Busvir

Ritonavir está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1 (adultos y niños de 2 años de edad y mayores).

Busvir está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 (adultos y niños de 2 años de edad y mayores).

Ritonavir debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Los comprimidos recubiertos con película de Ritonavir se administran por vía oral y deben ingerirse con alimentos.

Los comprimidos recubiertos con película de Busvir deben tragarse enteros y no masticarse, romperse ni triturarse.

Posología

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

Cuando ritonavir se utiliza como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de la proteasa, se debe consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del producto del inhibidor de la proteasa concreto.

Los siguientes inhibidores de la proteasa del VIH-1 han sido aprobados para su uso con ritonavir como potenciador farmacocinético a las dosis indicadas.

Adulto

Amprenavir 600 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día.

Atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día.

Fosamprenavir 700 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día.

Lopinavir co-formulado con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg u 800 mg/200 mg.

Saquinavir 1000 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día en pacientes tratados previamente con TAR. Iniciar el tratamiento con saquinavir 500 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día durante los primeros 7 días, luego saquinavir 1000 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día en pacientes no tratados previamente con ART.

Tipranavir 500 mg dos veces al día con ritonavir 200 mg dos veces al día. Tipranavir con ritonavir no debe utilizarse en pacientes sin tratamiento previo.

Darunavir 600 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día en tratamiento antirretroviral. (ART) pacientes experimentados. Darunavir 800 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día pueden utilizarse en algunos pacientes tratados previamente con TAR. Consultar la Ficha Técnica de darunavir para obtener más información sobre la dosificación de una vez al día en pacientes tratados previamente con TARV.

Darunavir 800 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo.

Niños y adolescentes

Ritonavir está recomendado para niños de 2 años de edad y mayores. Para más recomendaciones posológicas, consultar la información sobre el producto de otros Inhibidores de la Proteasa aprobados para la coadministración con ritonavir.

Poblaciones especiales

Insuficiencia Renal

Dado que ritonavir se metaboliza principalmente en el hígado, puede ser adecuado su uso con precaución como potenciador farmacocinético en pacientes con insuficiencia renal, dependiendo del inhibidor específico de la proteasa con el que se coadministre. Sin embargo, dado que el aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, no se espera una disminución en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Para información posológica específica en pacientes con insuficiencia renal, consultar la Ficha Técnica (RCP) del inhibidor de la proteasa coadministrado.

Insuficiencia hepática

Ritonavir no debe administrarse como potenciador farmacocinético a pacientes con enfermedad hepática descompensada,. En ausencia de estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave estable (Child Pugh Grado C) sin descomposición, se debe tener precaución cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético, ya que pueden producirse niveles elevados de IP coadministrados. Las recomendaciones específicas para el uso de ritonavir como potenciador farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática dependen del inhibidor de la proteasa con el que se coadministra. Se debe revisar la ficha técnica del IP coadministrado para obtener información posológica específica en esta población de pacientes.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Adulto

La dosis recomendada de Busvir comprimidos recubiertos con película es de 600 mg (6 comprimidos) dos veces al día (un total de 1.200 mg al día) por vía oral.

El aumento gradual de la dosis de ritonavir al iniciar el tratamiento puede ayudar a mejorar la tolerancia. El tratamiento debe iniciarse con 300 mg (3 comprimidos) dos veces al día durante un período de tres días y aumentarse en incrementos de 100 mg (1 comprimido) dos veces al día hasta 600 mg dos veces al día durante un período no superior a 14 días. Los pacientes no deben seguir tomando 300 mg dos veces al día durante más de 3 días.

Niños y adolescentes (2 años de edad y mayores)

La dosis recomendada de Busvir en niños es de 350 mg / m² por vía oral dos veces al día y no debe exceder de 600 mg dos veces al día. Busvir debe iniciarse a 250 mg / m² y aumentó a intervalos de 2 a 3 días en 50 mg / m² dos veces al día (consultar la Ficha Técnica de Busvir 80 mg/ml solución oral).

En niños mayores puede ser posible sustituir la dosis de mantenimiento de la solución oral por comprimidos.

Conversión de dosis de solución oral a tabletas para niños

Busvir no está recomendado en niños menores de 2 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Poblaciones especiales

Anciano

Los datos farmacocinéticos indicaron que no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia Renal

Actualmente, no existen datos específicos para esta población de pacientes y, por lo tanto, no se pueden hacer recomendaciones posológicas específicas. El aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, por lo tanto, no se espera una disminución en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Porque ritonavir es altamente proteica unida es poco probable que va a ser significativamente eliminado por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Insuficiencia hepática

Ritonavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Los datos farmacocinéticos indican que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Ritonavir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Busvir en niños menores de 2 años.2 pero no se puede hacer ninguna recomendación posológica.

Busvir debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Los comprimidos recubiertos con película de Busvir se administran por vía oral y deben ingerirse con alimentos.

Los comprimidos recubiertos con película de Busvir deben tragarse enteros y no masticarse, romperse ni triturarse.

Posología

Busvir dosificado como potenciador farmacocinético

Cuando Busvir se utiliza como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de la proteasa (IP), se debe consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) del inhibidor de la proteasa concreto.

Los siguientes inhibidores de la proteasa del VIH-1 han sido aprobados para su uso con Busvir como potenciador farmacocinético a las dosis indicadas.

Adulto:

Amprenavir 600 mg dos veces al día con Busvir 100 mg dos veces al día

Atazanavir 300 mg una vez al día con Busvir 100 mg una vez al día

Fosamprenavir 700 mg dos veces al día con Busvir 100 mg dos veces al día

Lopinavir co-formulado con Busvir (lopinavir/Busvir) 400 mg / 100 mg u 800 mg / 200 mg

Saquinavir 1000 mg dos veces al día con Busvir 100 mg dos veces al día en pacientes tratados previamente con TAR. Iniciar el tratamiento con saquinavir 500 mg dos veces al día con Busvir 100 mg dos veces al día durante los primeros 7 días, luego saquinavir 1000 mg dos veces al día con Busvir 100 mg dos veces al día en pacientes no tratados previamente con ART.

Tipranavir 500 mg dos veces al día con Busvir 200 mg dos veces al día. (Tipranavir con Busvir no debe utilizarse en pacientes que no hayan recibido tratamiento previo).

Darunavir 600 mg dos veces al día con Busvir 100 mg dos veces al día en pacientes tratados previamente con antirretrovirales (ART). Darunavir 800 mg una vez al día con Busvir 100 mg una vez al día puede utilizarse en algunos pacientes tratados previamente con TAR. Consultar la Ficha Técnica de darunavir para obtener más información sobre la dosificación de una vez al día en pacientes tratados previamente con TARV.

Darunavir 800 mg una vez al día con Busvir 100 mg una vez al día en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo

Niños y adolescentes

Busvir está recomendado para niños mayores de 2 años. Para más recomendaciones posológicas, consultar la información sobre el producto de otros Inhibidores de la Proteasa aprobados para la administración conjunta con Busvir.

Poblaciones especiales

Insuficiencia Renal: Como Busvir se metaboliza principalmente en el hígado, Busvir puede ser adecuado para su uso con precaución como potenciador farmacocinético en pacientes con insuficiencia renal, dependiendo del inhibidor específico de la proteasa con el que se coadministre. Sin embargo, dado que el aclaramiento renal de Busvir es insignificante, no se espera una disminución en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Para información posológica específica en pacientes con insuficiencia renal, consultar la Ficha Técnica (RCP) del inhibidor de la proteasa coadministrado.

