Engilor

Engilor

Glipizida, Hidrocloruro De Metformina

Engilor (glipizida y metformina HCl) comprimidos está indicado como un complemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

Consideraciones Generales

La dosis de Engilor (glipizida y metformina) debe individualizarse en función de la eficacia y la tolerancia, sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de 20 mg de glipizida/2000 mg de metformina. Engilor (glipizida y metformina) se debe administrar con las comidas y se debe iniciar con una dosis baja, con un aumento gradual de la dosis como se describe a continuación, con el fin de evitar la hipoglucemia (en gran parte debido a la glipizida), reducir los efectos secundarios gastrointestinales (en gran parte debido a la metformina), y permitir la determinación de la dosis mínima efectiva para un control adecuado de la glucosa en sangre para el paciente individual.

Con el tratamiento inicial y durante el ajuste de la dosis, se debe realizar un control adecuado de la glucosa en sangre para determinar la respuesta terapéutica a Engilor (glipizida y metformina) e identificar la dosis mínima efectiva para el paciente. Posteriormente, la HbA1c debe medirse a intervalos de aproximadamente 3 meses para evaluar la eficacia del tratamiento. El objetivo terapéutico en todos los pacientes con diabetes tipo 2 es disminuir la GPA, la GPP y la HbA1c a la normalidad o tan cerca de la normalidad como sea posible. Idealmente, la respuesta al tratamiento debe evaluarse utilizando HbA1c, que es un mejor indicador de control glucémico a largo plazo que la GPA sola.

No se han realizado estudios que examinen específicamente la seguridad y eficacia del cambio a Engilor (glipizida y metformina) en pacientes que toman concomitantemente glipizida (u otra sulfonilurea) más metformina. Los cambios en el control glucémico pueden ocurrir en tales pacientes, con hiperglucemia o hipoglucemia posible. Cualquier cambio en el tratamiento de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y control adecuado.

Engilor (glipizida y metformina) En pacientes con un control glucémico inadecuado solo con dieta y ejercicio

Para los pacientes con diabetes tipo 2 cuya hiperglucemia no se puede controlar satisfactoriamente con dieta y ejercicio solamente, la dosis inicial recomendada de Engilor (glipizida y metformina) es de 2.5 mg/250 mg una vez al día con una comida. Para pacientes cuya GPA es de 280 mg / dL a 320 mg / dL una dosis inicial de Engilor (glipizida y metformina) 2.Se debe considerar 5 mg / 500 mg dos veces al día. No se ha establecido la eficacia de Engilor (glipizida y metformina) en pacientes cuya GPA supere los 320 mg/dL. Los aumentos de dosis para lograr un control glucémico adecuado se deben realizar en incrementos de 1 comprimido al día cada 2 semanas hasta un máximo de 10 mg/1000 mg o 10 mg/2000 mg de Engilor (glipizida y metformina) al día administrados en dosis divididas. En ensayos clínicos de Engilor (glipizida y metformina) como tratamiento inicial, no hubo experiencia con dosis diarias totales > 10 mg / 2000 mg al día

Engilor (glipizida y metformina) En pacientes con un control glucémico inadecuado con una sulfonilurea y / o metformina

En pacientes no controlados adecuadamente con glipizida (u otra sulfonilurea) o metformina sola, la dosis inicial recomendada de Engilor (glipizida y metformina) es de 2,5 mg/500 mg o 5 mg/500 mg dos veces al día con las comidas de la mañana y de la noche. Para evitar la hipoglucemia, la dosis inicial de Engilor (glipizida y metformina) no debe exceder las dosis diarias de glipizida o metformina que ya se estén tomando. La dosis diaria debe ajustarse en incrementos de no más de 5 mg/500 mg hasta la dosis mínima efectiva para lograr un control adecuado de la glucosa en sangre o hasta una dosis máxima de 20 mg/2000 mg al día.

Los pacientes tratados previamente con la terapia de combinación de glipizida (u otra sulfonilurea) más metformina pueden cambiar a Engilor (glipizida y metformina) 2.5 mg/500 mg o 5 mg/500 mg, la dosis inicial no debe exceder la dosis diaria de glipizide (o dosis equivalente de otra sulfonilurea) y metformina que ya se están haciendo. La decisión de cambiar a la dosis equivalente más cercano o a valorar debe basarse en el juicio clínico. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipoglucemia después de dicho cambio y la dosis de Engilor (glipizida y metformina) se debe ajustar como se describe anteriormente para lograr un control adecuado de la glucosa en sangre

Poblaciones Específicas De Pacientes

Engilor (glipizida y metformina) no se recomienda para su uso durante el embarazo o para su uso en pacientes pediátricos. La dosis inicial y de mantenimiento de Engilor (glipizida y metformina) debe ser conservadora en pacientes de edad avanzada, debido al potencial de disminución de la función renal en esta población. Cualquier ajuste de dosis requiere una cuidadosa evaluación de la función renal. En general, los pacientes de edad avanzada, debilitados y desnutridos no deben ajustarse a la dosis máxima de Engilor (glipizida y metformina) para evitar el riesgo de hipoglucemia. La monitorización de la función renal es necesaria para ayudar en la prevención de la acidosis láctica asociada a metformina, especialmente en pacientes de edad avanzada. (Ver ADVERTENCIA.)

Engilor (glipizida y metformina) está contraindicado en pacientes con:

1. Enfermedad Renal o disfunción renal (por ejemplo, según lo sugerido por los niveles de creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL [hombres], ≥ 1,4 mg/dL [mujeres], o aclaramiento de creatinina anormal) que también puede resultar de condiciones tales como colapso cardiovascular( shock), infarto agudo de miocardio y septicemia (ver ADVERTENCIA y PRECAUCIONES).
2. Hipersensibilidad conocida a glipizida o hidrocoruro de metformina.
3. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.

Engilor (glipizida y metformina) debe interrumpirse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de medios de contraste yodados, ya que el uso de estos productos puede dar lugar a una alteración aguda de la función renal. (Véase también PRECAUCIONES.)

