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Amlodipina, Benazepril

Hipertensión

Las cápsulas de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril están indicadas para el tratamiento de la hipertensión en pacientes no controlados adecuadamente en monoterapia con cualquiera de los dos agentes.

Amlodipino es un tratamiento eficaz de la hipertensión en dosis una vez al día de 2,5 mg a 10 mg, mientras que benazepril es eficaz en dosis de 10 mg a 80 mg. En los ensayos clínicos de la terapia de combinación amlodipino/benazepril con dosis de amlodipino de 2,5 mg a 10 mg y dosis de benazepril de 10 mg a 40 mg, los efectos antihipertensivos aumentaron al aumentar la dosis de amlodipino en todos los grupos de pacientes, y los efectos aumentaron al aumentar la dosis de benazepril en grupos no negros.

El efecto antihipertensivo de las cápsulas de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril se logra en gran medida en 2 semanas.

Por lo general, es apropiado comenzar el tratamiento con besilato de amlodipino y cápsulas de hidrocloruro de benazepril solo después de que un paciente haya (a) no logrado el efecto antihipertensivo deseado con una u otra monoterapia, o (b) demostrado incapacidad para lograr un efecto antihipertensivo adecuado con la terapia con amlodipino sin desarrollar edema.

Insuficiencia Renal

Los regímenes de tratamiento con cápsulas de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril no necesitan tener en cuenta la función renal siempre que el aclaramiento de creatinina del paciente sea >30 ml/min/1,73 m² (creatinina sérica aproximadamente ≤3 mg/dL o 265 μmol/L). No se recomiendan las cápsulas de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril en pacientes con insuficiencia renal más grave.

Deterioro hepático y pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada de amlodipino, como monoterapia o como componente de la terapia de combinación, es de 2.5 mg.

Terapia complementaria

Un paciente cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino (u otra dihidropiridina) solo o con benazepril (u otro inhibidor de la ECA) solo puede cambiarse a un tratamiento de combinación con cápsulas de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril.

En pacientes cuya presión arterial se controla adecuadamente con amlodipino pero que experimentan edema inaceptable, la terapia de combinación puede lograr un control de la presión arterial similar (o mejor) con menos edema.

Terapia de reemplazo

Las cápsulas de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril pueden sustituirse por los componentes titulados.

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ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES" Apartado

PRECAUCIONES

Reacciones anafilactoides y posiblemente relacionadas

Presumiblemente debido a que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina afectan el metabolismo de los eicosanoides y polipéptidos, incluida la bradicinina endógena, los pacientes que reciben inhibidores de la ECA (incluido el besilato de amlodipina y el hidrocloruro de benazepril) pueden estar sujetos a una variedad de reacciones adversas, algunas de ellas graves. Estas reacciones generalmente ocurren después de una de las primeras dosis del inhibidor de la ECA, pero a veces no aparecen hasta después de meses de terapia. Los pacientes negros que reciben inhibidores de la ECA tienen una mayor incidencia de angioedema en comparación con los no negros.

Angioedema De Cabeza Y Cuello

Se ha notificado angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. En U.S. En los ensayos clínicos, se observaron síntomas consistentes con angioedema en ninguno de los sujetos que recibieron placebo y en aproximadamente 0.5% de los sujetos que recibieron benazepril. El angioedema asociado con edema laríngeo puede ser fatal. Si se produce estridor laríngeo o angioedema de la cara, la lengua o la glotis, suspenda el tratamiento con besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril y trate inmediatamente. Cuando la afectación de la lengua, glotis o laringe parece probable que cause obstrucción de las vías respiratorias, la terapia adecuada, e.g., administrar la inyección subcutánea de epinefrina 1:1000 (0.3-0.5 mL), rápidamente

Angioedema Intestinal

Se ha notificado angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos), en algunos casos no hubo antecedentes previos de angioedema facial y los niveles de esterasa C-1 fueron normales. El angioedema se diagnosticó mediante procedimientos que incluyen tomografía computarizada abdominal o ultrasonido, o en la cirugía, y los síntomas se resolvieron después de detener el inhibidor de la ECA. El angioedema intestinal debe incluirse en el diagnóstico diferencial de pacientes con inhibidores de la ECA que presentan dolor abdominal.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización

Dos pacientes sometidos a tratamiento desensibilizante con veneno de himenópteros mientras recibían inhibidores de la ECA sufrieron reacciones anafilactoides potencialmente mortales. En los mismos pacientes, estas reacciones se evitaron cuando los inhibidores de la ECA fueron retenidos temporalmente, pero reaparecieron después de una reexposición inadvertida.

