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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 10.04.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
- Las cápsulas de lotrel (amlodipino / benazepril) están disponibles como sigue:
- 2.5 / 10 mg, 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/20 mg y 10/40 mg.
Almacenamiento y manejo
Lotrel está disponible en cápsulas que contienen amlodipino besilato equivalente a 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de amlodipino, con 10 mg, 20 mg o 40 mg de clorhidrato de benazepril que proporciona lo siguiente disponible combinaciones: 2.5 / 10 mg, 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/20 mg y 10/40 mg. Todas Se envasan 6 concentraciones en frascos de 100 cápsulas.
Las cápsulas están impresas con "Lotrel" y son apropiadas código.
Dosis | Color / código de la cápsula | Código NDC Botella de 100 |
2.5 / 10 mg | blanco con 2 bandas de oro / 2255 | NDC 0078-0404-05 |
5/10 mg | marrón claro con 2 bandas blancas / 2260 | NDC 0078-0405-05 |
5/20 mg | rosa con 2 bandas blancas / 2265 | NDC 0078-0406-05 |
5/40 mg | azul claro con 2 bandas blancas / 0384 | NDC 0078-0384-05 |
10/20 mg | púrpura (ametista) con 2 bandas blancas / 0364 | NDC 0078-0364-05 |
10/40 mg | azul oscuro con 2 bandas blancas / 0379 | NDC 0078-0379-05 |
Almacenamiento
Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° C – 30 ° C (59 ° F – 86 ° F). Proteger de humedad. Dispensar en contenedor apretado (USP).
Distribuido por: Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hannover, Nueva Jersey 07936. Revisado: julio de 2017
Hipertensión
Lotrel está indicado para el tratamiento de la hipertensión en pacientes no controlados adecuadamente en monoterapia con ninguno de los agentes.
Consideraciones generales
La dosis inicial recomendada de Lotrel es 1 cápsula de amlodipino 2.5 mg / benazepril 10 mg por vía oral una vez al día.
Por lo general, es apropiado comenzar la terapia con Lotrel solo después de que un paciente (a) no haya logrado el antihipertensivo deseado efecto con amlodipino o benazepril en monoterapia, o (b) incapacidad demostrada para lograr un efecto antihipertensivo adecuado con la terapia con amlodipino sin desarrollo de edema.
El efecto antihipertensivo de Lotrel se alcanza en gran medida dentro de 2 semanas. Si la presión arterial permanece incontrolada, la dosis puede ser titulado hasta amlodipino 10 mg / benazepril 40 mg una vez al día. La dosificación debería ser individualizado y ajustado de acuerdo con la respuesta clínica del paciente.
Amlodipino es un tratamiento efectivo de la hipertensión dosis una vez al día de 2.5 a 10 mg mientras que benazepril es eficaz en dosis de 10 a 80 mg. En ensayos clínicos de la terapia combinada de amlodipino / benazepril usando dosis de amlodipino de 2.5 a 10 mg y dosis de benazepril de 10 a 40 mg, el Los efectos antihipertensivos aumentaron con el aumento de la dosis de amlodipino en todos los pacientes grupos, y los efectos aumentaron con el aumento de la dosis de benazepril en grupos no negros.
Ajuste de dosis en deterioro renal
Deterioro renal
Lotrel no se recomienda en pacientes con creatinina aclaramiento (CrCl) menor o igual a 30 ml / min. Sin ajuste de dosis de Lotrel se requiere en pacientes con CrCl superior a 30 ml / min / 1.73m² (suero creatinina aproximadamente menor o igual a 3 mg / dL o 265 micromol / L).
Terapia de reemplazo
Lotrel puede ser sustituido por los componentes titulados.
No coadministre aliskiren con receptor de angiotensina bloqueadores (ARB), inhibidores de la ECA, incluido Lotrel en pacientes con diabetes.
Lotrel está contraindicado en pacientes con antecedentes de angioedema, con o sin tratamiento previo con inhibidores de la ECA, o pacientes que son hipersensibles al benazepril, a cualquier otro inhibidor de la ECA, al amlodipino o a cualquiera de los excipientes de Lotrel.
