiente. El estudio incluyó a 823 pacientes que fueron asignados a uno de los 4 grupos de tratamiento (diabetes 19 (Supl. 2): 747-830, 1970).

UGDP informó que los pacientes tratados con dieta más una dosis fija de tolbutamida durante 5 a 8 años (1.5 g por día) tenían una tasa de mortalidad cardiovascular de aproximadamente 2 y frac12; veces más alto que en pacientes tratados solos con una dieta. No se observó un aumento significativo en la mortalidad general, pero el uso de tolbutamida se suspendió debido al aumento en la mortalidad cardiovascular, lo que limitó la posibilidad de que el estudio muestre un aumento en la mortalidad general. A pesar de la controvertida interpretación de estos resultados, los resultados del estudio UGDP proporcionan una base adecuada para esta advertencia. Se debe informar al paciente sobre los riesgos y beneficios potenciales de la gliburida y las opciones terapéuticas alternativas.

Aunque solo se incluyó en este estudio 1 medicamento de clase sulfonilurea (tolbutamida), es aconsejable por razones de seguridad que esta advertencia pueda aplicarse a otros medicamentos hipoglucemiantes en esta clase dada su estrecha similitud en el modo de acción y la estructura química.

PRECAUCIONES

general

Resultados macrovasculares

No ha habido estudios clínicos para proporcionar evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con glibomet o cualquier otro antidiabético.

Glibomet

Hipoglucemia

El glibomet puede causar hipoglucemia o síntomas hipoglucemiantes, por lo que la selección adecuada del paciente, la dosis y las instrucciones son importantes para evitar posibles episodios hipoglucemiantes. El riesgo de hipoglucemia aumenta si la ingesta de calorías es deficiente, si el entrenamiento extenuante no se compensa con la suplementación con calorías o si se usan otros agentes reductores de glucosa o etanol al mismo tiempo. La insuficiencia renal o hepática puede conducir a mayores niveles de gliburida y clorhidrato de metformina, y la insuficiencia hepática también puede reducir la capacidad gluconeogénica, lo que aumenta el riesgo de reacciones hipoglucemiantes. Los pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos y los pacientes con glándulas suprarrenales, o insuficiencia hipofisaria o intoxicación por alcohol son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de detectar en los ancianos y en las personas que toman medicamentos de bloqueo beta-adrenérgicos.

Gliburida

Anemia hemolítica

Tratamiento de pacientes con glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD): la deficiencia con sulfonilureas puede provocar anemia hemolítica. Debido a que el glibomet pertenece a la clase de sulfonilureas, se debe tener precaución en pacientes con deficiencia de G6PD y se debe considerar una alternativa sin sulfonilurea. Los informes posteriores a la comercialización también informaron anemia hemolítica en pacientes que no se sabía que tenían deficiencia de G6PD.

clorhidrato de metformina

Monitoreo de la función renal

Se sabe que la metformina se excreta significativamente a través del riñón, y el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de insuficiencia renal. Por lo tanto, los pacientes con niveles séricos de creatinina por encima del límite superior normal para su edad no deben recibir un gliboma. En pacientes de edad avanzada, Glibomet debe ajustarse cuidadosamente para determinar la dosis mínima para detectar suficientes efectos glucémicos, ya que el envejecimiento se asocia con una disminución de la función renal. La función renal debe controlarse regularmente en pacientes de edad avanzada, especialmente en personas de ≥ 80 años, y en general Glibomet no debe ajustarse a la dosis máxima (ver ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Antes de comenzar la terapia con glibomet y al menos anualmente a partir de entonces, la función renal debe evaluarse y verificarse de manera normal. En pacientes que se espera que desarrollen insuficiencia renal, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia y el glibomet debe suspenderse si hay signos de insuficiencia renal.

Uso de medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la disposición de metformina

Medicamentos concomitantes que afectan la función renal o causan un cambio hemodinámico significativo o pueden afectar la disposición de metformina, como los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (ver EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL) debe usarse con precaución.

Exámenes radiológicos utilizando agentes de contraste yodados intravasculares (p. Ej. urograma intravenoso, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada (TC) con agentes de contraste intravascular)

Los estudios de contraste intravascular con materiales yodados pueden conducir a un cambio agudo en la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben metformina (ver CONTRAINDICACIONES). Por lo tanto, en pacientes que planean dicho estudio, Glibomet debe suspenderse temporalmente en el momento o antes del procedimiento y conservarse 48 horas después del procedimiento y solo restaurarse después de que la función renal haya sido reevaluada y se haya encontrado que es normal.

Condiciones hipóxicas

El colapso cardiovascular (shock) por cualquier causa, insuficiencia cardíaca aguda, infarto agudo de miocardio y otras afecciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerenal. Si tales eventos ocurren en pacientes con terapia con Glibomet, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.