Reacciones anafilactoides durante la exposición a la membrana

Se han notificado reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo y tratados concomitantemente con un inhibidor de la ECA. También se han notificado reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad con absorción de sulfato de dextrano.

Aumento de la angina y / o infarto de miocardio

En raras ocasiones, los pacientes, especialmente aquellos con enfermedad arterial coronaria obstructiva grave, han desarrollado una mayor frecuencia documentada, duración o gravedad de la angina de pecho o infarto agudo de miocardio al iniciar la terapia de bloqueador de canales de calcio o en el momento del aumento de la dosis. El mecanismo de este efecto no ha sido dilucidado.

Hipotensión

El besilato de amlodipino y el hidrocloruro de benazepril pueden causar hipotensión sintomática. La hipotensión sintomática es más probable que ocurra en pacientes que han estado agotados en volumen o sal como resultado de una terapia diurética prolongada, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos.

En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, con o sin insuficiencia renal asociada, el tratamiento con inhibidores de la ECA puede causar hipotensión excesiva, que puede estar asociada con oliguria, azotemia y (raramente) con insuficiencia renal aguda y muerte. En tales pacientes, comience el tratamiento con besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril bajo estrecha supervisión médica, siga de cerca durante las primeras 2 semanas de tratamiento y siempre que aumente la dosis del componente de benazepril o se agregue un diurético o aumente su dosis.

La hipotensión sintomática también es posible en pacientes con estenosis aórtica grave.

Si se produce hipotensión, coloque al paciente en posición supina y, si es necesario, trate con infusión intravenosa de solución salina fisiológica. El tratamiento con besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril generalmente puede continuarse después de la restauración de la presión arterial y el volumen.

Morbilidad fetal/neonatal y mortalidad

El besilato de amlodipino y el hidrocloruro de benazepril pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.

Los medicamentos que actúan sobre el sistema de angiotensina renina pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se usan en el embarazo. En varias docenas de casos publicados, el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se asoció con lesión fetal y neonatal, incluida hipotensión, hipoplasia neonatal del cráneo, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible y muerte.

Fallo hepático

En raras ocasiones, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante y, a veces, a la muerte. El mecanismo de este síndrome no se entiende. Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA que desarrollan ictericia o elevaciones marcadas de las enzimas hepáticas deben suspender el inhibidor de la ECA y recibir un seguimiento médico adecuado.

En pacientes con disfunción hepática debida a cirrosis, los niveles de benazeprilato son esencialmente inalterados.

Sin embargo, dado que la amlodipina es ampliamente metabolizada por el hígado y la vida media de eliminación plasmática (t_1/2) es de 56 horas en pacientes con función hepática, titular besilato de amlodipino e hidrocloruro de benazepril lentamente en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Función renal deteriorada

Amlodipine besylate and benazepril hydrochloride no debe utilizarse en pacientes con enfermedad renal grave (Liquidación creatinina < 30 ml/min), (DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN)

En pacientes con insuficiencia cardíaca grave, cuya función renal puede depender de la actividad del sistema reninangiotensina-aldosterona, el tratamiento con benazepril puede estar asociado con oliguria o azotemia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda y / o muerte.

En un pequeño estudio de pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, el tratamiento con benazepril se asoció con aumentos en el nitrógeno ureico en sangre y creatinina sérica, estos aumentos fueron reversibles al interrumpir el tratamiento con benazepril, la terapia concomitante con diuréticos o ambos. Cuando tales pacientes son tratados con besilato de amlodipino e hidrocloruro de benazepril, controle la función renal durante las primeras semanas de tratamiento.

