Lodiben

Hipertensión

Las cápsulas de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril están indicadas para el tratamiento de la hipertensión en pacientes no controlados adecuadamente con monoterapia con ninguno de los agentes.

Amlodipino es un tratamiento efectivo de la hipertensión en dosis una vez al día de 2.5 mg a 10 mg, mientras que el benazepril es efectivo en dosis de 10 mg a 80 mg. En ensayos clínicos de la terapia combinada de amlodipino / benazepril utilizando dosis de amlodipino de 2.5 mg a 10 mg y dosis de benazepril de 10 mg a 40 mg, Los efectos antihipertensivos aumentaron con el aumento de la dosis de amlodipino en todos los grupos de pacientes, y los efectos aumentaron con el aumento de la dosis de benazepril en grupos no negros.

El efecto antihipertensivo de las cápsulas de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril se alcanza en gran medida en 2 semanas.

Por lo general, es apropiado comenzar la terapia con las cápsulas de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril solo después de que un paciente (a) no haya logrado el efecto antihipertensivo deseado con una u otra monoterapia, o (b) haya demostrado incapacidad para lograr un efecto antihipertensivo adecuado con amlodipino terapia sin desarrollar edema.

Deterioro renal

Los regímenes de terapia con las cápsulas de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril no deben tener en cuenta la función renal siempre que el aclaramiento de creatinina del paciente sea> 30 ml / min / 1,73 m² (creatinina sérica aproximadamente ≤3 mg / dL o 265 μmol / L). Las cápsulas de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril no se recomiendan en pacientes con insuficiencia renal más grave.

Insuficiencia hepática y pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada de amlodipino, como monoterapia o como componente de la terapia combinada, es de 2.5 mg.

Terapia adicional

Un paciente cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino (u otra dihidropiridina) sola o con benazepril (u otro inhibidor de la ECA) solo puede cambiarse a terapia combinada con besilato de amlodipino y cápsulas de clorhidrato de benazepril.

En pacientes cuya presión arterial se controla adecuadamente con amlodipino pero que experimentan edema inaceptable, la terapia combinada puede lograr un control de la presión arterial similar (o mejor) con menos edema.

Terapia de reemplazo

Las cápsulas de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril pueden sustituirse por los componentes titulados.

No se proporciona información

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Anafilactoide y posiblemente reacciones relacionadas

Presumiblemente porque los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina afectan el metabolismo de eicosanoides y polipéptidos, incluida la bradiquinina endógena, los pacientes que reciben inhibidores de la ECA (incluido el besilato de amlodipino y el clorhidrato de benazepril) pueden estar sujetos a una variedad de reacciones adversas, algunas de ellas graves. Estas reacciones generalmente ocurren después de una de las primeras dosis del inhibidor de la ECA, pero a veces no aparecen hasta después de meses de tratamiento. Los pacientes negros que reciben inhibidores de la ECA tienen una mayor incidencia de angioedema en comparación con los no negros.

Angioedema de cabeza y cuello

Se ha informado angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. En ensayos clínicos en EE. UU., No se observaron síntomas consistentes con angioedema en ninguno de los sujetos que recibieron placebo y en aproximadamente el 0.5% de los sujetos que recibieron benazepril. El angioedema asociado con el edema laríngeo puede ser fatal. Si se produce estridor laríngeo o angioedema de la cara, la lengua o la glotis, suspenda el tratamiento con besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril y trátelo de inmediato. Cuando el afecto de la lengua, la glotis o la laringe parece causar obstrucción de las vías respiratorias, terapia adecuada, p., administrar la inyección subcutánea de epinefrina 1: 1000 (0.3-0.5 ml), con prontitud..