Intervenciones quirúrgicas

La terapia con glibómetros debe suspenderse temporalmente para cada cirugía (con la excepción de procedimientos menores que no involucren la ingesta restringida de alimentos y líquidos) y no debe reiniciarse hasta que se reanude la ingesta oral del paciente y se considere que la función renal es normal.

Consumo de alcohol

Se sabe que el alcohol potencia los efectos de la metformina en el metabolismo de los lactatos. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo, agudo o crónico de alcohol mientras reciben Glibomet. Debido a su efecto sobre la capacidad gluconeogénica del hígado, el alcohol también puede aumentar el riesgo de hipoglucemia.

Insuficiencia hepática

Debido a que la insuficiencia hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, el glibomet generalmente debe evitarse en pacientes con pruebas clínicas o de laboratorio para la enfermedad hepática.

Nivel de vitamina B12

En estudios clínicos controlados con metformina que duraron 29 semanas, se observó una disminución en los niveles subnormales de suerovitamina B12 previamente normal sin manifestaciones clínicas en aproximadamente el 7% de los pacientes. Sin embargo, tal disminución, posiblemente debido a una alteración en la absorción de B12 del complejo del factor intrínseco B12, rara vez se asocia con anemia y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la suplementación con metformina o vitamina B. Se recomienda la medición anual de los parámetros hematológicos en pacientes que toman metformina y todas las anomalías obvias deben investigarse y tratarse adecuadamente (ver PRECAUCIONES: Pruebas de laboratorio ).

Ciertas personas (personas con insuficiencia de vitamina B12 o absorción o absorción de calcio) parecen estar predispuestas a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. Las mediciones de vitamina B12 en suero de rutina a intervalos de 2 a 3 años pueden ser útiles en estos pacientes.

Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada

Un paciente con diabetes tipo 2 que previamente ha sido bien controlado con metformina y desarrolla anomalías de laboratorio o enfermedades clínicas (especialmente enfermedades vagas y mal definidas) debe ser examinado inmediatamente para detectar signos de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas séricas, azúcar en la sangre y, si está indicado, niveles de pH, lactato, piruvato y metformina en la sangre. Si se produce acidosis en cualquier forma, el gliboma debe detenerse inmediatamente y se deben iniciar otras medidas correctivas adecuadas (ver también ADVERTENCIAS).

Adición de tiazolidinedions a la terapia con glibómetros

Hipoglucemia

Los pacientes que reciben Glibomet en combinación con tiazolidinediona pueden estar en riesgo de hipoglucemia.

Aumento de peso

Se observó aumento de peso con la adición de rosiglitazona a glibomet, similar al informado únicamente para la terapia con tiazolidinediona.

Efectos hepáticos

Si se usa una tiazolidindiona en combinación con glibomet, se debe realizar un monitoreo regular de las pruebas de función hepática de acuerdo con las recomendaciones marcadas para la tiazolidindiona.

Información para pacientes

Glibomet

Se debe informar a los pacientes sobre los riesgos y beneficios potenciales de Glibomet y las opciones de tratamiento alternativas. También debe ser informado de la importancia de cumplir con las instrucciones nutricionales, un programa de entrenamiento regular; y pruebas periódicas de azúcar en sangre, hemoglobina glucosilada, función renal y parámetros hematológicos.

Los riesgos de acidosis láctica asociados con la terapia con metformina, sus síntomas y condiciones que predisponen a su desarrollo, como se indica en las secciones ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES, deben explicarse al paciente. Se debe aconsejar a los pacientes que dejen de glibomet inmediatamente y notifiquen a su médico de inmediato si se producen hiperventilación, mialgia, malestar general, somnolencia inusual u otros síntomas no específicos inexplicables. Una vez que un paciente se estabiliza en cualquier nivel de dosis de Glibomet, es poco probable que los síntomas gastrointestinales que ocurren a menudo durante el inicio de la terapia con metformina estén relacionados con el fármaco. Más tarde, los síntomas gastrointestinales pueden deberse a la acidosis láctica u otras enfermedades graves.

Los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a su desarrollo deben explicarse a los pacientes y a los familiares responsables.

Se debe advertir a los pacientes que no consuman alcohol excesivo o crónico mientras toman Glibomet. (Ver INFORMACIÓN PACIENTE impresa abajo.)

Pruebas de laboratorio

Se deben realizar mediciones regulares de azúcar en sangre en ayunas (FBG) y HbA1c para controlar la respuesta terapéutica.