Lotrel está contraindicado en combinación con a inhibidor de la neprilisina (p. ej., sacubitril). No administre Lotrel dentro de 36 horas de cambio hacia o desde un inhibidor de neprilisina, p., sacubitril / valsartán (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Anaphylactoid And Possibly Related Reactions
Presumably because angiotensin-converting enzyme inhibitors affect the metabolism of eicosanoids and polypeptides, including endogenous bradykinin, patients receiving ACE inhibitors (including Lotrel) may be subject to a variety of adverse reactions, some of them serious. These reactions usually occur after one of the first few doses of the ACE inhibitor, but they sometimes do not appear until after months of therapy. Black patients receiving ACE inhibitors have a higher incidence of angioedema compared to nonblacks.
Patients receiving coadministration of ACE inhibitor and mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitor (e.g., temsirolimus, sirolimus, everolimus) therapy or a neprilysin inhibitor may be at increased risk for angioedema.
Head And Neck Angioedema
Angioedema of the face, extremities, lips, tongue, glottis, and larynx has been reported in patients treated with ACE inhibitors. In U.S. clinical trials, symptoms consistent with angioedema were seen in none of the subjects who received placebo and in about 0.5% of the subjects who received benazepril. Angioedema associated with laryngeal edema can be fatal. If laryngeal stridor or angioedema of the face, tongue, or glottis occurs, discontinue treatment with Lotrel and treat immediately. When involvement of the tongue, glottis, or larynx appears likely to cause airway obstruction, appropriate therapy, e.g., administer subcutaneous epinephrine injection 1:1000 (0.3 to 0.5 mL), promptly.
Intestinal Angioedema
Intestinal angioedema has been reported in patients treated with ACE inhibitors. These patients presented with abdominal pain (with or without nausea or vomiting); in some cases there was no prior history of facial angioedema and C-1 esterase levels were normal. The angioedema was diagnosed by procedures including abdominal CT scan or ultrasound, or at surgery, and symptoms resolved after stopping the ACE inhibitor. Intestinal angioedema should be included in the differential diagnosis of patients on ACE inhibitors presenting with abdominal pain.
Anaphylactoid Reactions During Desensitization
Two patients undergoing desensitizing treatment with hymenoptera (wasp sting) venom while receiving ACE inhibitors sustained life-threatening anaphylactoid reactions. In the same patients, these reactions were avoided when ACE inhibitors were temporarily withheld, but they reappeared upon inadvertent rechallenge.
Anaphylactoid Reactions During Membrane Exposure
Anaphylactoid reactions have been reported in patients dialyzed with high-flux membranes and treated concomitantly with an ACE inhibitor. Anaphylactoid reactions have also been reported in patients undergoing low-density lipoprotein apheresis with dextran sulfate absorption.
Increased Angina And/Or Myocardial Infarction
Worsening angina and acute myocardial infarction can develop after starting or increasing the dose of amlodipine, particularly in patients with severe obstructive coronary artery disease.
Patients With Aortic And Mitral Valve Stenosis, Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy
As with all other vasodilators, special caution is required when using amlodipine in patients suffering from aortic or mitral stenosis, or obstructive hypertrophic cardiomyopathy.
Hypotension
Lotrel can cause symptomatic hypotension. Symptomatic hypotension is most likely to occur in patients who have been volume or salt depleted as a result of diuretic therapy, dietary salt restriction, dialysis, diarrhea, or vomiting. Volume and/or salt depletion should be corrected before starting therapy with benazepril. If hypotension occurs, the patient should be placed in the supine position and if necessary given physiological saline intravenously. Treatment with benazepril can be continued once blood pressure and volume have returned to normal.
In patients with congestive heart failure, with or without associated renal insufficiency, ACE inhibitor therapy may cause excessive hypotension, which may be associated with oliguria, azotemia, and (rarely) with acute renal failure and death. In such patients, start Lotrel therapy under close medical supervision; follow closely for the first 2 weeks of treatment and whenever the dose of the benazepril component is increased or a diuretic is added or its dose increased.
Symptomatic hypotension is also possible in patients with severe aortic stenosis.
Fetal Toxicity
Pregnancy Category D
Use of drugs that act on the RAS during the second and third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function and increases fetal and neonatal morbidity and death. Resulting oligohydramnios can be associated with fetal lung hypoplasia and skeletal deformations. Potential neonatal adverse effects include skull hypoplasia, anuria, hypotension, renal failure, and death. When pregnancy is detected, discontinue Lotrel as soon as possible.