Insuficiencia hepática: Busvir no debe administrarse como potenciador farmacocinético a pacientes con enfermedad hepática descompensada. En ausencia de estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave estable (Child Pugh Grado C) sin descomposición, se debe tener precaución cuando se utiliza Busvir como potenciador farmacocinético, ya que puede producirse un aumento de los niveles del inhibidor de la proteasa coadministrado. Las recomendaciones específicas para el uso de Busvir como potenciador farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática dependen del inhibidor de la proteasa con el que se coadministra. La Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto del inhibidor de proteína coadministrado debe revisarse para obtener información posológica específica en esta población de pacientes

Busvir dosificado como agente antiretroviral

Adulto

La dosis recomendada de Busvir comprimidos recubiertos con película es de 600 mg (6 comprimidos) dos veces al día (un total de 1.200 mg al día) por vía oral.

El aumento gradual de la dosis de Busvir al iniciar el tratamiento puede ayudar a mejorar la tolerancia. El tratamiento debe iniciarse con 300 mg (3 comprimidos) dos veces al día durante un período de tres días y aumentarse en incrementos de 100 mg (1 comprimido) dos veces al día hasta 600 mg dos veces al día durante un período no superior a 14 días. Los pacientes no deben seguir tomando 300 mg dos veces al día durante más de 3 días.

Niños y adolescentes (2 años de edad y mayores)

La dosis recomendada de Busvir en niños es de 350 mg / m² por vía oral dos veces al día y no debe exceder de 600 mg dos veces al día. Busvir debe iniciarse a 250 mg / m² y aumentó a intervalos de 2 a 3 días en 50 mg / m² dos veces al día (Otras formas farmacéuticas/concentraciones pueden ser más apropiadas para la administración a esta población).

En niños mayores puede ser posible sustituir la dosis de mantenimiento de la solución oral por comprimidos.

Conversión de dosis de solución oral a tabletas para niños

Busvir no está recomendado en niños menores de 2 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Poblaciones especiales

Anciano

Los datos farmacocinéticos indicaron que no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia Renal

Actualmente, no existen datos específicos para esta población de pacientes y, por lo tanto, no se pueden hacer recomendaciones posológicas específicas. El aclaramiento renal de Busvir es insignificante, por lo tanto, no se espera una disminución en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que Busvir se une en gran medida a proteínas, es poco probable que se elimine de forma significativa mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Insuficiencia hepática

Busvir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Los datos farmacocinéticos indican que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Busvir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Busvir en niños menores de 2 años.2 pero no se puede hacer ninguna recomendación posológica.

Cuando ritonavir se utilice como potenciador farmacocinético de otros IPs, consulte la Ficha Técnica del inhibidor de proteasa coadministrado para las contraindicaciones.

Ritonavir no debe administrarse como potenciador farmacéutico ni como agente antirretroviral a pacientes con enfermedad hepática descompensada.

In vitro y in vivo los estudios han demostrado que ritonavir es un potente inhibidor de las biotransformaciones mediadas por CYP3A y CYP2D6. Los siguientes medicamentos están contraindicados cuando se utilizan con ritonavir y, a menos que se indique lo contrario, la contraindicaciónse basa en el potencial de ritonavir para inhibir el metabolismo del medicamento coadministrado, dando lugar a un aumento de la exposición al medicamento coadministrado y al riesgo de efectos adversos clínicamente significativos.

El efecto modulador enzimático de ritonavir puede ser dosis dependiente. Para algunos productos, las contraindicaciones pueden ser más relevantes cuando se utiliza ritonavir como agente antirretroviral que cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético (p. ej. rifabutina y voriconazol):

Cuando Busvir se utilice como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de la proteasa, consulte la Ficha Técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado para conocer las contraindicaciones.

Busvir no debe administrarse como potenciador farmacéutico ni como agente antirretroviral a pacientes con enfermedad hepática descompensada.

In vitro y in vivo los estudios han demostrado que Buscar es un potente inhibidor de las biotransformaciones mediadas por CYP3A y CYP2D6. Los siguientes medicamentos están contraindicados cuando se utilizan con Busvir y, a menos que se indique lo contrario, la contraindicaciónse basa en la posibilidad de que Busvir inhiba el metabolismo del medicamento administrado de forma concomitante, dando lugar a un aumento de la exposición al medicamento administrado de forma concomitante y al riesgo de efectos adversos clínicamente significativos.

El efecto modulador enzimático de Busvir puede ser dosis dependiente. Para algunos productos, las contraindicaciones pueden ser más relevantes cuando se usa Busvir como agente antirretroviral que cuando se usa Busvir como potenciador farmacéutico (p. ej. rifabutina y voriconazol):

Ritonavir no cura la infección por VIH-1 ni el SIDA. Los pacientes que reciben Ritonavir o cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH-1.

Aunque se ha demostrado que la supresión viral eficaz con terapia antirretroviral reducir sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Las precauciones para prevenir la transmisión deben tomarse de acuerdo con las directrices nacionales.

Cuando ritonavir se utiliza como potenciador farmacocinético con otros IPs, se deben considerar todos los detalles sobre las advertencias y precuciones relevantes para ese IP en particular, por lo que se debe consultar el Resumen de las Características del Producto para ese IP en particular.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético

Pacientes con diarrea crónica o malabsorción

Se recomienda una monitorización adicional cuando se produzca diaria. La frecuencia relativamente alta de diarrea durante el tratamiento con ritonavir puede comprometer la absorción y la eficacia (debido a la disminución del cumplimiento) de ritonavir u otros medicamentos concomitantes. Los vómitos y/o diarrea persistentes graves asociados con el uso de ritonavir también pueden comprometer la función renal. Se recomienda monitorear la función renal en pacientes con insuficiencia renal.

Hemofilia

Se han notificado casos de aumento de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa o se reintrodujo si se había interrumpido el tratamiento. Se ha evocado una relación causal, aunque no se ha dilucidado el mecanismo de acción. Por lo tanto, se debe informar a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un aumento de las hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos:

Durante el tratamiento antirretroviral puede producirse un aumento de peso y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y el estilo de vida. Para los lípidos, en algunos casos hay evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay evidencia sólida que lo relaciona con ningún tratamiento en particular. Para el control de los lípidos y la glucosa en sangre, se hace referencia a las directrices establecidas para el tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado.

Pancreatitis

Se debe considerar la pancreatitis si aparecen síntomas clínicos (nauseas, vómitos, dolor abdominal) o anomalías en los valores de laboratorio (como aumento de los valores séricos de lipasa o amilasa) que sugieran pancreatitis. Los pacientes que presentan estos signos o síntomas deben ser evaluados y el tratamiento con Busvir debe interrumpirse si se diagnostica pancreatitis.

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses tras el inicio de la TARC. Algunos ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y / o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario

También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el contexto de la reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Enfermedad hepática

Ritonavir no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática descompensada. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consulte la información relevante del producto para estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser monitorizados de acuerdo con la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Enfermedad renal

Se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, creatinina elevada, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR

Se ha demostrado que Ritonavir causa una prolongación asintomática modesta del intervalo PR en algunos sujetos adultos sanos. Informes raros de 2^nd or 3^rd grado de bloqueo auriculoventricular en pacientes con cardiopatía estructural subyacente y anomalías preexistentes del sistema de conducción o en pacientes que reciben medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo PR (como verapamilo o atazanavir) en pacientes que reciben ritonavir. Busvir debe utilizarse con anticipación en estos pacientes.