Angioedema intestinal

Se ha informado angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no hubo antecedentes de angioedema facial y los niveles de C-1 esterasa fueron normales. El angioedema se diagnosticó mediante procedimientos que incluyen tomografía computarizada abdominal o ultrasonido, o en cirugía, y los síntomas se resolvieron después de suspender el inhibidor de la ECA. El angioedema intestinal debe incluirse en el diagnóstico diferencial de pacientes con inhibidores de la ECA que presentan dolor abdominal.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización

Dos pacientes sometidos a un tratamiento desensibilizante con veneno de himenópteros mientras recibían inhibidores de la ECA sufrieron reacciones anafilactoides potencialmente mortales. En los mismos pacientes, estas reacciones se evitaron cuando los inhibidores de la ECA se retuvieron temporalmente, pero reaparecieron tras un nuevo desafío involuntario.

Reacciones anafilactoides durante la exposición a la membrana

Se han notificado reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo y tratados concomitantemente con un inhibidor de la ECA. También se han informado reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad con absorción de sulfato de dextrano.

Aumento de angina y / o infarto de miocardio

En raras ocasiones, los pacientes, particularmente aquellos con enfermedad coronaria obstructiva severa, han desarrollado una mayor frecuencia, duración o gravedad documentadas de la angina o infarto agudo de miocardio al comenzar la terapia con bloqueadores de los canales de calcio o al momento del aumento de la dosis. El mecanismo de este efecto no ha sido aclarado.

Hipotensión

El besilato de amlodipino y el clorhidrato de benazepril pueden causar hipotensión sintomática. La hipotensión sintomática es más probable que ocurra en pacientes con un volumen o sal agotada como resultado de una terapia diurética prolongada, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos.

En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, con o sin insuficiencia renal asociada, la terapia con inhibidores de la ECA puede causar hipotensión excesiva, que puede estar asociada con oliguria, azotemia y (rara vez) con insuficiencia renal aguda y muerte. En tales pacientes, comience la terapia con besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril bajo estrecha supervisión médica; siga de cerca durante las primeras 2 semanas de tratamiento y siempre que aumente la dosis del componente de benazepril o se agregue un diurético o aumente su dosis.

La hipotensión sintomática también es posible en pacientes con estenosis aórtica severa.

Si se produce hipotensión, coloque al paciente en posición supina y, si es necesario, trátelo con infusión intravenosa de solución salina fisiológica. El tratamiento con besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril generalmente puede continuarse después de la restauración de la presión arterial y el volumen.

Morbilidad y mortalidad fetal / neonatal

El besilato de amlodipino y el clorhidrato de benazepril pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.

Las drogas que actúan sobre el sistema renina angiotensina pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se usan en el embarazo. En varias docenas de casos publicados, el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se asoció con lesión fetal y neonatal, incluida hipotensión, hipoplasia del cráneo neonatal, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible y muerte.

Insuficiencia hepática

En raras ocasiones, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestática y progresa a necrosis hepática fulminante y, a veces, a la muerte. El mecanismo de este síndrome no se entiende. Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA que desarrollan ictericia o elevaciones marcadas de enzimas hepáticas deben suspender el inhibidor de la ECA y recibir un seguimiento médico adecuado.

En pacientes con disfunción hepática debido a cirrosis, los niveles de benazeprilato son esencialmente inalterados.

Sin embargo, dado que el amlodipino es ampliamente metabolizado por el hígado y la vida media de eliminación plasmática (t_1/2) es de 56 horas en pacientes con función hepática, besilato de amlodipino de titrato y clorhidrato de benazepril lentamente en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Función renal deteriorada

El besilato de amlodipino y el clorhidrato de benazepril no deben usarse en pacientes con enfermedad renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min), (DOSIS Y ADMINISTRACIÓN)

En pacientes con insuficiencia cardíaca grave, cuya función renal puede depender de la actividad del sistema reninangiotensina-aldosterona, el tratamiento con benazepril puede estar asociado con oliguria o azotemia progresiva y (rara vez) con insuficiencia renal aguda y / o muerte.

En un pequeño estudio de pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, el tratamiento con benazepril se asoció con aumentos en el nitrógeno ureico en sangre y la creatinina sérica; Estos aumentos fueron reversibles tras la interrupción de la terapia con benazepril, la terapia diurética concomitante o ambos. Cuando dichos pacientes son tratados con besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril, controle la función renal durante las primeras semanas de tratamiento.