ADVERTENCIA

Metformina Clorhidrato

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con los comprimidos de Engilor (glipizida y metformina) (glipizida y metformina HCl), cuando ocurre, es mortal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con una serie de afecciones fisiopatológicas, incluida la diabetes mellitus, y siempre que haya hipoperfusión tisular e hipoxemia significativas. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (>5 mmol / L), disminución del pH en sangre, alteraciones electrolíticas con un aumento de la brecha aniónica y un aumento de la relación lactato / piruvato. Cuando metformina está implicada como causa de acidosis láctica, generalmente se encuentran niveles plasmáticos de metformina > 5 µg / mL.

La incidencia notificada de acidosis láctica en pacientes que reciben hidrocoruro de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos / 1000 pacientes-año, con aproximadamente 0.015 casos mortales / 1000 pacientes-año). En ensayos clínicos con más de 20.000 pacientes-Año de exposición a metformina, no se notificaron casos de acidosis láctica. Los casos notificados han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo enfermedad renal intrinseca e hipoperfusión renal, a menudo en el contexto de múltiples problemas médicos / quirúrgicos concomitantes y múltiples medicamentos concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, en particular aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva inestable o aguda que tienen riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica puede reducirse significativamente mediante la monitorización regular de la función renal en pacientes que toman metformina y mediante el uso de la dosis mínima efectiva de metformina. En particular, el tratamiento de los ancianos debe ir acompañado de una cuidada monitorización de la función renal. El tratamiento con Engilor (glipizida y metformina) no debe iniciarse en pacientes ≥ 80 años de edad a menos que la medición del aclaramiento de creatinina demuestre que la función renal no está reducida, ya que estos pacientes son más susceptibles a desarrollar acidosis láctica. Además, Engilor (glipizida y metformina) debe suspenderse inmediatamente en presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que la insuficiencia hepática Puede limitar significativamente la capacidad de eliminar el lactato, Engilor (glipizida y metformina) generalmente se debe evitar en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol, ya sea aguda o crónica, cuando tomen Engilor (glipizida y metformina), ya que el alcohol potencia los efectos del clorhidrato de metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, Engilor (glipizida y metformina) debe interrumpirse temporalmente antes de cualquier estudio de radiocontraste intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico (ver también precauciones).

El inicio de la acidosis láctica a menudo es sutil y se acompaña solo de síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dificultad respiratoria, aumento de la somnolencia y malestar abdominal inespecífico. Puede haber hipotermia asociada, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis más marcada. El paciente y el médico del paciente deben ser conscientes de la posible importancia de tales síntomas y se debe indicar al paciente que notifique al médico inmediatamente si ocurren (ver también precauciones). Engilor (glipizida y metformina) debe retirarse hasta que se aclare la situación. Electrolitos séricos, cetonas, glucosa en sangre y, si está indicado, pH en sangre, niveles de lactato e incluso niveles de metformina en sangre pueden ser útiles. Una vez que un paciente se estabiliza con cualquier nivel de dosis de Engilor (glipizida y metformina), es poco probable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio del tratamiento con metformina, estén relacionados con el fármaco. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica u otra enfermedad grave.

Los niveles de lactato plasmático venoso en ayunas por encima del límite superior normal pero por debajo de 5 mmol/L en pacientes que toman Engilor (glipizida y metformina) no indican necesariamente acidosis láctica inminente y pueden explicarse por otros mecanismos, como diabetes u obesidad mal controlada, actividad física vigorosa o problemas técnicos en el manejo de muestras. (Ver también precauciones.)

Se debe sospechar acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un hospital. En un paciente con acidosis láctica que esté tomando Engilor (glipizida y metformina), el medicamento debe interrumpirse inmediatamente e instituirse rápidamente medidas generales de apoyo. Debido a que el hidrocoruro de metformina es dializable (con un aclaramiento de hasta 170 mL/min en buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda una hemodiálisis rápida para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Tal manejo a menudo resulta en una pronta reversión de los síntomas y recuperación. (Ver también contraindicaciones y precauciones.)

ADVERTENCIA ESPECIAL SOBRE EL AUMENTO DEL RIESGO DE MORTALIDAD CARDIOVASCULAR

Se ha notificado que la administración de hipoglucemiantes orales se asocia con un aumento de la mortalidad cardiovascular en comparación con el tratamiento con dieta sola o dieta más insulina. Esta advertencia se basa en el estudio realizado por el University Group Diabetes Program (UGDP), un ensayo clínico prospectivo a largo plazo diseñado para evaluar la eficacia de los medicamentos reductores de glucosa en la prevención o el retraso de las complicaciones vasculares en pacientes con diabetes no insulino-dependiente. En el estudio participaron 823 pacientes que se asignaron al azar a 1 de 4 grupos de tratamiento (Diabetes 19 (Suppl. 2):747-830, 1970).

UGDP notificó que los pacientes tratados durante 5 a 8 años con dieta más una dosis fija de tolbutamida (1.5 gramos por día) tuvieron una tasa de mortalidad cardiovascular aproximadamente 2½ veces mayor que la de los pacientes tratados con dieta sola. No se observó un aumento significativo de la mortalidad total, pero se suspendió el uso de tolbutamida debido al aumento de la mortalidad cardiovascular, lo que limitó la oportunidad de que el estudio mostrara un aumento de la mortalidad global. A pesar de la controversia sobre la interpretación de estos resultados, los hallazgos del estudio UGDP proporcionan una base adecuada para esta advertencia. Se debe informar al paciente de los posibles riesgos y beneficios de la glipizida y de los modos alternativos de tratamiento.

Aunque solo se incluyó 1 fármaco en la clase de las sulfonilurea (tolbutamida) en este estudio, es prudente desde el punto de vista de la seguridad considerar que esta advertencia también puede aplicarse a otros fármacos hipoglucémicos de esta clase, en vista de sus estrechas similitudes en el modo de acción y la estructura química.

