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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 20.03.2022
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Las tabletas de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina HCl) están indicadas como un suplemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control del azúcar en la sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2.
Consideraciones generales
la dosis de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) debe individualizarse en función de la eficacia y la tolerabilidad, por lo que no se supera la dosis diaria recomendada de 20 mg de glipizida / 2000 mg de metformina. Glipizida y metformina Hcl (Glipicida y metformina) debe administrarse en las comidas y debe iniciarse en una dosis baja con una escala de dosis gradual como se describe a continuación, para hipoglucemia (principalmente debido a glipizida) para evitar, Efectos secundarios de GI (principalmente debido a metformina) reducir y permitir que se determine la dosis mínima efectiva para un control adecuado del azúcar en la sangre para cada paciente.
Se debe usar un control apropiado del azúcar en la sangre en el tratamiento inicial y durante la titulación de la dosis para determinar la respuesta terapéutica a glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) y para determinar la dosis mínima efectiva para el paciente. Posteriormente, HbA1c debe medirse a intervalos de aproximadamente 3 meses para evaluar la efectividad de la terapia. El objetivo terapéutico en todos los pacientes con diabetes tipo 2 es reducir el FPG, PPG y HbA1c a la normalidad o lo más cerca posible. Idealmente, se debe evaluar abordar la terapia con HbA1c, que es un mejor indicador del control a largo plazo del azúcar en la sangre que el FPG solo.
No se han realizado estudios específicos para investigar la seguridad y la eficacia de cambiar a la terapia con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) en pacientes que toman glipizida (u otras sulfonilureas) más metformina al mismo tiempo. Los cambios en el control del azúcar en la sangre pueden ocurrir en tales pacientes, ya sea con hiperglucemia o hipoglucemia. Cualquier cambio en la terapia de diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y monitoreo adecuado.
Glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) en pacientes con control glucémico inadecuado sobre nutrición y ejercicio solo
Para los pacientes con diabetes tipo 2 cuya hiperglucemia no puede tratarse satisfactoriamente con dieta y ejercicio solo, la dosis inicial recomendada de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) es de 2.5 mg / 250 mg una vez al día con una comida. Para pacientes cuyo FPG es de 280 mg / dL a 320 mg / dL, se debe considerar una dosis inicial de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) 2.5 mg / 500 mg dos veces al día. No se ha establecido la efectividad de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) en pacientes cuyo FPG excede los 320 mg / dL. Los aumentos de dosis para lograr un control adecuado del azúcar en la sangre deben realizarse en pasos de 1 tableta por día cada 2 semanas hasta un máximo de 10 mg / 1000 mg o 10 mg / 2000 mg de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) por día en dosis divididas. En estudios clínicos con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) como primera terapia, no hubo experiencia con dosis diarias totales> 10 mg / 2000 mg por día.
Glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) en pacientes con control glucémico inadecuado de una sulfonilurea y / o metformina
En pacientes que no han sido controlados adecuadamente con glipizida (o cualquier otra sulfonilurea) o metformina sola, la dosis inicial recomendada de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) es de 2.5 mg / 500 mg o 5 mg / 500 mg dos veces al día por la mañana y por la noche comidas. Para evitar la hipoglucemia, la dosis inicial de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) no debe exceder las dosis diarias de glipizida o metformina ya tomadas. La dosis diaria debe ajustarse en pasos de no más de 5 mg / 500 mg a la dosis efectiva mínima para lograr un control adecuado del azúcar en la sangre, o hasta una dosis máxima de 20 mg / 2000 mg por día.
Los pacientes tratados previamente con terapia combinada con glipizida (u otra sulfonilurea) más metformina pueden cambiarse a glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina)..5 mg / 500 mg o 5 mg / 500 mg; la dosis inicial no debe exceder la dosis diaria de glipizida (o una dosis equivalente de otra sulfonilurea) y metformina que ya se ha tomado. La decisión de cambiar a la siguiente dosis equivalente o valorar debe basarse en el juicio clínico. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de hipoglucemia después de dicho cambio, y la dosis de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) debe ajustarse como se describió anteriormente para lograr un control adecuado del azúcar en la sangre.
Poblaciones específicas de pacientes
Glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) no se recomienda su uso durante el embarazo o en pacientes pediátricos. La dosis inicial y de mantenimiento de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) debe ser conservadora en pacientes de edad avanzada debido a la posibilidad de una disminución de la función renal en esta población. Cualquier ajuste de dosis requiere una evaluación cuidadosa de la función renal. En general, los pacientes de edad avanzada, debilitados y desnutridos no deben ajustarse a la dosis máxima de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) para evitar el riesgo de hipoglucemia. El monitoreo de la función renal es necesario para apoyar la prevención de la acidosis láctica asociada a metformina, especialmente en los ancianos. (Ver ADVERTENCIAS.)
Glipizida y Metformina Hcl (glipizida y metformina) está contraindicada en pacientes con:
- Enfermedad renal o disfunción renal (p. Ej. según lo sugerido por los niveles séricos de creatinina y 1.5 mg / dL [masculino], ≥ 1.4 mg / dL [1] o aclaramiento anormal de creatinina), que también puede atribuirse a enfermedades como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES).
- Hipersensibilidad conocida al glipizida o al clorhidrato de metformina.
- Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.
Glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) deben suspenderse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos con administración intravascular de agentes de contraste yodados, ya que el uso de dichos productos puede provocar un cambio agudo en la función renal. (Ver también PRECAUCIONES.)
ADVERTENCIAS
clorhidrato de metformina
Acidosis láctica
La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero grave que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con comprimidos de glipizida y metformina HCL (glipizida y metformina) (glipizida y metformina HCl); Si ocurre, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir junto con una serie de afecciones fisiopatológicas, incluida la diabetes mellitus, y siempre que haya hipoperfusión e hipoxemia tisular significativas. La acidosis láctica se caracteriza por un aumento de los niveles de lactato en la sangre (> 5 mmol / L), un pH sanguíneo reducido, trastornos electrolíticos con una mayor distancia del anión y una mayor relación lactato / piruvato. Cuando la metformina se asocia como la causa de la acidosis láctica, generalmente se encuentran niveles plasmáticos de metformina> 5 μg / ml.
