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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 10.04.2022
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Dibimet Plus (glipizida y metformina HCl) Las tabletas están indicadas como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.
Consideraciones generales
La dosis de Dibimet Plus (glipizida y metformina) debe individualizarse en función de la efectividad y la tolerancia, sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de 20 mg de glipizida / 2000 mg de metformina. Dibimet Plus (glipizida y metformina) debe administrarse con comidas y debe iniciarse con una dosis baja, con aumento gradual de la dosis como se describe a continuación, para evitar la hipoglucemia (en gran parte debido a la glipizida) reducir los efectos secundarios de IG (en gran parte debido a la metformina) y permitir la determinación de la dosis mínima efectiva para un control adecuado de la glucosa en sangre para el paciente individual.
Con el tratamiento inicial y durante la titulación de la dosis, se debe usar un monitoreo adecuado de la glucosa en sangre para determinar la respuesta terapéutica a Dibimet Plus (glipizida y metformina) e identificar la dosis mínima efectiva para el paciente. Posteriormente, HbA1c debe medirse a intervalos de aproximadamente 3 meses para evaluar la efectividad de la terapia. El objetivo terapéutico en todos los pacientes con diabetes tipo 2 es disminuir FPG, PPG y HbA1c a normal o lo más normal posible. Idealmente, la respuesta a la terapia debe evaluarse utilizando HbA1c, que es un mejor indicador del control glucémico a largo plazo que el FPG solo.
No se han realizado estudios que examinen específicamente la seguridad y la eficacia de cambiar a la terapia con Dibimet Plus (glipizida y metformina) en pacientes que toman glipizida concomitante (u otra sulfonilurea) más metformina. Pueden ocurrir cambios en el control glucémico en tales pacientes, con hiperglucemia o hipoglucemia posible. Cualquier cambio en la terapia de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y monitoreo adecuado.
Dibimet Plus (glipizida y metformina) en pacientes con control glucémico inadecuado sobre la dieta y el ejercicio solo
Para los pacientes con diabetes tipo 2 cuya hiperglucemia no se puede controlar satisfactoriamente con dieta y ejercicio solo, la dosis inicial recomendada de Dibimet Plus (glipizida y metformina) es de 2.5 mg / 250 mg una vez al día con una comida. Para los pacientes cuyo FPG es de 280 mg / dL a 320 mg / dL, se debe considerar una dosis inicial de Dibimet Plus (glipizida y metformina) 2.5 mg / 500 mg dos veces al día. No se ha establecido la eficacia de Dibimet Plus (glipizida y metformina) en pacientes cuyo FPG excede los 320 mg / dL. Los aumentos de dosis para lograr un control glucémico adecuado deben realizarse en incrementos de 1 tableta por día cada 2 semanas hasta un máximo de 10 mg / 1000 mg o 10 mg / 2000 mg de Dibimet Plus (glipizida y metformina) por día en dosis divididas. En ensayos clínicos de Dibimet Plus (glipizida y metformina) como terapia inicial, no hubo experiencia con dosis diarias totales> 10 mg / 2000 mg por día.
Dibimet Plus (glipizida y metformina) en pacientes con control glucémico inadecuado en una sulfonilurea y / o metformina
Para pacientes no controlados adecuadamente con glipizida (u otra sulfonilurea) o metformina sola, la dosis inicial recomendada de Dibimet Plus (glipizida y metformina) es de 2.5 mg / 500 mg o 5 mg / 500 mg dos veces al día con las comidas de la mañana y de la tarde. Para evitar la hipoglucemia, la dosis inicial de Dibimet Plus (glipizida y metformina) no debe exceder las dosis diarias de glipizida o metformina que ya se están tomando. La dosis diaria debe ajustarse en incrementos de no más de 5 mg / 500 mg hasta la dosis efectiva mínima para lograr un control adecuado de la glucosa en sangre o hasta una dosis máxima de 20 mg / 2000 mg por día.
Pacientes tratados previamente con terapia combinada de glipizida (u otra sulfonilurea) más metformina se puede cambiar a Dibimet Plus (glipizida y metformina) 2.5 mg / 500 mg o 5 mg / 500 mg; la dosis inicial no debe exceder la dosis diaria de glipizida (o dosis equivalente de otra sulfonilurea) y metformina ya está siendo tomada. La decisión de cambiar a la dosis equivalente más cercana o valorar debe basarse en el juicio clínico. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de hipoglucemia después de dicho cambio y la dosis de Dibimet Plus (glipizida y metformina) debe ajustarse como se describió anteriormente para lograr un control adecuado de la glucosa en sangre.
Poblaciones específicas de pacientes
No se recomienda el uso de Dibimet Plus (glipizida y metformina) durante el embarazo o para su uso en pacientes pediátricos. La dosis inicial y de mantenimiento de Dibimet Plus (glipizida y metformina) debe ser conservadora en pacientes con edad avanzada, debido a la posibilidad de una disminución de la función renal en esta población. Cualquier ajuste de dosis requiere una evaluación cuidadosa de la función renal. En general, los pacientes de edad avanzada, debilitados y desnutridos no deben ajustarse a la dosis máxima de Dibimet Plus (glipizida y metformina) para evitar el riesgo de hipoglucemia. El monitoreo de la función renal es necesario para ayudar en la prevención de la acidosis láctica asociada a metformina, particularmente en los ancianos. (Ver ADVERTENCIAS.)
Dibimet Plus (glipizida y metformina) está contraindicado en pacientes con:
- Enfermedad renal o disfunción renal (p. Ej., Según lo sugerido por los niveles séricos de creatinina ≥ 1.5 mg / dL [hombres], ≥ 1.4 mg / dL [mujeres] o aclaramiento anormal de creatinina) que también puede resultar de afecciones como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES).
- Hipersensibilidad conocida al glipizida o al clorhidrato de metformina.
- Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.
Dibimet Plus (glipizida y metformina) debe suspenderse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de materiales de contraste yodados, porque el uso de dichos productos puede provocar una alteración aguda de la función renal. (Ver también PRECAUCIONES.)
ADVERTENCIAS
Metformina Hidrocloruro
Acidosis láctica
La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con Dibimet Plus (glipizida y metformina) (glipizida y metformina HCl) tabletas; cuando ocurre, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con una serie de afecciones fisiopatológicas, incluida la diabetes mellitus, y siempre que haya hipoperfusión e hipoxemia tisular significativas. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (> 5 mmol / L), disminución del pH en sangre, alteraciones electrolíticas con un mayor espacio de anión y una mayor relación lactato / piruvato. Cuando la metformina está implicada como la causa de la acidosis láctica, generalmente se encuentran niveles plasmáticos de metformina> 5 μg / ml.