PRECAUCIONES

General

Resultados Macrovasculares

No se han realizado ensayos clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con Engilor (glipizida y metformina) o cualquier otro medicamento antidiabético.

Engilor (glipizida y metformina)

Hipoglicemia

Engilor (glipizida y metformina) es capaz de producir hipoglucemia, por lo tanto, la selección adecuada del paciente, la dosificación y las instrucciones son importantes para evitar posibles episodios hipoglucémicos. El riesgo de hipoglucemia aumenta cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no se compensa con la suplementación calórica, o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de glucosa o etanol. La insuficiencia Renal puede causar niveles elevados de glipizida e hidrocloruro de metformina. La insuficiencia hepática Puede aumentar los niveles de glipizida y también puede disminuir la capacidad gluconeogénica, lo que aumenta el riesgo de reacciones hipoglucémicas. Los pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o intoxicación alcohólica son particularmente susceptibles a efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y las personas que están tomando medicamentos bloqueantes beta-adrenérgicos

Glipizida

Enfermedad Renal y hepática

El metabolismo y la excreción de glipizida pueden verse ralentizados en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. Si se produce hipoglucemia en estos pacientes, ésta puede prolongarse y debe instaurarse un tratamiento adecuado.

Anemia hemolítica

El tratamiento de pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) con sulfonilurea puede conducir a anemia hemolítica. Debido a que Engilor (glipizida y metformina) pertenece a la clase de sulfonilurea, se debe tener precaución en pacientes con deficiencia de G6PD y se debe considerar una alternativa no sulfonilurea. En los informes postcomercialización, también se ha notificado anemia hemolítica en pacientes que no tenían deficiencia conocida de G6PD.

Metformina Clorhidrato

Monitorización de la función renal

Se sabe que la metformina se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de insuficiencia de la función renal. Por lo tanto, los pacientes con niveles de creatinina sérica por encima del límite superior de la normalidad para su edad no deben recibir Engilor (glipizida y metformina). En pacientes con edad avanzada, Engilor (glipizida y metformina) debe ajustarse cuidadosamente para establecer la dosis mínima para un efecto glucémico adecuado, ya que el envejecimiento se asocia con una función renal reducida. En pacientes de edad avanzada, especialmente aquellos ≥ 80 años de edad, la función renal debe ser monitorizada regularmente y, generalmente, Engilor (glipizida y metformina) no debe ajustarse a la dosis máxima (ver ADVERTENCIA y POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). Antes de iniciar el tratamiento con Engilor (glipizida y metformina) y al menos una vez al año a partir de entonces, se debe evaluar y verificar que la función renal es normal. En pacientes en los que se prevé el desarrollo de disfunción renal, se debe evaluar la función renal con más frecuencia y suspender el tratamiento con Engilor (glipizida y metformina) si se presenta evidencia de insuficiencia renal.

Uso de medicamentos concomitantes que pueden afectar a la función renal o a la disposición de metformina

Medicamentos concomitantes que pueden afectar a la función renal o producir cambios hemodinámicos significativos o pueden interferir con la disposición de metformina, tales como fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS), debe utilizarse con precaución.

Estudios radiológicos que involucran el uso de materiales de contraste yodados intravasculares (por ejemplo, urograma intravenoso, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada (TC) con materiales de contraste intravascular)

Los estudios de contraste Intravascular con materiales yodados pueden producir alteraciones agudas de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes tratados con metformina (ver Contraindicación). Por lo tanto, en pacientes en los que dicho estudio está previsto, Engilor (glipizide and metformin) deben ser suspendidos temporalmente en el momento o antes del procedimiento, y retenido durante las 48 horas posteriores al procedimiento y restituido sólo después de que la función renal se ha reevaluado y se encontró que ser normal.

Estados Unidos hipóxicos

Colapso Cardiovascular (shock) de cualquier causa, insuficiencia cardíaca congestiva aguda, infarto agudo de miocardio y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerenal. Cuando tales acontecimientos ocurren en pacientes en la terapia de Engilor (glipizida y metformina), la medicina se debe interrumpir inmediatamente.

Procedimientos quirúrgicos

El tratamiento con Engilor (glipizida y metformina) debe suspenderse temporalmente para cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con una ingesta restringida de alimentos y líquidos) y no debe reanudarse hasta que se haya reanudado la ingesta oral del paciente y se haya evaluado la función renal Como normal.

Consumo de Alcohol

Se sabe que el Alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica, mientras reciban Engilor (glipizida y metformina). Debido a su efecto sobre la capacidad gluconeogénica del hígado, el alcohol también puede aumentar el riesgo de hipoglucemia.

Insuficiencia hepática

Dado que la insuficiencia hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, Engilor (glipizida y metformina) debe evitarse generalmente en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

Niveles de vitamina B12

En ensayos clínicos controlados con metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles subnormales de vitamina B12 sérica previamente normales, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes. Dicha disminución, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de B12 del complejo del factor intrínseco B12, sin embargo, se asocia muy raramente con anemia y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la suplementación con metformina o vitamina B12. Se recomienda la medición anual de los parámetros hematológicos en pacientes tratados con metformina y cualquier anormalidad aparente debe investigarse y tratarse adecuadamente (ver PRECAUCIONES: Pruebas De Laboratorio).

Ciertos individuos (aquellos con una ingesta o absorción inadecuada de vitamina B12 o calcio) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes, las mediciones rutinarias de vitamina B12 sérica a intervalos de 2 a 3 años pueden ser útiles.

Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada

Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlado con metformina que desarrolle anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad vaga y mal definida) debe ser evaluado rápidamente para la evidencia de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas séricas, glucosa en sangre y, si está indicado, niveles de pH en sangre, lactato, piruvato y metformina. Si se produce acidosis de cualquiera de las formas, Engilor (glipizida y metformina) debe interrumpirse inmediatamente e iniciarse otras medidas correctoras adecuadas (ver también ADVERTENCIA).