Algunos pacientes hipertensos tratados con benazepril sin enfermedad vascular renal preexistente aparente han desarrollado aumentos en nitrógeno ureico en sangre y creatinina sérica, generalmente menores y transitorios, especialmente cuando benazepril se ha administrado concomitantemente con un diurético. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de besilato de amlodipino e hidrocloruro de benazepril.

La función renal debe controlarse periódicamente en pacientes que reciben benazepril.

Hiperpotasemia

En U.S. Ensayos controlados por placebo de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril, hiperpotasemia (potasio sérico al menos 0.5 mEq/L mayor que el límite superior de la normalidad) no presente al inicio ocurrió en aproximadamente 1.5% de los pacientes hipertensos que reciben besilato de amlodipino e hidrocloruro de benazepril. Los aumentos en el potasio sérico fueron generalmente reversibles. Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, diabetes mellitus y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y / o sustitutos de la sal que contienen potasio. El potasio sérico debe controlarse periódicamente en pacientes que reciben benazepril

Tos

Presumiblemente debido a la inhibición de la degradación de la bradiquinina endógena, se ha informado tos persistente no productiva con todos los inhibidores de la ECA, generalmente resolviéndose después de la interrupción del tratamiento. Considere la tos inducida por inhibidores de la ECA en el diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/Anestesia

En pacientes sometidos a cirugía o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, benazepril bloqueará la formación de angiotensina II que de otro modo podría ocurrir secundaria a la liberación compensatoria de renina. La hipotensión que ocurre como resultado de este mecanismo se puede corregir mediante la expansión del volumen.

Información de asesoramiento del paciente

Embarazo

Indique a las pacientes femeninas en edad fértil que el uso de medicamentos como benazepril que actúan sobre el sistema renina-angiotensina puede causar problemas graves en el feto y el bebé, incluyendo: presión arterial baja, desarrollo deficiente de los huesos del cráneo, insuficiencia renal y muerte. Discuta otras opciones de tratamiento con pacientes mujeres que planean quedar embarazadas. Informe a las mujeres que usan amlodipino besilato y benazepril hidrocloruro que quedan embarazadas que notifiquen a sus médicos lo antes posible.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad y mutagenicidad con esta combinación. Sin embargo, estos estudios se han realizado con amlodipino y benazepril solo (ver más abajo). No se produjeron efectos adversos sobre la fertilidad cuando la combinación de benazepril:amlodipino se administró por vía oral a ratas de ambos sexos a dosis de hasta 15:7,5 mg (benazepril:amlodipino)/kg/día, antes del apareamiento y durante toda la gestación.

Benazepril

No se encontraron pruebas de carcinogenicidad cuando se administró benazepril a ratas y ratones durante un máximo de dos años a dosis de hasta 150 mg/kg/día. Cuando se compara sobre la base del área de superficie corporal, esta dosis es 18 y 9 veces (ratas y ratones, respectivamente) la dosis humana máxima recomendada (los cálculos suponen un peso del paciente de 60 kg). No se detectó actividad mutagénica en la prueba de Ames en bacterias, en un Inicio prueba de mutaciones hacia adelante en células de mamíferos cultivadas, o en una prueba de anomalía del núcleo. A dosis de 50 mg/kg/día a 500 mg/kg/día (6-60 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre una base de superficie corporal), benazepril no tuvo ningún efecto adverso sobre el rendimiento reproductivo de ratas macho y hembra.