La incidencia informada de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos / 1000 pacientes-años, con aproximadamente 0.015 casos fatales / 1000 pacientes-años). En más de 20,000 años-paciente de exposición a metformina en ensayos clínicos, no hubo informes de acidosis láctica. Los casos informados han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluida la enfermedad renal intrínseca y la hipoperfusión renal, a menudo en el contexto de múltiples problemas médicos / quirúrgicos concomitantes y múltiples medicamentos concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, en particular aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva inestable o aguda que corren el riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. El riesgo de acidosis láctica puede, por lo tanto, disminuir significativamente mediante la monitorización regular de la función renal en pacientes que toman metformina y mediante el uso de la dosis mínima efectiva de metformina. En particular, el tratamiento de los ancianos debe ir acompañado de un cuidadoso control de la función renal. El tratamiento con Dibimet Plus (glipizida y metformina) no debe iniciarse en pacientes ≥ 80 años de edad a menos que la medición del aclaramiento de creatinina demuestre que la función renal no se reduce, ya que estos pacientes son más susceptibles de desarrollar acidosis láctica. Además, Dibimet Plus (glipizida y metformina) debe suspenderse rápidamente en presencia de cualquier afección asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que la función hepática alterada puede limitar significativamente la capacidad de eliminar el lactato, Dibimet Plus (glipizida y metformina) generalmente debe evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol, ya sea aguda o crónica, al tomar Dibimet Plus (glipizida y metformina), ya que el alcohol potencia los efectos del clorhidrato de metformina en el metabolismo del lactato. Además, Dibimet Plus (glipizida y metformina) debe suspenderse temporalmente antes de cualquier estudio de radiocontrasto intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico (ver también PRECAUCIONES).
El inicio de la acidosis láctica a menudo es sutil y se acompaña solo de síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dificultad respiratoria, somnolencia creciente y angustia abdominal inespecífica. Puede haber hipotermia asociada, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis más marcada. El paciente y el médico del paciente deben ser conscientes de la posible importancia de tales síntomas y se debe indicar al paciente que notifique al médico de inmediato si ocurren (ver también PRECAUCIONES). Dibimet Plus (glipizida y metformina) debe retirarse hasta que se aclare la situación. Los electrolitos séricos, las cetonas, la glucosa en sangre y, si está indicado, el pH de la sangre, los niveles de lactato e incluso los niveles de metformina en sangre pueden ser útiles. Una vez que un paciente se estabiliza en cualquier nivel de dosis de Dibimet Plus (glipizida y metformina), es poco probable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio de la terapia con metformina, estén relacionados con el fármaco. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a la acidosis láctica u otra enfermedad grave.
Niveles de lactato plasmático venoso en ayunas por encima del límite superior de la normalidad pero inferior a 5 mmol / L en pacientes que toman Dibimet Plus (glipizida y metformina) no necesariamente indica acidosis láctica inminente y puede ser explicable por otros mecanismos, como diabetes mal controlada u obesidad, actividad física vigorosa, o problemas técnicos en el manejo de muestras. (Ver también PRECAUCIONES)
Se debe sospechar acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica que carece de evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).
La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un hospital. En un paciente con acidosis láctica que está tomando Dibimet Plus (glipizida y metformina), el medicamento debe suspenderse de inmediato y se deben establecer medidas generales de apoyo de inmediato. Debido a que el clorhidrato de metformina es dializable (con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda la hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Tal manejo a menudo resulta en una pronta reversión de los síntomas y la recuperación. (Véanse también CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES)
ADVERTENCIA ESPECIAL SOBRE EL RIESGO AUMENTADO DE LA MORTALIDAD CARDIOVASCULAR
Se ha informado que la administración de medicamentos hipoglucemiantes orales está asociada con un aumento de la mortalidad cardiovascular en comparación con el tratamiento con dieta sola o dieta más insulina. Esta advertencia se basa en el estudio realizado por el Programa de Diabetes del Grupo Universitario (UGDP), un ensayo clínico prospectivo a largo plazo diseñado para evaluar la efectividad de los medicamentos reductores de glucosa para prevenir o retrasar complicaciones vasculares en pacientes con diabetes no insulinodependiente . El estudio incluyó a 823 pacientes que fueron asignados aleatoriamente a 1 de 4 grupos de tratamiento (Diabetes 19 (Supl. 2): 747-830, 1970).
UGDP informó que los pacientes tratados durante 5 a 8 años con dieta más una dosis fija de tolbutamida (1,5 gramos por día) tenían una tasa de mortalidad cardiovascular aproximadamente 2½ veces mayor que la de los pacientes tratados con dieta sola. No se observó un aumento significativo en la mortalidad total, pero el uso de tolbutamida se suspendió debido al aumento en la mortalidad cardiovascular, lo que limita la oportunidad para que el estudio muestre un aumento en la mortalidad general. A pesar de la controversia con respecto a la interpretación de estos resultados, los resultados del estudio UGDP proporcionan una base adecuada para esta advertencia. Se debe informar al paciente sobre los riesgos y beneficios potenciales de la glipizida y sobre los modos alternativos de terapia.
Aunque solo se incluyó 1 medicamento en la clase de sulfonilurea (tolbutamida) en este estudio, es prudente desde el punto de vista de la seguridad considerar que esta advertencia también puede aplicarse a otros medicamentos hipoglucemiantes en esta clase, en vista de sus estrechas similitudes en el modo de acción y estructura química.
PRECAUCIONES
General
Resultados macrovasculares
No ha habido estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con Dibimet Plus (glipizida y metformina) o cualquier otro fármaco antidiabético.
Dibimet Plus (glipizida y metformina)
Hipoglucemia
Dibimet Plus (glipizida y metformina) es capaz de producir hipoglucemia; por lo tanto, la selección adecuada del paciente, la dosificación y las instrucciones son importantes para evitar posibles episodios hipoglucemiantes. El riesgo de hipoglucemia aumenta cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no se compensa con la suplementación calórica o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de glucosa o etanol. La insuficiencia renal puede causar niveles elevados de fármaco tanto de glipizida como de clorhidrato de metformina. La insuficiencia hepática puede aumentar los niveles de glipizida en los medicamentos y también puede disminuir la capacidad gluconeogénica, lo que aumenta el riesgo de reacciones hipoglucemiantes. Los pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o intoxicación por alcohol son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y las personas que toman medicamentos de bloqueo beta-adrenérgicos.
Glipizida
Enfermedad renal y hepática
El metabolismo y la excreción de glipizida pueden ralentizarse en pacientes con insuficiencia renal y / o hepática. Si se produce hipoglucemia en dichos pacientes, puede prolongarse y se debe instituir un tratamiento adecuado.