Hepatitis And Hepatic Failure
There have been rare reports of predominantly cholestatic hepatitis and isolated cases of acute liver failure, some of them fatal, in patients on ACE inhibitors. The mechanism is not understood. Patients receiving ACE inhibitors who develop jaundice or marked elevation of hepatic enzymes should discontinue the ACE inhibitor and be kept under medical surveillance.
Impaired Renal Function
Monitor renal function periodically in patients treated with Lotrel. Changes in renal function, including acute renal failure, can be caused by drugs that affect the RAS. Patients whose renal function may depend in part on the activity of the RAS (e.g., patients with renal artery stenosis, severe heart failure, post-myocardial infarction or volume depletion) or who are on NSAIDS or ARBs may be at particular risk of developing acute renal failure on Lotrel. Consider withholding or discontinuing therapy in patients who develop a clinically significant decrease in renal function on Lotrel.
Hyperkalemia
Monitor serum potassium periodically in patients receiving Lotrel. Drugs that affect the RAS can cause hyperkalemia. Risk factors for the development of hyperkalemia include renal insufficiency, diabetes mellitus, and the concomitant use of potassium-sparing diuretics, potassium supplements, and/or potassium-containing salt substitutes. In U.S. placebocontrolled trials of Lotrel, hyperkalemia [serum potassium at least 0.5 mEq/L greater than the upper limit of normal (ULN)] not present at baseline occurred in approximately 1.5% of hypertensive patients receiving Lotrel. Increases in serum potassium were generally reversible.
Cough
Presumably due to the inhibition of the degradation of endogenous bradykinin, persistent nonproductive cough has been reported with all ACE inhibitors, generally resolving after discontinuation of therapy. Consider ACE inhibitor-induced cough in the differential diagnosis of cough.
Surgery/Anesthesia
In patients undergoing surgery or during anesthesia with agents that produce hypotension, benazepril will block the angiotensin II formation that could otherwise occur secondary to compensatory renin release. Hypotension that occurs as a result of this mechanism can be corrected by volume expansion.
Patient Counseling Information
Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (PATIENT INFORMATION). Female patients of childbearing age should be told about the consequences of exposure to Lotrel during pregnancy. Discuss treatment options with women planning to become pregnant. Patients should be asked to report pregnancies to their physicians as soon as possible.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Carcinogenicity and mutagenicity studies have not been conducted with this combination. However, these studies have been conducted with amlodipine and benazepril alone (see below). No adverse effects on fertility occurred when the benazepril:amlodipine combination was given orally to rats of either sex at doses up to 15:7.5 mg (benazepril:amlodipine)/kg/day, prior to mating and throughout gestation.
Benazepril
No evidence of carcinogenicity was found when benazepril was administered to rats and mice for up to 2 years at doses of up to 150 mg/kg/day. When compared on the basis of body surface area, this dose is 18 and 9 times (rats and mice, respectively) the maximum recommended human dose (MRHD) (calculations assume a patient weight of 60 kg). No mutagenic activity was detected in the Ames test in bacteria, in an in vitro test for forward mutations in cultured mammalian cells, or in a nucleus anomaly test. At doses of 50 to 500 mg/kg/day (6 to 60 times the MRHD on a body surface area basis), benazepril had no adverse effect on the reproductive performance of male and female rats.
Amlodipine
Rats and mice treated with amlodipine maleate in the diet for up to 2 years, at concentrations calculated to provide daily dosage levels of 0.5, 1.25, and 2.5 mg amlodipine/kg/day, showed no evidence of a carcinogenic effect of the drug. For the mouse, the highest dose was, on a body surface area basis, similar to the MRHD of 10 mg amlodipine/day. For the rat, the highest dose was, on a body surface area basis, about two and a half times the MRHD. (Calculations based on a 60 kg patient.) Mutagenicity studies conducted with amlodipine maleate revealed no drug-related effects at either the gene or chromosome level. There was no effect on the fertility of rats treated orally with amlodipine maleate (males for 64 days and females for 14 days prior to mating) at doses of up to 10 mg amlodipine/kg/day (about 10 times the MRHD of 10 mg/day on a body surface area basis).