Amlodipina

Ratas y ratones tratados con maleato de amlodipino en la dieta durante un máximo de dos años, a concentraciones calculadas para proporcionar niveles de dosificación diarios de 0.Síntomas.25 mg y 2.5 mg de amlodipino/kg/día, no mostraron evidencia de un efecto cancerígeno del fármaco. Para el ratón, la dosis más alta fue, en función del área de superficie corporal, similar a la dosis máxima recomendada para humanos [MRHD] de 10 mg de amlodipino/día. Para la rata, la dosis más alta fue, sobre una base de superficie corporal, aproximadamente dos veces y media la MRHD. (Cálculos basados en un paciente de 60 kg.) Los estudios de mutagenicidad realizados con maleato de amlodipino no revelaron efectos relacionados con el fármaco a nivel genético o cromosómico. No hubo efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas por vía oral con maleato de amlodipino (hombres durante 64 días y mujeres durante 14 días antes del apareamiento) a dosis de hasta 10 mg de amlodipino/kg/día (aproximadamente 10 veces la MRHD de 10 mg/día en base a la superficie corporal)

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D

El uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se ha asociado con lesión fetal y neonatal, incluyendo hipotensión, hipoplasia neonatal del cráneo, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible y muerte. También se ha informado de oligohidramnios, presumiblemente como resultado de la disminución de la función renal fetal, oligohidramnios en este entorno se ha asociado con contracturas de extremidades fetales, deformación craneofacial y desarrollo pulmonar hipoplásico. También se han notificado prematuridad, retraso del crecimiento intrauterino y conducto arterioso patentado, aunque no está claro si estas ocurrencias se debieron a la exposición al inhibidor de la ECA

Además, el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo se ha asociado con un riesgo potencialmente mayor de defectos de nacimiento. En mujeres que planean quedar embarazadas, no se deben usar inhibidores de la ECA (incluido benazepril).

Haga que las mujeres en edad fértil sean conscientes del riesgo potencial y administren besilato de amlodipino e hidrocloruro de benazepril solo después de un asesoramiento cuidadoso y una consideración de los riesgos y beneficios individuales.

En raras ocasiones (probablemente con menos frecuencia de una vez en cada mil embarazos), no se encontrará una alternativa a los inhibidores de la ECA. En estos casos raros, informe a las madres de los peligros potenciales para sus fetos y realice exámenes de ultrasonido en serie para evaluar el entorno intraamniótico.

Si se observa oligohidramnios, suspenda el besilato de amlodipino y el hidrocloruro de benazepril a menos que se considere salvavidas para la madre. Las pruebas de esfuerzo de contracción (CST), una prueba sin esfuerzo (NST) o un perfil biofísico (BPP) pueden ser apropiadas, dependiendo de la semana de embarazo. Sin embargo, los pacientes y los médicos deben ser conscientes de que los oligohidramnios pueden no aparecer hasta después de que el feto haya sufrido una lesión irreversible.

Observe de cerca a los bebés con historias de es el útero exposición a inhibidores de la ECA para hipotensión, oliguria e hiperpotasemia. Si ocurre oliguria, dirija la atención hacia el apoyo de la presión arterial y la perfusión renal. Se puede requerir transfusión de intercambio o diálisis peritoneal como medio para revertir la hipotensión o sustituir la función renal desordenada. Benazepril, que cruza la placenta, teóricamente puede eliminarse de la circulación neonatal por estos medios, hay informes ocasionales de beneficio de estas maniobras, pero la experiencia es limitada.

Trabajo y entrega

No se ha estudiado el efecto del besilato de amlodipino y el hidrocloruro de benazepril en el trabajo de parto y el parto.

Madres lactantes

Las cantidades mínimas de benazepril inalterado y de benazeprilato se excretan en la leche materna de las mujeres lactantes tratadas con benazepril, de modo que un niño recién nacido que ingiere nada más que leche materna recibiría menos del 0,1% de las dosis maternas de benazepril y benazeprilato.

No se sabe si la amlodipina se excreta en la leche humana. La enfermería o el medicamento deben suspenderse.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y la eficacia del besilato de amlodipino y el hidrocloruro de benazepril en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Del total de pacientes que recibieron besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril en estudios clínicos estadounidenses de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril, más del 19% tenían 65 años o más, mientras que aproximadamente el 2% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la eficacia o la seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. La experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.

Benazepril y benazeprilato son sustancialmente excretados por el riñón. Debido a que los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener una disminución de la función renal, se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y puede ser útil para controlar la función renal.