Anemia hemolítica
El tratamiento de pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) con agentes de sulfonilurea puede provocar anemia hemolítica. Debido a que Dibimet Plus (glipizida y metformina) pertenece a la clase de agentes de sulfonilurea, se debe tener precaución en pacientes con deficiencia de G6PD y se debe considerar una alternativa sin sulfonilurea. En los informes posteriores a la comercialización, también se ha informado anemia hemolítica en pacientes que no conocían la deficiencia de G6PD.
Metformina Hidrocloruro
Monitoreo de la función renal
Se sabe que la metformina se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal. Por lo tanto, los pacientes con niveles séricos de creatinina por encima del límite superior de la normalidad para su edad no deben recibir Dibimet Plus (glipizida y metformina). En pacientes con edad avanzada, Dibimet Plus (glipizida y metformina) debe ajustarse cuidadosamente para establecer la dosis mínima para un efecto glucémico adecuado, porque el envejecimiento está asociado con una función renal reducida. En pacientes de edad avanzada, particularmente aquellos ≥ 80 años de edad, la función renal debe controlarse regularmente y, en general, Dibimet Plus (glipizida y metformina) no debe ajustarse a la dosis máxima (ver ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Antes del inicio de la terapia con Dibimet Plus (glipizida y metformina) y al menos una vez al año, la función renal debe evaluarse y verificarse de manera normal. En pacientes en los que se anticipa el desarrollo de la disfunción renal, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia y Dibimet Plus (glipizida y metformina) interrumpe si hay evidencia de insuficiencia renal.
Uso de medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la disposición de metformina
Medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o provocar un cambio hemodinámico significativo o pueden interferir con la disposición de metformina, como los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS), debe usarse con precaución.
Estudios radiológicos que implican el uso de materiales de contraste yodados intravasculares (por ejemplo, urograma intravenoso, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada (TC) con materiales de contraste intravascular)
Los estudios de contraste intravascular con materiales yodados pueden conducir a una alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben metformina (ver CONTRAINDICACIONES). Por lo tanto, en pacientes en los que se planifica dicho estudio, Dibimet Plus (glipizida y metformina) debe suspenderse temporalmente en el momento o antes del procedimiento, y retenido durante 48 horas después del procedimiento y reinstituido solo después de que la función renal haya sido reevaluada y se haya encontrado que es normal.
Estados hipóxicos
El colapso cardiovascular (shock) por cualquier causa, insuficiencia cardíaca congestiva aguda, infarto agudo de miocardio y otras afecciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerenal. Cuando tales eventos ocurren en pacientes en terapia con Dibimet Plus (glipizida y metformina), el medicamento debe suspenderse de inmediato.
Procedimientos quirúrgicos
La terapia con Dibimet Plus (glipizida y metformina) debe suspenderse temporalmente para cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con la ingesta restringida de alimentos y líquidos) y no debe reiniciarse hasta que se reanude la ingesta oral del paciente y se haya evaluado la función renal como de costumbre.
Ingesta de alcohol
Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo de lactato. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol, agudo o crónico, mientras reciben Dibimet Plus (glipizida y metformina). Debido a su efecto sobre la capacidad gluconeogénica del hígado, el alcohol también puede aumentar el riesgo de hipoglucemia.
Insuficiencia hepática
Dado que la función hepática alterada se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, Dibimet Plus (glipizida y metformina) generalmente debe evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.
Niveles de vitamina B12
En ensayos clínicos controlados con metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a los niveles subnormales de vitamina B12 sérica previamente normal, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes. Sin embargo, dicha disminución, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de B12 del complejo del factor intrínseco B12, rara vez se asocia con anemia y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la suplementación con metformina o vitamina B12. Se recomienda la medición anual de los parámetros hematológicos en pacientes con metformina y cualquier anomalía aparente debe investigarse y gestionarse adecuadamente (ver PRECAUCIONES: Pruebas de laboratorio).
Ciertos individuos (aquellos con vitamina B12 inadecuada o ingesta o absorción de calcio) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes, las mediciones de vitamina B12 en suero de rutina a intervalos de 2 a 3 años pueden ser útiles.
Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada
Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlado con metformina que desarrolla anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad vaga y mal definida) debe ser evaluado de inmediato para detectar evidencia de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas séricas, glucosa en sangre y, si está indicado, niveles de pH en sangre, lactato, piruvato y metformina. Si se produce acidosis de cualquiera de las formas, Dibimet Plus (glipizida y metformina) debe detenerse inmediatamente y deben iniciarse otras medidas correctivas apropiadas (ver también ADVERTENCIAS).
Información para pacientes
Dibimet Plus (glipizida y metformina)
Se debe informar a los pacientes sobre los riesgos y beneficios potenciales de Dibimet Plus (glipizida y metformina) y los modos alternativos de terapia. También deben ser informados sobre la importancia de la adherencia a las instrucciones dietéticas; un programa de ejercicio regular; y pruebas periódicas de glucosa en sangre, hemoglobina glucosilada, función renal y parámetros hematológicos.
Los riesgos de acidosis láctica asociados con la terapia con metformina, sus síntomas y condiciones que predisponen a su desarrollo, como se señala en las secciones ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES, deben explicarse a los pacientes. Se debe aconsejar a los pacientes que suspendan Dibimet Plus (glipizida y metformina) de inmediato y de inmediato notifique a su profesional de la salud si se producen hiperventilación, mialgia, malestar general, somnolencia inusual u otros síntomas inespecíficos inexplicables. Una vez que un paciente se estabiliza en cualquier nivel de dosis de Dibimet Plus (glipizida y metformina), es poco probable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio de la terapia con metformina, estén relacionados con el fármaco. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a la acidosis láctica u otra enfermedad grave.
Los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a su desarrollo deben explicarse a los pacientes y a los familiares responsables.
Los pacientes deben recibir asesoramiento contra la ingesta excesiva de alcohol, ya sea aguda o crónica, mientras reciben Dibimet Plus. (Ver INFORMACIÓN PACIENTE.)
Pruebas de laboratorio
Se deben realizar mediciones periódicas de glucosa en sangre en ayunas (FBG) y HbA1c para controlar la respuesta terapéutica.
Se debe realizar un monitoreo inicial y periódico de los parámetros hematológicos (p. Ej., Hemoglobina / hematocrito e índices de glóbulos rojos) y la función renal (creatinina sérica), al menos una vez al año. Si bien la anemia megaloblástica rara vez se ha observado con la terapia con metformina, si se sospecha, se debe excluir la deficiencia de vitamina B12.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios en animales con los productos combinados en Dibimet Plus (glipizida y metformina). Los siguientes datos se basan en hallazgos en estudios realizados con productos individuales.