Interacciones con otros medicamentos

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Inhibidores de la PDE5

Se debe tener especial precaución cuando se prescriba sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben ritonavir. Se espera que la administración conjunta de ritonavir con estos medicamentos aumente sustancialmente sus concentraciones y pueda dar lugar a reacciones adversas asociadas tales como hipotensión y erección prolongada. El uso concomitante de avanafilo o vardenafilo con ritonavir está contraindicado. El uso concomitante de sildenafilo con ritonavir está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

Inhibidores de la HMG-Coa reductasa

Los inhibidores de la HMG-Coa reductasa simvastatina y lovastatina son altamente dependientes del CYP3A para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de ritonavir con simvastatina o lovastatina debido a un mayor riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolisis. También se debe tener precaución y considerar la reducción de dosis si ritonavir se utiliza simultáneamente con atorvastatina, que es metabolizada en menor medida por CYP3A. Aunque la eliminación de rosuvastatina no depende del CYP3A, se ha notificado un aumento de la exposición a rosuvastatina con la coadministración de ritonavir. El mecanismo de esta interacción no está claro, pero puede ser el resultado de la inhibición del transportador. Cuando se utiliza con ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente antirretroviral, se deben administrar las dosis más bajas de atorvastatina o rosuvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no es dependiente de CYP3A, y no se esperan interacciones con ritonavir. Si está indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-Coa reductasa, se recomienda pravastatina o fluvastatina

Colchicina

Se han notificado interacciones medicamentosas potencialmente mortales y mortales en pacientes tratados con colchicina e inhibidores potentes del CYP3A como ritonavir.

Digoxina

Se debe tener especial precaución cuando se prescriba ritonavir a pacientes en tratamiento con digoxina, ya que se espera que la coadministración de ritonavir con digoxina aumente los niveles de digoxina. El aumento de los niveles de digoxina puede disminuir con el tiempo.

En pacientes que ya están tomando digoxina cuando se introduce ritonavir, la dosis de digoxina debe reducirse a la mitad de la dosis normal de los pacientes y los pacientes deben ser seguidos más de cerca de lo habitual durante varias semanas después de iniciar la administración conjunta de ritonavir y digoxina.

En pacientes que ya están tomando ritonavir cuando se introduce digoxina, la digoxina debe introducirse de forma más gradual de lo habitual. Los niveles de digoxina deben monitorizarse más intensamente de lo habitual durante este periodo, con ajustes de dosis realizados, según sea necesario, en función de los hallazgos clínicos, electrocardiográficos y de los niveles de digoxina.

Etinilestradiol

Cuando se administre ritonavir a dosis terapéuticas o bajas, se debe considerar la utilización de métodos anticonceptivos de barrera u otros métodos anticonceptivos no hormonales, ya que es probable que ritonavir reduzca el efecto y cambie el perfil de hemorragia uterina cuando se administra conjuntamente con anticonceptivos que contienen estradiol.

Glucocorticoides

No se recomienda el uso concomitante de ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por CYP3A4 a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de los efectos sistémicos de los corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal.

Trazodona

Se debe tener especial precaución cuando se prescriba ritonavir a pacientes en tratamiento con trazodona. Trazodona es un sustrato del CYP3A4 y se espera que la coadministración de ritonavir aumente los niveles de trazodona. Se han observado reacciones adversas de náuseas, mareos, hipotensión y síncope en estudios de interacción de dosis única en voluntarios sanos

Rivaroxabán

No se recomienda el uso de ritonavir en pacientes que reciben rivaroxaban, debido al riesgo de aumento de hemorragias.

Riociguat

No se recomienda el uso concomitante de ritonavir debido al posible aumento de la exposición a riociguat.

Vorapaxar

No se recomienda el uso concomitante de ritonavir debido al posible aumento de la exposición a vorapaxar.

Bedaquilina

Los inhibidores potentes del CYP3A4, como los inhibidores de la proteasa, pueden aumentar la exposición a bedaquilina, lo que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con bedaquilina.).

Delamanida

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

Los perfiles de interacción de los inhibidores de la proteasa del VIH, coadministrados con dosis bajas de ritonavir, dependen del inhibidor específico de la proteasa coadministrado.

Saquinavir

No deben utilizarse dosis de ritonavir superiores a 100 mg dos veces al día. Se ha demostrado que dosis más altas de ritonavir se asocian con un aumento de la incidencia de reacciones adversas. La administración concomitante de saquinavir y ritonavir ha dado lugar a reacciones adversas graves, principalmente cetoacidosis diabética y trastornos hepáticos, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Saquinavir / ritonavir no debe administrarse junto con rifampicina, debido al riesgo de hepatotoxicidad grave (que se presenta como aumento de las transaminasas hepáticas) si los tres medicamentos se administran juntos.

Tipranavir

La coadministración de tipranavir con 200 mg de ritonavir se ha asociado con notificaciones de hepatitis clínica y descompensación hepática, incluyendo algunas muertes. Se recomienda una vigilancia adicional en pacientes con coinfección por hepatitis B crónica o hepatitis C, ya que estos pacientes tienen un mayor riesgo de hepatotoxicidad.

No se deben utilizar dosis de ritonavir inferiores a 200 mg dos veces al día, ya que podrían alterar el perfil de eficacia de la combinación.

Fosamprenavir

No se ha evaluado clínicamente la coadministración de fosamprenavir con ritonavir en dosis superiores a 100 mg dos veces al día. El uso de dosis más altas de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de la combinación y, por lo tanto, no se recomienda.

Atazanavir

No se ha evaluado clínicamente la coadministración de atazanavir con ritonavir a dosis superiores a 100 mg una vez al día. El uso de dosis más altas de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de atazanavir (efectos cardíacos, hiperbilirrubinemia) y, por lo tanto, no se recomienda. Sólo cuando atazanavir con ritonavir se coadministra con efavirenz, se puede considerar un aumento de la dosis de ritonavir a 200 mg una vez al día. En este caso, se justifica una estrecha monitorización clínica. Consulte el Resumen de las Características del Producto para atazanavir para más detalles.

Busvir no es una cura para la infección por VIH-1 o el SIDA. Los pacientes que reciben Busvir o cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH-1.

Aunque se ha demostrado que la supresión viral eficaz con terapia antirretroviral reducir sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Las precauciones para prevenir la transmisión deben tomarse de acuerdo con las directrices nacionales.

Cuando Busvir se utiliza como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de la proteasa, deben considerarse todos los detalles sobre las advertencias y precuciones pertinentes para ese inhibidor de la proteasa en particular, por lo que debe consultarse la Ficha Técnica del inhibidor de la proteasa en particular.

Busvir comprimidos contiene sodio

Busvir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético

Pacientes con diarrea crónica o malabsorción

Se recomienda una monitorización adicional cuando se produzca diaria. La frecuencia relativamente alta de diarrea durante el tratamiento con Busvir puede comprometer la absorción y la eficacia (debido a la disminución del cumplimiento) de Busvir u otros medicamentos concomitantes. Los vómitos y/o diarrea persistentes graves asociados con el uso de Busvir también pueden comprometer la función renal. Se recomienda monitorear la función renal en pacientes con insuficiencia renal.

Hemofilia

Se han notificado casos de aumento de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa o se reintrodujo si se había interrumpido el tratamiento. Se ha evocado una relación causal, aunque no se ha dilucidado el mecanismo de acción. Por lo tanto, se debe informar a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un aumento de las hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos:

Durante el tratamiento antirretroviral puede producirse un aumento de peso y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y el estilo de vida. Para los lípidos, en algunos casos hay evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay evidencia sólida que lo relaciona con ningún tratamiento en particular. Para el control de los lípidos y la glucosa en sangre, se hace referencia a las directrices establecidas para el tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado.