La incidencia informada de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos / 1000 años de pacientes, con aproximadamente 0.015 casos fatales / 1000 años de pacientes). No ha habido informes de acidosis láctica en más de 20,000 años de exposición a metformina en ensayos clínicos. Los casos informados ocurrieron principalmente en diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo enfermedad renal intrínseca e hipoperfusión renal, a menudo con múltiples problemas médicos / quirúrgicos acompañantes y varios medicamentos que lo acompañan. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, especialmente los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva inestable o aguda que corren el riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica puede reducirse significativamente mediante la monitorización regular de la función renal en pacientes que toman metformina y utilizando la dosis mínima de metformina. En particular, el tratamiento de las personas mayores debe ir acompañado de un cuidadoso control de la función renal. El tratamiento con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) no debe iniciarse en pacientes de 80 años a menos que la medición del aclaramiento de creatinina muestre que la función renal no se ve afectada ya que estos pacientes son más susceptibles al desarrollo de la acidosis láctica. Además, el glipizida y la metformina Hcl (glipizida y metformina) deben mantenerse inmediatamente si hay una afección asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que la función hepática alterada puede limitar significativamente la capacidad de aclarar lactato, glipizida y metformina-Hcl (glipizida y metformina) generalmente debe evitarse en pacientes con pruebas clínicas o de laboratorio de enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol agudo o crónico cuando toman Glipizida y Metformina Hcl (glipizida y metformina) porque el alcohol potencia los efectos del clorhidrato de metformina en el metabolismo del lactato. Además, el glipizida y la metformina Hcl (glipizida y metformina) deben suspenderse temporalmente antes de cada estudio de radiocontrasto intravascular y para cada procedimiento quirúrgico (ver también PRECAUCIONES).
El inicio de la acidosis láctica es a menudo sutil y solo se acompaña de síntomas inespecíficos como malestar general, mialgia, falta de aliento, somnolencia creciente y dolor abdominal inespecífico. Puede producirse hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis pronunciada. El paciente y el médico del paciente deben ser conscientes de la posible importancia de tales síntomas, en caso de que se indique al paciente, notifique al médico de inmediato si ocurre (consulte también PRECAUCIONES). Glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) deben retirarse hasta que se resuelva la situación. Los electrolitos séricos, las cetonas, el azúcar en la sangre y, si está indicado, el pH de la sangre, el lactato e incluso los niveles de metformina en la sangre pueden ser útiles. Una vez que un paciente se estabiliza a cualquier nivel de dosis de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina), es poco probable que los síntomas gastrointestinales que son comunes durante el inicio de la terapia con metformina estén relacionados con el fármaco. Más tarde, los síntomas gastrointestinales pueden deberse a la acidosis láctica u otras enfermedades graves.
Espejo de actato de plasma venoso sobrio por encima del límite superior de la normalidad, sin embargo, menos de 5 mmol / L en pacientes, la glipizida y la metformina Hcl (Glipicida y metformina) tomar, no necesariamente indica una acidosis láctica inminente y puede controlarse mediante otros mecanismos, como diabetes mal controlada u obesidad, Se puede explicar una fuerte actividad física o problemas técnicos en el manejo de muestras. (Ver también PRECAUCIONES)
Se debe sospechar acidosis láctica en cualquier diabético con acidosis metabólica sin signos de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).
La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un hospital. En un paciente con acidosis láctica que toma glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina), el medicamento debe suspenderse inmediatamente e iniciarse medidas de apoyo generales. Dado que el clorhidrato de metformina es dializable (con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda la hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Tal manejo a menudo conduce a una reversión inmediata de los síntomas y la recuperación. (Véanse también CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES)
ADVERTENCIA especial ANTES DE AUMENTAR EL RIESGO DE MORTALIDAD CARDIOVASCULAR
Se ha informado que los medicamentos hipoglucemiantes orales están asociados con una mayor mortalidad cardiovascular en comparación con la dieta sola o la dieta más la insulina. Esta advertencia se basa en el estudio realizado por el Programa de Diabetes del Grupo Universitario (UGDP), un estudio prospectivo a largo plazo para evaluar la efectividad de los medicamentos reductores de la glucosa para prevenir o retrasar las complicaciones vasculares en pacientes con diabetes no insulinodependiente. El estudio incluyó a 823 pacientes que fueron asignados a uno de los 4 grupos de tratamiento (diabetes 19 (Supl. 2): 747-830, 1970).
UGDP informó que los pacientes tratados con dieta más una dosis fija de tolbutamida durante 5 a 8 años (1,5 gramos por día) tuvieron una tasa de mortalidad cardiovascular aproximadamente 2½ veces mayor que el paciente fue tratado solo con una dieta. No se observó un aumento significativo en la mortalidad general, pero el uso de tolbutamida se suspendió debido al aumento en la mortalidad cardiovascular, lo que limitó la posibilidad de que el estudio muestre un aumento en la mortalidad general. A pesar de la controvertida interpretación de estos resultados, los resultados del estudio UGDP proporcionan una base adecuada para esta advertencia. Se debe informar al paciente sobre los riesgos y beneficios potenciales de la glipizida y las opciones terapéuticas alternativas.
Aunque solo se incluyó en este estudio 1 medicamento de clase sulfonilurea (tolbutamida), es aconsejable por razones de seguridad que esta advertencia pueda aplicarse a otros medicamentos hipoglucemiantes en esta clase dada su estrecha similitud en el modo de acción y la estructura química.
PRECAUCIONES
general
Resultados macrovasculares
No ha habido estudios clínicos que muestren evidencia concluyente de una reducción en el riesgo macrovascular con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) o cualquier otro antidiabético.
Glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina)
Hipoglucemia
Glipizida y Metformina Hcl (glipizida y metformina) pueden producir hipoglucemia; por lo tanto, la selección correcta del paciente, la dosis y las instrucciones son importantes para evitar posibles episodios hipoglucemiantes. El riesgo de hipoglucemia aumenta si la ingesta de calorías es deficiente, si el entrenamiento extenuante no se compensa con la suplementación con calorías o si se usan otros agentes reductores de glucosa o etanol al mismo tiempo. La insuficiencia renal puede causar mayores niveles de glipizida y clorhidrato de metformina. La insuficiencia hepática puede aumentar el nivel de fármacos en la glipizida y también reducir la capacidad gluconeogénica, lo que aumenta el riesgo de reacciones hipoglucemiantes. Los pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos y los pacientes con glándulas suprarrenales, o insuficiencia hipofisaria o intoxicación por alcohol son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de detectar en los ancianos y en las personas que toman medicamentos de bloqueo beta-adrenérgicos.
Glipizida
Riñón y enfermedades hepáticas
El metabolismo y la excreción de glipizida pueden ralentizarse en pacientes con insuficiencia renal y / o hepática. Si se produce hipoglucemia en dichos pacientes, se puede extender y se debe iniciar un tratamiento adecuado.