Glipizida
Un estudio de 20 meses en ratas y un estudio de 18 meses en ratones a dosis de hasta 75 veces la dosis humana máxima no revelaron evidencia de carcinogenicidad relacionada con drogas. Las pruebas de mutagenicidad bacteriana e in vivo fueron uniformemente negativas. Los estudios en ratas de ambos sexos a dosis de hasta 75 veces la dosis humana no mostraron efectos sobre la fertilidad.
Metformina Hidrocloruro
Se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo con metformina sola en ratas (duración de la dosis de 104 semanas) y ratones (duración de la dosis de 91 semanas) a dosis de hasta 900 mg / kg / día e inclusive y 1500 mg / kg / día, respectivamente. Estas dosis son aproximadamente 4 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos (MRHD) de 2000 mg del componente de metformina de Dibimet Plus (glipizida y metformina) según las comparaciones del área de superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina sola en ratones machos o hembras. Del mismo modo, no se observó potencial tumorigénico con metformina sola en ratas macho. Sin embargo, hubo una mayor incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en ratas hembras tratadas con 900 mg / kg / día de metformina sola.
No hubo evidencia de un potencial mutagénico de metformina sola en lo siguiente in vitro pruebas: prueba de ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo también fueron negativos.
La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por la metformina sola cuando se administró a dosis tan altas como 600 mg / kg / día, que es aproximadamente 3 veces la dosis de MRHD del componente de metformina de Dibimet Plus (glipizida y metformina) según el área de superficie corporal comparaciones.
Embarazo
Efectos teratogénicos - Embarazo Categoría C
Información reciente sugiere fuertemente que los niveles anormales de glucosa en sangre durante el embarazo están asociados con una mayor incidencia de anomalías congénitas. La mayoría de los expertos recomiendan que se use insulina durante el embarazo para mantener la glucosa en sangre lo más cerca posible de lo normal. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, Dibimet Plus (glipizida y metformina) no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. (Ver abajo.)
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con Dibimet Plus (glipizida y metformina) o sus componentes individuales. No se han realizado estudios en animales con los productos combinados en Dibimet Plus (glipizida y metformina). Los siguientes datos se basan en hallazgos en estudios realizados con productos individuales.
Glipizida
Se encontró que la glipizida es ligeramente fetotóxica en estudios de reproducción en ratas en todos los niveles de dosis (5-50 mg / kg). Esta fetotoxicidad se ha observado de manera similar con otras sulfonilureas, como tolbutamida y tolazamida. El efecto es perinatal y se cree que está directamente relacionado con la acción farmacológica (hipoglucemiante) de la glipizida. En estudios en ratas y conejos, no se encontraron efectos teratogénicos.
Metformina Hidrocloruro
La metformina sola no fue teratogénica en ratas o conejos a dosis de hasta 600 mg / kg / día. Esto representa una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces la dosis de MRHD de 2000 mg del componente de metformina de Dibimet Plus (glipizida y metformina) en función de las comparaciones del área de superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de las concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a la metformina.
Efectos no teratogénicos
Se ha informado hipoglucemia severa prolongada (4-10 días) en recién nacidos de madres que estaban recibiendo un medicamento con sulfonilurea en el momento del parto. Esto se ha informado con mayor frecuencia con el uso de agentes con semividas prolongadas. No se recomienda usar Dibimet Plus (glipizida y metformina) durante el embarazo. Sin embargo, si se usa, Dibimet Plus (glipizida y metformina) debe suspenderse al menos 1 mes antes de la fecha de entrega esperada. (Ver Embarazo: Efectos teratogénicos: Embarazo Categoría C.)
Madres lactantes
Aunque no se sabe si la glipizida se excreta en la leche humana, se sabe que algunos medicamentos con sulfonilurea se excretan en la leche humana. Los estudios en ratas lactantes muestran que la metformina se excreta en la leche y alcanza niveles comparables a los del plasma. No se han realizado estudios similares en madres lactantes. Debido a que puede existir el potencial de hipoglucemia en lactantes, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender Dibimet Plus (glipizida y metformina), teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Si se suspende Dibimet Plus (glipizida y metformina), y si la dieta sola es inadecuada para controlar la glucosa en sangre, se debe considerar la terapia con insulina.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Dibimet Plus (glipizida y metformina) en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
De los 345 pacientes que recibieron Dibimet Plus (glipizida y metformina) 2.5 mg / 250 mg y 2.5 mg / 500 mg en el ensayo de terapia inicial, 67 (19.4%) tenían 65 años o más, mientras que 5 (1.4%) tenían 75 años o más. De los 87 pacientes que recibieron Dibimet Plus (glipizida y metformina) en el ensayo de terapia de segunda línea, 17 (19.5%) tenían 65 años o más, mientras que 1 (1.1%) tenía al menos 75 años. No se observaron diferencias generales en la efectividad o seguridad entre estos pacientes y pacientes más jóvenes en el ensayo de terapia inicial o en el ensayo de terapia de segunda línea, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en la respuesta entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.
Se sabe que el clorhidrato de metformina se excreta sustancialmente por el riñón y debido a que el riesgo de reacciones adversas graves al fármaco es mayor en pacientes con insuficiencia renal, Dibimet Plus (glipizida y metformina) solo debe usarse en pacientes con función renal normal (ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS, y FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Farmacocinética). Debido a que el envejecimiento está asociado con una función renal reducida, Dibimet Plus (glipizida y metformina) debe usarse con precaución a medida que aumenta la edad. Se debe tener cuidado en la selección de dosis y se debe basar en un control cuidadoso y regular de la función renal. En general, los pacientes de edad avanzada no deben ajustarse a la dosis máxima de Dibimet Plus (ver también ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Dibimet Plus (glipizida y metformina)
En un ensayo clínico doble ciego de 24 semanas que involucró a Dibimet Plus (glipizida y metformina) como terapia inicial, un total de 172 pacientes recibieron Dibimet Plus (glipizida y metformina) 2.5 mg / 250 mg, 173 recibieron Dibimet Plus (glipizida y metformina) 2.5 mg /5000 mg, glip7. Los eventos adversos clínicos más comunes en estos grupos de tratamiento se enumeran en la Tabla 4.