Algunos pacientes hipertensos tratados con benazepril sin enfermedad vascular renal preexistente aparente han desarrollado aumentos en el nitrógeno ureico en sangre y la creatinina sérica, generalmente menores y transitorios, especialmente cuando se ha administrado benazepril concomitantemente con un diurético. Puede ser necesaria la reducción de la dosis de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril.

La función renal debe controlarse periódicamente en pacientes que reciben benazepril.

Hipercalemia

En los ensayos de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril controlados con placebo de EE. UU., La hipercalemia (potasio sérico al menos 0,5 mEq / L mayor que el límite superior de la normalidad) no presente al inicio del estudio ocurrió en aproximadamente el 1,5% de los pacientes hipertensos que recibieron besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril. Los aumentos en el potasio sérico fueron generalmente reversibles. Los factores de riesgo para el desarrollo de hipercalemia incluyen insuficiencia renal, diabetes mellitus y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y / o sustitutos de la sal que contienen potasio. El potasio sérico debe controlarse periódicamente en pacientes que reciben benazepril.

Tos

Presumiblemente debido a la inhibición de la degradación de la bradiquinina endógena, se ha informado tos persistente no productiva con todos los inhibidores de la ECA, que generalmente se resuelven después de la interrupción de la terapia. Considere la tos inducida por inhibidores de la ECA en el diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía / Anestesia

En pacientes sometidos a cirugía o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, el benazepril bloqueará la formación de angiotensina II que de otro modo podría ocurrir secundaria a la liberación compensatoria de renina. La hipotensión que ocurre como resultado de este mecanismo puede corregirse mediante la expansión del volumen.

Información de asesoramiento del paciente

Embarazo

Dígale a las pacientes en edad fértil que el uso de medicamentos como benazepril que actúan sobre el sistema renina-angiotensina puede causar problemas graves en el feto y el bebé, que incluyen: presión arterial baja, desarrollo deficiente de los huesos del cráneo, insuficiencia renal y muerte. Discuta otras opciones de tratamiento con pacientes femeninas que planean quedar embarazadas. Dígale a las mujeres que usan besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril que quedan embarazadas que notifiquen a sus médicos lo antes posible.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad y mutagenicidad con esta combinación. Sin embargo, estos estudios se han realizado con amlodipino y benazepril solo (ver más abajo). No se produjeron efectos adversos sobre la fertilidad cuando la combinación de benazepril: amlodipino se administró por vía oral a ratas de ambos sexos a dosis de hasta 15: 7,5 mg (benazepril: amlodipino) / kg / día, antes del apareamiento y durante la gestación.

Benazepril

No se encontró evidencia de carcinogenicidad cuando se administró benazepril a ratas y ratones durante hasta dos años a dosis de hasta 150 mg / kg / día. Cuando se compara en función del área de la superficie corporal, esta dosis es 18 y 9 veces (ratas y ratones, respectivamente) la dosis humana máxima recomendada (los cálculos suponen un peso del paciente de 60 kg). No se detectó actividad mutagénica en la prueba de Ames en bacterias, en un in vitro prueba de mutaciones hacia adelante en células de mamíferos cultivadas, o en una prueba de anomalía del núcleo. A dosis de 50 mg / kg / día a 500 mg / kg / día (6-60 veces la dosis humana máxima recomendada en una superficie corporal), el benazepril no tuvo un efecto adverso sobre el rendimiento reproductivo de ratas macho y hembra.

