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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 18.03.2022
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Amlodipina, Benazepril
Hipertensión
Amlodipine besylate y benazepril hydrochloride cápsulas está indicado para el tratamiento de la hipertensión en pacientes no adecuadamente controlados con monoterapia con cualquiera de los agentes.
Amlodipino es un tratamiento eficaz de la hipertensión en dosis una vez al día de 2,5 mg a 10 mg, mientras que benazepril es eficaz en dosis de 10 mg a 80 mg. En ensayos clínicos de terapia combinada amlodipino / benazepril utilizando dosis de amlodipino de 2,5 mg a 10 mg y dosis de benazepril de 10 mg a 40 mg, los efectos antihipertensivos aumentaron con el aumento de la dosis de amlodipino en todos los grupos de pacientes, y los efectos aumentaron con el aumento de la dosis de benazepril en grupos no Negros.
El efecto antihipertensivo de las cápsulas de amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril se alcanza en gran medida en 2 semanas.
Por lo general, es apropiado comenzar el tratamiento con amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril cápsulas sólo después de que el paciente (a) no haya logrado el efecto antihipertensivo deseado con una u otra monoterapia, o (b) haya demostrado incapacidad para lograr un efecto antihipertensivo adecuado con el tratamiento con amlodipino sin desarrollar edema.
Insuficiencia Renal
Los regímenes de tratamiento con amlodipino besilato y cápsulas de hidrocloruro de benazepril no necesitan tener en cuenta la función renal mientras el aclaramiento de creatinina del paciente sea >30 mL / min / 1,73 m2 (creatinina sérica aproximadamente ≤3 mg / dL o 265 µmol / L). No se recomienda el besilato de amlodipino ni las cápsulas de hidrocloruro de benazepril en pacientes con insuficiencia renal más grave.
Insuficiencia Hepática Y Pacientes De Edad Avanzada
La dosis inicial recomendada de amlodipino, como monoterapia o como componente del tratamiento combinado, es de 2,5 mg.
Terapia Adicional
Un paciente cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino (u otra dihidropiridina) en monoterapia o con benazepril (u otro inhibidor de la ECA) en monoterapia puede cambiar a un tratamiento combinado con amlodipino besilato y cápsulas de hidrocloruro de benazepril.
En pacientes cuya presión arterial está adecuadamente controlada con amlodipino pero que experimentan edema inaceptable, la terapia combinada puede lograr un control de la presión arterial similar (o mejor) con menos edema.
Terapia De Reemplazo
Las cápsulas de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril pueden sustituirse por los componentes titulados.
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ADVERTENCIA
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PRECAUCIONES
Reacciones Anafilactoides Y Posiblemente Relacionadas
Presumiblemente debido a que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina afectan el metabolismo de eicosanoides y polipéptidos, incluyendo bradiquinina endógena, los pacientes que reciben inhibidores de la ECA (incluyendo amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril) pueden estar sujetos a una variedad de reacciones adversas, algunas de ellas graves. Estas reacciones generalmente ocurren después de una de las primeras dosis del inhibidor de la ECA, pero a veces no aparecen hasta después de meses de tratamiento. Los pacientes de raza negra que reciben inhibidores de la ECA tienen una mayor incidencia de angioedema en comparación con los pacientes no Negros.
Angioedema De Cabeza Y Cuello
Se ha notificado Angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. En U.S. en los ensayos clínicos, no se observaron síntomas consistentes con angioedema en ninguno de los sujetos que recibieron placebo y en aproximadamente 0.5% de los sujetos que recibieron benazepril. El Angioedema asociado con edema laríngeo puede ser mortal. Si se produce estridor laríngeo o angioedema de la cara, lengua o glotis, suspender el tratamiento con amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril y tratar inmediatamente. Cuando la afectación de la lengua, la glotis o la laringe parece probable que cause obstrucción de las vías respiratorias, el tratamiento adecuado, e.g., administrar inyección subcutánea de epinefrina 1:1000 (0.3-0.5 mL), rápidamente
Angioedema Intestinal
Se ha notificado angioedema Intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos), en algunos casos no hubo antecedentes previos de angioedema facial y los niveles de esterasa C-1 fueron normales. El angioedema se diagnosticó mediante procedimientos que incluyeron tomografía computarizada abdominal o ecografía, o en cirugía, y los síntomas se resolvieron después de suspender el inhibidor de la ECA. El angioedema Intestinal debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes tratados con inhibidores de la ECA que presenten dolor abdominal.