Tabla 4: Eventos clínicos adversos> 5% en cualquier grupo de tratamiento, por término primario, en el estudio de terapia inicial
Evento adverso | Número (%) de pacientes | |||
Glipizida 5 mg comprimidos N = 170 | Metformina 500 mg comprimidos N = 177 | Dibimet Plus 2.5 mg / 250 mg comprimidos N = 172 | Dibimet Plus 2.5 mg / 500 mg comprimidos N = 173 | |
Infección de las vías respiratorias superiores | 12 (7.1) | 15 (8.5) | 17 (9.9) | 14 (8.1) |
Diarrea | 8 (4.7) | 15 (8.5) | 4 (2.3) | 9 (5.2) |
Mareo | 9 (5.3) | 2 (1.1) | 3 (1.7) | 9 (5.2) |
Hipertensión | 17 (10.0) | 10 (5.6) | 5 (2.9) | 6 (3.5) |
Náuseas / vómitos | 6 (3.5) | 9 (5.1) | 1 (0.6) | 3 (1.7) |
En un ensayo clínico doble ciego de 18 semanas que involucró a Dibimet Plus (glipizida y metformina) como terapia de segunda línea, un total de 87 pacientes recibieron Dibimet Plus (glipizida y metformina), 84 recibieron glipizida y 75 recibieron metformina. Los eventos adversos clínicos más comunes en este ensayo clínico se enumeran en la Tabla 5.
Tabla 5: Eventos clínicos adversos> 5% en cualquier grupo de tratamiento, por término primario, en el estudio de terapia de segunda línea
Evento adverso | Número (%) de pacientes | ||
Glipizida 5 mg comprimidosa N = 84 | Metformina 500 mg comprimidosa N = 75 | Dibimet Plus 5 mg / 500 mg comprimidosa N = 87 | |
Diarrea | 11 (13,1) | 13 (17,3) | 16 (18,4) |
Dolor de cabeza | 5 (6.0) | 4 (5.3) | 11 (12,6) |
Infección de las vías respiratorias superiores | 11 (13,1) | 8 (10,7) | 9 (10.3) |
Dolor musculoesquelético | 6 (7.1) | 5 (6.7) | 7 (8.0) |
Náuseas / vómitos | 5 (6.0) | 6 (8.0) | 7 (8.0) |
Dolor abdominal | 7 (8.3) | 5 (6.7) | 5 (5.7) |
UTI | 4 (4.8) | 6 (8.0) | 1 (1.1) |
a La dosis de glipizida se fijó a 30 mg diarios; Se valoraron las dosis de metformina y Dibimet Plus. |
Hipoglucemia
En un ensayo de terapia inicial controlada de Dibimet Plus (glipizida y metformina) 2.5 mg / 250 mg y 2.5 mg / 500 mg el número de pacientes con hipoglucemia documentados por síntomas (como mareos, temblor, sudoración, y hambre) y una medición de glucosa en sangre con el dedo ≤ 50 mg / dL fue de 5 (2.9%) para glipizida, 0 (0%) para metformina, 13) (7.6%) para Dibimet Plus (glipizida y metformina) 2.5 mg / 250 mg, y 16 (9.3%) para Dibimet Plus (glipizida y metformina) 2.5 mg / 500 mg. Entre los pacientes que tomaron Dibimet Plus (glipizida y metformina) 2.5 mg / 250 mg o Dibimet Plus (glipizida y metformina) 2.5 mg / 500 mg, 9 (2.6%) pacientes interrumpieron Dibimet Plus (glipizida y metformina) debido a síntomas hipoglucemiantes y 1 intervención médica requerida debido a hipoglucemia. En un ensayo de terapia de segunda línea controlado de Dibimet Plus (glipizida y metformina) 5 mg / 500 mg, el número de pacientes con hipoglucemia documentados por síntomas y una medición de glucosa en sangre con el dedo ≤ 50 mg / dL fue de 0 (0%) para glipizida, 1) (1.3%) para metformina, y 11 (12,6%) para Dibimet Plus (glipizida y metformina). Un paciente (1.1%) suspendió la terapia con Dibimet Plus (glipizida y metformina) debido a síntomas hipoglucemiantes y ninguno requirió intervención médica debido a hipoglucemia. (Ver PRECAUCIONES.)
Reacciones gastrointestinales
Entre los eventos adversos clínicos más comunes en el ensayo de terapia inicial se encuentran diarrea y náuseas / vómitos; La incidencia de estos eventos fue menor con las dosis de Dibimet Plus (glipizida y metformina) que con la terapia con metformina. Hubo 4 (1.2%) pacientes en el ensayo de terapia inicial que interrumpieron la terapia con Dibimet Plus (glipizida y metformina) debido a eventos adversos gastrointestinales (GI). Los síntomas gastrointestinales de diarrea, náuseas / vómitos y dolor abdominal fueron comparables entre Dibimet Plus (glipizida y metformina), glipizida y metformina en el ensayo de terapia de segunda línea. Hubo 4 (4.6%) pacientes en el ensayo de terapia de segunda línea que interrumpieron la terapia con Dibimet Plus (glipizida y metformina) debido a eventos adversos gastrointestinales.
Glipizida
Reacciones gastrointestinales
Raramente se han notificado formas colestáticas y hepatocelulares de lesión hepática acompañadas de ictericia en asociación con glipizida; Dibimet Plus (glipizida y metformina) debe suspenderse si esto ocurre.
Glipizida
La sobredosis de sulfonilureas, incluida la glipizida, puede producir hipoglucemia. Los síntomas hipoglucemiantes leves, sin pérdida de conciencia o hallazgos neurológicos, deben tratarse agresivamente con glucosa oral y ajustes en la dosis de medicamentos y / o patrones de comidas. La vigilancia estrecha debe continuar hasta que el médico esté seguro de que el paciente está fuera de peligro.
Con poca frecuencia se producen reacciones hipoglucemiantes graves con coma, convulsiones u otro deterioro neurológico, pero constituyen emergencias médicas que requieren hospitalización inmediata. Si se diagnostica o sospecha coma hipoglucemiante, se debe administrar al paciente una inyección intravenosa rápida de solución concentrada de glucosa (50%). Esto debe ser seguido por una infusión continua de un más diluido (10%) solución de glucosa a una velocidad que mantendrá la glucosa en sangre a un nivel superior a 100 mg / dL. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante un mínimo de 24 a 48 horas, ya que la hipoglucemia puede reaparecer después de una recuperación clínica aparente. El aclaramiento de glipizida del plasma se prolongaría en personas con enfermedad hepática. Debido a la extensa unión a proteínas de la glipizida, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa.
Metformina Hidrocloruro
Se ha producido una sobredosis de clorhidrato de metformina, incluida la ingestión de cantidades> 50 g. Se informó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con clorhidrato de metformina. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina (ver ADVERTENCIAS). La metformina es dializable con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado de pacientes en los que se sospecha sobredosis de metformina.