Use In Specific Populations
Pregnancy
Pregnancy Category D
Use of drugs that act on the RAS during the second and third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function and increases fetal and neonatal morbidity and death. Resulting oligohydramnios can be associated with fetal lung hypoplasia and skeletal deformations. Potential neonatal adverse effects include skull hypoplasia, anuria, hypotension, renal failure, and death. When pregnancy is detected, discontinue Lotrel as soon as possible. These adverse outcomes are usually associated with use of these drugs in the second and third trimester of pregnancy. Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the RAS from other antihypertensive agents. Appropriate management of maternal hypertension during pregnancy is important to optimize outcomes for both mother and fetus.
In the unusual case that there is no appropriate alternative to therapy with drugs affecting the RAS for a particular patient, apprise the mother of the potential risk to the fetus. Perform serial ultrasound examinations to assess the intra-amniotic environment. If oligohydramnios is observed, discontinue Lotrel, unless it is considered lifesaving for the mother. Fetal testing may be appropriate, based on the week of pregnancy. Patients and physicians should be aware, however, that oligohydramnios may not appear until after the fetus has sustained irreversible injury. Closely observe infants with histories of in utero exposure to Lotrel for hypotension, oliguria, and hyperkalemia.
Labor And Delivery
The effect of Lotrel on labor and delivery has not been studied.
Nursing Mothers
Minimal amounts of unchanged benazepril and of benazeprilat are excreted into the breast milk of lactating women treated with benazepril, so that a newborn child ingesting nothing but breast milk would receive less than 0.1% of the maternal doses of benazepril and benazeprilat.
It is not known whether amlodipine is excreted in human milk. Nursing or drug should be discontinued.
Pediatric Use
Neonates With A History Of In Utero Exposure To Lotrel
If oliguria or hypotension occurs, direct attention toward support of blood pressure and renal perfusion. Exchange transfusions or dialysis may be required as a means of reversing hypotension and/or substituting for disordered renal function. Benazepril, which crosses the placenta, can theoretically be removed from the neonatal circulation by these means; there are occasional reports of benefit from these maneuvers, but experience is limited.
Geriatric Use
In geriatric patients, exposure to amlodipine is increased, thus consider lower initial doses of Lotrel.
Of the total number of patients who received Lotrel in U.S. clinical studies of Lotrel, over 19% were 65 years or older while about 2% were 75 years or older. Overall differences in effectiveness or safety were not observed between these patients and younger patients. Clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.
Hepatic Impairment
Exposure to amlodipine is increased in patients with hepatic insufficiency, thus consider using lower doses of Lotrel.
Renal Impairment
In patients with severe renal impairment systemic exposure to benazepril is increased. The recommended dose of benazepril in this subgroup is 5 mg which is not an available strength with Lotrel. Lotrel is not recommended in patients with severe renal impairment. No dose adjustment of Lotrel is needed in patients with mild or moderate impairment of renal function .
Amlodipino
In vitro los datos en plasma humano indican que amlodipino no tiene ningún efecto sobre la unión a proteínas de digoxina, fenitoína, warfarina y indometacina.
Cimetidina
La administración conjunta de amlodipino con cimetidina no lo hizo alterar la farmacocinética de amlodipino.
Jugo de pomelo
Administración conjunta de 240 ml de jugo de toronja con a dosis oral única de amlodipino 10 mg en 20 voluntarios sanos no efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino.
Maalox® (antiácido)
Administración conjunta del antiácido Maalox con una dosis única de amlodipino no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino.
Sildenafil
Una dosis única de 100 mg de sildenafil en sujetos con la hipertensión esencial no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipino. Cuando se usaban amlodipino y sildenafil en combinación, cada agente ejerció independientemente su propio efecto reductor de la presión arterial.
Atorvastatina
Administración conjunta de múltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mg de atorvastatina no resultó en un cambio significativo en el Parámetros farmacocinéticos de atorvastatina en estado estacionario.
Digoxina
La administración conjunta de amlodipino con digoxina no lo hizo cambiar los niveles séricos de digoxina o el aclaramiento renal de digoxina en voluntarios normales.
Etanol (alcohol)
Dosis únicas y múltiples de 10 mg de amlodipino no tenían efecto significativo sobre la farmacocinética del etanol.
Warfarina
La administración conjunta de amlodipino con warfarina no lo hizo cambiar el tiempo de respuesta de la protrombina de warfarina.