Reacciones Anafilactoides Durante La Desensibilización
Dos pacientes sometidos a un tratamiento desensibilizante con veneno de himenópteros mientras recibían inhibidores de la ECA mantuvieron reacciones anafilactoides potencialmente mortales. En los mismos pacientes, estas reacciones se evitaron cuando se suspendieron temporalmente los inhibidores de la ECA, pero reaparecieron tras una nueva exposición involuntaria.
Reacciones Anafilactoides Durante La Exposición A La Membrana
Se han notificado reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo y tratados concomitantemente con un inhibidor de la ECA. También se han notificado reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad con absorción de sulfato de dextrano.
Aumento De La Angina Y / O Infarto De Miocardio
En raras ocasiones, los pacientes, especialmente aquellos con enfermedad coronaria obstructiva grave, han desarrollado un aumento documentado de la frecuencia, duración o gravedad de la angina o infarto agudo de miocardio al iniciar el tratamiento con bloqueadores de los canales de calcio o en el momento del aumento de la dosis. El mecanismo de este efecto no se ha dilucidado.
Hipotensión
El besilato de amlodipino y el clorhidrato de benazepril pueden causar hipotensión sintomática. La hipotensión sintomática es más probable que ocurra en pacientes que han tenido un volumen o una disminución de sal como resultado de la terapia diurética prolongada, la restricción dietética de sal, la diálisis, la diarrea o los vómitos.
En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, con o sin insuficiencia renal asociada, el tratamiento con inhibidores de la ECA puede causar hipotensión excesiva, que puede estar asociada con oliguria, azotemia y (en raras ocasiones) con insuficiencia renal aguda y muerte. En estos pacientes, iniciar el tratamiento con amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril bajo estrecha supervisión médica, seguir de cerca durante las primeras 2 semanas de tratamiento y siempre que se aumente la dosis del componente de benazepril, se añada un diurético o se Aumente su dosis.
La hipotensión sintomática también es posible en pacientes con estenosis aórtica grave.
Si se produce hipotensión, colocar al paciente en posición supina y, si es necesario, tratar con infusión intravenosa de solución fisiológica salina. El tratamiento con amlodipino besilato y clorhidrato de benazepril generalmente puede continuarse después de la restauración de la presión arterial y el volumen.
Morbilidad Y Mortalidad Fetal/Neonatal
El besilato de amlodipino y el clorhidrato de benazepril pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar al paciente del riesgo potencial para el feto.
Los medicamentos que actúan sobre el sistema renina angiotensina pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se usan en el embarazo. En varias docenas de casos publicados, el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se asoció con lesiones fetales y neonatales, incluyendo hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible y muerte.
Insuficiencia Hepática
En raras ocasiones, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante y, a veces, la muerte. El mecanismo de este síndrome no se entiende. Los pacientes tratados con inhibidores de la ECA que desarrollen ictericia o elevaciones marcadas de las enzimas hepáticas deben interrumpir el tratamiento con el inhibidor de la ECA y recibir un seguimiento médico adecuado.
En pacientes con disfunción hepática debida a cirrosis, los niveles de benazeprilato son esencialmente inalterados.
Sin embargo, dado que amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado y la semivida de eliminación plasmática (t1/2) es de 56 horas en pacientes con función hepática, ajustar lentamente amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Insuficiencia Renal
El besilato de amlodipino y el hidrocloruro de benazepril no deben utilizarse en pacientes con enfermedad renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL / min), (POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN)
En pacientes con insuficiencia cardiaca grave, cuya función renal puede depender de la actividad del sistema reninangiotensina - aldosterona, el tratamiento con benazepril puede asociarse con oliguria o azotemia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda y/o muerte.