Amlodipino

Las ratas y ratones tratados con maleato de amlodipino en la dieta durante hasta dos años, a concentraciones calculadas para proporcionar niveles de dosificación diarios de 0.5 mg, 1.25 mg y 2.5 mg de amlodipino / kg / día, no mostraron evidencia de un efecto carcinogénico del fármaco. Para el ratón, la dosis más alta fue, en base a un área de superficie corporal, similar a la dosis humana máxima recomendada [MRHD] de 10 mg de amlodipino / día. Para la rata, la dosis más alta fue, en base a la superficie corporal, aproximadamente dos veces y media el MRHD. (Cálculos basados en un paciente de 60 kg.) Los estudios de mutagenicidad realizados con maleato de amlodipino no revelaron efectos relacionados con el fármaco ni a nivel genético ni cromosómico. No hubo efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas por vía oral con maleato de amlodipino (hombres durante 64 días y mujeres durante 14 días antes del apareamiento) a dosis de hasta 10 mg de amlodipino / kg / día (aproximadamente 10 veces el MRHD de 10 mg / día en una superficie corporal).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D

El uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se ha asociado con lesiones fetales y neonatales, incluida hipotensión, hipoplasia del cráneo neonatal, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible y muerte. También se ha informado de oligohidramnios, presumiblemente como resultado de una disminución de la función renal fetal; Los oligohidramnios en este contexto se han asociado con contracturas de extremidades fetales, deformación craneofacial y desarrollo pulmonar hipoplásico. También se han informado prematuridad, retraso del crecimiento intrauterino y arterioso del conducto de patente, aunque no está claro si estos sucesos se debieron a la exposición al inhibidor de la ECA.

Además, el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo se ha asociado con un riesgo potencialmente mayor de defectos de nacimiento. En mujeres que planean quedar embarazadas, no se deben usar inhibidores de la ECA (incluido benazepril).

Haga que las mujeres en edad fértil sean conscientes del riesgo potencial y administre besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril solo después de un cuidadoso asesoramiento y consideración de los riesgos y beneficios individuales.

Raramente (probablemente con menos de una vez en cada mil embarazos), no se encontrará ninguna alternativa a los inhibidores de la ECA. En estos casos raros, asuste a las madres de los peligros potenciales para sus fetos y realice exámenes de ultrasonido en serie para evaluar el entorno intraamniótico.

Si se observan oligohidramnios, suspenda el besilato de amlodipino y el clorhidrato de benazepril a menos que se considere que salva vidas para la madre. Las pruebas de estrés por contracción (CST), una prueba de no estrés (NST) o un perfil biofísico (BPP) pueden ser apropiados, dependiendo de la semana del embarazo. Sin embargo, los pacientes y los médicos deben tener en cuenta que los oligohidramnios pueden no aparecer hasta después de que el feto haya sufrido una lesión irreversible.

Observe de cerca a los bebés con historias de en el útero exposición a inhibidores de la ECA para hipotensión, oliguria e hipercalemia. Si se produce oliguria, atención directa hacia el soporte de la presión arterial y la perfusión renal. La transfusión de intercambio o la diálisis peritoneal pueden ser necesarias como medio para revertir la hipotensión o sustituir la función renal desordenada. Benazepril, que cruza la placenta, teóricamente puede eliminarse de la circulación neonatal por estos medios; Hay informes ocasionales de beneficios de estas maniobras, pero la experiencia es limitada.

Trabajo y entrega

No se ha estudiado el efecto del besilato de amlodipino y el clorhidrato de benazepril sobre el trabajo y el parto.

Madres lactantes

Las cantidades mínimas de benazepril sin cambios y de benazeprilato se excretan en la leche materna de las mujeres lactantes tratadas con benazepril, de modo que un niño recién nacido que no ingiere nada más que leche materna recibiría menos del 0.1% de las dosis maternas de benazepril y benazeprilato.

No se sabe si el amlodipino se excreta en la leche humana. La enfermería o la droga deben suspenderse.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia del besilato de amlodipino y el clorhidrato de benazepril en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Del número total de pacientes que recibieron besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril en estudios clínicos en los EE. UU. De besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril, más del 19% tenían 65 años o más, mientras que aproximadamente el 2% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en efectividad o seguridad entre estos pacientes y pacientes más jóvenes. La experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada.

Benazepril y benazeprilat se excretan sustancialmente por el riñón. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis y puede ser útil controlar la función renal.

Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado. En los ancianos, el aclaramiento de amlodipino disminuye con los aumentos resultantes en los niveles plasmáticos máximos, la vida media de eliminación y la curva de área bajo la concentración de plasmo. Por lo tanto, se puede requerir una dosis inicial más baja en pacientes mayores.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Sin embargo, la información sobre reacciones adversas de los ensayos clínicos proporciona una base para identificar los eventos adversos que parecen estar relacionados con el uso de drogas y para tasas aproximadas.

Se ha evaluado la seguridad del besilato de amlodipino y el clorhidrato de benazepril en más de 2.991 pacientes con hipertensión; Más de 500 de estos pacientes fueron tratados durante al menos 6 meses y más de 400 fueron tratados durante más de 1 año.

En un análisis agrupado de 5 ensayos controlados con placebo que incluyeron dosis de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril de hasta 5/20, los efectos secundarios informados fueron generalmente leves y transitorios, y no hubo relación entre los efectos secundarios y la edad, el sexo, la raza o la duración de terapia. Se requirió la interrupción de la terapia debido a los efectos secundarios en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril y en el 3% de los pacientes tratados con placebo.

Las razones más comunes para la interrupción de la terapia con besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril en estos estudios fueron tos y edema (incluido angioedema).

El edema periférico asociado con el uso de amlodipino depende de la dosis. Cuando se agrega benazepril a un régimen de amlodipino, la incidencia de edema se reduce sustancialmente.

No debe esperarse que la adición de benazepril a un régimen de amlodipino proporcione un efecto antihipertensivo adicional en los afroamericanos. Sin embargo, todos los grupos de pacientes se benefician de la reducción del edema inducido por amlodipino.

Los efectos secundarios considerados posiblemente o probablemente relacionados con el fármaco del estudio que ocurrieron en estos ensayos en más del 1% de los pacientes tratados con besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril se muestran en la tabla a continuación. La tos fue el único evento adverso con al menos una posible relación con el tratamiento que fue más común en el besilato de amlodipino y el clorhidrato de benazepril (3.3%) que en el placebo (0.2%).

INCIDENCIA POR CIENTO EN PRUEBAS CONTROLADAS POR PLACEBO DE EE. UU

La incidencia de edema fue mayor en pacientes tratados con amlodipino en monoterapia (5,1%) que en pacientes tratados con amlodipino besilato y benazepril clorhidrato (2,1%) o placebo (2,2%).

Otros efectos secundarios considerados posiblemente o probablemente relacionados con el fármaco del estudio que ocurrieron en ensayos placebocontrolados en EE. UU. De pacientes tratados con besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril o en la experiencia posterior a la comercialización fueron los siguientes:

Cuerpo en su conjunto: Astenia y fatiga.

SNC: Insomnio, nerviosismo, ansiedad, temblor y disminución de la libido.

Dermatológico : Enrojecimiento, sofocos, erupción cutánea, nódulo cutáneo y dermatitis.

Digestivo: Boca seca, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia y esofagitis.

Hematológico: Neutropenia

Metabólico y Nutricional: Hipocalemia.

Musculoesquelético : Dolor de espalda, dolor musculoesquelético, calambres y calambres musculares.

Respiratorio: Faringitis.

Urogenital: Problemas sexuales como impotencia y poliuria.

Se ha evaluado la seguridad de las monoterapias de benazepril y amlodipino en ensayos clínicos en más de 6,000 y 11,000 pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas observadas a las monoterapias en estos ensayos fueron similares a las observadas en ensayos de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril.

Experiencia de postmarketing

Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

En la experiencia posterior a la comercialización con benazepril, ha habido informes poco frecuentes de síndrome de Stevens-Johnson, pancreatitis, anemia hemolítica, pemphigus y trombocitopenia. Se han notificado casos de ictericia y elevaciones de enzimas hepáticas (principalmente consistentes con colestasis) lo suficientemente graves como para requerir hospitalización en asociación con el uso de amlodipino. Otras experiencias adversas potencialmente importantes atribuidas a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los canales de calcio incluyen: neumonitis eosinofílica (inhibidores de la ECA) y ginecomastia (CCB). Otros eventos informados con poca frecuencia incluyeron dolor en el pecho, extrasístole ventricular, gota, neuritis, tinnitus, alopecia, infección del tracto respiratorio superior, palpitaciones y somnolencia.