Anemia hemolítica
Tratamiento de pacientes con glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD): la deficiencia con sulfonilureas puede provocar anemia hemolítica. Debido a que el glipizida y la metformina Hcl (glipizida y metformina) pertenecen a la clase de sulfonilureas, se debe tener precaución en pacientes con deficiencia de G6PD y se debe considerar una alternativa sin sulfonilurea. Los informes posteriores a la comercialización también informaron anemia hemolítica en pacientes que no se sabía que tenían deficiencia de G6PD.
clorhidrato de metformina
Monitoreo de la función renal
Se sabe que la metformina se excreta significativamente a través del riñón, y el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de insuficiencia renal. Por lo tanto, los pacientes con niveles séricos de creatinina por encima del límite superior normal para su edad no deben recibir glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina)). En pacientes de edad avanzada, el glipizida y la metformina Hcl (glipizida y metformina) deben ajustarse cuidadosamente para determinar la dosis mínima para efectos glucémicos suficientes ya que el envejecimiento está asociado con una disminución de la función renal. La función renal debe controlarse regularmente en pacientes de edad avanzada, particularmente en personas de edad ≥ 80 años, y en general el glipizida y la metformina Hcl (glipizida y metformina) no deben ajustarse a la dosis máxima (ver ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Antes de comenzar la terapia con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) y al menos anualmente después, la función renal debe evaluarse y verificarse de manera normal. En pacientes que se espera que desarrollen insuficiencia renal, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia y la glipizida y la metformina Hcl (glipizida y metformina) deben suspenderse si hay signos de insuficiencia renal.
Uso de medicamentos que lo acompañan y que pueden afectar la función renal o la disposición de metformina
Medicamentos concomitantes que afectan la función renal o causan un cambio hemodinámico significativo o pueden afectar la disposición de metformina, como los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (ver PRECAUCIONES: EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL) debe usarse con precaución.
Exámenes radiológicos utilizando agentes de contraste yodados intravasculares (p. Ej. urograma intravenoso, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada (TC) con agentes de contraste intravascular)
Los estudios de contraste intravascular con materiales yodados pueden conducir a un cambio agudo en la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben metformina (ver CONTRAINDICACIONES). Por lo tanto, la glipizida y la metformina-Hcl (glipizida y metformina) en pacientes que planean hacerlo deben suspenderse temporalmente en el momento o antes del procedimiento y conservarse 48 horas después del procedimiento y solo restaurarse después de que la función renal haya sido reevaluada y se haya encontrado que ser normal.
Condiciones hipóxicas
El colapso cardiovascular (shock) por cualquier causa, insuficiencia cardíaca aguda, infarto agudo de miocardio y otras afecciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerenal. Si tales eventos ocurren en pacientes con terapia con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina), el medicamento debe suspenderse inmediatamente.
Intervenciones quirúrgicas
Terapia con glipizida y metformina Hcl (Glipicida y metformina) debe suspenderse temporalmente para cualquier cirugía (con la excepción de intervenciones menores, que no están asociados con alimentos restringidos y ingesta de líquidos) y solo debe reanudarse, cuando la ingesta oral del paciente se ha reanudado y la función renal se ha evaluado como normal.
Consumo de alcohol
Se sabe que el alcohol potencia los efectos de la metformina en el metabolismo de los lactatos. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol agudo o crónico mientras reciben glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina). Debido a su efecto sobre la capacidad gluconeogénica del hígado, el alcohol también puede aumentar el riesgo de hipoglucemia.
Insuficiencia hepática
Debido a que la insuficiencia hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, el glipizida y la metformina-Hcl (glipizida y metformina) generalmente deben evitarse en pacientes con pruebas clínicas o de laboratorio de enfermedad hepática.
Nivel de vitamina B12
En estudios clínicos controlados con metformina que duraron 29 semanas, se observó una disminución en los niveles subnormales de suerovitamina B12 previamente normal sin manifestaciones clínicas en aproximadamente el 7% de los pacientes. Sin embargo, tal disminución, posiblemente debido a una alteración en la absorción de B12 del complejo del factor intrínseco B12, rara vez se asocia con anemia y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la suplementación con metformina o vitamina B12. Se recomienda la medición anual de los parámetros hematológicos en pacientes que toman metformina y todas las anomalías obvias deben investigarse y tratarse adecuadamente (ver PRECAUCIONES: Pruebas de laboratorio).
Ciertas personas (personas con insuficiencia de vitamina B12 o absorción o absorción de calcio) parecen estar predispuestas a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. Las mediciones de vitamina B12 en suero de rutina a intervalos de 2 a 3 años pueden ser útiles en estos pacientes.
Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada
Un paciente con diabetes tipo 2 que previamente ha sido bien controlado con metformina y desarrolla anomalías de laboratorio o enfermedades clínicas (especialmente enfermedades vagas y mal definidas) debe ser examinado inmediatamente para detectar signos de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas séricas, azúcar en la sangre y, si está indicado, niveles de pH, lactato, piruvato y metformina en la sangre. Si se produce acidosis en cualquier forma, el glipizida y la metformina Hcl (glipizida y metformina) deben suspenderse inmediatamente y deben iniciarse otras medidas correctivas adecuadas (ver también ADVERTENCIAS).
Información para pacientes
Glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina)
Se debe informar a los pacientes sobre los riesgos y beneficios potenciales de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) y opciones terapéuticas alternativas. También debe ser informado de la importancia de cumplir con las instrucciones nutricionales, un programa de entrenamiento regular; y pruebas periódicas de azúcar en sangre, hemoglobina glucosilada, función renal y parámetros hematológicos.
Los riesgos de acidosis láctica asociados con la terapia con metformina, sus síntomas y condiciones que predisponen a su desarrollo, como se indica en las secciones ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES, deben explicarse al paciente. Se debe aconsejar a los pacientes que detengan la glipizida y la metformina Hcl (glipizida y metformina) inmediatamente y que notifiquen a su médico de inmediato si se produce hiperventilación, mialgia, malestar general, somnolencia inusual u otros síntomas no específicos. Una vez que un paciente se estabiliza en cualquier nivel de dosis de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina), es poco probable que los síntomas gastrointestinales que ocurren a menudo durante el inicio de la terapia con metformina estén relacionados con el fármaco. Más tarde, los síntomas gastrointestinales pueden deberse a la acidosis láctica u otras enfermedades graves.
Los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a su desarrollo deben explicarse a los pacientes y a los familiares responsables.
Se debe advertir a los pacientes que no consuman alcohol agudo o crónico excesivo mientras toman glipizida y metformina Hcl. (Ver INFORMACIÓN PACIENTE).
Pruebas de laboratorio
Se deben realizar mediciones regulares de azúcar en sangre en ayunas (FBG) y HbA1c para controlar la respuesta terapéutica.