Amlodipine se metaboliza extensivamente en el hígado. En los ancianos, el aclaramiento de amlodipino disminuye con aumentos resultantes en los niveles plasmáticos máximos, la semivida de eliminación y la curva de área bajo el plasmaconcentración. Por lo tanto, se puede requerir una dosis inicial más baja en pacientes mayores.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Sin embargo, la información sobre reacciones adversas de los ensayos clínicos proporciona una base para identificar los eventos adversos que parecen estar relacionados con el uso de drogas y para aproximar las tasas.

Se ha evaluado su seguridad en más de 2.991 pacientes con hipertensión, más de 500 de estos pacientes fueron tratados durante al menos 6 meses y más de 400 fueron tratados durante más de 1 año.

En un análisis combinado de 5 ensayos controlados con placebo en los que participaron dosis de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril hasta 5/20, los efectos adversos notificados fueron generalmente leves y transitorios, y no hubo relación entre los efectos adversos y la edad, el sexo, la raza o la duración del tratamiento. Se requirió la interrupción del tratamiento debido a los efectos secundarios en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con besilato de amlodipino e hidrocloruro de benazepril y en el 3% de los pacientes tratados con placebo.

Las razones más comunes para la interrupción del tratamiento con besilato de amlodipino e hidrocloruro de benazepril en estos estudios fueron tos y edema (incluido el angioedema).

El edema periférico asociado con el uso de amlodipino es dependiente de la dosis. Cuando se agrega benazepril a un régimen de amlodipino, la incidencia de edema se reduce sustancialmente.

No se debe esperar que la adición de benazepril a un régimen de amlodipino proporcione un efecto antihipertensivo adicional en afroamericanos. Sin embargo, todos los grupos de pacientes se benefician de la reducción del edema inducido por amlodipino.

Los efectos secundarios considerados posiblemente o probablemente relacionados con el fármaco del estudio que ocurrieron en estos ensayos en más del 1% de los pacientes tratados con besilato de amlodipino e hidrocloruro de benazepril se muestran en la tabla a continuación. La tos fue el único acontecimiento adverso con al menos posible relación con el tratamiento que fue más común en besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril (3,3%) que en placebo (0,2%).

INCIDENCIA PORCENTAJE EN LOS JUICIOS CONTROLADOS POR PLACEBO DE EE.

La incidencia de edema fue mayor en pacientes tratados con amlodipino en monoterapia (5.1%) que en pacientes tratados con besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril (2.1%) o placebo (2.2%).

Otros efectos secundarios considerados posiblemente o probablemente relacionados con el fármaco del estudio que ocurrieron en ensayos controlados por placebocontrol en Estados Unidos de pacientes tratados con besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril o en la experiencia posterior a la comercialización fueron los siguientes:

Cuerpo como un todo: Astenia y fatiga.

CNS: Insomnio, nerviosismo, ansiedad, temblor y disminución de la libido.

Dermatológico: Enrojecimiento, sofocos, erupción cutánea, nódulo cutáneo y dermatitis.

Digestivo: Boca seca, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia y esofagitis.

Hematológico: Neutropenia

Metabólico y Nutricional: Hipocalemia.

Musculoesquelético: Dolor de espalda, dolor musculoesquelético, calambres y calambres musculares.

Respiratorio: Faringitis.

Urogenital: Problemas sexuales como impotencia y poliuria.

Se han evaluado la seguridad de las monoterapias de benazepril y amlodipino en ensayos clínicos en más de 6.000 y 11.000 pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas observadas a las monoterapias en estos ensayos fueron similares a las observadas en ensayos de besilato de amlodipino e hidrocloruro de benazepril.