Solo se han reportado algunos casos de sobredosis humana con amlodipino. Un paciente estaba asintomático después de una ingestión de 250 mg; otro, que combinó 70 mg de amlodipino con una gran cantidad desconocida de benzodiacepina, desarrolló un shock refractario y murió.

No se han informado sobredosis humanas con ninguna combinación de amlodipino y benazepril. En informes dispersos de sobredosis humanas con benazepril y otros inhibidores de la ECA, no hay informes de muerte.

Tratamiento

Para obtener información actualizada sobre el tratamiento de la sobredosis, un buen recurso es su Centro Regional de Control de Envenenamiento certificado. Los números de teléfono de los centros certificados de control de intoxicaciones se enumeran en la Referencia del escritorio de médicos (PDR). Al controlar la sobredosis, considere las posibilidades de sobredosis de múltiples medicamentos, interacciones farmacológicas e cinética farmacológica inusual en su paciente.

El efecto más probable de sobredosis con besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril es la vasodilatación, con la consiguiente hipotensión y taquicardia. La reposición simple del volumen de fluido central (posicionamiento de Tredendelenburg, infusión de cristaloides) puede ser una terapia suficiente, pero pueden ser necesarios agentes prensadores (norepinefrina o dosis altas de dopamina). Con el retorno abrupto del tono vascular periférico, las sobredosis de otros bloqueadores de los canales de calcio de dihidropiridina a veces han progresado a edema pulmonar, y los pacientes deben ser monitoreados para esta complicación.

Los análisis de fluidos corporales para las concentraciones de amlodipino, benazepril o sus metabolitos no están ampliamente disponibles. Tales análisis, en cualquier caso, no se sabe que tengan valor en la terapia o el pronóstico.

No hay datos disponibles para sugerir maniobras fisiológicas (p. Ej., maniobras para cambiar el pH de la orina) que podrían acelerar la eliminación de amlodipino, benazepril o sus metabolitos. Benazeprilat es solo ligeramente dializable; El intento de eliminación de amlodipino por hemodiálisis o hemoperfusión no se ha informado, pero la alta unión a proteínas de amlodipino hace que sea poco probable que estas intervenciones sean valiosas.

La angiotensina II presumiblemente podría servir como antagonista-antídoto específico para el benazepril, pero la angiotensina II no está disponible esencialmente fuera de los laboratorios de investigación dispersos.

Benazepril

Las dosis únicas y múltiples de 10 mg o más de benazepril causan la inhibición de la actividad de la ECA plasmática en al menos un 80% -90% durante al menos 24 horas después de la administración. Hasta 4 horas después de una dosis de 10 mg, las respuestas del prensador a la angiotensina I exógena se inhibieron en un 60% -90%.

La administración de benazepril a pacientes con hipertensión leve a moderada da como resultado una reducción de la presión arterial supina y de pie en aproximadamente la misma medida, sin taquicardia compensatoria. La hipotensión postural sintomática es infrecuente, aunque puede ocurrir en pacientes con sal y / o volumen agotado.

Los efectos antihipertensivos del benazepril no fueron apreciablemente diferentes en pacientes que recibieron dietas altas o bajas en sodio.

En voluntarios humanos normales, las dosis únicas de benazepril causaron un aumento en el flujo sanguíneo renal, pero no tuvieron efecto sobre la tasa de filtración glomerular.

Amlodipino

Después de la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce vasodilatación, lo que resulta en una reducción de las presiones sanguíneas supinas y permanentes. Estas disminuciones en la presión arterial no van acompañadas de un cambio significativo en la frecuencia cardíaca o los niveles plasmáticos de catecolamina con la administración crónica. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto en pacientes jóvenes y ancianos.