El monitoreo inicial y periódico de los parámetros hematológicos (p. Ej. la hemoglobina / hematocrito y los índices de glóbulos rojos) y la función renal (creatinina sérica) deben realizarse al menos anualmente. Si bien la anemia por megaloblastos rara vez se ha observado en la terapia con metformina, la deficiencia de vitamina B12 debe excluirse si se sospecha.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se realizaron experimentos con animales con los productos combinados en glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina). Los siguientes datos se basan en los hallazgos de estudios realizados con los productos individuales.
Glipizida
Un estudio de 20 meses en ratas y un estudio de 18 meses en ratones en dosis de hasta 75 veces la dosis humana máxima no mostraron evidencia de carcinogenicidad relacionada con drogas. Las pruebas de mutagenicidad bacteriana e in vivo fueron consistentemente negativas. Los estudios en ratas de ambos sexos en dosis de hasta 75 veces la dosis humana no mostraron efectos sobre la fertilidad.
clorhidrato de metformina
Se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo con metformina sola en ratas (duración de la dosis 104 semanas) y ratones (duración de la dosis 91 semanas) en dosis de hasta 900 mg / kg / día o inclusive.. Estas dosis son aproximadamente cuatro veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos (MRHD) de 2000 mg del componente de metformina de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) en función de la superficie corporal.. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina sola en ratones machos o hembras. Del mismo modo, no se observó potencial tumoral con metformina sola en ratas macho. Sin embargo, hubo una mayor incidencia de pólipos del útero estroma benignos en ratas hembras tratadas con 900 mg / kg / día de metformina sola.
No hubo evidencia de un potencial mutagénico de metformina solo en lo siguiente in vitro - pruebas: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberración cromosómica (linfocitos humanos). Los resultados en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo también fueron negativos.
La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por la metformina sola cuando se administró a dosis de hasta 600 mg / kg / día, que es aproximadamente 3 veces la dosis de MRHD del componente de metformina de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina ) corresponde) basado en comparaciones de la superficie corporal.
Embarazo
Efectos teratogénicos embarazo categoría C
Información reciente sugiere fuertemente que los niveles anormales de azúcar en la sangre durante el embarazo están asociados con una mayor incidencia de anomalías congénitas. La mayoría de los expertos recomiendan usar insulina durante el embarazo para mantener el azúcar en la sangre lo más normal posible. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, el glipizida y la metformina Hcl (glipizida y metformina) no deben usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. (Ver abajo.)
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) o sus componentes individuales. No se realizaron experimentos con animales con los productos combinados en glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina). Los siguientes datos se basan en los hallazgos de estudios realizados con los productos individuales.
Glipizida
Se ha encontrado que la glipizida es ligeramente fetotóxica en todas las dosis (5-50 mg / kg) en estudios de reproducción en ratas. Esta fetotoxicidad se encontró de manera similar en otras sulfonilureas como tolbutamida y tolazamida. El efecto es perinatal y está directamente relacionado con los efectos farmacológicos (hipoglucemiantes) de la glipizida. No se encontraron efectos teratogénicos en estudios en ratas y conejos.
clorhidrato de metformina
La metformina sola no fue teratogénica en ratas o conejos a dosis de hasta 600 mg / kg / día. Esto corresponde a una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces la dosis de MRHD de 2000 mg del componente de metformina de glipizida y metformina-Hcl (glipizida y metformina) en función de las comparaciones de la superficie corporal para ratas y. La determinación de las concentraciones fetales mostró una barrera de placenta parcial contra la metformina.
Efectos no teratogénicos
Se ha informado de hipoglucemia severa persistente (4-10 días) en recién nacidos de madres que recibieron medicamentos con sulfonilurea en el momento del parto. Esto se ha informado con mayor frecuencia cuando se usan vidas medias extendidas. No se recomienda usar glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) durante el embarazo. Sin embargo, si se usa, el glipizida y la metformina Hcl (glipizida y metformina) deben suspenderse al menos 1 mes antes de la fecha de entrega esperada. (Ver Embarazo: Efectos teratogénicos: Embarazo categoría C.)
Lactancia materna
Aunque no se sabe si el glipizida se excreta en la leche materna, se sabe que algunas sulfonilureas se excretan en la leche materna. Los estudios en ratas lactantes muestran que la metformina se excreta en la leche y alcanza valores comparables a los del plasma. No se han realizado estudios similares en madres lactantes. Dado que puede existir el potencial de hipoglucemia en lactantes, debe decidirse si se debe suspender el cuidado o si se debe suspender el glipizida y la metformina Hcl (glipizida y metformina), teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Si se suspenden la glipizida y la metformina Hcl (glipizida y metformina) y si la dieta por sí sola no es suficiente para controlar el azúcar en la sangre, se debe considerar la terapia con insulina.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) en pacientes pediátricos.
Aplicación geriátrica
De los 345 pacientes que recibieron glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) 2.5 mg / 250 mg y 2.5 mg / 500 mg en el primer estudio de terapia, 67 (19.4%) tenían 65 años o más, mientras que 5 (1.4%) tenían 75 años y más. De los 87 pacientes que recibieron glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) en el estudio de terapia de segunda línea, 17 (19.5%) tenían 65 años o más, mientras que 1 (1.1%) tenía al menos 75 años. No se observaron diferencias generales en la eficacia o seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes ni en el primer estudio de terapia ni en el estudio de terapia de segunda línea, y otras experiencias clínicas informadas no han encontrado diferencias en la respuesta entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no se puede excluir una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.
Se sabe que el clorhidrato de metformina se excreta esencialmente a través del riñón, y dado que el riesgo de efectos secundarios graves en el fármaco es mayor en pacientes con insuficiencia renal, glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) solo deben usarse en pacientes con función renal normal ( ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS y FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Farmacocinética). Debido a que el envejecimiento está asociado con una disminución de la función renal, el glipizida y la metformina Hcl (glipizida y metformina) deben usarse con precaución para aumentar la edad. Se debe tener precaución al seleccionar la dosis y se debe basar en un control cuidadoso y regular de la función renal. En general, los pacientes de edad avanzada no deben ajustarse a la dosis máxima de glipizida y metformina Hcl (ver también ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina)
En un estudio clínico doble ciego de 24 semanas con glipicida y metformina Hcl (Glipicida y metformina) Como la primera terapia, un total de 172 pacientes recibieron glipizida y metformina Hcl (Glipicida y metformina) 2.5 mg / 250 mg, 173 reciben glipizida y metformina Hcl (Glipicida y metformina) 2.5 mg / 500 mg, 170 recibieron glipizida y 177 recibieron metformina. Los efectos secundarios clínicos más comunes en estos grupos de tratamiento se enumeran en la Tabla 4.