Información para los pacientes

Engilor (glipizida y metformina)

Se debe informar a los pacientes de los posibles riesgos y beneficios de Engilor (glipizida y metformina) y de los modos alternativos de tratamiento. También deben ser informados sobre la importancia de la adherencia a las instrucciones dietéticas, un programa regular de ejercicios y pruebas regulares de glucosa en sangre, hemoglobina glucosilada, función renal y parámetros hematológicos.

Los riesgos de acidosis láctica asociados con el tratamiento con metformina, sus síntomas y las condiciones que predisponen a su desarrollo, como se indica en las secciones advertencias y precauciones, deben explicarse a los pacientes. Se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con Engilor (glipizida y metformina) inmediatamente y de inmediato notifiquen a su profesional de la salud si aparecen hiperventilación inexplicable, mialgia, malestar general, somnolencia inusual u otros síntomas inespecíficos. Una vez que un paciente se estabiliza con cualquier nivel de dosis de Engilor (glipizida y metformina), es poco probable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio del tratamiento con metformina, estén relacionados con el fármaco. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica u otra enfermedad grave

Los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a su desarrollo deben ser explicados a los pacientes y familiares responsables.

Se debe aconsejar a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol, ya sea aguda o crónica, mientras reciban Engilor. (Ver INFORMACIÃ3N DEL PACIENTE.)

Pruebas De Laboratorio

Se deben realizar mediciones periódicas de glucosa en sangre en ayunas (FBG) y HbA1c para monitorizar la respuesta terapéutica.

Se debe realizar un monitoreo inicial y periódico de los parámetros hematológicos (por ejemplo, los índices de hemoglobina/hematocrito y glóbulos rojos) y la función renal (creatinina sérica), al menos anualmente. Aunque rara vez se ha observado anemia megaloblástica con el tratamiento con metformina, si se sospecha esto, se debe excluir la deficiencia de vitamina B12.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, alteración de la fertilidad

No se han realizado estudios en animales con los productos combinados de Engilor (glipizida y metformina). Los siguientes datos se basan en los resultados de los estudios realizados con cada uno de los productos.

Glipizida

Un estudio de 20 meses en ratas y un estudio de 18 meses en ratones a dosis de hasta 75 veces La dosis máxima en humanos no reveló evidencia de carcinogenicidad relacionada con el fármaco. Las pruebas de mutagenicidad bacteriana e in vivo fueron uniformemente negativas. Los estudios en ratas de ambos sexos a dosis de hasta 75 veces La dosis humana no mostraron efectos sobre la fertilidad.

Metformina Clorhidrato

Se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo con metformina sola en ratas (duración de la dosis de 104 semanas) y ratones (duración de la dosis de 91 semanas) a dosis de hasta e incluyendo 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis son aproximadamente 4 veces La dosis máxima diaria recomendada en humanos (MRHD) de 2000 mg del componente metformina de Engilor (glipizida y metformina) en base a comparaciones del área de superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina sola en ratones macho o hembra. Del mismo modo, no se observó potencial tumorígeno con metformina sola en ratas macho. Sin embargo, hubo un aumento de la incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día de metformina sola

No hubo evidencia de potencial mutagénico de metformina sola en los siguientes in vitro pruebas: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados de la prueba de micronúcleos in vivo en ratones también fueron negativos.

La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por metformina en monoterapia cuando se administró a dosis tan altas como 600 mg/kg/día, que es aproximadamente 3 veces La dosis de MRHD del componente metformina de Engilor (glipizida y metformina) en base a comparaciones del área de superficie corporal.

Embarazo

Efectos Teratogénicos-Embarazo Categoría C

La información reciente sugiere fuertemente que los niveles anormales de glucosa en sangre durante el embarazo están asociados con una mayor incidencia de anomalías congénitas. La mayoría de los expertos recomiendan que se use insulina durante el embarazo para mantener la glucosa en sangre lo más cerca posible de lo normal. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, Engilor (glipizida y metformina) no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. (Ver bajo.)

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con Engilor (glipizida y metformina) o sus componentes individuales. No se han realizado estudios en animales con los productos combinados de Engilor (glipizida y metformina). Los siguientes datos se basan en los resultados de los estudios realizados con cada uno de los productos.

Glipizida

Se observó que la glipizida era ligeramente fetotóxica en estudios de reproducción en ratas a todos los niveles de dosis (5 - 50 mg/kg). Esta fetotoxicidad se ha observado de manera similar con otras sulfonilureas, como tolbutamida y tolazamida. El efecto es perinatal y se cree que está directamente relacionado con la acción farmacológica (hipoglucémica) de la glipizida. En estudios en ratas y conejos, no se encontraron efectos teratogénicos.

Metformina Clorhidrato

Metformina sola no fue teratogénica en ratas o conejos a dosis de hasta 600 mg/kg/día. Esto representa una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces La dosis de MRHD de 2000 mg del componente metformina de Engilor (glipizida y metformina) basada en comparaciones del área de superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de las concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a la metformina.

Efectos No Teratogénicos

Se ha informado de hipoglucemia grave prolongada (4-10 días) en neonatos nacidos de madres que estaban recibiendo un medicamento sulfonilurea en el momento del parto. Esto se ha notificado con mayor frecuencia con el uso de agentes con semividas prolongadas. No se recomienda el uso de Engilor (glipizida y metformina) durante el embarazo. Sin embargo, si se utiliza, Engilor (glipizida y metformina) debe interrumpirse al menos 1 mes antes de la fecha prevista de entrega. (Ver Embarazo: Efectos Teratogénicos: Embarazo Categoría C.)

Madres Lactantes

Aunque no se sabe si la glipizida se excreta en la leche humana, se sabe que algunos medicamentos sulfonilurea se excretan en la leche humana. Los estudios en ratas lactantes muestran que la metformina se excreta en la leche y alcanza niveles comparables a los plasmáticos. No se han realizado estudios similares en madres lactantes. Debido a que el potencial de hipoglucemia en lactantes puede existir, se debe tomar una decisión si interrumpir la lactancia o interrumpir Engilor (glipizida y metformina), teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Si se interrumpe el tratamiento con Engilor (glipizida y metformina) y si la dieta sola es inadecuada para controlar la glucosa en sangre, se debe considerar la terapia con insulina

Uso Pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Engilor (glipizida y metformina) en pacientes pediátricos.