SOBREDOSIS
Glipizida
La sobredosis de sulfonilureas, incluida la glipizida, puede producir hipoglucemia. Los síntomas hipoglucemiantes leves, sin pérdida de conciencia o hallazgos neurológicos, deben tratarse agresivamente con glucosa oral y ajustes en la dosis de medicamentos y / o patrones de comidas. La vigilancia estrecha debe continuar hasta que el médico esté seguro de que el paciente está fuera de peligro.
Con poca frecuencia se producen reacciones hipoglucemiantes graves con coma, convulsiones u otro deterioro neurológico, pero constituyen emergencias médicas que requieren hospitalización inmediata. Si se diagnostica o sospecha coma hipoglucemiante, se debe administrar al paciente una inyección intravenosa rápida de solución concentrada de glucosa (50%). Esto debe ser seguido por una infusión continua de un más diluido (10%) solución de glucosa a una velocidad que mantendrá la glucosa en sangre a un nivel superior a 100 mg / dL. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante un mínimo de 24 a 48 horas, ya que la hipoglucemia puede reaparecer después de una recuperación clínica aparente. El aclaramiento de glipizida del plasma se prolongaría en personas con enfermedad hepática. Debido a la extensa unión a proteínas de la glipizida, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa.
Metformina Hidrocloruro
Se ha producido una sobredosis de clorhidrato de metformina, incluida la ingestión de cantidades> 50 g. Se informó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con clorhidrato de metformina. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina (ver ADVERTENCIAS). La metformina es dializable con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado de pacientes en los que se sospecha sobredosis de metformina.
CONTRAINDICACIONES
Dibimet Plus (glipizida y metformina) está contraindicado en pacientes con:
- Enfermedad renal o disfunción renal (p. Ej., Según lo sugerido por los niveles séricos de creatinina ≥ 1.5 mg / dL [hombres], ≥ 1.4 mg / dL [mujeres] o aclaramiento anormal de creatinina) que también puede resultar de afecciones como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES).
- Hipersensibilidad conocida al glipizida o al clorhidrato de metformina.
- Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.
Dibimet Plus (glipizida y metformina) debe suspenderse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de materiales de contraste yodados, porque el uso de dichos productos puede provocar una alteración aguda de la función renal. (Ver también PRECAUCIONES.)
Farmacología ClínicaFARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
Dibimet Plus combina glipizida y clorhidrato de metformina, 2 agentes antihiperglucemiantes con mecanismos de acción complementarios, para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2.
La glipizida parece reducir la glucosa en sangre de manera aguda al estimular la liberación de insulina del páncreas, un efecto que depende del funcionamiento de las células beta en los islotes pancreáticos. Los efectos extrapancreáticos pueden desempeñar un papel en el mecanismo de acción de los fármacos hipoglucemiantes de sulfonilurea oral. El mecanismo por el cual el glipizida reduce la glucosa en sangre durante la administración a largo plazo no se ha establecido claramente. En el hombre, la estimulación de la secreción de insulina por glipizida en respuesta a una comida es, sin duda, de gran importancia. Los niveles de insulina en ayunas no son elevados incluso en la administración de glipizida a largo plazo, pero la respuesta de insulina posprandial continúa mejorando después de al menos 6 meses de tratamiento.
El clorhidrato de metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, reduciendo la glucosa plasmática tanto basal como posprandial. El clorhidrato de metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina al aumentar la absorción y utilización de glucosa periférica.
Farmacocinética
Absorción y biodisponibilidad
Dibimet Plus (glipizida y metformina)
En un estudio de dosis única en sujetos sanos, los componentes de glipizida y metformina de Dibimet Plus (glipizida y metformina) 5 mg / 500 mg fueron bioequivalentes a GLUCOTROL® y GLUCOPHAGE® administrados conjuntamente. Después de la administración de un solo Dibimet Plus (glipizida y metformina) Comprimido de 5 mg / 500 mg en sujetos sanos con una solución de glucosa al 20% o una solución de glucosa al 20% con alimentos, hubo un pequeño efecto de los alimentos en la concentración plasmática máxima (Cmax) y sin efecto de los alimentos en el área bajo la curva (AUC) del componente glipizida. El tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) para el componente glipizida se retrasó 1 hora con los alimentos en relación con la misma fuerza de la tableta administrada en ayunas con una solución de glucosa al 20%. La Cmáx para el componente de metformina se redujo aproximadamente un 14% por los alimentos, mientras que el AUC no se vio afectado. Tmax para el componente de metformina se retrasó 1 hora después de la comida.
Glipizida
La absorción gastrointestinal de glipizida es uniforme, rápida y esencialmente completa. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren de 1 a 3 horas después de una dosis oral única. La glipizida no se acumula en el plasma en la administración oral repetida. La absorción total y la disposición de una dosis oral no se vieron afectadas por los alimentos en voluntarios normales, pero la absorción se retrasó aproximadamente 40 minutos.
Metformina Hidrocloruro
La biodisponibilidad absoluta de una tableta de clorhidrato de metformina de 500 mg administrada en condiciones de ayuno es aproximadamente del 50% al 60%. Los estudios que usan dosis orales únicas de tabletas de metformina de 500 mg y 1500 mg, y de 850 mg a 2550 mg, indican que hay una falta de proporcionalidad de la dosis con dosis crecientes, lo que se debe a una menor absorción en lugar de una alteración en la eliminación. Los alimentos disminuyen el alcance y retrasan ligeramente la absorción de metformina, como lo muestra una concentración máxima aproximadamente un 40% más baja y un AUC 25% más bajo en plasma y una prolongación del tiempo de 35 minutos hasta la concentración plasmática máxima después de la administración de una sola tableta de 850 mg de metformina con alimentos, en comparación con la misma fuerza de tableta administrada en ayunas. La relevancia clínica de estas disminuciones es desconocida.
Distribución
Glipizida
La unión a proteínas se estudió en suero a partir de voluntarios que recibieron glipizida oral o intravenosa y se encontró que era del 98% al 99% 1 hora después de cualquier vía de administración. El volumen aparente de distribución de glipizida después de la administración intravenosa fue de 11 litros, lo que indica la localización dentro del compartimento del fluido extracelular. En ratones, ningún glipizida o metabolitos fueron detectables autorradiográficamente en el cerebro o la médula espinal de machos o hembras, ni en los fetos de las hembras embarazadas. En otro estudio, sin embargo, se detectaron cantidades muy pequeñas de radiactividad en los fetos de ratas que recibieron drogas etiquetadas.
Metformina Hidrocloruro
El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de dosis orales únicas de 850 mg promedió 654 ± 358 L. La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas. La metformina se divide en eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas habituales y los programas de dosificación de metformina, las concentraciones plasmáticas de metformina en estado estacionario se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas y generalmente son <1 μg / ml. Durante los ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina no excedieron los 5 μg / ml, incluso a dosis máximas.