El monitoreo inicial y periódico de los parámetros hematológicos (p. Ej. la hemoglobina / hematocrito y los índices de glóbulos rojos) y la función renal (creatinina sérica) deben realizarse al menos anualmente. Si bien la anemia por megaloblastos rara vez se ha observado en la terapia con metformina, la deficiencia de vitamina B12 debe excluirse si se sospecha.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se realizaron experimentos con animales con los productos combinados en Glibomet. Los siguientes datos se basan en los hallazgos de estudios realizados con los productos individuales.

Gliburida

Los estudios en ratas con gliburido solo en dosis de hasta 300 mg / kg / día (aproximadamente 145 veces la dosis diaria máxima recomendada [MRHD] de 20 mg para el componente de gliburida de Glibomet según las comparaciones de la superficie corporal) durante un período de 18 meses mostraron No hay efectos cancerígenos. En un estudio de 2 años sobre la oncogenicidad en la gliburida en ratones, no hubo evidencia de tumores relacionados con el tratamiento.

No hubo evidencia de un potencial mutagénico de gliburido solo en lo siguiente in vitro - pruebas: Salmonella - microsomentest (prueba de Ames) y en ensayo de daño de ADN / elución alcalina.

clorhidrato de metformina

Se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo con metformina sola en ratas (duración de la dosis 104 semanas) y ratones (duración de la dosis 91 semanas) en dosis de hasta 900 mg / kg / día o inclusive.. Estas dosis son aproximadamente 4 veces la dosis de MRHD de 2000 mg del componente de metformina de Glibomet, según la superficie del cuerpo.. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina sola en ratones machos o hembras. Del mismo modo, no se observó potencial tumoral con metformina sola en ratas macho. Sin embargo, hubo una mayor incidencia de pólipos del útero estroma benignos en ratas hembras tratadas con 900 mg / kg / día de metformina sola.

No hubo evidencia de un potencial mutagénico de metformina solo en lo siguiente in vitro - pruebas: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberración cromosómica (linfocitos humanos). Resultados en el in vivo La prueba de micronúcleos de ratón también fue negativa.

La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por la metformina sola cuando se administró a dosis de hasta 600 mg / kg / día, que es aproximadamente 3 veces la dosis de MRHD del componente de metformina de Glibomet, según las comparaciones de la superficie corporal.

Embarazo

Efectos teratogénicos

Embarazo categoría B

Información reciente sugiere fuertemente que los niveles anormales de azúcar en la sangre durante el embarazo están asociados con una mayor incidencia de anomalías congénitas. La mayoría de los expertos recomiendan usar insulina durante el embarazo para mantener el azúcar en la sangre lo más normal posible. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, Glibomet solo debe usarse durante el embarazo si esto es claramente necesario. (Ver abajo.)

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con glibomet o sus componentes individuales. No se realizaron experimentos con animales con los productos combinados en Glibomet. Los siguientes datos se basan en los hallazgos de estudios realizados con los productos individuales.

Gliburida

Se realizaron estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis de hasta 500 veces la dosis de MRHD de 20 mg del componente de gliburida de Glibomet en función de las comparaciones de la superficie corporal y no mostraron evidencia de fertilidad o daño al feto debido a la gliburida.

clorhidrato de metformina

La metformina sola no fue teratogénica en ratas o conejos a dosis de hasta 600 mg / kg / día. Esto corresponde a una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces la dosis de MRHD de 2000 mg del componente de metformina de Glibomet en función de las comparaciones de la superficie corporal para ratas o. La determinación de las concentraciones fetales mostró una barrera de placenta parcial contra la metformina.

Efectos no teratogénicos

Se ha informado de hipoglucemia severa persistente (4-10 días) en recién nacidos de madres que recibieron medicamentos con sulfonilurea en el momento del parto. Esto se ha informado con mayor frecuencia cuando se usan vidas medias extendidas. No se recomienda usar Glibomet durante el embarazo. Sin embargo, si se usa, Glibomet debe suspenderse al menos 2 semanas antes de la fecha de entrega esperada. (Ver Embarazo: Efectos teratogénicos: Embarazo categoría B.)

Lactancia materna

Aunque no se sabe si la gliburida se excreta en la leche materna, se sabe que algunas sulfonilureas se excretan en la leche materna. Los estudios en ratas lactantes muestran que la metformina se excreta en la leche y alcanza valores comparables a los del plasma. No se han realizado estudios similares en madres lactantes. Dado que puede haber potencial de hipoglucemia en lactantes, se debe decidir si se debe suspender la atención o si se debe detener el glibomet, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Si se suspende el glibomet y la dieta sola es insuficiente para controlar el azúcar en la sangre, se debe considerar la terapia con insulina.