En un pequeño estudio de pacientes hipertensos con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal, el tratamiento con benazepril se asoció con aumentos del nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina sérica, estos aumentos fueron reversibles al interrumpir el tratamiento con benazepril, el tratamiento diurético concomitante o ambos. Cuando estos pacientes sean tratados con amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril, controlar la función renal durante las primeras semanas de tratamiento.
Algunos pacientes hipertensos tratados con benazepril sin enfermedad vascular renal preexistente aparente han desarrollado aumentos del nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina sérica, generalmente leves y transitorios, especialmente cuando benazepril se ha administrado concomitantemente con un diurético. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril.
La función Renal debe monitorizarse periódicamente en pacientes que reciben benazepril.
Hiperpotasemia
En U.S. ensayos controlados con placebo de amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril, hiperpotasemia (potasio sérico al menos 0.5 mEq / L superior al límite superior de la normalidad) no presentes en el momento basal en aproximadamente 1.5% de los pacientes hipertensos tratados con amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril. Los aumentos de los niveles séricos de potasio fueron generalmente reversibles. Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, diabetes mellitus y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y / o sustitutos de la sal que contienen potasio. El potasio sérico debe monitorizarse periódicamente en pacientes que reciben benazepril
Tos
Presumiblemente debido a la inhibición de la degradación de la bradiquinina endógena, se ha notificado tos persistente no productiva con todos los inhibidores de la ECA, que generalmente se resuelve tras la interrupción del tratamiento. Considere la tos inducida por inhibidores de la ECA en el diagnóstico diferencial de la tos.
Cirugía / Anestesia
En pacientes sometidos a cirugía o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, el benazepril bloqueará la formación de angiotensina II que de otro modo podría ocurrir secundaria a la liberación compensatoria de renina. La hipotensión que ocurre como resultado de este mecanismo puede ser corregida por expansión de volumen.
Información De Asesoramiento Para Pacientes
Embarazo
Dígale a las mujeres en edad fértil que el uso de medicamentos como benazepril que actúan sobre el sistema renina-angiotensina puede causar problemas graves en el feto y el bebé, incluyendo: presión arterial baja, mal desarrollo de los huesos del cráneo, insuficiencia renal y la muerte. Discuta otras opciones de tratamiento con las pacientes que planean quedar embarazadas. Dígale a las mujeres que usan besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril que queden embarazadas que notifiquen a sus médicos lo antes posible.
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración De La Fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad y mutagenicidad con esta combinación. Sin embargo, estos estudios se han realizado con amlodipino y benazepril solos (ver más adelante). No se produjeron efectos adversos sobre la fertilidad cuando la combinación benazepril:amlodipino se administró por vía oral a ratas de ambos sexos a dosis de hasta 15:7,5 mg (benazepril:amlodipino)/kg/día, antes del apareamiento y durante toda la gestación.
Benazepril
No se encontró evidencia de carcinogenicidad cuando se administró benazepril a ratas y ratones durante un máximo de dos años a dosis de hasta 150 mg / kg / día. Cuando se compara sobre la base de la superficie corporal, esta dosis es 18 y 9 veces (ratas y ratones, respectivamente) la dosis máxima recomendada en humanos (los cálculos suponen un peso del paciente de 60 kg). No se detectó actividad mutagénica en la prueba de Ames en bacterias, en un in vitro prueba de mutaciones avanzadas en células de mamíferos cultivadas, o en una prueba de anomalía del núcleo. A dosis de 50 mg/kg/día a 500 mg/kg/día (6-60 veces La dosis máxima recomendada en humanos en base al área de superficie corporal), benazepril no tuvo efectos adversos sobre el rendimiento reproductivo de ratas macho y hembra.