Uso Geriátrico

De los 345 pacientes que recibieron Engilor (glipizida y metformina) 2.5 mg / 250 mg y 2.5 mg / 500 mg en el ensayo de terapia inicial, 67 (19.4%) tenían 65 años o más mientras que 5 (1.4%) tenían 75 años o más. De los 87 pacientes que recibieron Engilor (glipizida y metformina) en el ensayo de terapia de segunda línea, 17 (19.5%) tenían 65 años o más mientras que 1 (1.1%) tenía al menos 75 años. No se observaron diferencias globales en la eficacia o la seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, ni en el ensayo de terapia inicial ni en el ensayo de terapia de segunda línea, y otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en la respuesta entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos pacientes de edad avanzada

Se sabe que el hidrocloruro de metformina se excreta sustancialmente por el riñón y debido a que el riesgo de reacciones adversas graves al medicamento es mayor en pacientes con insuficiencia renal, Engilor (glipizida y metformina) solo debe usarse en pacientes con función renal normal (ver Contraindicación, ADVERTENCIA, y FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Farmacocinética). Debido a que el envejecimiento se asocia con una función renal reducida, Engilor (glipizida y metformina) debe utilizarse con precaución a medida que aumenta la edad. Se debe tener cuidado en la selección de la dosis y se debe basar en una monitorización cuidadosa y regular de la función renal. En general, los pacientes de edad avanzada no deben ajustarse a la dosis máxima de Engilor (ver también ADVERTENCIA y POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Engilor (glipizida y metformina)

En un ensayo clínico doble ciego de 24 semanas con Engilor (glipizida y metformina) como tratamiento inicial, un total de 172 pacientes recibieron Engilor (glipizida y metformina) 2,5 mg/250 mg, 173 recibieron Engilor (glipizida y metformina) 2,5 mg/500 mg, 170 recibieron glipizida y 177 recibieron metformina. Los acontecimientos adversos clínicos más frecuentes en estos grupos de tratamiento se enumeran en la Tabla 4.

Tabla 4: acontecimientos adversos clínicos > 5% en cualquier grupo de tratamiento, por término primario, en el estudio de terapia inicial

En un ensayo clínico doble ciego de 18 semanas con Engilor (glipizida y metformina) como terapia de segunda línea, un total de 87 pacientes recibieron Engilor (glipizida y metformina), 84 recibieron glipizida y 75 recibieron metformina. Los acontecimientos adversos clínicos más frecuentes en este ensayo clínico se enumeran en la Tabla 5.

Tabla 5: acontecimientos adversos clínicos > 5% en cualquier grupo de tratamiento, por término primario, en el ensayo de terapia de segunda línea

 Hipoglicemia

En un ensayo de tratamiento inicial controlado con Engilor (glipizida y metformina) 2.5 mg / 250 mg y 2.5 mg/500 mg el número de pacientes con hipoglucemia documentada por síntomas (como mareos, temblores, sudoración y hambre) y una medición de glucosa en sangre con punción en el dedo ≤ 50 mg/dL fue de 5 (2.9%) para glipizida, 0 (0%) para metformina, 13 (7.6%) para Engilor (glipizida y metformina) 2.5 mg / 250 mg, y 16 (9.3%) para Engilor (glipizida y metformina) 2.5 mg / 500 mg. Entre los pacientes que toman Engilor (glipizida y metformina) 2.5 mg/250 mg o Engilor (glipizida y metformina) 2.5 mg / 500 mg, 9 (2.6%) Los pacientes interrumpieron Engilor (glipizida y metformina) debido a síntomas hipoglucémicos y 1 requirió intervención médica debido a hipoglucemia. En un ensayo controlado de terapia de segunda línea de Engilor (glipizida y metformina) 5 mg / 500 mg, el número de pacientes con hipoglucemia documentada por síntomas y una medición de glucosa en sangre con punción en el dedo ≤ 50 mg/dL fue 0 (0%) para glipizida, 1 (1.3%) para metformina, y 11 (12.6%) para Engilor (glipizida y metformina). Uno (1.1%) el paciente interrumpió el tratamiento con Engilor (glipizida y metformina) debido a síntomas hipoglucémicos y no requirió intervención médica debido a hipoglucemia. (Ver PRECAUCIONES.)

Reacciones Gastrointestinales

Entre los acontecimientos adversos clínicos más comunes en el ensayo de terapia inicial fueron diarrea y náuseas / vómitos, la incidencia de estos acontecimientos fue menor con ambas dosis de Engilor (glipizida y metformina) que con el tratamiento con metformina. Había 4 (1.2%) pacientes en el ensayo de tratamiento inicial que interrumpieron el tratamiento con Engilor (glipizida y metformina) debido a acontecimientos adversos gastrointestinales (GI) . Los síntomas gastrointestinales de diarrea, náuseas/vómitos y dolor abdominal fueron comparables entre Engilor (glipizida y metformina), glipizida y metformina en el ensayo de terapia de segunda línea. Había 4 (4.6%) pacientes en el ensayo de terapia de segunda línea que interrumpieron el tratamiento con Engilor (glipizida y metformina) debido a acontecimientos adversos gastrointestinales

Glipizida

Reacciones Gastrointestinales

En raras ocasiones se han notificado lesiones hepáticas colestásicas y hepatocelulares acompañadas de ictericia en asociación con glipizida, se debe interrumpir el tratamiento con Engilor (glipizida y metformina) si esto ocurre.

Glipizida

La sobredosis de sulfonilureas, incluyendo la glipizida, puede producir hipoglucemia. Los síntomas hipoglucémicos leves, sin pérdida de conciencia o hallazgos neurológicos, deben tratarse agresivamente con glucosa oral y ajustes en la dosis del medicamento y/o los patrones de alimentación. Debe continuar una estrecha monitorización hasta que el médico esté seguro de que el paciente está fuera de peligro.