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia de Glibomet se investigaron en un estudio aleatorizado de 26 semanas, doble ciego y controlado activamente, con un total de 167 pacientes pediátricos (de 9 a 16 años) con diabetes tipo 2. No se demostró estadísticamente que el glibomet sea superior a la metformina o gliburida basal en términos de reducción de HbA1c (ver Tabla 5). No se han asociado resultados de seguridad inesperados con Glibomet en este estudio.

Tabla 5: Cambio de HbA1c (porcentaje) desde el inicio después de 26 semanas: estudio pediátrico

Aplicación geriátrica

De los 642 pacientes que recibieron Glibomet en ensayos clínicos doble ciego, 23, 8% tenían 65 años o más, mientras que 2, 8% tenían 75 años o más. De los 1302 pacientes que recibieron Glibomet en ensayos clínicos abiertos, 20, 7% tenían 65 años o más, mientras que 2, 5% tenían 75 años o más. No se han observado diferencias generales en la eficacia o seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, y otras experiencias clínicas informadas no han encontrado diferencias en la respuesta entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede excluir una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.

Se sabe que el clorhidrato de metformina se excreta esencialmente a través del riñón, y dado que el riesgo de efectos secundarios graves en el fármaco es mayor en pacientes con insuficiencia renal, Glibomet solo debe usarse en pacientes con función renal normal (ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS y FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Farmacocinética ). Debido a que el envejecimiento está asociado con una disminución de la función renal, Glibomet debe usarse con precaución con la edad. Se debe tener precaución al seleccionar la dosis y se debe basar en un control cuidadoso y regular de la función renal. En general, los pacientes de edad avanzada no deben ajustarse a la dosis máxima de glibomet (ver también ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Glibomet

En estudios clínicos doble ciego con glibomet como primera terapia o como terapia de segunda línea, un total de 642 pacientes recibieron glibomet, 312 terapia con metformina, 324 terapia con gliburida y 161 placebo. El porcentaje de pacientes que informan eventos y tipos de eventos adversos informados como terapia de primera línea y terapia de segunda línea en estudios clínicos con Glibomet (todo fortalecimiento) se muestra en la Tabla 6.

Tabla 6: los efectos secundarios clínicos más comunes (> 5%) en estudios clínicos doble ciego de glibomet como terapia de primera o segunda línea

En un estudio clínico controlado con rosiglitazona en comparación con placebo en pacientes tratados con glibomet (n = 365), 181 pacientes recibieron glibomet con rosiglitazona y 184 glibomet con placebo.

Se ha informado de edema en el 7,7% (14/181) de los pacientes tratados con rosiglitazona, en comparación con el 2,2% (4/184) de los pacientes tratados con placebo. Se observó un aumento de peso medio de 3 kg en pacientes tratados con rosiglitazona.

Se han notificado reacciones similares al disulfiram muy raramente en pacientes tratados con tabletas de gliburida.

Hipoglucemia

En ensayos clínicos controlados con Glibomet, no hubo episodios hipoglucemiantes que requirieron intervención médica y / o terapia farmacológica; Todos los eventos fueron manejados por los pacientes. La frecuencia de los síntomas informados de hipoglucemia (como mareos, temblores, sudoración y hambre) en el primer estudio de terapia de Glibomet se resume en la Tabla 7. La frecuencia de los síntomas hipoglucemiantes en pacientes, tratados con Glibomet 1.25 mg / 250 mg fueron más altos en pacientes con un valor inicial de HbA1c <7%, menor en pacientes con un valor inicial de HbA1c entre 7% y 8% y comparable a placebo y metformina en pacientes con un valor basal de HbA1c> 8%. En pacientes con un valor inicial de HbA1c entre 8% y 11% que fueron tratados con Glibomet 2.5 mg / 500 mg como primera terapia, la frecuencia de los síntomas hipoglucemiantes fue del 30% al 35%. Como terapia de segunda línea en pacientes insuficientemente controlados por sulfonilurea sola, aproximadamente 6. Los síntomas hipoglucemiantes ocurrieron en el 8% de todos los pacientes tratados con gliboma. Cuando se agregó rosiglitazona a la terapia con glibómetros, el 22% de los pacientes informaron 1 o más mediciones de glucosa en el dedo y le; 50 mg / dL en comparación con el 3.3% de los pacientes tratados con placebo. Todos los eventos hipoglucemiantes fueron tratados por los pacientes y solo 1 paciente fue descontinuado debido a hipoglucemia. (Ver PRECAUCIONES: general: Adición de tiazolidinedions a la terapia con glibómetros).

Reacciones gastrointestinales

La frecuencia de los efectos secundarios gastrointestinales (IG) (diarrea, náuseas / vómitos y dolor abdominal) en el primer estudio de terapia se resume en la Tabla 7. En todos los estudios de Glibomet, los síntomas gastrointestinales fueron los eventos adversos más comunes en Glibomet y en dosis más altas.