Pancreatitis

Se debe considerar la pancreatitis si aparecen síntomas clínicos (nauseas, vómitos, dolor abdominal) o anomalías en los valores de laboratorio (como aumento de los valores séricos de lipasa o amilasa) que sugieran pancreatitis. Los pacientes que presentan estos signos o síntomas deben ser evaluados y el tratamiento con Busvir comprimidos debe interrumpirse si se diagnostica pancreatitis.

Inmune Reconstitución InflamatoriaSíndrome

Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses tras el inicio de la TARC. Algunos ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y / o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario

También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el contexto de la reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Enfermedad hepática

Busvir no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática descompensada. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consulte la información relevante del producto para estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser monitorizados de acuerdo con la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Enfermedad renal

Se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, creatinina elevada, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR

Se ha demostrado que Busvir causa una prolongación asintomática modesta del intervalo PR en algunos sujetos adultos sanos. Se han notificado casos raros de bloqueo auriculoventricular de 2º o 3º grado en pacientes con cardiopatía estructural subyacente y anomalías preexistentes del sistema de conducción o en pacientes que reciben medicamentos que prolongan el intervalo PR (como verapamilo o atazanavir) en pacientes que reciben Busvir. Los comprimidos de Busvir deben utilizarse con anticipación en estos pacientes.

Interacciones con otros medicamentos

Busvir dosificado como agente antiretroviral

Se deben tener en cuenta las siguientes advertencias y precauciones cuando se utilice Busvir como agente antirretroviral.

Inhibidores de la PDE5

Se debe tener especial precaución cuando se prescriba sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben Busvir. Se espera que la administración conjunta de Busvir con estos medicamentos aumente sustancialmente sus concentraciones y pueda dar lugar a reacciones adversas asociadas, como hipotensión y erección prolongada.

El uso concomitante de avanafilo o vardenafilo con Busvir está contraindicado. El uso concomitante de sildenafilo con Busvir está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

Inhibidores de la HMG-Coa reductasa

Los inhibidores de la HMG-Coa reductasa simvastatina y lovastatina son altamente dependientes del CYP3A para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de Busvir con simvastatina o lovastatina debido a un mayor riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolisis. También se debe tener precaución y considerar la reducción de dosis si Busvir se utiliza simultáneamente con atorvastatina, que es metabolizada en menor medida por CYP3A. Aunque la eliminación de rosuvastatina no depende del CYP3A, se ha notificado un aumento de la exposición a rosuvastatina con la administración concomitante de Busvir. El mecanismo de esta interacción no está claro, pero puede ser el resultado de la inhibición del transportador. Cuando se utiliza con Busvir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente antirretroviral, se deben administrar las dosis más bajas de atorvastatina o rosuvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende del CYP3A, y no se esperan interacciones con Busvir. Si está indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-Coa reductasa, se recomienda pravastatina o fluvastatina

Colchicina

Se han notificado interacciones medicamentosas potencialmente mortales y mortales en pacientes tratados con colchicina e inhibidores potentes del CYP3A como Busvir.

Digoxina

Se debe tener especial precaución cuando se prescriba Busvir a pacientes en tratamiento con digoxina, ya que se espera que la administración conjunta de Busvir con digoxina aumente los niveles de digoxina. El aumento de los niveles de digoxina puede disminuir con el tiempo.

En pacientes que ya están tomando digoxina cuando se introduce Busvir, la dosis de digoxina debe reducirse a la mitad de la dosis normal de los pacientes y los pacientes deben ser seguidos más de cerca de lo habitual durante varias semanas después de iniciar la administración conjunta de Busvir y digoxina.

En pacientes que ya están tomando Busvir cuando se introduce digoxina, la digoxina debe introducirse de forma más gradual de lo habitual. Los niveles de digoxina deben monitorizarse más intensamente de lo habitual durante este periodo, con ajustes de dosis realizados, según sea necesario, en función de los hallazgos clínicos, electrocardiográficos y de los niveles de digoxina.

Etinilestradiol

Cuando se administre Busvir a dosis terapéuticas o bajas, se debe considerar la utilización de métodos anticonceptivos de barrera u otros métodos anticonceptivos no hormonales, ya que es probable que Busvir reduzca el efecto y cambie el perfil de sangrado uterino cuando se administra conjuntamente con anticonceptivos que contienen estradiol.

Glucocorticoides

No se recomienda el uso concomitante de Busvir y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por CYP3A4 a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de los efectos sistémicos de los corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal.

Trazodona

Se debe tener especial precaución cuando se prescriba Busvir a pacientes en tratamiento con trazodona. Trazodona es un sustrato del CYP3A4 y se espera que la administración conjunta de Busvir aumente los niveles de trazodona. Se han observado reacciones adversas de náuseas, mareos, hipotensión y síncope en estudios de interacción de dosis única en voluntarios sanos

Rivaroxabán

No se recomienda el uso de Busvir en pacientes que reciben rivaroxaban, debido al riesgo de aumento de la hemorragia.

Riociguat

No se recomienda el uso concomitante de Busvir debido al posible aumento de la exposición a riociguat.

Vorapaxar

No se recomienda el uso concomitante de Busvir debido al posible aumento de la exposición a vorapaxar.

Bedaquilina

Los inhibidores potentes del CYP3A4, como los inhibidores de la proteasa, pueden aumentar la exposición a bedaquilina, lo que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con bedaquilina.).

Delamanida

La administración concomitante de delamanida con un inhibidor potente del CYP3A (Busvir) puede aumentar la exposición al metabolito delamanida, que se ha asociado con la prolongación del intervalo QTc.).

Busvir dosificado como potenciador farmacocinético

Los perfiles de interacción de los inhibidores de la proteasa del VIH, coadministrados con dosis bajas de Busvir, dependen del inhibidor específico de la proteasa coadministrado.

Saquinavir

No deben utilizarse dosis de Busvir superiores a 100 mg dos veces al día. Se ha demostrado que dosis más altas de Busvir están asociadas con un aumento de la incidencia de reacciones adversas. La administración concomitante de saquinavir y Busvir ha dado lugar a reacciones adversas graves, principalmente cetoacidosis diabética y trastornos hepáticos, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Saquinavir / Busvir no debe administrarse junto con rifampicina, debido al riesgo de hepatotoxicidad grave (que se presenta como aumento de las transaminasas hepáticas) si los tres medicamentos se administran juntos.

Tipranavir

La administración concomitante de tipranavir con 200 mg de Busvir se ha asociado con notificaciones de hepatitis clínica y descompensación hepática, incluyendo algunas muertes. Se recomienda una vigilancia adicional en pacientes con coinfección por hepatitis B crónica o hepatitis C, ya que estos pacientes tienen un mayor riesgo de hepatotoxicidad.

No deben utilizarse dosis de Busvir inferiores a 200 mg dos veces al día, ya que podrían alterar el perfil de eficacia de la combinación.

Fosamprenavir

No se ha evaluado clínicamente la administración concomitante de fosamprenavir con Busvir en dosis superiores a 100 mg dos veces al día. El uso de dosis más altas de Busvir puede alterar el perfil de seguridad de la combinación y, por lo tanto, no se recomienda.

Atazanavir

No se ha evaluado clínicamente la administración concomitante de atazanavir con Busvir a dosis superiores a 100 mg una vez al día. El uso de dosis más altas de Busvir puede alterar el perfil de seguridad de atazanavir (efectos cardíacos, hiperbilirrubinemia) y, por lo tanto, no se recomienda. Sólo cuando atazanavir con Busvir se administra conjuntamente con efavirenz, se puede considerar un aumento de la dosis de Busvir a 200 mg una vez al día. En este caso, se justifica una estrecha monitorización clínica. Consulte el Resumen de las Características del Producto para atazanavir para más detalles.