Amlodipino
Ratas y ratones tratados con maleato de amlodipino en la dieta durante un máximo de dos años, a concentraciones calculadas para proporcionar niveles de dosis diaria de 0.5 mg, 1.25 mg y 2.5 mg de amlodipino / kg / día, no mostró evidencia de un efecto carcinogénico del fármaco. Para el ratón, la dosis más alta fue, en base a la superficie corporal, similar a la dosis máxima recomendada en humanos [MRHD] de 10 mg de amlodipino / día. Para la rata, la dosis más alta fue, en base a la superficie corporal, aproximadamente dos veces y media la MRHD. (Cálculos basados en un paciente de 60 kg.) Los estudios de mutagenicidad realizados con maleato de amlodipino no revelaron efectos relacionados con el fármaco ni a nivel del gen ni del cromosoma. No hubo efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas por vía oral con maleato de amlodipino (machos durante 64 días y hembras durante 14 días antes del apareamiento) a dosis de hasta 10 mg de amlodipino/kg/día (aproximadamente 10 veces La MRHD de 10 mg/día en base a la superficie corporal)
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo
Embarazo Categoría D
El uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se ha asociado con lesiones fetales y neonatales, incluyendo hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible y muerte. También se ha notificado oligohidramnios, presumiblemente como resultado de la disminución de la función renal fetal, oligohidramnios en este entorno se ha asociado con contracturas fetales de las extremidades, deformación craneofacial y desarrollo pulmonar hipoplásico. También se han notificado prematuridad, retraso del crecimiento intrauterino y conducto arterioso persistente, aunque no está claro si estas ocurrencias se debieron a la exposición al inhibidor de la ECA
Además, el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo se ha asociado con un riesgo potencialmente mayor de defectos de nacimiento. En mujeres que planeen quedarse embarazadas, no se deben utilizar inhibidores de la ECA (incluyendo benazepril).
Haga que las mujeres en edad fértil sean conscientes del riesgo potencial y administre amlodipino besilato y clorhidrato de benazepril solo después de un asesoramiento cuidadoso y una consideración de los riesgos y beneficios individuales.
Rara vez (probablemente con menos frecuencia que una de cada mil embarazos), no se encontrará ninguna alternativa a los inhibidores de la ECA. En estos casos raros, informar a las madres de los peligros potenciales para sus fetos, y realizar exámenes de ultrasonido en serie para evaluar el entorno intra-amniótico.
Si se observa oligohidramnios, suspender el tratamiento con amlodipino besilato y el hidrocloruro de benazepril a menos que se considere que puede salvar la vida de la madre. La prueba de esfuerzo por contracción (CST), una prueba sin estrés (NST) o el perfil biofísico (BPP) pueden ser apropiados, dependiendo de la semana de embarazo. Sin embargo, los pacientes y los médicos deben ser conscientes de que el oligohidramnios puede no aparecer hasta después de que el feto haya sufrido una lesión irreversible.
Observar de cerca a los bebés con historias de en el último exposición a inhibidores de la ECA para hipotensión, oliguria e hiperpotasemia. Si ocurre oliguria, dirija la atención hacia el apoyo de la presión arterial y la perfusión renal. Puede ser necesaria una exanguinotransfusión o diálisis peritoneal como medio para revertir la hipotensión o sustituir la función renal alterada. El Benazepril, que atraviesa la placenta, puede teóricamente ser eliminado de la circulación neonatal por estos medios, hay reportes ocasionales de beneficio de estas maniobras, pero la experiencia es limitada.
Trabajo De Parto Y Parto
No se ha estudiado el efecto del besilato de amlodipino y el clorhidrato de benazepril sobre el trabajo de parto y el parto.
Madres Lactantes
Cantidades mínimas de benazepril inalterado y de benazeprilato se excretan en la leche materna de mujeres lactantes tratadas con benazepril, de modo que un recién nacido que ingiera nada más que leche materna recibiría menos del 0,1% de las dosis maternas de benazepril y benazeprilato.
Se desconoce si amlodipino se excreta en la leche materna. Se debe suspender la lactancia o el medicamento.
Uso Pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia del besilato de amlodipino y del clorhidrato de benazepril en pacientes pediátricos.
Uso Geriátrico
Del número total de pacientes que recibieron amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril en los estudios clínicos de EE.UU. de amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril, más del 19% tenían 65 años o más, mientras que alrededor del 2% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias globales en la eficacia o la seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. La experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los ancianos y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos ancianos.
El Benazepril y el benazeprilato se excretan sustancialmente por el riñón. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y puede ser útil monitorizar la función renal.
Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento de amlodipino disminuye con el consiguiente aumento de los niveles plasmáticos máximos, la semivida de eliminación y el área bajo la curva de concentración plasmática. Por lo tanto, puede ser necesaria una dosis inicial más baja en pacientes de edad avanzada.
Experiencia En Ensayos Clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Sin embargo, la información sobre reacciones adversas de los ensayos clínicos proporciona una base para identificar los efectos adversos que parecen estar relacionados con el consumo de drogas y para aproximar las tasas.
Se ha evaluado la seguridad de amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril en más de 2.991 pacientes con hipertensión, más de 500 de estos pacientes fueron tratados durante al menos 6 meses y más de 400 fueron tratados durante más de 1 año.
En un análisis conjunto de 5 ensayos controlados con placebo que incluyeron dosis de amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril de hasta 5/20, los efectos secundarios notificados fueron generalmente leves y transitorios, y no hubo relación entre los efectos secundarios y la edad, el sexo, la raza o la duración del tratamiento. Se requirió la interrupción del tratamiento debido a los efectos adversos en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril y en el 3% de los pacientes tratados con placebo.
Las razones más frecuentes para interrumpir el tratamiento con amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril en estos estudios fueron tos y edema (incluyendo angioedema).
El edema periférico asociado con el uso de amlodipino depende de la dosis. Cuando se agrega benazepril a un régimen de amlodipino, la incidencia de edema se reduce sustancialmente.
No se debe esperar que la adición de benazepril a un régimen de amlodipino produzca un efecto antihipertensivo adicional en Afroamericanos. Sin embargo, todos los grupos de pacientes se benefician de la reducción del edema inducido por amlodipino.
Los efectos adversos considerados posible o probablemente relacionados con el fármaco del estudio que se produjeron en estos ensayos en más del 1% de los pacientes tratados con amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril se muestran en la siguiente tabla. La tos fue el único acontecimiento adverso con al menos posible relación con el tratamiento que fue más frecuente con amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril (3,3%) que con placebo (0,2%).
PORCENTAJE DE INCIDENCIA EN ENSAYOS CONTROLADOS CON PLACEBO EN ESTADOS UNIDOS
Benazepril/ Amlodipine N = 760 | Benazepril N = 554 | Amlodipino N = 475 | Placebo N = 408 | |
Tos | 3.3 | 1.8 | 0.4 | 0.2 |
Dolor | 2.2 | 3.8 | 2.9 | 5.6 |
Mareos | 1.3 | 1.6 | 2.3 | 1.5 |
Edema* | 2.1 | 0.9 | 5.1 | 2.2 |
* Edema se refiere a todo edema, como edema dependiente, angioedema, edema facial. |
La incidencia de edema fue mayor en pacientes tratados con amlodipino en monoterapia (5,1%) que en pacientes tratados con amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril (2,1%) o placebo (2,2%).
Otros efectos secundarios considerados posible o probablemente relacionados con el fármaco del estudio que se produjeron en ensayos controlados con placebo en los Estados Unidos de pacientes tratados con amlodipino besilato y clorhidrato de benazepril o en la experiencia postcomercialización fueron los siguientes:
Cuerpo en su conjunto: Astenia y fatiga.
CNS: Insomnio, nerviosismo, ansiedad, temblor y disminución de la libido.
Dermatológica: Sofocos, sofocos, sarpullido, nódulo cutáneo y dermatitis.
Digestivo: Sequedad de boca, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia y esofagitis.
Hematológico: Neutropenia
Metrología y Nutrición: Hipopotasemia.
Musculoesquelético: Dolor de espalda, dolor musculoesquelético, calambres y calambres musculares.
No se encontró la página: Faringitis.
Urogenital: Problemas sexuales como impotencia y poliuria.
Se ha evaluado la seguridad de las monoterapias de benazepril y amlodipino en ensayos clínicos en más de 6.000 y 11.000 pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas observadas a las monoterapias en estos ensayos fueron similares a las observadas en los ensayos de amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril.