Experiencia de Postmarketing

Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

En la experiencia posterior a la comercialización con benazepril, ha habido informes raros de síndrome de Stevens-Johnson, pancreatitis, anemia hemolítica, pénfigo y trombocitopenia. Se han notificado aumentos de ictericia y enzimas hepáticas (principalmente consistentes con colestasis) lo suficientemente graves como para requerir hospitalización en asociación con el uso de amlodipino. Otras experiencias adversas potencialmente importantes atribuidas a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los canales de calcio incluyen: neumonitis eosinofílica (inhibidores de la ECA) y ginecomastia (CCB). Otros eventos reportados con poca frecuencia incluyeron dolor en el pecho, extrasístole ventricular, gota, neuritis, tinnitus, alopecia, infección del tracto respiratorio superior, palpitaciones y somnolencia

Solo se han notificado algunos casos de sobredosis humana con amlodipino. Un paciente estaba asintomático después de una ingestión de 250 mg, otro, que combinó 70 mg de amlodipino con una gran cantidad desconocida de una benzodiazepina, desarrolló shock refractario y murió.

No se han notificado sobredosis humanas con cualquier combinación de amlodipino y benazepril. En informes dispersos de sobredosis humanas con benazepril y otros inhibidores de la ECA, no hay informes de muerte.

Tratamiento

Para obtener información actualizada sobre el tratamiento de la sobredosis, un buen recurso es su Centro Regional de Control de Envenenamientos certificado. Los números de teléfono de los centros certificados de control de intoxicaciones están listados en la Referencia del Servicio de Médicos (PDR). Al manejar la sobredosis, considere las posibilidades de sobredosis de múltiples drogas, interacciones fármaco-fármaco y cinética de medicamentos inusuales en su paciente.

El efecto más probable de la sobredosis con besilato de amlodipino e hidrocloruro de benazepril es la vasodilatación, con la consiguiente hipotensión y taquicardia. La repleción simple del volumen de líquido central (posicionamiento Trendelenburg, infusión de cristaloides) puede ser una terapia suficiente, pero pueden requerirse agentes presores (norepinefrina o dosis altas de dopamina). Con el retorno abrupto del tono vascular periférico, las sobredosis de otros bloqueadores de los canales de calcio de dihidropiridina a veces han progresado a edema pulmonar, ylos pacientes deben ser monitoreados por esta complicación.

Los análisis de fluidos corporales para las concentraciones de amlodipino, benazepril o sus metabolitos no están ampliamente disponibles. En cualquier caso, dichos análisis no se sabe que son de valor en la terapia o el pronóstico.

No se dispone de datos que sugieran maniobras fisiológicas (por ejemplo, maniobras para cambiar el pH de la orina) que puedan acelerar la eliminación de amlodipino, benazepril o sus metabolitos. Benazeprilato es sólo ligeramente dializable, no se ha informado de intento de aclaramiento de amlodipino mediante hemodiálisis o hemo-perfusión, pero la alta unión a proteínas de amlodipino hace que sea poco probable que estas intervenciones sean de valor.

La angiotensina II podría presumiblemente servir como un antagonista-antídoto específico de benazepril, pero la angiotensina II es esencialmente no está disponible fuera de los laboratorios de investigación dispersos.

Benazepril

Las dosis únicas y múltiples de 10 mg o más de benazepril causan la inhibición de la actividad plasmática de la ECA en al menos 80%-90% durante al menos 24 horas después de la administración. Durante un máximo de 4 horas después de una dosis de 10 mg, las respuestas presoras a la angiotensina exógena I se inhibieron en un 60% -90%.

La administración de benazepril a pacientes con hipertensión leve a moderada produce una reducción de la presión arterial supina y de pie aproximadamente en la misma medida, sin taquicardia compensatoria. La hipotensión postural sintomática es infrecuente, aunque puede ocurrir en pacientes que están agotados en sal y/o volumen.

Los efectos antihipertensivos de benazepril no fueron apreciablemente diferentes en pacientes que recibieron dietas altas o bajas en sodio.

En voluntarios humanos normales, las dosis únicas de benazepril causaron un aumento en el flujo sanguíneo renal, pero no tuvieron efecto sobre la tasa de filtración glomerular.

Amlodipina

Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, la amlodipina produce vasodilatación, lo que reduce la presión sanguínea supina y de pie. Estas disminuciones en la presión arterial no van acompañadas de un cambio significativo en la frecuencia cardíaca o en los niveles de catecolamina en plasma con dosificación crónica. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como en pacientes de edad avanzada.