Las reacciones hipoglucémicas graves con coma, convulsiones u otro deterioro neurológico ocurren con poca frecuencia, pero constituyen emergencias médicas que requieren hospitalización inmediata. Si se diagnostica o se sospecha un coma hipoglucémico, se debe administrar al paciente una inyección intravenosa rápida de solución de glucosa concentrada (50%) . Esto debe ser seguido por una infusión continua de una solución de glucosa más diluida (10%) a una velocidad que mantenga la glucosa en sangre en un nivel superior a 100 mg / dL. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados durante un mínimo de 24 a 48 horas, ya que la hipoglucemia puede reaparecer después de una aparente recuperación clínica. El aclaramiento plasmático de glipizida se prolongaría en personas con enfermedad hepática. Debido a la extensa unión a proteínas de la glipizida, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa

Metformina Clorhidrato

Se ha producido una sobredosis de hidrocloruro de metformina, incluyendo la ingestión de cantidades > 50 g. se notificó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con el hidrocloruro de metformina. Se ha notificado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina (ver ADVERTENCIA). Metformina es dializable con un aclaramiento de hasta 170 mL/min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado de pacientes en los que se sospecha una sobredosis de metformina.

). Debido a que el envejecimiento se asocia con una función renal reducida, Engilor (glipizida y metformina) debe utilizarse con precaución a medida que aumenta la edad. Se debe tener cuidado en la selección de la dosis y se debe basar en una monitorización cuidadosa y regular de la función renal. En general, los pacientes de edad avanzada no deben ajustarse a la dosis máxima de Engilor (ver también ADVERTENCIA y POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Sobredosis

Glipizida

La sobredosis de sulfonilureas, incluyendo la glipizida, puede producir hipoglucemia. Los síntomas hipoglucémicos leves, sin pérdida de conciencia o hallazgos neurológicos, deben tratarse agresivamente con glucosa oral y ajustes en la dosis del medicamento y/o los patrones de alimentación. Debe continuar una estrecha monitorización hasta que el médico esté seguro de que el paciente está fuera de peligro.

Las reacciones hipoglucémicas graves con coma, convulsiones u otro deterioro neurológico ocurren con poca frecuencia, pero constituyen emergencias médicas que requieren hospitalización inmediata. Si se diagnostica o se sospecha un coma hipoglucémico, se debe administrar al paciente una inyección intravenosa rápida de solución de glucosa concentrada (50%) . Esto debe ser seguido por una infusión continua de una solución de glucosa más diluida (10%) a una velocidad que mantenga la glucosa en sangre en un nivel superior a 100 mg / dL. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados durante un mínimo de 24 a 48 horas, ya que la hipoglucemia puede reaparecer después de una aparente recuperación clínica. El aclaramiento plasmático de glipizida se prolongaría en personas con enfermedad hepática. Debido a la extensa unión a proteínas de la glipizida, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa

Metformina Clorhidrato

Se ha producido una sobredosis de hidrocloruro de metformina, incluyendo la ingestión de cantidades > 50 g. se notificó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con el hidrocloruro de metformina. Se ha notificado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina (ver ADVERTENCIA). Metformina es dializable con un aclaramiento de hasta 170 mL/min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado de pacientes en los que se sospecha una sobredosis de metformina.

Contraindicaciones

Engilor (glipizida y metformina) está contraindicado en pacientes con:

1. Enfermedad Renal o disfunción renal (por ejemplo, según lo sugerido por los niveles de creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL [hombres], ≥ 1,4 mg/dL [mujeres], o aclaramiento de creatinina anormal) que también puede resultar de condiciones tales como colapso cardiovascular( shock), infarto agudo de miocardio y septicemia (ver ADVERTENCIA y PRECAUCIONES).
2. Hipersensibilidad conocida a glipizida o hidrocoruro de metformina.
3. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.

Engilor (glipizida y metformina) debe interrumpirse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de medios de contraste yodados, ya que el uso de estos productos puede dar lugar a una alteración aguda de la función renal. (Véase también PRECAUCIONES.)

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Engilor combina glipizida e hidrocloruro de metformina, 2 agentes antihiperglucémicos con mecanismos de acción complementarios, para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2.

La glipizida parece disminuir la glucosa en sangre de forma aguda al estimular la liberación de insulina del páncreas, un efecto que depende del funcionamiento de las células beta en los islotes pancreáticos. Los efectos extrapancreáticos pueden desempeñar un papel en el mecanismo de acción de los medicamentos hipoglucémicos de sulfonilurea oral. No se ha establecido claramente el mecanismo por el cual la glipizida reduce la glucemia durante la administración a largo plazo. En el hombre, la estimulación de la secreción de insulina por la glipizida en respuesta a una comida es sin duda de gran importancia. Los niveles de insulina en ayunas no se elevan incluso en la administración de glipizida a largo plazo, pero la respuesta de insulina postprandial continúa mejorando después de al menos 6 meses de tratamiento

El clorhidrato de metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, disminuyendo la glucosa plasmática basal y postprandial. El clorhidrato de metformina disminuye la producción hepática de glucosa, disminuye la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina al aumentar la captación y utilización de glucosa periférica.