Metabolismo y eliminación
Glipizida
El metabolismo de glipizida es extenso y ocurre principalmente en el hígado. Los metabolitos primarios son productos de hidroxilación inactivos y conjugados polares, y se excretan principalmente en la orina. Se encuentra menos del 10% de glipizida sin cambios en la orina. La vida media de eliminación varía de 2 a 4 horas en sujetos normales, ya sea por vía intravenosa u oral. Los patrones metabólicos y excretores son similares a las 2 vías de administración, lo que indica que el metabolismo de primer paso no es significativo.
Metformina Hidrocloruro
Los estudios intravenosos de dosis única en sujetos normales demuestran que la metformina se excreta 4 sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) ni excreción biliar. Espacio libre renal (ver Tabla 1) es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6,2 horas. En sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de distribución.
Poblaciones especiales
Pacientes con diabetes tipo 2
En presencia de la función renal normal, no hay diferencias entre la farmacocinética de dosis única o múltiple de metformina entre pacientes con diabetes tipo 2 y sujetos normales (ver Tabla 1), ni hay acumulación de metformina en ninguno de los grupos a las dosis clínicas habituales.
Insuficiencia hepática
El metabolismo y la excreción de glipizida pueden ralentizarse en pacientes con insuficiencia hepática (ver PRECAUCIONES). No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática para metformina.
Insuficiencia renal
El metabolismo y la excreción de glipizida pueden ralentizarse en pacientes con insuficiencia renal (ver PRECAUCIONES).
En pacientes con función renal disminuida (basada en el aclaramiento de creatinina), la vida media plasmática y sanguínea de metformina se prolonga y el aclaramiento renal disminuye en proporción a la disminución del aclaramiento de creatinina (ver Tabla 1; también ver ADVERTENCIAS).
Geriatría
No hay información sobre la farmacocinética de glipizida en pacientes de edad avanzada.
Los datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados de metformina en sujetos ancianos sanos sugieren que el aclaramiento plasmático total disminuye, la vida media se prolonga y la Cmáx aumenta en comparación con sujetos jóvenes sanos. A partir de estos datos, parece que el cambio en la farmacocinética de metformina con el envejecimiento se explica principalmente por un cambio en la función renal (ver Tabla 1). El tratamiento con metformina no debe iniciarse en pacientes ≥ 80 años de edad a menos que la medición del aclaramiento de creatinina demuestre que la función renal no se reduce.
Tabla 1: Seleccione los parámetros farmacocinéticos de metformina media (± DE) después de dosis orales únicas o múltiples de metformina
Grupos de sujetos: dosis de metforminaa (Número de sujetos) | Cmaxb (μg / ml) | Tmaxc (horas) | Despacho renal (ml / min) |
Adultos sanos y no diabéticos : | |||
500 mg SDd (24) | 1.03 (± 0.33) | 2,75 (± 0,81) | 600 (± 132) |
850 mg SD (74)e | 1,60 (± 0,38) | 2,64 (± 0,82) | 552 (± 139) |
850 mg t.i.d. para 19 dosisf (9) | 2.01 (± 0.42) | 1,79 (± 0,94) | 642 (± 173) |
Adultos con diabetes tipo 2: | |||
850 mg SD (23) | 1,48 (± 0,5) | 3.32 (± 1.08) | 491 (± 138) |
850 mg t.i.d. para 19 dosisf (9) | 1.90 (± 0.62) | 2.01 (± 1.22) | 550 (± 160) |
Ancianos, adultos no condiabéticos saludables : | |||
850 mg SD (12) | 2,45 (± 0,70) | 2,71 (± 1,05) | 412 (± 98) |
Adultos con discapacidad renal: 850 mg SD | |||
Suave (CLcrh 61-90 ml / min) (5) | 1,86 (± 0,52) | 3.20 (± 0.45) | 384 (± 122) |
Moderado (CLcr 31-60 ml / min) (4) | 4.12 (± 1.83) | 3.75 (± 0.50) | 108 (± 57) |
Severo (CLcr 10-30 ml / min) (6) | 3.93 (± 0.92) | 4.01 (± 1.10) | 130 (± 90) |
a Todas las dosis administradas en ayunas, excepto las primeras 18 dosis de los estudios de dosis múltiples b Pico de concentración plasmática c Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima d SD = dosis única e Resultados combinados (medios promedio) de 5 estudios: edad media 32 años (rango 23-59 años) f Estudio cinético realizado después de la dosis 19, administrado en ayunas g Sujetos de edad avanzada, edad media 71 años (rango 65-81 años) h CLcr= aclaramiento de creatinina normalizado a una superficie corporal de 1,73 m² |
Pediatría
No hay datos disponibles de estudios farmacocinéticos en sujetos pediátricos para glipizida.
Después de la administración de una sola tableta oral de 500 mg de GLUCOPHAGE con alimentos, la Cmax y el AUC de metformina media geométrica diferían <5% entre los pacientes diabéticos pediátricos tipo 2 (12-16 años de edad) y los adultos sanos de género y peso (20-45 años de edad), todos con función renal normal.
Género
No hay información sobre el efecto del género en la farmacocinética de glipizida.
Los parámetros farmacocinéticos de metformina no diferían significativamente en sujetos con o sin diabetes tipo 2 cuando se analizan según el género (hombres = 19, mujeres = 16). Del mismo modo, en estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico de la metformina fue comparable en hombres y mujeres.
Raza
No hay información disponible sobre las diferencias raciales en la farmacocinética de glipizida.
No se han realizado estudios de parámetros farmacocinéticos de metformina según la raza. En estudios clínicos controlados de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico fue comparable en blancos (n = 249), negros (n = 51) e hispanos (n = 24).