En estudios controlados, <2% de los pacientes interrumpieron la terapia con glibóticos debido a los efectos secundarios de la IG.

Tabla 7: Tratamiento de los síntomas de hipoglucemia o efectos secundarios gastrointestinales en un placebo y estudio controlado activado con gliboma como primera terapia

En los informes posteriores a la comercialización, la ictericia colestática y la hepatitis rara vez pueden ocurrir, lo que puede provocar insuficiencia hepática; Glibomet debe detenerse si esto ocurre.

Gliburida

La sobredosis de sulfonilureas, incluidas las tabletas de gliburida, puede provocar hipoglucemia. Los síntomas hipoglucemiantes leves sin pérdida de conciencia o hallazgos neurológicos deben tratarse agresivamente con glucosa oral y ajustes a la dosis de medicamentos y / o el patrón de alimentación. La monitorización precisa debe continuar hasta que el médico esté seguro de que el paciente está fuera de peligro. Raramente se producen reacciones hipoglucemiantes graves con coma, convulsiones u otras deficiencias neurológicas, pero son emergencias médicas que requieren hospitalización inmediata. Si se diagnostica o sospecha un coma hipoglucemiante, se debe administrar al paciente una inyección intravenosa rápida de solución concentrada de glucosa (50%). Se debe infundir continuamente una solución de glucosa más diluida (10%) a una velocidad que mantenga el azúcar en la sangre a un nivel superior a 100 mg / dL. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante al menos 24 a 48 horas, ya que la hipoglucemia puede reaparecer después de una recuperación clínica obvia.

clorhidrato de metformina

Se ha producido una sobredosis de clorhidrato de metformina, incluida la toma de cantidades> 50 G. Se ha informado de hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una relación causal con el clorhidrato de metformina. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina (ver ADVERTENCIAS). La metformina se puede dializar en buenas condiciones hemodinámicas con un aclaramiento de hasta 170 ml / min. Por lo tanto, la hemodiálisis para eliminar el medicamento de pacientes sospechosos de tener sobredosis de metformina puede ser útil.

TRADUCCIÓN

Gliburida

La sobredosis de sulfonilureas, incluidas las tabletas de gliburida, puede provocar hipoglucemia. Los síntomas hipoglucemiantes leves sin pérdida de conciencia o hallazgos neurológicos deben tratarse agresivamente con glucosa oral y ajustes a la dosis de medicamentos y / o el patrón de alimentación. La monitorización precisa debe continuar hasta que el médico esté seguro de que el paciente está fuera de peligro. Raramente se producen reacciones hipoglucemiantes graves con coma, convulsiones u otras deficiencias neurológicas, pero son emergencias médicas que requieren hospitalización inmediata. Si se diagnostica o sospecha un coma hipoglucemiante, se debe administrar al paciente una inyección intravenosa rápida de solución concentrada de glucosa (50%). Se debe infundir continuamente una solución de glucosa más diluida (10%) a una velocidad que mantenga el azúcar en la sangre a un nivel superior a 100 mg / dL. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante al menos 24 a 48 horas, ya que la hipoglucemia puede reaparecer después de una recuperación clínica obvia.

clorhidrato de metformina

Se ha producido una sobredosis de clorhidrato de metformina, incluida la toma de cantidades> 50 G. Se ha informado de hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una relación causal con el clorhidrato de metformina. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina (ver ADVERTENCIAS). La metformina se puede dializar en buenas condiciones hemodinámicas con un aclaramiento de hasta 170 ml / min. Por lo tanto, la hemodiálisis para eliminar el medicamento de pacientes sospechosos de tener sobredosis de metformina puede ser útil.

PRECIO

Glibomet está contraindicado en pacientes con:

1. Enfermedad renal o disfunción renal (p. Ej. debido a los niveles séricos de creatinina ≥ 1.5 mg / dL [hombres], ≥ 1.4 mg / dL [1] o aclaramiento anormal de creatinina), que también afecta enfermedades como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia. puede ser atribuido ( ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES).
2. Hipersensibilidad conocida al clorhidrato de metformina o al glibururo.
3. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.
4. Uso simultáneo de bosentan.

Glibomet debe suspenderse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos con administración intravascular de agentes de contraste yodados, ya que el uso de dichos productos puede conducir a un cambio agudo en la función renal. (Ver también PRECAUCIONES).

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Glibomet combina gliburida e clorhidrato de metformina, 2 agentes antihiperglucemiantes con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control del azúcar en la sangre en pacientes con diabetes tipo 2.