Tabla 4: Efectos secundarios clínicos> 5% en cada grupo de tratamiento, por término primario, en el primer estudio de terapia
Evento no deseado | Número (%) de pacientes | |||
Glipizida 5 mg comprimidos N = 170 | Metformina 500 mg comprimidos N = 177 | Glipizida y metformina Hcl 2.5 mg / 250 mg comprimidos N = 172 | Glipicidas y metformina Hcl 2.5 mg / 500 mg comprimidos N = 173 | |
Infección del tracto respiratorio superior | 12 (7.1) | 15 (8.5) | 17 (9.9) | 14 (8.1) |
< | 8 (4.7) | 15 (8.5) | 4 (2.3) | 9 (5.2) |
< | 9 (5.3) | 2 (1.1) | 3 (1.7) | 9 (5.2) |
< | 17 (10.0) | 10 (5.6) | 5 (2.9) | 6 (3.5) |
Náuseas / vómitos | 6 (3.5) | 9 (5.1) | 1 (0.6) | 3 (1.7) |
En un estudio clínico doble ciego de 18 semanas con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) como terapia de segunda línea, un total de 87 pacientes recibieron glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina), 84 recibieron glipizida y 75 recibieron metformina. Los efectos secundarios clínicos más comunes en este ensayo clínico se enumeran en la Tabla 5.
Tabla 5: Efectos secundarios clínicos> 5% en cada grupo de tratamiento, según el término primario, en el estudio de terapia de segunda línea
evento indeseable | Número (%) de pacientes | ||
Glipizida 5 mg comprimidosa N = 84 | Metformina 500 mg comprimidosa N = 75 | Glipizida y metformina HCL 5 Mg / 500 Mg tabletasa N = 87 | |
Diarrea | 11 (13,1) | 13 (17,3) | 16 (18,4) |
< | 5 (6.0) | 4 (5.3) | 11 (12,6) |
Infección del tracto respiratorio superior | 11 (13,1) | 8 (10,7) | 9 (10.3) |
Dolor musculoesquelético | 6 (7.1) | 5 (6.7) | 7 (8.0) |
Náuseas / vómitos | 5 (6.0) | 6 (8.0) | 7 (8.0) |
Dolor abdominal | 7 (8.3) | 5 (6.7) | 5 (5.7) |
UTI | 4 (4.8) | 6 (8.0) | 1 (1.1) |
a la dosis de glipizida se estableció en 30 mg diarios; Se han valorado las dosis de metformina y glipizida y metformina Hcl. |
Hipoglucemia
En un primer estudio de terapia controlado con glipizida y metformina Hcl (Glipicida y metformina) 2.5 mg / 250 mg y 2.5 mg / 500 mg el número de pacientes con hipoglucemia, a través de los síntomas (como mareos, temblar, Sudor y hambre) y se documentó una medición de azúcar en sangre con el dedo ≤ 50 mg / dL, Fraude 5 (2.9%) para glipizida, 0 (0%) para metformina, 13) (7.6%) para glipizida y metformina Hcl (Glipicida y metformina) 2.5 mg / 250 mg y 16 (9.3%) para glipizida y metformina Hcl (Glipicida y metformina) 2.5 mg / 500 mg. En pacientes, ya sea glipizida y metformina Hcl (Glipicida y metformina) 2.5 mg / 250 mg o glipizida y metformina Hcl (Glipicida y metformina) 2.5 mg / 500 mg, 9) (2.6%) Los pacientes dieron glipicida y metformina Hcl (Glipicida y metformina) debido a síntomas hipoglucemiantes y 1 intervención médica requerida debido a hipoglucemia. En un estudio de terapia controlado de dos líneas con glipizida y metformina Hcl (Glipicida y metformina) 5 mg / 500 mg, el número de pacientes con hipoglucemia documentados por síntomas y una medición de azúcar en la sangre del dedo ≤ 50 mg / dL fue de 0 (0%) para glipizida, 1) (1.3%) para metformina y 11 (12,6%) para glipizida y metformina Hcl (Glipicida y metformina). Uno (1.1%) del paciente suspendió la terapia con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) debido a síntomas hipoglucemiantes y no requirió intervención médica debido a hipoglucemia. (Ver PRECAUCIONES).
Reacciones gastrointestinales
Los efectos secundarios clínicos más comunes en el primer estudio de terapia incluyeron diarrea y náuseas / vómitos; La frecuencia de estos eventos fue menor para las dosis de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) que para la terapia con metformina. Hubo 4 (1.2%) pacientes en el primer estudio de terapia que interrumpieron la terapia con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) debido a los efectos secundarios gastrointestinales (GI). Los síntomas gastrointestinales de diarrea, náuseas / vómitos y dolor abdominal fueron comparables en glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina), glipizida y metformina en el estudio de terapia de segunda línea. Hubo 4 (4.6%) pacientes en terapia de segunda línea que interrumpieron la terapia con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) debido a los efectos secundarios de la IG.
Glipizida
Reacciones gastrointestinales
Raramente se han notificado formas colestáticas y hepatocelulares de daño hepático acompañadas de ictericia junto con glipizida; Glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) deben suspenderse si esto ocurre.
Glipizida
La sobredosis de sulfonilureas, incluida la glipizida, puede provocar hipoglucemia. Los síntomas hipoglucemiantes leves, sin pérdida de conciencia o hallazgos neurológicos, deben tratarse agresivamente con glucosa oral y ajustes a la dosis de medicamentos y / o el patrón de alimentación. La monitorización precisa debe continuar hasta que el médico esté seguro de que el paciente está fuera de peligro.
Raramente se producen reacciones hipoglucemiantes graves con coma, convulsiones u otras deficiencias neurológicas, pero son emergencias médicas que requieren hospitalización inmediata. Si se diagnostica o sospecha un coma hipoglucemiante, se debe administrar al paciente una inyección intravenosa rápida de solución concentrada de glucosa (50%). Se debe infundir continuamente una solución de glucosa más diluida (10%) a una velocidad que mantenga el azúcar en la sangre a un nivel superior a 100 mg / dL. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante al menos 24 a 48 horas, ya que la hipoglucemia puede reaparecer después de una recuperación clínica obvia. El aclaramiento de glipizida plasmática se prolongaría en personas con enfermedad hepática. Debido a la extensa unión a proteínas de la glipizida, es poco probable que se use diálisis.
clorhidrato de metformina
Se ha producido una sobredosis de clorhidrato de metformina, incluida la toma de cantidades> 50 G. Se ha informado de hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una relación causal con el clorhidrato de metformina. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina (ver ADVERTENCIAS). La metformina se puede dializar en buenas condiciones hemodinámicas con un aclaramiento de hasta 170 ml / min. Por lo tanto, la hemodiálisis para eliminar el medicamento de pacientes sospechosos de tener sobredosis de metformina puede ser útil.