Simvastatina
Administración conjunta de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina resultó en un aumento del 77% en la exposición a simvastatina en comparación con simvastatina sola.
Inhibidores de CYP3A
Administración conjunta de una dosis diaria de 180 mg de diltiazem con 5 mg de amlodipino en pacientes hipertensos de edad avanzada dieron como resultado un aumento del 60% exposición sistémica a amlodipino. Administración conjunta de eritromicina en estado sano los voluntarios no cambiaron significativamente la exposición sistémica a amlodipino. Sin embargo, inhibidores fuertes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, ritonavir) puede aumentar Las concentraciones plasmáticas de amlodipino en mayor medida.
Benazepril
Las propiedades farmacocinéticas de benazepril no lo son afectado por hidroclorotiazida, furosemida, clortalidona, digoxina, propranolol, atenolol, nifedipina, amlodipino, naproxeno, ácido acetilsalicílico o cimetidina. Del mismo modo, la administración de benazepril no es sustancial afectar la farmacocinética de estos medicamentos.
Embarazo Categoría D
Uso de drogas que actúan sobre el RAS durante el segundo y Los terceros trimestres del embarazo reducen la función renal fetal y aumentan la fetal y morbilidad y muerte neonatal. Los oligohidramnios resultantes pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Posible neonatal Los efectos adversos incluyen hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecta el embarazo, suspenda Lotrel lo antes posible. Estas Los resultados adversos generalmente se asocian con el uso de estos medicamentos en el segundo y tercer trimestre del embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos examinan el fetal anormalidades después de la exposición al uso antihipertensivo en el primer trimestre no han distinguido los medicamentos que afectan el RAS de otros antihipertensivos agentes. El manejo apropiado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los resultados tanto para la madre como para el feto.
En el caso inusual de que no hay apropiado alternativa a la terapia con medicamentos que afectan el RAS para un paciente en particular, aprox La madre del riesgo potencial para el feto. Realice ultrasonido en serie exámenes para evaluar el entorno intraamniótico. Si oligohidramnios es observado, descontinuar Lotrel, a menos que se considere salvavidas para el madre. Las pruebas fetales pueden ser apropiadas, según la semana del embarazo. Sin embargo, los pacientes y los médicos deben tener en cuenta que los oligohidramnios pueden no hacerlo aparecer hasta después de que el feto haya sufrido una lesión irreversible. Observe de cerca lactantes con antecedentes de exposición en el útero a Lotrel para hipotensión, oliguria e hipercalemia.
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica. La reacción adversa Sin embargo, la información de los ensayos clínicos proporciona una base para la identificación Los eventos adversos que parecen estar relacionados con el uso de drogas y para aproximarse tarifas.
Lotrel ha sido evaluado por seguridad en más de 2,991 pacientes con hipertensión; más de 500 de estos pacientes fueron tratados al menos por 6 meses y más de 400 fueron tratados por más de 1 año.
En un análisis agrupado de 5 ensayos controlados con placebo con dosis de Lotrel de hasta 5/20, los efectos secundarios informados fueron generalmente leve y transitoria, y no hubo relación entre los efectos secundarios y la edad sexo, raza o duración de la terapia. Interrupción de la terapia debido al lado Se requirieron efectos en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con Lotrel y en 3% de los pacientes tratados con placebo.
Las razones más comunes para la interrupción de la terapia con Lotrel en estos estudios fueron tos y edema (incluido angioedema).
El edema periférico asociado con el uso de amlodipino es dependiente de la dosis. Cuando se agrega benazepril a un régimen de amlodipino, el La incidencia de edema se reduce sustancialmente.
La adición de benazepril a un régimen de amlodipino debería no se espera que proporcione un efecto antihipertensivo adicional en Afroamericanos. Sin embargo, todos los grupos de pacientes se benefician de la reducción en edema inducido por amlodipino.
Los efectos secundarios considerados posiblemente o probablemente relacionados estudiar el fármaco que ocurrió en estos ensayos en más del 1% de los pacientes tratados con Lotrel se muestran en la tabla a continuación. La tos fue el único evento adverso con al menos posible relación con el tratamiento que era más común en Lotrel (3.3%) que con placebo (0.2%).