Al igual que con otros bloqueadores de los canales de calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardíaca en reposo y durante el ejercicio (o estimulación) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino generalmente han demostrado un pequeño aumento en el índice cardíaco sin influencia significativa en la dP/dt o en la presión o el volumen diastólico final del ventrículo izquierdo. En estudios hemodinámicos, amlodipino no se ha asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administra en el rango de dosis terapéuticas a animales y humanos intactos, incluso cuando se administra conjuntamente con betabloqueantes a humanos.

Amlodipino no cambia la función nodal sinoauricular (SA) ni la conducción auriculoventricular (AV) en animales o humanos intactos. En estudios clínicos en los que se administró amlodipino en combinación con bloqueadores beta a pacientes con hipertensión o angina de pecho, no se observaron efectos adversos sobre los parámetros electrocardiográficos.

La velocidad y el grado de absorción de benazepril y amlodipino a partir de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril no son significativamente diferentes, respectivamente, de la velocidad y el grado de absorción de benazepril y amlodipino a partir de formulaciones de comprimidos individuales. La absorción de los comprimidos individuales no está influenciada por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal, los efectos de los alimentos sobre la absorción del besilato de amlodipino y el hidrocloruro de benazepril no se han estudiado.

Después de la administración oral de besilato de amlodipino e hidrocloruro de benazepril, las concentraciones plasmáticas máximas de benazepril se alcanzan en 0.5-2 horas. La escisión del grupo éster (principalmente en el hígado) convierte benazepril a su metabolito activo, benazeprilato, que alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 1.5-4 horas. El grado de absorción de benazepril es de al menos 37%.

Las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino se alcanzan 6-12 horas después de la administración de besilato de amlodipino e hidrocloruro de benazepril, el grado de absorción es 64%-90%.

Los volúmenes aparentes de distribución de amlodipino y benazeprilato son de aproximadamente 21 L/kg y 0,7 L/kg, respectivamente. Aproximadamente el 93% de la amlodipina circulante está unida a proteínas plasmáticas, y la fracción unida de benazeprilato es ligeramente mayor. Sobre la base de Inicio En estudios realizados, el grado de unión a proteínas del benazeprilato no debe verse afectado por la edad, por la disfunción hepática o, en el rango de concentración terapéutica, por la concentración.

El benazeprilato tiene una actividad inhibidora de la ECA mucho mayor que el benazepril, y el metabolismo de benazepril a benazeprilato está casi completo. Solo las cantidades traza de una dosis administrada de benazepril se pueden recuperar sin cambios en la orina, aproximadamente el 20% de la dosis se excreta como benazeprilato, 8% como benazeprilato glucurónido y 4% como benazepril glucurónido.

La amlodipina se metaboliza extensivamente en el hígado, con el 10% del compuesto original y el 60% de los metabolitos excretados en la orina. En pacientes con disfunción hepática, la disminución del aclaramiento de amlodipino puede aumentar la curva de concentración de área bajo el plasma en un 40% -60%, y puede ser necesaria una reducción de la dosis (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN). En pacientes con insuficiencia renal, la farmacocinética de la amlodipina esencialmente no se ve afectada.

La semivida de eliminación efectiva de Benazeprilat es de 10-11 horas, mientras que la de amlodipino es de aproximadamente 2 días, por lo que los niveles en estado estacionario de los dos componentes se logran después de aproximadamente una semana de dosificación una vez al día. El aclaramiento de benazeprilato del plasma es principalmente renal, pero la excreción biliar representa el 11% - 12% de la eliminación de benazepril en sujetos normales. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min), los niveles máximos de benazeprilato y el tiempo hasta el estado estacionario pueden aumentar (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN). En pacientes con insuficiencia hepática, por otro lado, la farmacocinética de benazeprilato esencialmente no se ve afectada.

Aunque la farmacocinética de benazepril y benazeprilato no se ve afectada por la edad, el aclaramiento de amlodipino disminuye en los ancianos, con aumentos resultantes del 35% -70% en los niveles plasmáticos máximos, la semivida de eliminación y la curva de concentración de área bajo el plasma. Puede ser necesario ajustar la dosis.