La gliburida parece estar disminuyendo agudamente el azúcar en la sangre al estimular la liberación de insulina del páncreas, un efecto que depende del funcionamiento de las células beta en las islas del páncreas. El mecanismo por el cual el gliburido reduce el azúcar en la sangre durante la administración a largo plazo no se ha establecido claramente. Con la administración crónica en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto reductor del azúcar en la sangre permanece a pesar de una disminución gradual en la reacción secretora de insulina al medicamento. Los efectos extrapancreáticos pueden estar involucrados en el mecanismo de acción de los fármacos hipoglucemiantes de sulfonilurea oral.

El clorhidrato de metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 y reduce la glucosa plasmática tanto basal como posprandial. El clorhidrato de metformina reduce la producción de glucosa en el hígado, reduce la absorción de glucosa intestinal y mejora la sensibilidad a la insulina al aumentar la absorción y recuperación de glucosa periférica.

Farmacocinética

Absorción y biodisponibilidad

Glibomet

En los estudios de biodisponibilidad de Glibomet 2.5 mg / 500 mg y 5 mg / 500 mg, el área media debajo de la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC) para el componente de gliburida fue del 18% y 7%, respectivamente, mayor que la de la marca micronasa® de gliburido coadministrado con metformina. El componente de gliburida de Glibomet, por lo tanto, no es bioequivalente a micronasa®. El componente de metformina de Glibomet es bioequivalente a metformina administrada con glibenclamida.

Después de la administración de una sola tableta de Glibomet 5 mg / 500 mg con una solución de glucosa al 20% o una solución de glucosa al 20% con alimentos, no hubo efecto de los alimentos sobre la Cmáx y un efecto relativamente bajo de los alimentos sobre el AUC del glucurido componente. El Tmax para el componente de gliburida se redujo de 7.5 horas a 2.75 horas con alimentos en comparación con la misma fuerza de tableta que se administró durante el ayuno con una solución de glucosa al 20%. Se desconoce la importancia clínica de un Tmax anterior para la gliburida después de los alimentos. El efecto de los alimentos sobre la farmacocinética del componente de metformina fue indefinido.

Gliburida

Los estudios de dosis única con tabletas micronase® en sujetos normales muestran una absorción significativa de gliburida en 1 hora, niveles máximos de fármacos en alrededor de 4 horas y niveles bajos pero detectables a las 24 horas. Los niveles séricos medios de gliburida, como se refleja en áreas por debajo de la curva de concentración sérica-tiempo, aumentan en proporción a los aumentos de dosis correspondientes. No se encontró bioequivalencia entre los productos de glibomet y gliburida con un ingrediente.

clorhidrato de metformina

La biodisponibilidad absoluta de una tableta de clorhidrato de metformina de 500 mg administrada en condiciones de ayuno es aproximadamente del 50% al 60%. Los estudios con dosis orales de tabletas de metforminta de 500 mg y 1500 mg y de 850 mg a 2550 mg indican que falta proporcionalidad de la dosis a dosis crecientes, lo que se debe a una absorción reducida en lugar de un cambio en la eliminación. Los alimentos reducen el alcance y retrasan ligeramente la absorción de metformina, como una concentración máxima un 40% más baja y un AUC un 25% más bajo en plasma y una extensión de 35 minutos del tiempo a la concentración plasmática máxima después de la administración de una sola tableta de 850 mg de metformina con alimentos en comparación con la misma tableta con ayuno administrado. La relevancia clínica de estas disminuciones es desconocida.

Distribución

Gliburida

Los fármacos de sulfonilurea se unen en gran medida a las proteínas séricas. La reubicación de sitios de unión a proteínas por otros medicamentos puede conducir a un mayor efecto hipoglucemiante. in vitro la unión a proteínas de la gliburida es predominantemente no iónica, mientras que la de otras sulfonilureas (cloropropamida, tolbutamida, tolazamida) es predominantemente iónica. Los fármacos ácidos, como la fenilbutazona, la warfarina y los salicilatos, desplazan las sulfonilureas de unión a iones de las proteínas séricas mucho más que el glibururo de unión a iones. No se ha demostrado que esta diferencia en la unión a proteínas conduzca a menos interacciones entre medicamentos y tabletas de gliburida cuando se usa clínicamente.

clorhidrato de metformina

El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de dosis únicas orales de fraude de 850 mg con un promedio de 654 ± 358 L. La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas. La metformina se divide en eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A dosis clínicas convencionales y regímenes de dosificación de metformina, las concentraciones plasmáticas de metformina en estado estacionario se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas y generalmente son <1 μg / ml. Durante los estudios clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina no excedieron los 5 μg / ml incluso a dosis máximas.