Resumen del perfil de seguridad

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

Las reacciones adversas asociadas con el uso de ritonavir como potenciador farmacéutico dependen del IP específico coadministrado. Para obtener información sobre las reacciones adversas, consultar la ficha técnica del IP específico coadministrado.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Reacciones adversas de los ensayos clínicos y de la experiencia postcomercialización en pacientes adultos

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia entre los pacientes que recibieron ritonavir solo o en combinación con otros medicamentos antirretrovirales fueron gastrointestinales (incluyendo diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal (superior e inferior)), trastornos neurológicos (incluyendo parestesia y parestesia oral) y fatiga/astenia.

Tabla de reacciones adversas

Se han notificado las siguientes reacciones adversas de intensidad moderada a grave con posible o probable relación con ritonavir. Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10. 000 a < 1/1. 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Los acontecimientos observados con frecuencia no conocida se identificaron mediante la vigilancia postcomercialización.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En pacientes que recibieron ritonavir solo o en combinación con otros antirretrovirales se han producido elevaciones de las transaminasas hepáticas superiores a cinco veces el límite superior o normal, hepatitis clínica e ictericia.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de lípidos y glucosa en sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral.

Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC), en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves), sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Se ha observado pancreatitis en pacientes tratados con ritonavir, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. En algunos casos se han observado muertes. Los pacientes con enfermedad avanzada por VIH pueden estar en riesgo de niveles elevados de triglicéridos y pancreatitis.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

Población pediátrica

El perfil de seguridad de Busvir en niños de 2 años de edad y mayores es similar al observado en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema de Tarjeta Amarilla:

Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store

Resumen del perfil de seguridad

Busvir dosificado como potenciador farmacocinético

Las reacciones adversas asociadas con el uso de Busvir como potenciador farmacocinético dependen del inhibidor específico de la proteasa coadministrado. Para obtener información sobre las reacciones adversas, consulte la Ficha Técnica del inhibidor de proteasa administrado de forma conjunta.

Busvir dosificado como agente antiretroviral

Reacciones adversas de los ensayos clínicos y de la experiencia postcomercialización en pacientes adultos

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia entre los pacientes que recibieron Busvir solo o en combinación con otros medicamentos antirretrovirales fueron gastrointestinales (incluyendo diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal (superior e inferior)), trastornos neurológicos (incluyendo parestesia y parestesia oral) y fatiga/astenia.

Tabla de reacciones adversas

Se han notificado las siguientes reacciones adversas de intensidad moderada a grave con posible o probable relación con Busvir. Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10. 000 a < 1/1. 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Los acontecimientos observados con frecuencia no conocida se identificaron mediante la vigilancia postcomercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En pacientes tratados con Busvir solo o en combinación con otros antirretrovirales se han producido elevaciones de las transaminasas hepáticas superiores a cinco veces el límite superior o normales, hepatitis clínica e ictericia.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de lípidos y glucosa en sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral.

Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC), en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves), sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Se ha observado pancreatitis en pacientes tratados con Busvir, incluidos aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. En algunos casos se han observado muertes. Los pacientes con enfermedad avanzada por VIH pueden estar en riesgo de niveles elevados de triglicéridos y pancreatitis.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

Población pediátrica

El perfil de seguridad de Busvir en niños de 2 años de edad y mayores es similar al observado en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sitio web del Sistema de Tarjeta Amarilla: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.

Síndrome

La experiencia en humanos de sobredosis aguda con ritonavir es limitada. Un paciente de los ensayos clínicos tomó 1.500 mg / día de ritonavir durante dos días y notificó parestesia, que se resolvió después de disminuir la dosis. Se ha notificado un caso de insuficiencia renal con eosinofilia.

Los signos de toxicidad observados en animales (ratones y ratas) incluyeron disminución de la actividad, ataxia, disnea y temblores.

Gestión

No existe un antídoto específico para la sobredosis con ritonavir. El tratamiento de la sobredosis con ritonavir debe consistir en medidas generales de soporte incluyendo monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. Debido a las características de solubilidad y a la posibilidad de eliminación intestinal, se propone que el tratamiento de la sobredosis podría implicar un lavado gástrico y la administración de carbón activado. Dado que ritonavir se metaboliza ampliamente en el hígado y se une en gran medida a proteínas, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa para la eliminación significativa del medicamento.

Síndrome

La experiencia en humanos de sobredosis aguda con Busvir es limitada. Un paciente en ensayos clínicos tomó Busvir 1500 mg / día durante dos días y notificó parestesia, que se resolvió después de disminuir la dosis. Se ha notificado un caso de insuficiencia renal con eosinofilia.

Los signos de toxicidad observados en animales (ratones y ratas) incluyeron disminución de la actividad, ataxia, disnea y temblores.

Gestión

No existe un antídoto específico para la sobredosis con Busvir. El tratamiento de la sobredosis con Busvir debe consistir en medidas generales de apoyo, incluida la monitorización de las constantes vitales y la observación del estado clínico del paciente. Debido a las características de solubilidad y a la posibilidad de eliminación intestinal, se propone que el tratamiento de la sobredosis podría implicar un lavado gástrico y la administración de carbón activado. Puesto que Busvir se metaboliza ampliamente en el hígado y se une en gran medida a proteínas, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa para eliminar de forma significativa el medicamento

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, inhibidores de la proteasa, código ATC: J05AE03

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Ritonavir es un inhibidor peptidomimético activo por vía oral de las aspartil proteasas VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH hace que la enzima sea incapaz de gag-pol precursor de poliproteína que conduce a la producción de partículas de VIH con morfología inmadura que son incapaces de iniciar nuevas rondas de infección. Ritonavir tiene afinidad selectiva por la proteasa del VIH y tiene poca actividad inhibitoria frente a las aspartil proteasas humanas.

Ritonavir fue el primer inhibidor de la proteasa (aprobado en 1996) cuya eficacia se demostró en un estudio con criterios de valoración clínicos. Sin embargo, debido a las propiedades inhibitorias metabólicas de ritonavir, su uso como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de la proteasa es el uso prevalente de ritonavir en la práctica clínica.

Efectos sobre el Electrocardiograma

El intervalo QTcF se evaluó en un ensayo cruzado aleatorio, controlado con placebo y con active (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 45 adultos sanos, con 10 mediciones durante 12 horas en el Día 3. La diferencia media máxima (límite de confianza superior del 95%) en el QTcF respecto al placebo fue de 5,5 (7,6) para 400 mg de ritonavir dos veces al día. La exposición a ritonavir el día 3 fue aproximadamente 1,5 veces mayor que la observada con la dosis de 600 mg dos veces al día en el estado estacionario. Ningún sujeto experimentó un aumento en el QTcF de > 60 mseg desde el valor basal o un intervalo QTcF superior al umbral potencialmente clínicamente relevante de 500 mseg

También se observó una prolongación modesta del intervalo PR en sujetos que recibieron ritonavir en el mismo estudio el día 3. Los cambios medios desde el valor basal en el intervalo PR oscilaron entre 11,0 y 24,0 mseg en el intervalo de 12 horas después de la dosis. El intervalo PR máximo fue de 252 mseg y no se observó bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado.

Resistencia

Se han seleccionado aislados de VIH-1 resistentes a Ritonavir in vitro y aislado de pacientes tratados con dosis terapéuticas de ritonavir.