TRADUCCIÓN
Glipizida
La sobredosis de sulfonilureas, incluida la glipizida, puede provocar hipoglucemia. Los síntomas hipoglucemiantes leves, sin pérdida de conciencia o hallazgos neurológicos, deben tratarse agresivamente con glucosa oral y ajustes a la dosis de medicamentos y / o el patrón de alimentación. La monitorización precisa debe continuar hasta que el médico esté seguro de que el paciente está fuera de peligro.
Raramente se producen reacciones hipoglucemiantes graves con coma, convulsiones u otras deficiencias neurológicas, pero son emergencias médicas que requieren hospitalización inmediata. Si se diagnostica o sospecha un coma hipoglucemiante, se debe administrar al paciente una inyección intravenosa rápida de solución concentrada de glucosa (50%). Se debe infundir continuamente una solución de glucosa más diluida (10%) a una velocidad que mantenga el azúcar en la sangre a un nivel superior a 100 mg / dL. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante al menos 24 a 48 horas, ya que la hipoglucemia puede reaparecer después de una recuperación clínica obvia. El aclaramiento de glipizida plasmática se prolongaría en personas con enfermedad hepática. Debido a la extensa unión a proteínas de la glipizida, es poco probable que se use diálisis.
clorhidrato de metformina
Se ha producido una sobredosis de clorhidrato de metformina, incluida la toma de cantidades> 50 G. Se ha informado de hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una relación causal con el clorhidrato de metformina. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina (ver ADVERTENCIAS). La metformina se puede dializar en buenas condiciones hemodinámicas con un aclaramiento de hasta 170 ml / min. Por lo tanto, la hemodiálisis para eliminar el medicamento de pacientes sospechosos de tener sobredosis de metformina puede ser útil.
PRECIO
Glipizida y Metformina Hcl (glipizida y metformina) está contraindicada en pacientes con:
- Enfermedad renal o disfunción renal (p. Ej. según lo sugerido por los niveles séricos de creatinina y 1.5 mg / dL [masculino], ≥ 1.4 mg / dL [1] o aclaramiento anormal de creatinina), que también puede atribuirse a enfermedades como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES).
- Hipersensibilidad conocida al glipizida o al clorhidrato de metformina.
- Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.
Glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) deben suspenderse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos con administración intravascular de agentes de contraste yodados, ya que el uso de dichos productos puede provocar un cambio agudo en la función renal. (Ver también PRECAUCIONES).
Farmacología clínicaFARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
Glipizide y Metformin Hcl combinan glipizida y clorhidrato de metformina, 2 agentes antihiperglucemiantes con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control del azúcar en la sangre en pacientes con diabetes tipo 2.
El glipicida parece estar reduciendo agudamente el azúcar en la sangre al estimular la liberación de insulina del páncreas, un efecto que depende del funcionamiento de las células beta en las islas pancreáticas. Los efectos extrapancreáticos pueden desempeñar un papel en el mecanismo de acción de los fármacos hipoglucemiantes de sulfonilurea oral. El mecanismo por el cual el glipizida reduce el azúcar en la sangre durante la administración a largo plazo no se ha demostrado claramente. En humanos, la estimulación de la secreción de insulina por glipizida en respuesta a una comida es, sin duda, de gran importancia. El nivel de insulina en ayunas no aumenta incluso con la administración de glipicidas a largo plazo, pero la reacción de insulina posprandial aumenta aún más después de al menos 6 meses de tratamiento.
El clorhidrato de metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 y reduce la glucosa plasmática tanto basal como posprandial. El clorhidrato de metformina reduce la producción de glucosa en el hígado, reduce la absorción de glucosa intestinal y mejora la sensibilidad a la insulina al aumentar la absorción y recuperación de glucosa periférica.
Farmacocinética
Absorción y biodisponibilidad
Glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina)
En un estudio de dosis única en voluntarios sanos, los componentes de glipizida y metformina de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) fueron bioequivalentes a 5 mg / 500 mg de GLUCOTROL® y GLUCOPHAGE® registrados con codin. Después de la administración de un solo glipizida y metformina Hcl (Glipicida y metformina) Comprimido de 5 mg / 500 mg en voluntarios sanos con una solución de glucosa al 20% o una solución de glucosa al 20% con alimentos, hubo poco efecto de los alimentos en la concentración plasmática máxima (Cmax) y sin efecto de los alimentos en el área bajo la curva (AUC) El componente glipizida.. El tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) para el componente glipicida se retrasó 1 hora con los alimentos en relación con la misma fuerza de la tableta administrada con una solución de glucosa al 20%. La Cmáx para el componente de metformina se redujo en aproximadamente un 14% por los alimentos, mientras que el AUC no se vio afectado. El Tmax para el componente de metformina se retrasó 1 hora después de comer.
Glipizida
La absorción gastrointestinal de glipizida es uniforme, rápida y esencialmente completa. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren de 1 a 3 horas después de una dosis oral única. La glipizida no se acumula en el plasma con la administración oral repetida. La absorción y disposición total de una dosis oral no se vio afectada por los alimentos en voluntarios normales, pero la absorción se retrasó aproximadamente 40 minutos.
clorhidrato de metformina
La biodisponibilidad absoluta de una tableta de clorhidrato de metformina de 500 mg administrada en condiciones de ayuno es aproximadamente del 50% al 60%. Los estudios con dosis orales de tabletas de metforminta de 500 mg y 1500 mg y de 850 mg a 2550 mg indican que falta proporcionalidad de la dosis a dosis crecientes, lo que se debe a una absorción reducida en lugar de un cambio en la eliminación. Los alimentos reducen el alcance y retrasan ligeramente la absorción de metformina, como una concentración máxima un 40% más baja y un AUC un 25% más bajo en plasma y una extensión de 35 minutos del tiempo a la concentración plasmática máxima después de la administración de una sola tableta de 850 mg de metformina con alimentos en comparación con la misma tableta con ayuno administrado. La relevancia clínica de estas disminuciones es desconocida.
Distribución
Glipizida
La unión a proteínas fue examinada en suero por voluntarios que recibieron glipizida oral o intravenosa y alcanzaron del 98% al 99% 1 hora después de cada vía de administración. El volumen aparente de distribución de glipizida después de la administración intravenosa fue de 11 litros, lo que indica una ubicación dentro del compartimento del fluido extracelular. En ratones, ni la glipizida o los metabolitos autorradiográficos fueron detectables en el cerebro o la médula espinal de hombres o mujeres, ni en los fetos de mujeres embarazadas. Sin embargo, otro estudio encontró cantidades muy pequeñas de radiactividad en los fetos de ratas a los que se administró el medicamento.
clorhidrato de metformina
El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de dosis únicas orales de fraude de 850 mg con un promedio de 654 ± 358 L. La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas. La metformina se divide en eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A dosis clínicas convencionales y regímenes de dosificación de metformina, las concentraciones plasmáticas de metformina en estado estacionario se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas y generalmente son <1 μg / ml. Durante los estudios clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina no excedieron los 5 μg / ml incluso a dosis máximas.