Metabolismo y eliminación

Gliburida

La disminución de la gliburida en el suero de individuos sanos normales es de dos fases; La vida media terminal es de aproximadamente 10 horas. El metabolito principal de la gliburida es el derivado 4-trans-hidroxi. También se produce un segundo metabolito, el derivado 3-cis-hidroxi. Es poco probable que estos metabolitos tengan un efecto hipoglucemiante significativo en humanos porque solo son débilmente activos en conejos (1/400 o.. La gliburida se excreta como metabolitos en la bilis y la orina, aproximadamente el 50% en cada sentido. Esta ruta de excreción doble difiere cualitativamente de la de otras sulfonilureas, que se excretan principalmente en la orina.

clorhidrato de metformina

Los estudios de dosis única intravenosa en sujetos normales muestran que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) o excreción biliar. El aclaramiento renal (ver Tabla 1) es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, y la vida media de la secreción plasmática es de aproximadamente 6,2 horas. La vida media de eliminación en la sangre es de aproximadamente 17,6 horas, lo que indica que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de la distribución.

poblaciones especiales

Pacientes con diabetes tipo 2

Los estudios de dosis múltiples con gliburida en pacientes con diabetes tipo 2 muestran curvas de tiempo de concentración a nivel de fármaco, que son similares a los estudios de dosis única y no indican la acumulación de fármacos en los depósitos de tejidos.

Con función renal normal, no hay diferencias entre la farmacocinética de dosis única o múltiple de metformina entre pacientes con diabetes tipo 2 y sujetos normales (ver Tabla 1), ni hay una acumulación de metformina en ambos grupos en dosis clínicas normales.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios farmacocinéticos con gliburida o metformina en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal

No hay información disponible sobre la farmacocinética de gliburida en pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con función renal reducida (basada en el aclaramiento de creatinina), la vida media plasmática y sanguínea de metformina se prolonga y el aclaramiento renal se reduce en proporción a la disminución del aclaramiento de creatinina (ver Tabla 1; ver también ADVERTENCIAS).

Geriatría

No hay información sobre la farmacocinética de gliburida en ancianos.

Los datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados con metformina en sujetos mayores sanos sugieren que se reduce el aclaramiento plasmático total, se extiende la vida media y se aumenta la Cmáx en comparación con los niños sanos. Estos datos muestran que el cambio en la farmacocinética de metformina con el aumento de la edad se debe principalmente a un cambio en la función renal (ver Tabla 1). El tratamiento con metformina no debe iniciarse en pacientes ≥ 80 años a menos que la medición del aclaramiento de creatinina muestre que la función renal no se reduce.

Tabla 1: Seleccione la media (± DE) de los parámetros farmacocinéticos de metformina después de dosis orales únicas o múltiples de metformina

Pediatría

Después de la administración de una sola tableta oral de 500 mg de GLUCOPHAGE® (clorhidrato de metformina) con alimentos, Cmax y AUC de metformina media geométrica, <5% diferenciada entre los diabéticos pediátricos tipo 2 (12-16 años) y los adultos sanos dependientes del sexo y el peso (20-45 años ), todo con función renal normal.

Después de la administración de una sola tableta de glibomet oral con alimentos, la gliburida media geométrica normalizada por dosis C y el AUC diferían en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 (11-16 años, n = 28, peso corporal medio de 97 kg) <6% de valores históricos en adultos sanos.

Género

No hay información sobre los efectos del sexo sobre la farmacocinética de gliburida.

Los parámetros farmacocinéticos de metformina no diferían significativamente en sujetos con o sin diabetes tipo 2 si se analizaban por género (hombres = 19, mujeres = 16). Del mismo modo, los efectos antihiperglucémicos de la metformina en ensayos clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2 fueron comparables en hombres y mujeres.

Raza

No hay información sobre las diferencias raciales en la farmacocinética de gliburida.

No se han realizado estudios sobre parámetros farmacocinéticos de metformina por raza. En estudios clínicos controlados con metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico fue comparable en blanco (n = 249), negro (n = 51) e hispano (n = 24).