La reducción de la actividad antirretroviral de ritonavir se asocia principalmente con las mutaciones de la proteasa V82A / F / T / S e I84V. Acumulación de otras mutaciones en el gen de la proteasa (incluyendo 20, 33, 36, 46, 54, 71, y 90) también puede contribuir a la resistencia a ritonavir. En general, a medida que se acumulan las mutaciones asociadas con la resistencia a ritonavir, la susceptibilidad a seleccionar otros IPs puede disminuir debido a la resistencia cruzada. Se debe consultar el Resumen de las Características del Producto de otros inhibidores de la proteasa o las actualizaciones continuas oficiales para obtener información específica sobre las mutaciones de la proteasa asociadas con una respuesta reducida a estos agentes

Datos farmacodinámicos clínicos

Los efectos de ritonavir (solo o combinado con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos de la actividad de la enfermedad, como el recuento de células CD4 y el ARN viral, se evaluaron en varios estudios en pacientes infectados por VIH-1. Los siguientes estudios son los más importantes.

Uso en Adultos

Un estudio controlado completado en 1996 con ritonavir como terapia adicional en pacientes infectados por VIH-1 ampliamente pretratados con análisis de nucleósidos y recuentos basales de células CD4‰¤ 100 células/μl mostró una reducción en la mortalidad y en los eventos definitorios del SIDA. El cambio medio medio desde el valor basal a lo largo de 16 semanas para los niveles de ARN del VIH fue de -0,79 log₁₀ (disminución media máxima: 1,29 log₁₀) en el grupo de ritonavir frente a -0,01 log₁₀ en el grupo de control. Los nucleósidos más frecuentemente utilizados en este estudio fueron zidovudina, estavudina, didanosina y zalcitabina.

En un estudio completado en 1996 en el que se reclutaron pacientes infectados por el VIH-1 menos avanzados (200-500 células CD4/μl) sin tratamiento antirretroviral previo, ritonavir en combinación con zidovudina o solo redujo la carga viral en plasma y aumentó el recuento de CD4. El cambio medio medio desde el valor basal a lo largo de 48 semanas para los niveles de ARN del VIH fue de -0,88 log₁₀ en el grupo de ritonavir frente a -0,66 log₁₀ en el grupo de ritonavir zidovudina frente a -0,42 log₁₀ en el grupo de zidovudina.

Uso Pediátrico

En un ensayo abierto completado en 1998 en niños infectados por el VIH, clínicamente estables, hubo una diferencia significativa (p = 0,03) en los niveles detectados de ARN a favor de un régimen triple (ritonavir, zidovudina y lamivudina) después de 48 semanas de tratamiento.

En un estudio finalizado en 2003, 50 niños infectados por el VIH-1, sin tratamiento previo con inhibidores de la proteasa y lamivudina de 4 semanas a 2 años recibieron ritonavir 350 ó 450 mg / m² cada 12 horas coadministrado con zidovudina 160 mg / m² cada 8 horas y lamivudina 4 mg / kg cada 12 horas. En los análisis por intención de tratar, el 72% y el 36% de los pacientes alcanzaron una reducción del ARN plasmático del VIH-1 de ≤ 400 copias/ml en las semanas 16 y 104, respectivamente. La respuesta fue similar en ambos regímenes posológicos y a lo largo de la edad de los pacientes.

En un estudio realizado en el año 2000, el 76 infectados por VIH-1 niños de 6 meses a 12 años que fueron inhibidor de la proteasa ingenuo e ingenuo a la lamivudina y/o estavudina recibido ritonavir 350 o 450 mg / m² cada 12 horas coadministrado con lamivudina y estavudina. En los análisis por intención de tratar, el 50% y el 57% de los pacientes en los 350 y 450 mg / m² los grupos de dosis, respectivamente, lograron una reducción del ARN del VIH-1 plasmático a ≤ 400 copias / ml en la Semana 48.

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, inhibidores de la proteasa, código ATC: J05AE03

Busvir dosificado como potenciador farmacocinético

La potenciación farmacocinética de Busvir se basa en la actividad de Busvir como potente inhibidor del metabolismo mediado por CYP3A.- inhibidores de la proteasa administrados.

Busvir dosificado como agente antiretroviral

Busvir es un inhibidor peptidomimético activo por vía oral de las aspartil proteasas VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH hace que la enzima sea incapaz de gag-pol precursor de poliproteína que conduce a la producción de partículas de VIH con morfología inmadura que son incapaces de iniciar nuevas rondas de infección. Busvir tiene afinidad selectiva por la proteasa del VIH y tiene poca actividad inhibitoria frente a las aspartil proteasas humanas.

Busvir fue el primer IP (aprobado en 1996) cuya eficacia se demostró en un estudio con criterios de valoración clínicos. Sin embargo, debido a las propiedades inhibitorias metabólicas de Busvir, su uso como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de la proteasa es el uso prevalente de Busvir en la práctica clínica.

Efectos sobre el Electrocardiograma

El intervalo QTcF se evaluó en un ensayo cruzado aleatorio, controlado con placebo y con active (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 45 adultos sanos, con 10 mediciones durante 12 horas en el Día 3. La diferencia media máxima (límite de confianza superior del 95%) en el QTcF respecto al placebo fue de 5,5 (7,6) para 400 mg de Busvir dos veces al día. La exposición a Busvir el día 3 fue aproximadamente 1,5 veces mayor que la observada con la dosis de 600 mg dos veces al día en estado estacionario. Ningún sujeto experimentó un aumento en el QTcF de > 60 mseg desde el valor basal o un intervalo QTcF superior al umbral potencialmente clínicamente relevante de 500 mseg

También se observó una prolongación modesta del intervalo PR en los sujetos que recibieron Busvir en el mismo estudio el día 3. Los cambios medios desde el valor basal en el intervalo PR oscilaron entre 11,0 y 24,0 mseg en el intervalo de 12 horas después de la dosis. El intervalo PR máximo fue de 252 mseg y no se observó bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado.

Resistencia

Se han seleccionado aislados de VIH - 1 resistentes a Busvir in vitro y aislado de pacientes tratados con dosis terapéuticas de Busvir.

La reducción de la actividad antirretroviral de Busvir se asocia principalmente con las mutaciones de la proteasa V82A / F / T / S e I84V. Acumulación de otras mutaciones en el gen de la proteasa (incluso en 20, 33, 36, 46, 54, 71, y 90) también puede contribuir a la resistencia de Busvir. En general, como las mutaciones asociadas con la resistencia de Busvir se acumulan, la susceptibilidad a seleccionar otros inhibidores de la proteasa puede disminuir debido a la resistencia cruzada. Se debe consultar el Resumen de las Características del Producto de otros inhibidores de la Proteasa o las actualizaciones oficiales continuas para obtener información específica sobre las mutaciones de la proteasa asociadas con una respuesta reducida a estos agentes

Datos farmacodinámicos clínicos

Los efectos de Busvir (solo o combinado con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos de la actividad de la enfermedad, como el recuento de células CD4 y el ARN viral, se evaluaron en varios estudios en pacientes infectados por el VIH-1. Los siguientes estudios son los más importantes.

Uso en Adultos

Un estudio controlado completado en 1996 con Busvir como terapia complementaria en pacientes infectados por el VIH-1 ampliamente pretratados con análisis de nucleósidos y recuentos basales de células CD4‰¤ 100 células/µl mostró una reducción de la mortalidad y de los eventos definitorios del SIDA. El cambio medio medio desde el valor basal a lo largo de 16 semanas para los niveles de ARN del VIH fue de -0,79 log₁₀ (disminución media máxima: 1,29 log₁₀) en el grupo de Busvir frente a - 0,01 log10 en el grupo control. Los nucleósidos más frecuentemente utilizados en este estudio fueron zidovudina, estavudina, didanosina y zalcitabina.