Porcentaje de incidencia en ensayos controlados por placebo en los EE. UU
Benazepril / Amlodipino N = 760 |
Benazepril N = 554 |
Amlodipino N = 475 |
Placebo N = 408 |
|
Tos | 3.3 | 1.8 | 0.4 | 0.2 |
Dolor de cabeza | 2.2 | 3.8 | 2.9 | 5.6 |
Mareo | 1.3 | 1.6 | 2.3 | 1.5 |
Edema * | 2.1 | 0.9 | 5.1 | 2.2 |
* Edema se refiere a todos los edema, como el edema dependiente angioedema, edema facial. |
La incidencia de edema fue mayor en los pacientes tratados con monoterapia con amlodipino (5,1%) que en pacientes tratados con Lotrel (2,1%) o placebo (2.2%).
Otros efectos secundarios considerados posiblemente o probablemente relacionado con el fármaco del estudio que ocurrió en ensayos de pacientes controlados con placebo en EE. UU tratados con Lotrel o en la experiencia posterior a la comercialización fueron los siguientes:
El cuerpo como un todo: Astenia y fatiga.
SNC: Insomnio, nerviosismo, ansiedad, temblor y disminución de la libido.
Dermatológico: Enrojecimiento, sofocos, erupción cutánea, nódulo cutáneo y dermatitis.
Digestivo: Boca seca, náuseas, dolor abdominal estreñimiento, diarrea, dispepsia y esofagitis.
Hematológico: Neutropenia
Metabólico y Nutricional: Hipocalemia.
Musculoesquelético: Dolor de espalda, dolor musculoesquelético, calambres y calambres musculares.
Respiratorio: Faringitis.
Urogenital: Problemas sexuales como la impotencia, y poliuria.
Las monoterapias de benazepril y amlodipino han sido evaluado por seguridad en ensayos clínicos en más de 6,000 y 11,000 pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas observadas a las monoterapias en estos los ensayos fueron similares a los observados en los ensayos de Lotrel.
Experiencia de postmarketing
Porque estas reacciones se informan voluntariamente de a población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
En la experiencia posterior a la comercialización con benazepril, la tiene han sido informes raros del síndrome de Stevens-Johnson, pancreatitis, anemia hemolítica pénfigo, trombocitopenia, parestesia, disgeusia, síntomas ortostáticos y hipotensión, angina de pecho y arritmia, prurito, fotosensibilidad reacción, artralgia, artritis, mialgia, aumento de nitrógeno ureico en sangre (BUN) aumento de creatinina sérica, insuficiencia renal, insuficiencia visual, agranulocitosis, neutropenia.
Informes raros en asociación con el uso de amlodipino : hiperplasia gingival, taquicardia, ictericia y elevaciones de enzimas hepáticas (principalmente consistente con colestasis lo suficientemente grave como para requerir hospitalización) leucocitopenia, reacción alérgica, hiperglucemia, disgeusia, hipoestesia parestesia, síncope, neuropatía periférica, hipertonía, discapacidad visual, diplopía hipotensión, vasculitis, rinitis, gastritis, hiperhidrosis, prurito, piel decoloración, urticaria, eritema multiforme, espasmos musculares, artralgia, trastorno de micción, nocturia, disfunción eréctil, malestar general, disminución de peso o ganancia.
Otras experiencias adversas potencialmente importantes atribuido a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los canales de calcio incluyen: eosinófilo neumonitis (inhibidores de la ECA) y ginecomastia (CCB). Otros con poca frecuencia Los eventos informados incluyeron dolor en el pecho, extrasístole ventricular, gota, neuritis tinnitus, alopecia, infección del tracto respiratorio superior, palpitaciones y somnolencia.
Solo unos pocos casos de sobredosis humana con amlodipino tienen ha sido reportado. Un paciente estaba asintomático después de una ingestión de 250 mg; otro, que combinaron 70 mg de amlodipino con una gran cantidad desconocida de a benzodiacepina, desarrolló un shock refractario y murió.
Sobredosis humanas con cualquier combinación de amlodipino y benazepril no ha sido reportado. En informes dispersos de sobredosis humanas con benazepril y otros inhibidores de la ECA, no hay informes de muerte.
Tratamiento
Los pacientes deben ser ingresados en el hospital y, en general, debe gestionarse en un entorno de cuidados intensivos, con un seguimiento continuo de función cardíaca, gases en sangre y bioquímica sanguínea. Apoyo de emergencia Se deben instituir medidas como la ventilación artificial o el ritmo cardíaco si es apropiado.