Farmacocinética

Absorción y biodisponibilidad

Engilor (glipizida y metformina)

En un estudio de dosis única en sujetos sanos, los componentes de glipizida y metformina de Engilor (glipizida y metformina) 5 mg/500 mg fueron bioequivalentes a GLUCOTROL® y GLUCOPHAGE®administrados conjuntamente. Tras la administración de un único comprimido de 5 mg/500 mg de Engilor (glipizida y metformina) en sujetos sanos con una solución de glucosa al 20% o una solución de glucosa al 20% con alimentos, hubo un pequeño efecto de los alimentos sobre la concentración plasmática máxima (Cmax) y ningún efecto de los alimentos sobre el área bajo la curva (AUC) del componente de glipizida. El tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) para el componente de glipizida se retrasó 1 hora con alimentos relativos a la misma concentración del comprimido administrado en ayunas con una solución de glucosa al 20% . La Cmax del componente metformina se redujo aproximadamente un 14% con los alimentos, mientras que el AUC no se vio afectado. El Tmax del componente metformina se retrasó 1 hora después de la comida

Glipizida

La absorción Gastrointestinal de la glipizida es uniforme, rápida y esencialmente completa. Las concentraciones plasmáticas máximas se producen de 1 a 3 horas después de una dosis oral única. La glipizida no se acumula en el plasma tras la administración oral repetida. La absorción Total y la disposición de una dosis oral no se vieron afectadas por los alimentos en voluntarios sanos, pero la absorción se retrasó unos 40 minutos.

Metformina Clorhidrato

La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de hidrocloruro de metformina de 500 mg administrado en ayunas es aproximadamente del 50% al 60%. Los estudios que utilizan dosis orales únicas de comprimidos de metformina de 500 mg y 1500 mg, y de 850 mg a 2550 mg, indican que hay una falta de proporcionalidad de la dosis con dosis crecientes, que se debe a una disminución de la absorción en lugar de una alteración en la eliminación. La ingesta de alimentos disminuye el grado y retrasa ligeramente la absorción de metformina, como se muestra en aproximadamente un 40% menos de concentración máxima y un 25% menos de AUC en plasma y una prolongación de 35 minutos del tiempo hasta la concentración plasmática máxima tras la administración de un único comprimido de 850 mg de metformina con alimentos, en comparación con la misma concentración del comprimido administrada en ayunas. Se desconoce la relevancia clínica de estas disminuciones

Distribución

Glipizida

Se estudió la unión a proteínas en suero de voluntarios que recibieron glipizida oral o intravenosa y se encontró que era del 98% al 99% 1 hora después de cualquiera de las vías de administración. El volumen aparente de distribución de glipizida después de la administración intravenosa fue de 11 litros, indicativo de localización dentro del compartimiento del fluido extracelular. En ratones, no se detectó glipizida ni metabolitos autorradiográficamente en el cerebro o la médula espinal de machos o hembras, ni en los fetos de hembras preñadas. En otro estudio, sin embargo, se detectaron cantidades muy pequeñas de radiactividad en los fetos de ratas a las que se les administró el medicamento etiquetado.

Metformina Clorhidrato

El volumen de distribución aparente (V/F) de metformina tras dosis orales únicas de 850 mg fue de un promedio de 654±358 L. La metformina se une de forma insignificante a las proteínas plasmáticas. La metformina se reparte en los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y pautas posológicas habituales de metformina, las concentraciones plasmáticas de metformina en el estado estacionario se alcanzan entre 24 y 48 horas y son generalmente < 1 µg/mL. Durante los ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina no superaron los 5 µg/mL, incluso a las dosis máximas.

Metabolismo y eliminación

Glipizida

El metabolismo de la glipizida es extenso y se produce principalmente en el hígado. Los metabolitos primarios son productos de hidroxilación inactivos y conjugados polares, y se excretan principalmente en la orina. Menos del 10% de glipizida inalterada se encuentra en la orina. La semivida de eliminación varía de 2 a 4 horas en sujetos normales, tanto si se administran por vía intravenosa como por vía oral. Los patrones metabólicos y excretores son similares con las 2 vías de administración, indicando que el metabolismo de primer paso no es significativo.

Metformina Clorhidrato

Los estudios de dosis única intravenosa en sujetos normales demuestran que metformina se excreta 4 inalterada en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) ni excreción biliar. Aclaramiento Renal (ver Cuadro 1) es aproximadamente 3,5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de metformina. Tras la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal en las primeras 24 horas, con una semivida de eliminación plasmática de aproximadamente 6,2 horas. En sangre, la semivida de eliminación es aproximadamente de 17,6 horas, lo que sugiere que la masa eritrocitaria puede ser un compartimento de distribución.

Poblaciones Especiales

Pacientes Con Diabetes Tipo 2

En presencia de una función renal normal, no hay diferencias entre la farmacocinética de dosis única o múltiple de metformina entre los pacientes con diabetes tipo 2 y los sujetos normales (ver Cuadro 1), tampoco hay acumulación de metformina en ninguno de los grupos a las dosis clínicas habituales.

Insuficiencia Hepática

El metabolismo y la excreción de glipizida pueden verse ralentizados en pacientes con insuficiencia hepática (Ver PRECAUCIONES). No se han realizado estudios farmacocinéticos de metformina en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia Renal

El metabolismo y la excreción de glipizida pueden verse ralentizados en pacientes con insuficiencia renal (ver PRECAUCIONES).

En pacientes con disminución de la función renal (basada en el aclaramiento de creatinina), la semivida plasmática y sanguínea de metformina se prolonga y el aclaramiento renal disminuye en proporción a la disminución del aclaramiento de creatinina (ver Cuadro 1, also, see ADVERTENCIA).

Geriatría

No existe información sobre la farmacocinética de glipizida en pacientes de edad avanzada.

Los datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados de metformina en sujetos ancianos sanos sugieren que el aclaramiento plasmático total disminuye, la semivida se prolonga y la Cmax aumenta, en comparación con sujetos jóvenes sanos. A partir de estos datos, parece que el cambio en la farmacocinética de la metformina con el envejecimiento se explica principalmente por un cambio en la función renal (ver Cuadro 1). No se debe iniciar el tratamiento con metformina en pacientes ≥ 80 años de edad a menos que la medición del aclaramiento de creatinina demuestre que la función renal no está reducida.

Tabla 1: Seleccionar parámetros farmacocinéticos medios (±de) de metformina tras dosis orales únicas o múltiples de metformina

Pediatría

No se dispone de datos de estudios farmacocinéticos en pacientes pediátricos para glipizida.