Metabolismo y eliminación
Glipizida
El metabolismo de la glipizida es extenso y ocurre principalmente en el hígado. Los metabolitos primarios son productos de hidroxilación inactivos y conjugados polares y se excretan principalmente en la orina. Se encuentra menos del 10% de glipizida sin cambios en la orina. La vida media de eliminación es de 2 a 4 horas en sujetos normales, independientemente de si se administran por vía intravenosa u oral. Los patrones metabólicos y de excreción son similares a las 2 vías de administración, lo que indica que el metabolismo de primer paso no es significativo.
clorhidrato de metformina
Los estudios de dosis única intravenosa en sujetos normales muestran que la metformina 4 se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) o excreción biliar. El aclaramiento renal (ver Tabla 1) es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, y la vida media de la secreción plasmática es de aproximadamente 6,2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que indica que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de la distribución.
poblaciones especiales
Pacientes con diabetes tipo 2
Con función renal normal, no hay diferencias entre la farmacocinética de dosis única o múltiple de metformina entre pacientes con diabetes tipo 2 y sujetos normales (ver Tabla 1), todavía hay una acumulación de metformina en ambos grupos en dosis clínicas convencionales.
Insuficiencia hepática
El metabolismo y la excreción de glipizida pueden ralentizarse en pacientes con insuficiencia hepática (ver PRECAUCIONES). No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática para metformina.
Insuficiencia renal
El metabolismo y la excreción de glipizida pueden ralentizarse en pacientes con insuficiencia renal (ver PRECAUCIONES).
En pacientes con función renal reducida (basada en el aclaramiento de creatinina), la vida media plasmática y sanguínea de metformina se prolonga y el aclaramiento renal se reduce en proporción a la disminución del aclaramiento de creatinina (ver Tabla 1; ver también ADVERTENCIAS).
Geriatría
No hay información sobre la farmacocinética de glipizida en ancianos.
Los datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados con metformina en sujetos mayores sanos sugieren que se reduce el aclaramiento plasmático total, se extiende la vida media y se aumenta la Cmáx en comparación con los niños sanos. Estos datos muestran que el cambio en la farmacocinética de metformina con el aumento de la edad se debe principalmente a un cambio en la función renal (ver Tabla 1). El tratamiento con metformina no debe iniciarse en pacientes ≥ 80 años a menos que la medición del aclaramiento de creatinina muestre que la función renal no se reduce.
Tabla 1: Seleccione la media (± DE) de los parámetros farmacocinéticos de metformina después de dosis orales únicas o múltiples de metformina
Grupos de sujetos: dosis de metformina a(Número de sujetos) | Cmaxb (μg / ml) | Tmax c(horas) | Espacio libre renal (Ml / min) |
adultos sanos, no diabéticos: | |||
500 mg SDd (24) | 1.03 (± 0.33) | 2,75 (± 0,81) | 600 (± 132) |
850 mg SD (74)e | 1,60 (± 0,38) | 2,64 (± 0,82) | 552 (± 139) |
850 mg t.ich.d. para 19 latasf (9) | 2.01 (± 0.42) | 1,79 (± 0,94) | 642 (± 173) |
Adultos con diabetes tipo 2: | |||
850 mg SD (23) | 1,48 (± 0,5) | 3.32 (± 1.08) | 491 (± 138) |
850 mg t.ich.d. para 19 latasf (9) | 1.90 (± 0.62) | 2.01 (± 1.22) | 550 (± 160) |
Ancianos, adultos diabéticos sanos: | |||
850 mg SD (12) | 2,45 (± 0,70) | 2,71 (± 1,05) | 412 (± 98) |
Adultos con función renal: 850 mg SD | |||
Más suave (CRCLh 61-90 ml / min) (5) | 1,86 (± 0,52) | 3.20 (± 0.45) | 384 (± 122) |
Moderado (CRCL 31-60 ml / min) (4) | 4.12 (± 1.83) | 3.75 (± 0.50) | 108 (± 57) |
Más pesado (CRCL 10-30 ml / min) (6) | 3.93 (± 0.92) | 4.01 (± 1.10) | 130 (± 90) |
a todas las dosis de ayuno administradas, excepto las primeras 18 dosis de los estudios de dosis múltiples b concentración plasmática máxima c Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima d SD = dosis única e > Resultados combinados (media promedio) de 5 estudios: edad promedio 32 años (rango 23-59 años) f estudio cinético después de la dosis 19, administrado en ayunas G sujetos mayores, edad promedio 71 años (rango 65-81 años) hCLCR = Espacio libre de creatinina normalizado en una superficie corporal de 1,73 m² |
Pediatría
No hay datos disponibles de estudios farmacocinéticos en sujetos pediátricos para glipizida.
Después de la administración de una sola tableta oral de GLUCOPHAGE 500 mg con alimentos, la Cmax y el AUC de metformina media <5% diferían entre los diabéticos pediátricos tipo 2 (12-16 años) y los adultos sanos dependientes del sexo y el peso (20-45 años), todos con función renal normal.
Género
No hay información sobre los efectos del sexo sobre la farmacocinética de glipizida.
Los parámetros farmacocinéticos de metformina no diferían significativamente en sujetos con o sin diabetes tipo 2 si se analizaban por género (hombres = 19, mujeres = 16). Del mismo modo, los efectos antihiperglucémicos de la metformina en ensayos clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2 fueron comparables en hombres y mujeres.
Raza
No hay información sobre las diferencias raciales en la farmacocinética de glipizida.
No se han realizado estudios sobre parámetros farmacocinéticos de metformina por raza. En estudios clínicos controlados con metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico fue comparable en blanco (n = 249), negro (n = 51) e hispano (n = 24).