En el caso de un oral potencialmente mortal sobredosis, uso de inducción de vómitos o lavado gástrico y / o carbón activado para eliminar el fármaco del tracto gastrointestinal (solo si se presenta dentro de 1 hora después de la ingestión de Lotrel).
Deben existir otras manifestaciones clínicas de sobredosis manejado sintomáticamente en base a métodos modernos de cuidados intensivos.
Para obtener información actualizada sobre el tratamiento de sobredosis, un buen recurso es su Centro Regional de Control de Envenenamiento certificado. Los números de teléfono de los centros certificados de control de intoxicaciones se enumeran en el Referencia del escritorio de médicos (PDR). Al controlar la sobredosis, considere el posibilidades de sobredosis de múltiples medicamentos, interacciones farmacológicas y medicamentos inusuales cinética en tu paciente.
El efecto más probable de sobredosis con Lotrel es vasodilatación, con la consiguiente hipotensión y taquicardia. Reposición simple de volumen central de fluidos (posicionamiento de Trendelenburg, infusión de cristaloides) puede ser terapia suficiente, pero agentes prensadores (norepinefrina o dosis altas dopamina) puede ser requerido. Con un retorno abrupto del tono vascular periférico, sobredosis de otros bloqueadores de los canales de calcio de dihidropiridina a veces han progresado edema pulmonar, y los pacientes deben ser monitoreados para esta complicación.
Análisis de fluidos corporales para concentraciones de amlodipino, benazepril o sus metabolitos no están ampliamente disponibles. Tales análisis son, en cualquier caso, no se sabe que tengan valor en terapia o pronóstico.
No hay datos disponibles para sugerir maniobras fisiológicas (p. ej., maniobras para cambiar el pH de la orina) que podrían acelerarse eliminación de amlodipino, benazepril o sus metabolitos. Benazeprilat es solo ligeramente dializable; intento de eliminación de amlodipino por hemodiálisis o no se ha informado hemoperfusión, pero la alta unión a proteínas de amlodipino sí Es poco probable que estas intervenciones sean valiosas.
La angiotensina II presumiblemente podría servir como algo específico antagonista-antídoto contra el benazepril, pero la angiotensina II no está disponible esencialmente fuera de laboratorios de investigación dispersos.
Benazepril
Dosis únicas y múltiples de 10 mg o más de benazepril causar inhibición de la actividad de la ECA plasmática en al menos un 80% a 90% durante al menos 24 horas después de la dosificación. Durante hasta 4 horas después de una dosis de 10 mg, presione las respuestas la angiotensina I exógena se inhibió entre un 60% y un 90%.
Administración de benazepril a pacientes con La hipertensión leve a moderada produce una reducción tanto de la posición supina como de la pie presión arterial aproximadamente en la misma medida, sin taquicardia compensatoria. La hipotensión postural sintomática es infrecuente, aunque puede ocurrir en pacientes con sal y / o volumen agotado.
Los efectos antihipertensivos del benazepril no lo fueron apreciablemente diferente en pacientes que reciben dietas altas o bajas en sodio.
En voluntarios humanos normales, dosis únicas de benazepril causó un aumento en el flujo sanguíneo renal pero no tuvo efecto sobre el glomerular tasa de filtración.
Amlodipino
Después de la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce vasodilatación, lo que resulta en una reducción de presión sanguínea supina y de pie. Estas disminuciones en la presión arterial no lo son acompañado de un cambio significativo en la frecuencia cardíaca o la catecolamina plasmática niveles con dosificación crónica.
Con administración crónica una vez al día, antihipertensivo La efectividad se mantiene durante al menos 24 horas. Concentraciones plasmáticas correlacionar con el efecto en pacientes jóvenes y ancianos. La magnitud de La reducción de la presión arterial con amlodipino también está correlacionada con la altura de elevación del pretratamiento; así, individuos con hipertensión moderada (diastólica presión 105–114 mmHg) tuvo una respuesta aproximadamente un 50% mayor que los pacientes con leve hipertensión (presión diastólica 90–104 mmHg). Temas normotensos no experimentó cambios clínicamente significativos en la presión arterial (+1 / -2 mmHg).
En pacientes hipertensos con función renal normal, Las dosis terapéuticas de amlodipino resultaron en una disminución de la vascularización renal resistencia y un aumento en la tasa de filtración glomerular y renal efectivo flujo plasmático sin cambio en la fracción de filtración o proteinuria.
Al igual que con otros bloqueadores de los canales de calcio, hemodinámico mediciones de la función cardíaca en reposo y durante el ejercicio (o ritmo) en los pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino generalmente tienen demostró un pequeño aumento en el índice cardíaco sin influencia significativa dP / dt o en el extremo ventricular izquierdo presión o volumen diastólico. En hemodinámico estudios, amlodipino no se ha asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administra en el rango de dosis terapéuticas a animales y humanos intactos, incluso cuando se administra conjuntamente con betabloqueantes a humanos.
Amlodipino no cambia la función nodal sinoauricular (SA) o conducción auriculoventricular (AV) en animales intactos o humanos. En clínico estudios en los que se administró amlodipino en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, sin efectos adversos Se observaron parámetros electrocardiográficos.
Amlodipino ha demostrado efectos clínicos beneficiosos en pacientes con angina estable crónica, angina vasospástica y angiográficamente enfermedad coronaria documentada.
La velocidad y el grado de absorción de benazepril y amlodipino de Lotrel son los mismos que cuando se administran en tabletas individuales. La absorción de las tabletas individuales no está influenciada por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal; efectos alimentarios sobre la absorción de Lotrel tienen No ha sido estudiado.
Absorción
Después de la administración oral de Lotrel, pico de plasma Las concentraciones de amlodipino se alcanzan en 6 a 12 horas. Absoluto La biodisponibilidad se ha calculado entre 64% y 90%. Después oral administración de Lotrel, las concentraciones plasmáticas máximas de benazepril son alcanzado en 0.5 a 2 horas. La escisión del grupo éster (principalmente en el hígado) convierte benazepril en su metabolito activo, benazeprilato, que alcanza su punto máximo concentraciones plasmáticas en 1,5 a 4 horas. El grado de absorción de benazepril es al menos 37%. Amlodipino y benazepril exhiben una farmacocinética proporcional a la dosis entre el rango de dosis terapéuticas de 2.5 y 10 mg y 10 y 20 mg respectivamente.
Distribución
El volumen aparente de distribución de amlodipino es aproximadamente 21 L / kg. In vitro los estudios indican que aproximadamente el 93% de la circulación amlodipino se une a las proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos. Lo aparente El volumen de distribución de benazeprilato es de aproximadamente 0.7 L / kg. Aproximadamente el 93% de el amlodipino circulante se une a las proteínas plasmáticas y a la fracción unida de benazeprilat es ligeramente más alto. Sobre la base de in vitro estudios, El grado de unión a proteínas de benazeprilat no debe verse afectado por la edad, por disfunción hepática o, en el rango de concentración terapéutica, por concentración.
Metabolismo
El amlodipino se metaboliza ampliamente (aproximadamente el 90%) en el hígado a metabolitos inactivos. Benazepril se metaboliza ampliamente a formar benazeprilato como el metabolito principal, que ocurre por hidrólisis enzimática principalmente en el hígado. Dos metabolitos menores son los conjugados de acil glucurónido de benazepril y benazeprilat.
Eliminación
La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica con a vida media de eliminación terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Estado estacionario Los niveles plasmáticos se alcanzan después de la administración diaria durante 7 a 8 días. Diez por ciento de fármaco inalterado y el 60% de los metabolitos de amlodipino se excretan en la orina. La vida media de eliminación efectiva de amlodipino es de 2 días. Benazepril es eliminado principalmente por aclaramiento metabólico. Benazeprilat se elimina a través de riñones y bilis; La excreción renal es la ruta principal en pacientes con normalidad función renal. En la orina, el benazepril representa menos del 1% y el benazeprilato para aproximadamente el 20% de una dosis oral. La eliminación de benazeprilato es bifásica con an vida media inicial de aproximadamente 3 horas y una vida media terminal de aproximadamente 22 horas. La vida media de eliminación efectiva de Benazeprilat es de 10 a 11 horas, mientras que la de amlodipino es de aproximadamente 2 días, por lo que los niveles de estado estacionario de los 2 componentes son logrado después de aproximadamente una semana de dosificación una vez al día.