Experiencia Postcomercialización
Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
En la experiencia post-comercialización con benazepril, ha habido informes raros de síndrome de Stevens-Johnson, pancreatitis, anemia hemolítica, pénfigo y trombocitopenia. Ictericia y elevaciones de enzimas hepáticas (en su mayoría consistentes con colestasis) lo suficientemente graves como para requerir hospitalización se han notificado en asociación con el uso de amlodipino. Otras experiencias adversas potencialmente importantes atribuidas a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los canales de calcio incluyen: neumonitis eosinofílica (inhibidores de la ECA) y ginecomastia (CCBs). Otros acontecimientos notificados con poca frecuencia incluyeron dolor torácico, extrasístole ventricular, gota, neuritis, tinnitus, alopecia, infección del tracto respiratorio superior, palpitaciones y somnolencia
Sólo se han notificado unos pocos casos de sobredosis de amlodipino en humanos. Un paciente estaba asintomático después de una ingestión de 250 mg, otro, que combinó 70 mg de amlodipino con una gran cantidad desconocida de una benzodiazepina, desarrolló shock refractario y murió.
No se han notificado sobredosis en humanos con cualquier combinación de amlodipino y benazepril. En informes dispersos de sobredosis humanas con benazepril y otros inhibidores de la ECA, no hay informes de muerte.
Tratamiento
Para obtener información actualizada sobre el tratamiento de la sobredosis, un buen recurso es su centro regional certificado de control de intoxicaciones. Los números de teléfono de los centros de control de intoxicaciones certificados se enumeran en la referencia de escritorio del médico (PDR). En el manejo de la sobredosis, considere las posibilidades de sobredosis de múltiples medicamentos, interacciones entre medicamentos y cinética inusual de medicamentos en su paciente.
El efecto más probable de la sobredosis con amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril es la vasodilatación, con la consiguiente hipotensión y taquicardia. La simple reposición del volumen del líquido central (posicionamiento de Trendelenburg, infusión de cristaloides) puede ser terapia suficiente, pero se pueden requerir agentes presores (norepinefrina o dopamina en dosis altas). Con el retorno brusco del tono vascular periférico, las sobredosis de otros bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridina a veces han progresado a edema pulmonar, y los pacientes deben ser monitorizados para esta complicación.
Los análisis de fluidos corporales para las concentraciones de amlodipino, benazepril o sus metabolitos no están ampliamente disponibles. En cualquier caso, no se sabe que estos análisis tengan valor terapéutico o pronóstico.
No hay datos disponibles que sugieran maniobras fisiológicas (por ejemplo, maniobras para cambiar el pH de la orina) que podrían acelerar la eliminación de amlodipino, benazepril o sus metabolitos. El benazeprilato solo es ligeramente dializable, no se ha notificado un intento de aclaramiento de amlodipino mediante hemodiálisis o hemoperfusión, pero la alta unión a proteínas de amlodipino hace poco probable que estas intervenciones sean útiles.
La angiotensina II podría presumiblemente servir como un antagonista-antídoto específico para benazepril, pero la angiotensina II no está disponible esencialmente fuera de los laboratorios de investigación dispersos.
Benazepril
Dosis únicas y múltiples de 10 mg o más de benazepril causan inhibición de la actividad plasmática de la ECA en al menos un 80% -90% durante al menos 24 horas después de la administración. Hasta 4 horas después de una dosis de 10 mg, las respuestas presoras a la angiotensina I exógena se inhibieron en un 60-90%.
La administración de benazepril a pacientes con hipertensión de leve a moderada da lugar a una reducción de la presión arterial en decúbito supino y de pie aproximadamente en la misma medida, sin taquicardia compensatoria. La hipotensión postural sintomática es poco frecuente, aunque puede ocurrir en pacientes con depleción de sal y/o volumen.
Los efectos antihipertensivos de benazepril no fueron apreciablemente diferentes en pacientes que recibían dietas altas o bajas en sodio.
En voluntarios humanos normales, dosis únicas de benazepril causaron un aumento del flujo sanguíneo renal pero no tuvieron efecto sobre la tasa de filtración glomerular.
Amlodipino
Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce vasodilatación que resulta en una reducción de la presión arterial en decúbito supino y de pie. Estas disminuciones de la presión arterial no van acompañadas de un cambio significativo en la frecuencia cardíaca o en los niveles plasmáticos de catecolaminas con la dosificación crónica. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como de edad avanzada.