Estudios clínicos
Pacientes con control glucémico inadecuado sobre nutrición y ejercicio solo
En 24 semanas, doble ciego, activamente controlado, pacientes multicéntricos de ensayos clínicos internacionales con diabetes tipo 2, cuya hiperglucemia no se controló adecuadamente con la dieta y el ejercicio solos (Hemoglobina A1c [HbA1c] > 7.5% y ≤ 12%, y glucosa plasmática en ayunas [FPG] <300 mg / dL) fueron aleatorizados, para terapia inicial con glipizida 5 mg, metformina 500 mg, Glipizida y metformina Hcl (Glipicida y metformina) para obtener 2.5 mg / 250 mg o glipizida y metformina Hcl (Glipicida y metformina) 2.5 mg / 500 mg. Después de 2 semanas, la dosis se incrementó gradualmente (hasta la visita de 12 semanas) a un máximo de 4 tabletas diarias en dosis divididas para lograr un promedio diario de glucosa (ODM) de 130 mg / dL. - El estudio después de 24 semanas se resume en la Tabla 2.
Tabla 2: Estudio activo controlado con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) en pacientes con control glucémico inadecuado sobre nutrición y ejercicio Solo: resumen de los datos del estudio después de 24 semanas
Glipizida 5 mg comprimidos | Metformina 500 mg comprimidos | Glipizida y Metformina Hcl 2.5 mg / 250 mg comprimidos | Glipizida y Metformina Hcl 2.5 mg / 500 mg comprimidos | |
Dosis media final | 16,7 mg | 1749 mg | 7,9 mg / 791 mg | 7,4 mg / 1477 mg |
Hemoglobina A1c (%) | N = 168 | N = 171 | N = 166 | N = 163 |
Punto de referencia | 9.17 | 9.15 | 9.06 | 9.10 |
Fin de fondos | 7.36 | 7.67 | 6.93 | 6.95 |
El cambio medio ajustado desde el inicio | -1,77 | -1,46 | -2,15 | -2,14 |
Diferencia en glipicidas | -0.38a | -0,37a | ||
Diferencia en metformina | -0,70a | -0,69a | ||
% Pacientes con HbA1c final <7% | 43,5% | 35,1% | 59,6% | 57,1% |
Fasting glucosa plasmática (mg / dL) | N = 169 | N = 176 | N = 170 | N = 169 |
Punto de referencia | 210,7 | 207,4 | 206,8 | 203,1 |
Media final | 162,1 | 163,8 | 152,1 | 148,7 |
El cambio medio ajustado desde el inicio | -46,2 | -42,9 | -54,2 | -56,5 |
Diferencia en glipicidas | -8.0 | -10,4 | ||
Diferencia en metformina | -11,3 | -13,6 | ||
a p <0.001 |
Después de 24 semanas, el tratamiento con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) 2.5 mg / 250 mg y 2.5 mg / 500 mg resultó en una reducción significativamente mayor en HbA1c en comparación con la terapia con glipizida y metformina. La terapia con 2.5 mg / 250 mg de glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) también condujo a reducciones significativas en el FPG en comparación con la terapia con metformina.
Los aumentos por encima de los niveles de azúcar e insulina en ayunas se determinaron al comienzo del estudio y las últimas visitas de estudio midiendo la glucosa e insulina en plasma durante 3 horas después de una comida líquida mixta estándar. El tratamiento con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) redujo significativamente el AUC de glucosa posprandial de 3 horas en comparación con el valor basal que las terapias con glipizida y metformina. En comparación con la línea de base, el glipizida y la metformina Hcl (glipizida y metformina) mejoraron la respuesta de insulina posprandial, pero no afectaron significativamente el nivel de insulina en ayunas.
No hubo diferencias clínicamente significativas en los cambios desde el inicio para todos los parámetros lipídicos entre la terapia con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) y la terapia con metformina o la terapia con glipizida. Los cambios medios ajustados en comparación con el valor inicial del peso corporal fueron: glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) 2.5 mg / 250 mg, -0.4 kg; Glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) 2.5 mg / 500 mg, -0.5 kg; Glipizida, -0. La pérdida de peso fue mayor con metformina que con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina).
Pacientes con control glucémico inadecuado de la monoterapia con sulfonilurea
En 18 semanas, doble ciego, ensayo clínico de UR. controlado activamente, Un total de 247 pacientes con diabetes tipo 2 no están adecuadamente controlados (HbA1c ≥ 7.5% y ≤ 12% y FPG <300 mg / dL) durante el tratamiento con al menos la mitad de la dosis máxima marcada de una sulfonilurea (P.ej. Se aleatorizaron 10 mg de gliburida, 20 mg de glipizida, para obtener glipizida (dosis fija, 30 mg) de metformina (500 mg) o glipizida y metformina Hcl (glipicida y metformina).. Las dosis de metformina y glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) se titularon (hasta la visita de 8 semanas) a un máximo de 4 tabletas al día para alcanzar los ODM ≤ 130 mg / dL. Los datos de prueba después de 18 semanas se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3: Glipicida y metformina Hcl (glipicida y metformina) en pacientes con control glucémico inadecuado de sulfonilurea solo: resumen de los datos de la prueba después de 18 semanas
Glipizida 5 mg comprimidos | Metformina 500 mg comprimidos | Glipizida y Metformina Hcl 5 mg / 500 mg comprimidos | |
Dosis media final | 30,0 mg | 0 mg | 17,5 mg / 1747 mg |
Hemoglobina A1c (%) | N = 79 | N = 71 | N = 80 |
Punto de referencia | 8.87 | 8.61 | 8.66 |
Promedio final ajustado | 8.45 | 8.36 | 7.39 |
Diferencia en glipicidas | -1.06a | ||
Diferencia en metformina | -0,98a | ||
% Pacientes con HbA1c final <7% | 8.9% | 9.9% | 36,3% |
glucosa plasmática sobria (mg / dL) | N = 82 | N = 75 | N = 81 |
Punto de referencia | 203,6 | 191,3 | 194,3 |
El cambio medio ajustado desde el inicio | 7.0 | 6.7 | -30,4 |
Diferencia en glipicidas | -37,4 | ||
Diferencia en metformina | -37,2 | ||
a p <0.001 |
Después de 18 semanas, el tratamiento con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) a dosis de hasta 20 mg / 2000 mg por día resultó en una HbA1c final media significativamente menor y una reducción media significativamente mayor en FPG en comparación con la terapia con glipizida y metformina. El tratamiento con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) redujo significativamente el AUC de glucosa posprandial de 3 horas en comparación con el valor basal que las terapias con glipizida y metformina. Glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) no afectaron significativamente los niveles de insulina en ayunas.
No hubo diferencias clínicamente significativas en los cambios desde el inicio para todos los parámetros lipídicos entre la terapia con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) y la terapia con metformina o la terapia con glipizida. Los cambios medios ajustados en comparación con el valor inicial del peso corporal fueron: glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina) 5 mg / 500 mg, -0.3 kg; Glipizida, -0.4 kg; y metformina, -2.7 kg. La pérdida de peso fue mayor con metformina que con glipizida y metformina Hcl (glipizida y metformina).