Después de la administración de un único comprimido oral de GLUCOPHAGE 500 mg con alimentos, la media geométrica de la Cmax y el AUC de metformina difirieron < 5% entre los pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 (12-16 años de edad) y los adultos sanos emparejados por sexo y peso (20-45 años de edad), todos con función renal normal.

Género

No hay información sobre el efecto del Sexo en la farmacocinética de glipizida.

Los parámetros farmacocinéticos de metformina no difirieron significativamente en sujetos con o sin diabetes tipo 2 cuando se analizaron según el sexo (hombres=19, mujeres=16). Del mismo modo, en ensayos clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico de metformina fue comparable en hombres y mujeres.

Carrera

No se dispone de información sobre las diferencias de raza en la farmacocinética de glipizida.

No se han realizado estudios de los parámetros farmacocinéticos de metformina según la raza. En ensayos clínicos controlados de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico fue comparable en blancos (n=249), negros (n=51) E HISPANOS (n=24).

Estudios Clínicos

Pacientes con control glucémico inadecuado solo con dieta y ejercicio

En un ensayo clínico internacional multicéntrico, doble ciego, controlado con activo, de 24 semanas, pacientes con diabetes tipo 2, cuya hiperglucemia no se controló adecuadamente con dieta y ejercicio solos (hemoglobina A1c [HbA1c] > 7.5% y ≤ 12%, y glucosa plasmática en ayunas [GPA] < 300 mg/dL) fueron aleatorizados para recibir tratamiento inicial con glipizida 5 mg, metformina 500 mg, Engilor (glipizida y metformina) 2.5 mg/250 mg, o Engilor (glipizida y metformina) 2.5 mg / 500 mg. Después de 2 semanas, la dosis se aumentó progresivamente (hasta la visita de 12 semanas) hasta un máximo de 4 comprimidos diarios divididos en dosis según fuera necesario para alcanzar un objetivo de glucosa diaria media (ODM) de ≤ 130 mg / dL. Los datos del ensayo a las 24 semanas se resumen en la Tabla 2

Tabla 2: Ensayo con control activo de Engilor (glipizida y metformina) en pacientes con un control glucémico inadecuado solo con dieta y ejercicio: resumen de los datos del ensayo a las 24 semanas

Después de 24 semanas, el tratamiento con Engilor (glipizida y metformina) 2,5 mg/250 mg y 2,5 mg/500 mg dio lugar a una reducción significativamente mayor de la HbA1c en comparación con el tratamiento con glipizida y metformina. Además, el tratamiento con Engilor (glipizida y metformina) 2,5 mg/250 mg produjo reducciones significativas de la GPA frente al tratamiento con metformina.

Se determinaron aumentos por encima de los niveles de glucosa e insulina en ayunas en las visitas basales y finales del estudio mediante la medición de glucosa e insulina plasmáticas durante 3 horas después de una comida líquida mezclada estándar. El tratamiento con Engilor (glipizida y metformina) redujo el AUC de la glucosa posprandial a 3 horas, en comparación con el valor basal, en un grado significativamente mayor que los tratamientos con glipizida y metformina. En comparación con los valores basales, Engilor (glipizida y metformina) aumentó la respuesta insulínica postprandial, pero no afectó significativamente a los niveles de insulina en ayunas.

No hubo diferencias clínicamente significativas en los cambios desde el valor basal para todos los parámetros lipídicos entre el tratamiento con Engilor (glipizida y metformina) y el tratamiento con metformina o glipizida. Los cambios medios ajustados desde el valor basal en el peso corporal fueron: Engilor (glipizida y metformina) 2,5 mg/250 mg, -0,4 kg, Engilor (glipizida y metformina) 2,5 mg/500 mg, -0,5 kg, glipizida, -0,2 kg y metformina, -1,9 kg. La pérdida de peso fue mayor con metformina que con Engilor (glipizida y metformina).

Pacientes con control glucémico inadecuado en monoterapia con sulfonilurea

En una U de 18 semanas, doble ciego, con control activo.S. ensayo clínico, un total de 247 pacientes con diabetes tipo 2 no controlada adecuadamente (HbA1c ≥ 7.5% y ≤ 12%, y GPA < 300 mg / dL) mientras estaban siendo tratados con al menos la mitad de la dosis máxima marcada de una sulfonilurea (por ejemplo, gliburida 10 mg, glipizida 20 mg) fueron aleatorizados para recibir glipizida (dosis fija, 30 mg), metformina (500 mg) o Engilor (glipizida y metformina) 5 mg/500 mg. Las dosis de metformina y Engilor (glipizida y metformina) se ajustaron (hasta la visita de 8 semanas) hasta un máximo de 4 comprimidos al día según fuera necesario para alcanzar el ODM ≤ 130 mg / dL. Los datos del ensayo a las 18 semanas se resumen en la Tabla 3

Tabla 3: Engilor (glipizida y metformina) en pacientes con un control glucémico inadecuado con sulfonilurea sola: resumen de los datos del ensayo a las 18 semanas

Después de 18 semanas, el tratamiento con Engilor (glipizida y metformina) a dosis de hasta 20 mg/2.000 mg al día dio lugar a una media de HbA1c final significativamente inferior y a reducciones Medias significativamente mayores de la GPA en comparación con el tratamiento con glipizida y metformina. El tratamiento con Engilor (glipizida y metformina) redujo el AUC de la glucosa posprandial a 3 horas, en comparación con el valor basal, en un grado significativamente mayor que los tratamientos con glipizida y metformina. Engilor (glipizida y metformina) no afectó significativamente a los niveles de insulina en ayunas.

No hubo diferencias clínicamente significativas en los cambios desde el valor basal para todos los parámetros lipídicos entre el tratamiento con Engilor (glipizida y metformina) y el tratamiento con metformina o glipizida. Los cambios medios ajustados desde el valor basal en el peso corporal fueron: Engilor (glipizida y metformina) 5 mg/500 mg,-0,3 kg, glipizida, -0,4 kg y metformina, -2,7 kg. La pérdida de peso fue mayor con metformina que con Engilor (glipizida y metformina).