Al igual que con otros bloqueantes de los canales de calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardíaca en reposo y durante el ejercicio (o estimulación) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino han demostrado generalmente un pequeño aumento del índice cardíaco sin influencia significativa sobre la dP/dt o sobre la presión diastólica final del ventrículo izquierdo o el volumen. En estudios hemodinámicos, amlodipino no se ha asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administra en el rango de dosis terapéuticas a animales intactos y humanos, incluso cuando se administra conjuntamente con betabloqueantes en humanos.
Amlodipino no cambia la función ganglionar sinoauricular (SA) ni la conducción auriculoventricular (AV) en animales intactos o humanos. En ensayos clínicos en los que amlodipino se administró en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina de pecho, no se observaron efectos adversos sobre los parámetros electrocardiográficos.
La velocidad y el grado de absorción de benazepril y amlodipino a partir de amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril no difieren significativamente, respectivamente, de la velocidad y el grado de absorción de benazepril y amlodipino a partir de formulaciones individuales de comprimidos. La absorción de los comprimidos individuales no se ve afectada por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal, no se han estudiado los efectos de los alimentos sobre la absorción de amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril.
Tras la administración oral de amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril, las concentraciones plasmáticas máximas de benazepril se alcanzan en 0,5-2 horas. La escisión del grupo éster (principalmente en el hígado) convierte el benazepril en su metabolito activo, el benazeprilato, que alcanza las concentraciones plasmáticas máximas en 1,5-4 horas. El grado de absorción de benazepril es de al menos el 37%.
Las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino se alcanzan 6-12 horas después de la administración de amlodipino besilato e hidrocloruro de benazepril, el grado de absorción es del 64% -90%.
Los volúmenes aparentes de distribución de amlodipino y benazeprilato son de aproximadamente 21 L/kg y 0,7 l/kg, respectivamente. Aproximadamente el 93% del amlodipino circulante se une a proteínas plasmáticas, y la fracción unida al benazeprilato es ligeramente superior. Sobre la base de in vitro en los estudios, el grado de unión a proteínas del benazeprilato no debe verse afectado por la edad, la disfunción hepática o, en el intervalo de concentración terapéutica, por la concentración.
El benazeprilato tiene una actividad inhibitoria de la ECA mucho mayor que el benazepril, y el metabolismo del benazepril a benazeprilato está casi completo. Sólo trazas de una dosis administrada de benazepril pueden recuperarse inalteradas en la orina, aproximadamente el 20% de la dosis se excreta como benazeprilato, el 8% como glucurónido de benazeprilato y el 4% como glucurónido de benazepril.
Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado, excretándose el 10% del compuesto original y el 60% de los metabolitos en la orina. En pacientes con disfunción hepática, la disminución del aclaramiento de Amlodipino puede aumentar el área bajo la curva de concentración plasmática en un 40% -60%, y puede ser necesaria una reducción de la dosis (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). En pacientes con insuficiencia renal, la farmacocinética de amlodipino no se ve afectada.
La semivida de eliminación efectiva del benazeprilato es de 10-11 horas, mientras que la de amlodipino es de aproximadamente 2 días, por lo que los niveles en estado estacionario de los dos componentes se alcanzan después de aproximadamente una semana de administración una vez al día. El aclaramiento plasmático del benazeprilato es principalmente renal, pero la excreción biliar representa el 11-12% de la eliminación del benazepril en sujetos normales. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL / min), pueden aumentarse los niveles máximos de benazeprilato y el tiempo hasta el estado estacionario (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). Por otro lado, en pacientes con insuficiencia hepática, La farmacocinética del benazeprilato no se ve afectada.
Aunque la farmacocinética de benazepril y benazeprilato no se ve afectada por la edad, el aclaramiento de amlodipino disminuye en las personas de edad avanzada, con aumentos del 35% -70% en los niveles plasmáticos máximos, la semivida de eliminación y el área bajo la curva de concentración plasmática. Puede ser necesario ajustar la dosis.