Estudios clínicos
Pacientes con control glucémico inadecuado sobre dieta y ejercicio solo
En 24 semanas, doble ciego, controlado activo, ensayo clínico internacional multicéntrico, pacientes con diabetes tipo 2, cuya hiperglucemia no se controló adecuadamente con la dieta y el ejercicio solos (hemoglobina A1c [HbA1c] > 7.5% y ≤ 12%, y glucosa plasmática en ayunas [FPG] <300 mg / dL) fueron asignados al azar para recibir la terapia inicial con glipizida 5 mg, metformina 500 mg, Dibimet Plus (glipizida y metformina) 2.5 mg / 250 mg, o Dibimet Plus (glipizida y metformina) 2.5 mg / 500 mg. Después de 2 semanas, la dosis se incrementó progresivamente (hasta la visita de 12 semanas) a un máximo de 4 tabletas diarias en dosis divididas según sea necesario para alcanzar una glucosa diaria media (ODM) objetivo de ≤ 130 mg / dL. Los datos del ensayo a las 24 semanas se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2: Ensayo controlado activo de Dibimet Plus (glipizida y metformina) en pacientes con control glucémico inadecuado sobre dieta y ejercicio solo: resumen de los datos del ensayo a las 24 semanas
Glipizida 5 mg comprimidos | Metformina 500 mg comprimidos | Dibimet Plus 2.5 mg / 250 mg comprimidos | Dibimet Plus 2.5 mg / 500 mg comprimidos | |
Dosis final media | 16,7 mg | 1749 mg | 7,9 mg / 791 mg | 7,4 mg / 1477 mg |
Hemoglobina A1c (%) | N = 168 | N = 171 | N = 166 | N = 163 |
Media de referencia | 9.17 | 9.15 | 9.06 | 9.10 |
Media final | 7.36 | 7.67 | 6.93 | 6.95 |
Cambio medio ajustado desde la línea de base | -1,77 | -1,46 | -2,15 | -2,14 |
Diferencia de Glipizide | -0.38a | -0,37a | ||
Diferencia de metformina | -0,70a | -0,69a | ||
% Pacientes con HbA1c final <7% | 43,5% | 35,1% | 59,6% | 57,1% |
Fasting Plasma Glucose (mg / dL) | N = 169 | N = 176 | N = 170 | N = 169 |
Media de referencia | 210,7 | 207,4 | 206,8 | 203,1 |
Media final | 162,1 | 163,8 | 152,1 | 148,7 |
Cambio medio ajustado desde la línea de base | -46,2 | -42,9 | -54,2 | -56,5 |
Diferencia de Glipizide | -8.0 | -10,4 | ||
Diferencia de metformina | -11,3 | -13,6 | ||
a p <0.001 |
Después de 24 semanas, el tratamiento con Dibimet Plus (glipizida y metformina) 2.5 mg / 250 mg y 2.5 mg / 500 mg resultó en una reducción significativamente mayor en HbA1c en comparación con la terapia con glipizida y metformina. Además, la terapia con 2.5 mg / 250 mg de Dibimet Plus (glipizida y metformina) resultó en reducciones significativas en la terapia con FPG versus metformina.
Los aumentos por encima de los niveles de glucosa e insulina en ayunas se determinaron al inicio del estudio y las visitas de estudio final mediante la medición de glucosa e insulina en plasma durante 3 horas después de una comida líquida mixta estándar. El tratamiento con Dibimet Plus (glipizida y metformina) redujo el AUC de glucosa posprandial de 3 horas, en comparación con el valor inicial, en un grado significativamente mayor que las terapias con glipizida y metformina. En comparación con el valor inicial, Dibimet Plus (glipizida y metformina) mejoró la respuesta de insulina posprandial, pero no afectó significativamente los niveles de insulina en ayunas.
No hubo diferencias clínicamente significativas en los cambios desde el inicio para todos los parámetros lipídicos entre la terapia con Dibimet Plus (glipizida y metformina) y la terapia con metformina o la terapia con glipizida. Los cambios medios ajustados desde el inicio en el peso corporal fueron: Dibimet Plus (glipizida y metformina) 2.5 mg / 250 mg, -0.4 kg; Dibimet Plus (glipizida y metformina) 2.5 mg / 500 mg, -0.5 kg; glipizida, -0.2 kg; y metformina, -1.9 kg. La pérdida de peso fue mayor con metformina que con Dibimet Plus (glipizida y metformina).
Pacientes con control glucémico inadecuado en monoterapia con sulfonilurea
En 18 semanas, doble ciego, ensayo clínico estadounidense controlado activo, un total de 247 pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente (HbA1c ≥ 7.5% y ≤ 12%, y FPG <300 mg / dL) mientras se trata con al menos la mitad de la dosis máxima etiquetada de una sulfonilurea (p.ej, gliburida 10 mg, glipizida 20 mg) fueron aleatorizados para recibir glipizida (dosis fija, 30 mg) metformina (500 mg) o Dibimet Plus (glipizida y metformina) 5 mg / 500 mg. Las dosis de metformina y Dibimet Plus (glipizida y metformina) se titularon (hasta la visita de 8 semanas) a un máximo de 4 tabletas al día según sea necesario para alcanzar los ODM ≤ 130 mg / dL. Los datos del ensayo a las 18 semanas se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3: Dibimet Plus (glipizida y metformina) en pacientes con control glucémico inadecuado sobre sulfonilurea sola: resumen de los datos del ensayo a las 18 semanas
Glipizida 5 mg comprimidos | Metformina 500 mg comprimidos | Dibimet Plus 5 mg / 500 mg comprimidos | |
Dosis final media | 30,0 mg | 1927 mg | 17,5 mg / 1747 mg |
Hemoglobina A1c (%) | N = 79 | N = 71 | N = 80 |
Media de referencia | 8.87 | 8.61 | 8.66 |
Media final ajustada | 8.45 | 8.36 | 7.39 |
Diferencia de Glipizide | -1.06a | ||
Diferencia de metformina | -0,98a | ||
% Pacientes con HbA1c final <7% | 8.9% | 9.9% | 36,3% |
Fasting Plasma Glucose (mg / dL) | N = 82 | N = 75 | N = 81 |
Media de referencia | 203,6 | 191,3 | 194,3 |
Cambio medio ajustado desde la línea de base | 7.0 | 6.7 | -30,4 |
Diferencia de Glipizide | -37,4 | ||
Diferencia de metformina | -37,2 | ||
a p <0.001 |
Después de 18 semanas, el tratamiento con Dibimet Plus (glipizida y metformina) a dosis de hasta 20 mg / 2000 mg por día resultó en una HbA1c final media significativamente menor y reducciones medias significativamente mayores en FPG en comparación con la terapia con glipizida y metformina. El tratamiento con Dibimet Plus (glipizida y metformina) redujo el AUC de glucosa posprandial de 3 horas, en comparación con el valor inicial, en un grado significativamente mayor que las terapias con glipizida y metformina. Dibimet Plus (glipizida y metformina) no afectó significativamente los niveles de insulina en ayunas.
No hubo diferencias clínicamente significativas en los cambios desde el inicio para todos los parámetros lipídicos entre la terapia con Dibimet Plus (glipizida y metformina) y la terapia con metformina o la terapia con glipizida. Los cambios medios ajustados desde el inicio en el peso corporal fueron: Dibimet Plus (glipizida y metformina) 5 mg / 500 mg, -0.3 kg; glipizida, -0.4 kg; y metformina, -2.7 kg. La pérdida de peso fue mayor con metformina que con Dibimet Plus (glipizida y metformina).