Estudios clínicos

Pacientes con control glucémico inadecuado sobre nutrición y ejercicio solo

En 20 semanas, doble ciego, ensayo clínico multicéntrico de la URSS, un total de 806 pacientes nativos con drogas con diabetes tipo 2, cuya hiperglucemia no se controló adecuadamente con la dieta y el ejercicio solos (glucosa plasmática en ayunas basal [FPG] <240 mg / dL, hemoglobina basal A1c [HbA1c] entre 7% y 11%) fueron aleatorizados, recibir terapia inicial con placebo, 2.5 mg de gliburido, 500 mg de metformina, Glibomet 1.25 mg / 250 mg o Glibomet 2.5 mg / 500 mg. Después de 4 semanas, la dosis se incrementó gradualmente (hasta la visita de 8 semanas) a un máximo de 4 tabletas al día para lograr un FPG objetivo de 126 mg / dL. Los datos de prueba después de 20 semanas se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2: Placebo y estudio controlado activo con glibomet en pacientes con control glucémico inadecuado sobre nutrición y ejercicio solo: resumen de los datos de la prueba después de 20 semanas

El tratamiento con glibomet resultó en una reducción significativamente mayor en la HbA y la glucosa plasmática posprandial (PPG) en comparación con la gliburida, la metformina o el placebo. La terapia con glibomet también resultó en una mayor reducción de FPG en comparación con gliburida, metformina o placebo, pero las diferencias con gliburida y metformina no alcanzaron significación estadística.

Los cambios en el perfil lipídico asociados con el tratamiento con Glibomet fueron similares a los de gliburida, metformina y placebo.

El doble ciego descrito anteriormente, estudio controlado con placebo de inscripción limitada a pacientes con HbA1c <11% o FPG <240 mg / dL. Pacientes con protección, que estaban fuera de discusión para el primer estudio, porque HbA1c y / o FPG exceden estos límites, fueron tratados directamente con Glibomet 2.5 mg / 500 mg al aire libre, protocolo incontrolado. En este estudio, 3 de 173 pacientes (1.7%) fueron descontinuados debido a una respuesta terapéutica insuficiente. En el grupo de 144 pacientes que habían completado 26 semanas de tratamiento, la HbA1c media se redujo de un valor inicial de 10.6% a 7.1%. El fraude de FPG basal medio fue de 283 mg / dL y disminuyó después de 2 o. 26 semanas en 164 o. 161 mg / dL. La dosis final titulada media de fraude de glibomet 7.85 mg / 1569 mg (corresponde a aproximadamente 3 tabletas de Glibomet 2.5 mg / 500 mg por día).

Pacientes con control glucémico inadecuado de sulfonilurea sola

En 16 semanas, doble ciego, ensayo clínico de UR con control activo con un total de 639 pacientes con diabetes tipo 2, que no fueron controlados adecuadamente (valor inicial medio HbA1c 9.5%, dosis inicial media de FPG (mg / dL) durante el tratamiento con al menos la mitad de la dosis máxima de una sulfonilurea (P.ej. gliburido 10 mg, glipizida 20 mg) fueron aleatorizados, alrededor de gliburida (dosis fija, 20 mg) metformina (500 mg) Obtenga Glibomet 2..5 mg / 500 mg, o Glibomet 5 mg / 500 mg. Las dosis de metformina y glibomet se ajustaron a un máximo de 4 tabletas al día para alcanzar FPG <140 mg / dL. Los datos de prueba después de 16 semanas se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3: Glibomet en pacientes con control glucémico inadecuado de sulfonilurea solo: resumen de los datos de la prueba después de 16 semanas

Después de 16 semanas no hubo cambios significativos en la HbA media en pacientes asignados al azar a la terapia con gliburida o metformina. El tratamiento con Glibomet en dosis de hasta 20 mg / 2000 mg por día resultó en una reducción significativa de HbA, FPG y PPG en comparación con el valor inicial en comparación con la gliburida o la metformina sola.

Adición de tiazolidinedions a la terapia con glibómetros

En 24 semanas, doble ciego, ensayos clínicos multicéntricos de la UR, pacientes con diabetes tipo 2 que no fueron controlados adecuadamente con la terapia antihiperglucemiante oral actual (ya sea monoterapia o terapia combinada) primero se cambiaron a tabletas de 2.5 mg / 500 mg de Glibomet de etiqueta abierta y se ajustaron a una dosis diaria máxima de 10 mg /. Un total de 365 pacientes bajo control (HbA1c> 7.0% y ≤ 10%) después de 10 a 12 semanas de una dosis diaria de glibomet de al menos 7.5 mg / 1500 mg fueron asignados al azar para recibir terapia con complementos con rosiglitazona 4 mg o placebo una vez al día . Después de 8 semanas, la dosis de rosiglitazona se incrementó a un máximo de 8 mg diarios para lograr una glucosa objetivo diaria promedio de 126 mg / dL o HbA1c <7%. Los datos de la prueba después de 24 semanas o la última visita previa se resumen en la Tabla 4.

Tabla 4: Efectos de agregar rosiglitazona o placebo en pacientes tratados con Glibomet en un estudio de 24 semanas

En pacientes que no tenían suficiente control glucémico sobre el glibomet, la adición de rosiglitazona resultó en una reducción significativa de HbA y FPG en comparación con el placebo