En un estudio completado en 1996 en el que se reclutaron pacientes infectados por el VIH-1 menos avanzados (200-500 células CD4/µl) sin tratamiento antirretroviral previo, Busvir en combinación con zidovudina o solo redujo la carga viral en plasma y aumentó el recuento de CD4. El cambio medio medio desde el valor basal durante 48 semanas para los niveles de ARN del VIH fue de - 0,88 log₁₀ en el grupo de Busvir frente a -0,66 log10 en el grupo de Busvir zidovudina frente a -0,42 log₁₀ en el grupo de zidovudina.

Uso Pediátrico

En un ensayo abierto completado en 1998 en niños infectados por el VIH, clínicamente estables, hubo una diferencia significativa (p = 0,03) en los niveles detectados de ARN a favor de un régimen triple (Busvir, zidovudina y lamivudina) después de 48 semanas de tratamiento.

En un estudio finalizado en 2003, 50 niños infectados por el VIH-1, sin tratamiento previo con inhibidores de la proteasa y lamivudina de 4 semanas a 2 años recibieron Busvir 350 ó 450 mg / m² cada 12 horas coadministrado con zidovudina 160 mg / m² cada 8 horas y lamivudina 4 mg / kg cada 12 horas. En los análisis por intención de tratar, el 72% y el 36% de los pacientes alcanzaron una reducción del ARN plasmático del VIH-1 de ≤ 400 copias/ml en las semanas 16 y 104, respectivamente. La respuesta fue similar en ambos regímenes posológicos y a lo largo de la edad de los pacientes.

En un estudio realizado en el año 2000, el 76 infectados por VIH-1 niños de 6 meses a 12 años que fueron inhibidor de la proteasa ingenuo e ingenuo a la lamivudina y / o estavudina recibido Busvir 350 o 450 mg / m² cada 12 horas coadministrado con lamivudina y estavudina. En los análisis por intención de tratar, el 50% y el 57% de los pacientes en los 350 y 450 mg / m² los grupos de dosis, respectivamente, lograron una reducción del ARN del VIH-1 plasmático a ≤ 400 copias / ml en la Semana 48.

Absorción

No existe una formulación parenteral de ritonavir, por lo que no se ha determinado el grado de absorción ni la biodisponibilidad absoluta. Se estudió la farmacocinética de ritonavir durante regímenes de dosis múltiples en voluntarios adultos no infectados por el VIH en ayunas. Tras la administración de dosis múltiples, la acumulación de ritonavir es ligeramente inferior a la prevista a partir de una dosis única debido a un aumento del aclaramiento aparente (Cl/F) relacionado con el tiempo y la dosis. Las concentraciones mínimas de ritonavir disminuyen con el tiempo, posiblemente debido a la inducción enzimática, pero parecen estabilizarse al final de las 2 semanas. El tiempo hasta la concentración máxima (T_max) se mantuvo constante aproximadamente a las 4 horas con el aumento de la dosis. El aclaramiento renal promedió menos de 0,1 l / h y fue relativamente constante en todo el rango de dosis.

Los parámetros farmacocinéticos observados con varios esquemas posológicos de ritonavir solo se muestran en la siguiente tabla. Las concentraciones plasmáticas de ritonavir tras la administración de un comprimido de dosis única de 100 mg son similares a las de la cápsula de gelatina blanda de 100 mg con alimentos.

¹ Valores expresados como medias geométricas. Nota: ritonavir se dosificó después de una comida para todos los regímenes enumerados.

Efectos de los alimentos sobre la absorción oral

La comida disminuye ligeramente la biodisponibilidad del comprimido de Busvir. La administración de una dosis única de 100 mg de Busvir comprimido con una comida moderada en grasas (857 kcal, 31% calorías procedentes de grasas) o una comida alta en grasas (907 kcal, 52% calorías procedentes de grasas) se asoció con una disminución media del 20-23% en el AUC y C de ritonavir._max.

Distribución

Volumen aparente de distribución (V_B/ F) de ritonavir es aproximadamente 20 - 40 l después de una dosis única de 600 mg. La unión a proteínas de ritonavir en plasma humano es aproximadamente del 98-99% y es constante en el rango de concentración de 1,0 - 100 μg/ml. Ritonavir se une tanto a la alfa-1-glicoproteína ácida (AAG) humana como a la albúmina sérica humana (HSA) con afinidades comparables.

Estudios de distribución tisular con ¹⁴Ritonavir marcado con C en ratas mostró que el hígado, las glándulas suprarrenales, el páncreas, los riñones y la tiroides tenían las concentraciones más altas de ritonavir. La proporción de tejido a plasma de aproximadamente 1 medida en los ganglios linfáticos de rata sugiere que ritonavir se distribuye en los tejidos linfáticos. Ritonavir penetra mínimamente en el cerebro.

Metabolismo

Se observó que Ritonavir se metaboliza ampliamente por el sistema hepático del citocromo P450, principalmente por la familia de las isoenzimas CYP3A y, en menor medida, por la isoforma CYP2D6. Estudios en animales, así como in vitro los experimentos con microsomas hepáticos humanos indicaron que ritonavir sufrió principalmente metabolismo oxidativo. Se han identificado cuatro metabolitos de ritonavir en humanos. El metabolito de oxidación de isopropiltiazol (M-2) es el metabolito principal y tiene una actividad antiviral similar a la del compuesto original. Sin embargo, el AUC del metabolito M-2 fue aproximadamente del 3% del AUC del compuesto original.

Dosis bajas de ritonavir han mostrado efectos profundos sobre la farmacocinética de otros inhibidores de la proteasa (y otros productos metabolizados por CYP3A4) y otros inhibidores de la proteasa pueden influir en la farmacocinética de ritonavir.

Erradicación

Los estudios en humanos con ritonavir radiomarcado demostraron que la eliminación de ritonavir se produjo principalmente a través del sistema hepatobiliar, aproximadamente el 86% del radiomarcado se recuperó de las heces, parte del cual se espera que sea ritonavir no absorbido. En estos estudios no se observó que la eliminación renal fuera una vía principal de eliminación de ritonavir. Esto fue consistente con las observaciones en estudios con animales.

Poblaciones especiales

No hay diferencias clínicas significativas en el AUC o C_max se observaron entre hombres y mujeres. Los parámetros farmacocinéticos de Ritonavir no se asociaron de forma estadísticamente significativa con el peso corporal o la masa corporal magra. Las exposiciones plasmáticas de Ritonavir en pacientes de 50 a 70 años de edad cuando se administran 100 mg en combinación con lopinavir o a dosis más altas en ausencia de otros inhibidores de la proteasa son similares a las observadas en adultos más jóvenes.

Pacientes con insuficiencia hepática

Tras la administración de dosis múltiples de ritonavir a voluntarios sanos (500 mg dos veces al día) y a sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child Pugh Clase A y B, 400 mg dos veces al día), la exposición a ritonavir tras la normalización de la dosis no fue significativamente diferente entre los dos grupos.