Al igual que con otros bloqueadores de los canales de calcio, mediciones hemodinámicas de la función cardíaca en reposo y durante el ejercicio (o ritmo) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino, generalmente han demostrado un pequeño aumento en el índice cardíaco sin influencia significativa en dP / dt o en la presión o volumen diastólico del extremo ventricular izquierdo. En estudios hemodinámicos, amlodipino no se ha asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administra en el rango de dosis terapéuticas a animales y humanos intactos, incluso cuando se administra conjuntamente con betabloqueantes a humanos.

Amlodipino no cambia la función nodal sinoauricular (SA) ni la conducción auriculoventricular (AV) en animales o humanos intactos. En estudios clínicos en los que se administró amlodipino en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos sobre los parámetros electrocardiográficos.

La velocidad y el grado de absorción de benazepril y amlodipino a partir de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril no son significativamente diferentes, respectivamente, de la velocidad y el grado de absorción de benazepril y amlodipino de formulaciones de tabletas individuales. La absorción de las tabletas individuales no está influenciada por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal; No se han estudiado los efectos alimentarios sobre la absorción del besilato de amlodipino y el clorhidrato de benazepril.

Después de la administración oral de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril, las concentraciones plasmáticas máximas de benazepril se alcanzan en 0.5-2 horas. El escote del grupo éster (principalmente en el hígado) convierte el benazepril en su metabolito activo, el benazeprilato, que alcanza las concentraciones plasmáticas máximas en 1.5-4 horas. El grado de absorción de benazepril es al menos del 37%.

Las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino se alcanzan 6-12 horas después de la administración de besilato de amlodipino y clorhidrato de benazepril; El grado de absorción es del 64% -90%.

Los volúmenes aparentes de distribución de amlodipino y benazeprilato son de aproximadamente 21 L / kg y 0.7 L / kg, respectivamente. Aproximadamente el 93% del amlodipino circulante se une a las proteínas plasmáticas, y la fracción unida de benazeprilato es ligeramente mayor. Sobre la base de in vitro Según los estudios, el grado de unión a proteínas de benazeprilat no debe verse afectado por la edad, la disfunción hepática o, en el rango de concentración terapéutica, por la concentración.

Benazeprilat tiene una actividad inhibitoria de la ECA mucho mayor que el benazepril, y el metabolismo de benazepril a benazeprilat está casi completo. Solo pequeñas cantidades de una dosis administrada de benazepril pueden recuperarse sin cambios en la orina; aproximadamente el 20% de la dosis se excreta como benazeprilato, el 8% como glucurónido de benazeprilato y el 4% como glucurónido de benazepril.

El amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado, con el 10% del compuesto original y el 60% de los metabolitos excretados en la orina. En pacientes con disfunción hepática, la disminución del aclaramiento de amlodipino puede aumentar la curva de concentración de área bajo el plasma en un 40% -60%, y puede ser necesaria una reducción de la dosis (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). En pacientes con insuficiencia renal, la farmacocinética de amlodipino no se ve afectada esencialmente.

La vida media de eliminación efectiva de Benazeprilat es de 10-11 horas, mientras que la de amlodipino es de aproximadamente 2 días, por lo que los niveles de estado estable de los dos componentes se alcanzan después de aproximadamente una semana de dosificación diaria. El aclaramiento de benazeprilato del plasma es principalmente renal, pero la excreción biliar representa el 11% - 12% de la eliminación de benazepril en sujetos normales. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min), los niveles máximos de benazeprilato y el tiempo hasta el estado estacionario pueden aumentar (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). En pacientes con insuficiencia hepática, por otro lado, la farmacocinética de benazeprilato no se ve afectada esencialmente.

Aunque la farmacocinética de benazepril y benazeprilato no se ve afectada por la edad, el aclaramiento de amlodipino disminuye en los ancianos, con aumentos resultantes del 35% -70% en los niveles plasmáticos máximos, la vida media de eliminación y la curva de concentración de área bajo el plasma. Se puede requerir un ajuste de dosis.