Pacientes con insuficiencia renal

No se han estudiado los parámetros farmacocinéticos de Ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, dado que el aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, no se esperan cambios en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes pediátricos

Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos de Ritonavir en estado estacionario en niños mayores de 2 años infectados por el VIH que recibieron dosis de 250 mg / m² dos veces al día a 400 mg / m² dos veces al día. Concentraciones de Ritonavir obtenidas después de 350 a 400 mg / m² dos veces al día en pacientes pediátricos fueron comparables a los obtenidos en adultos que recibieron 600 mg (aproximadamente 330 mg / m²) dos veces al día. En todos los grupos de dosis, el aclaramiento oral de ritonavir (CL / F / m²) fue aproximadamente de 1,5 a 1,7 veces más rápido en pacientes pediátricos mayores de 2 años que en sujetos adultos.

Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos de Ritonavir en estado estacionario en niños infectados por el VIH menores de 2 años de edad que recibieron dosis que oscilaban entre 350 y 450 mg / m² dos veces al día. Las concentraciones de ritonavir en este estudio fueron muy variables y algo más bajas que las obtenidas en adultos que recibieron 600 mg (aproximadamente 330 mg / m²) dos veces al día. En todos los grupos de dosis, el aclaramiento oral de ritonavir (CL / F / m²) disminuyó con la edad con valores medios de 9,0 L / h / m² en niños menores de 3 meses de edad, 7,8 L / h / m² en niños entre 3 y 6 meses de edad y 4,4 L / h / m² en niños entre 6 y 24 meses de edad.

Absorción

No existe una formulación parenteral de Busvir, por lo que no se ha determinado el grado de absorción ni la biodisponibilidad absoluta. Se estudió la farmacocinética de Busvir durante regímenes de dosis múltiples en voluntarios adultos no infectados por el VIH en ayunas. Con dosis múltiples, la acumulación de Busvir es ligeramente inferior a la prevista a partir de una dosis única debido a un aumento del aclaramiento aparente (Cl/F) relacionado con el tiempo y la dosis. Las concentraciones valle de Busvir disminuyen con el tiempo, posiblemente debido a la inducción enzimática, pero parecen estabilizarse al final de las 2 semanas. El tiempo hasta la concentración máxima (T_max) se mantuvo constante aproximadamente a las 4 horas con el aumento de la dosis. El aclaramiento renal promedió menos de 0,1 l / h y fue relativamente constante en todo el rango de dosis.

Los parámetros farmacocinéticos observados con varios esquemas posológicos de Busvir solo se muestran en la tabla siguiente. Las concentraciones plasmáticas de Busvir tras la administración de un único comprimido de dosis de 100 mg son similares a las de la cápsula de gelatina blanda de 100 mg con alimentos.

¹Valores expresados como medias geométricas. Nota: Busvir se administró después de una comida para todos los regímenes enumerados.

Efectos de los alimentos sobre la absorción oral

Los alimentos disminuyen ligeramente la biodisponibilidad de los comprimidos recubiertos con película de Busvir. La administración de una dosis única de 100 mg de Busvir comprimidos recubiertos con película con una comida moderada en grasas (857 kcal, 31% calorías procedentes de grasas) o una comida alta en grasas (907 kcal, 52% calorías procedentes de grasas) se asoció con una disminución media del 20-23% en el AUC y C de Busvir_max.

Distribución

El volumen aparente de distribución (VB/F) de Busvir es de aproximadamente 20 - 40 l después de una dosis única de 600 mg. La unión a proteínas de Busvir en el plasma humano es aproximadamente del 98-99% y es constante en el rango de concentración de 1,0 - 100 Μ g /ml. Busvir se une tanto a la alfa-1-glicoproteína ácida (AAG) humana como a la albúmina sérica humana (HSA) con afinidades comparables.

Estudios de distribución tisular con ¹⁴Busvir marcado con C en ratas mostró que el hígado, las glándulas suprarrenales, el páncreas, los riñones y la tiroides tenían las concentraciones más altas de Busvir. Las proporciones de tejido a plasma de aproximadamente 1 medidas en los ganglios linfáticos de rata sugieren que Busvir se distribuye en los tejidos linfáticos. Busvir penetra mínimamente en el cerebro.

Metabolismo

Se observó que Busvir se metaboliza ampliamente por el sistema hepático del citocromo P450, principalmente por la familia de las isoenzimas CYP3A y, en menor medida, por la isoforma CYP2D6. Los estudios en animales y los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que Busvir sufrió principalmente metabolismo oxidativo. Se han identificado cuatro metabolitos de Busvir en humanos. El metabolito de oxidación de isopropiltiazol (M-2) es el metabolito principal y tiene una actividad antiviral similar a la del compuesto original. Sin embargo, el AUC del metabolito M-2 fue aproximadamente del 3% del AUC del compuesto original.

Dosis bajas de Busvir han mostrado efectos profundos sobre la farmacocinética de otros inhibidores de la proteasa y otros productos metabolizados por CYP3A4) y otros inhibidores de la Proteasa pueden influir en la farmacocinética de Busvir.

Erradicación

Los estudios en humanos con Busvir radiomarcado demostraron que la eliminación de Busvir se produjo principalmente a través del sistema hepatobiliar, aproximadamente el 86% del radiomarcado se recuperó de las heces, parte del cual se espera que sea Busvir no absorbido. En estos estudios no se encontró que la eliminación renal fuera una vía importante de eliminación de Busvir. Esto fue consistente con las observaciones en estudios con animales.

Poblaciones Especiales

No hay diferencias clínicas significativas en el AUC o C_max se observaron entre hombres y mujeres. Los parámetros farmacocinéticos de Busvir no se asociaron de forma estadísticamente significativa con el peso corporal o la masa corporal magra. Las exposiciones plasmáticas de Busvir en pacientes de 50 a 70 años de edad cuando se administran 100 mg en combinación con lopinavir o a dosis más altas en ausencia de otros inhibidores de la Proteasa son similares a las observadas en adultos más jóvenes.

Pacientes con insuficiencia hepática

Tras la administración múltiple de Busvir a voluntarios sanos (500 mg dos veces al día) y a sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child Pugh Clase A y B, 400 mg dos veces al día), la exposición a Busvir tras la normalización de la dosis no fue significativamente diferente entre los dos grupos.

Pacientes con insuficiencia renal

No se han estudiado los parámetros farmacocinéticos de Busvir en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, dado que el aclaramiento renal de Busvir es insignificante, no se esperan cambios en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes pediátricos

Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos de Busvir en estado estacionario en niños mayores de 2 años infectados por el VIH que recibieron dosis de 250 mg / m² dos veces al día a 400 mg / m² dos veces al día. Concentraciones de Busvir obtenidas después de 350 a 400 mg / m² dos veces al día en pacientes pediátricos fueron comparables a los obtenidos en adultos que recibieron 600 mg (aproximadamente 330 mg / m²) dos veces al día. Entre los grupos de dosis, el aclaramiento oral de Busvir (CL / F / m²) fue aproximadamente de 1,5 a 1,7 veces más rápido en pacientes pediátricos mayores de 2 años que en sujetos adultos.

Los parámetros farmacocinéticos de Busvir en estado estacionario se evaluaron en niños infectados por el VIH menores de 2 años de edad que recibieron dosis que oscilaban entre 350 y 450 mg / m² dos veces al día. Las concentraciones de Busvir en este estudio fueron muy variables y algo más bajas que las obtenidas en adultos que recibieron 600 mg (aproximadamente 330 mg / m²) dos veces al día. Entre los grupos de dosis, el aclaramiento oral de Busvir (CL / F / m²) disminuyó con la edad con valores medios de 9,0 L / h / m² en niños menores de 3 meses de edad, 7,8 L / h / m² en niños entre 3 y 6 meses de edad y 4,4 L / h / m² en niños entre 6 y 24 meses de edad.

Ninguna especial.

Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales