Kaletra (Oral)

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml solución oral

Cada 1 ml de solución oral de Kaletra contiene 80 mg de lopinavir coformulado con 20 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético.

Excipientes con efecto conocido:

Cada 1 ml contiene 356,3 mg de alcohol (42,4% v / v), 168,6 mg de jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, 152,7 mg de propilenglicol (15,3% p / v), 10,2 mg de aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 y 4,1 mg de acesulfamo de potasio.

Solución oral

La solución es de color amarillo claro a naranja.

Kaletra está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) de 14 días en adelante.

La elección de Kaletra para tratar a pacientes infectados con VIH-1 con inhibidores de la proteasa debe basarse en pruebas de resistencia viral individuales y en el historial de tratamiento de los pacientes.

Kaletra debe ser recetado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Posología

Adultos y adolescentes

La dosis recomendada de Kaletra es de 5 ml de solución oral (400/100 mg) dos veces al día tomada con alimentos.

Población pediátrica de 14 días en adelante

La formulación de la solución oral es la opción recomendada para la dosificación más precisa en niños según el área de superficie corporal o el peso corporal. Sin embargo, si se considera necesario recurrir a una forma de dosificación oral sólida para niños que pesen menos de 40 kg o con un BSA entre 0.5 y 1.4 m² y capaces de tragar tabletas, se pueden usar tabletas Kaletra de 100 mg / 25 mg. La dosis para adultos de tabletas Kaletra (400/100 mg dos veces al día) se puede usar en niños de 40 kg o más o con un área de superficie corporal (BSA) * mayor de 1,4 m² Las tabletas Kaletra se administran por vía oral y deben tragarse enteras y no masticadas, rotas o trituradas. Consulte los comprimidos recubiertos con película de Kaletra 100 mg / 25 mg Resumen de las características del producto.

Deben tenerse en cuenta las cantidades totales de alcohol y propilenglicol de todos los medicamentos, incluida la solución oral de Kaletra, que se deben administrar a los lactantes para evitar la toxicidad de estos excipientes.

Recomendación de dosificación para pacientes pediátricos de 14 días a 6 meses

* El área de superficie del cuerpo se puede calcular con la siguiente ecuación

BSA (m²) = √ (Altura (cm) X Peso (kg) / 3600)

Se recomienda que Kaletra no se administre en combinación con efavirenz o nevirapina en pacientes menores de 6 meses.

Recomendación de dosificación para pacientes pediátricos mayores de 6 meses a menos de 18 años

Sin Efavirenz o Nevirapina concomitantes

Las siguientes tablas contienen pautas de dosificación para la solución oral de Kaletra basada en el peso corporal y BSA

* Las recomendaciones de dosificación basadas en el peso se basan en datos limitados

** el volumen (ml) de solución oral representa la dosis promedio para el rango de peso

* El área de superficie del cuerpo se puede calcular con la siguiente ecuación

BSA (m²) = √ (Altura (cm) X Peso (kg) / 3600)

Terapia concomitante: Efavirenz o Nevirapina

El 230 / 57.5 mg / m² la dosis puede ser insuficiente en algunos niños cuando se administra conjuntamente con nevirapina o efavirenz. Un aumento de la dosis de Kaletra a 300/75 mg / m² es necesario en estos pacientes. No se debe exceder la dosis recomendada de 533/133 mg o 6,5 ml dos veces al día.

Niños menores de 14 días de edad y recién nacidos prematuros

La solución oral de Kaletra no debe administrarse a neonatos antes de una edad posmenstrual (primer día del último período menstrual de nacimiento de la madre más el tiempo transcurrido después del nacimiento) de 42 semanas y se ha alcanzado una edad postnatal de al menos 14 días.

Insuficiencia hepática

En pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática leve a moderada, se ha observado un aumento de aproximadamente el 30% en la exposición a lopinavir, pero no se espera que tenga relevancia clínica. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave. Kaletra no debe administrarse a estos pacientes.

Insuficiencia renal

Dado que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se esperan mayores concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que el lopinavir y el ritonavir están altamente unidos a proteínas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Método de administración

Kaletra se administra por vía oral y siempre debe tomarse con alimentos. La dosis debe administrarse utilizando una jeringa de dosificación oral calibrada de 2 ml o 5 ml que corresponda mejor al volumen prescrito.

Hipersensibilidad a los principios activos oa alguno de los excipientes.

Insuficiencia hepática grave.

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, los cuales son inhibidores de la isoforma P450 CYP3A. Kaletra no debe administrarse conjuntamente con medicamentos que dependen en gran medida del CYP3A para el aclaramiento y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con eventos graves y / o potencialmente mortales. Estos medicamentos incluyen:

La solución oral de Kaletra está contraindicada en niños menores de 14 días, mujeres embarazadas, pacientes con insuficiencia hepática o renal y pacientes tratados con disulfiram o metronidazol debido al riesgo potencial de toxicidad del excipiente propilenglicol.

Pacientes con afecciones coexistentes

Insuficiencia hepática

La seguridad y eficacia de Kaletra no se ha establecido en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Kaletra está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente fatales. En caso de terapia antiviral concomitante para la hepatitis B o C, consulte la información relevante del producto para estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida la hepatitis crónica, tienen una mayor frecuencia de anomalías en la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y deben controlarse de acuerdo con la práctica habitual. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se debe considerar la interrupción o interrupción del tratamiento.

Se han notificado transaminasas elevadas con o sin niveles elevados de bilirrubina en monoinfectados con VIH-1 y en individuos tratados por profilaxis posterior a la exposición tan pronto como 7 días después del inicio de lopinavir / ritonavir junto con otros agentes antirretrovirales. En algunos casos, la disfunción hepática fue grave.

Se deben realizar pruebas de laboratorio apropiadas antes de iniciar la terapia con lopinavir / ritonavir y se debe realizar una estrecha monitorización durante el tratamiento.

Insuficiencia renal

Dado que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se esperan mayores concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que el lopinavir y el ritonavir están altamente unidos a proteínas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Hemofilia

Ha habido informes de aumento de la hemorragia, incluidos hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos informados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa se continuó o se reintrodujo si el tratamiento se había interrumpido. Se había evocado una relación causal, aunque el mecanismo de acción no se había aclarado. Por lo tanto, los pacientes con hemofilia deben ser conscientes de la posibilidad de un aumento del sangrado.

Pancreatitis

Se han notificado casos de pancreatitis en pacientes que reciben Kaletra, incluidos aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. En la mayoría de estos casos, los pacientes han tenido antecedentes de pancreatitis y / o terapia concurrente con otros medicamentos asociados con la pancreatitis. La elevación marcada de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de pancreatitis. Los pacientes con enfermedad avanzada por VIH pueden estar en riesgo de triglicéridos y pancreatitis elevados.

Se debe considerar la pancreatitis si se presentan síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o anomalías en los valores de laboratorio (como aumento de los valores de lipasa sérica o amilasa) sugestivos de pancreatitis. Los pacientes que exhiben estos signos o síntomas deben ser evaluados y la terapia con Kaletra debe suspenderse si se realiza un diagnóstico de pancreatitis.

Síndrome inflamatorio de la reconstitución inmune

En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia severa en el momento de la institución de la terapia antirretroviral combinada (CART), puede surgir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales y causar afecciones clínicas graves o agravamiento de los síntomas. Por lo general, tales reacciones se han observado dentro de las primeras semanas o meses desde el inicio de CART. Ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y / o focales, y Neumocystis jiroveci neumonía Cualquier síntoma inflamatorio debe evaluarse e instituirse un tratamiento cuando sea necesario.

También se ha informado que los trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) ocurren en el contexto de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de inicio informado es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Aunque la etiología se considera multifactorial (incluido el uso de corticosteroides, el consumo de alcohol, la inmunosupresión severa, un índice de masa corporal más alto), se han notificado casos de osteonecrosis particularmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH y / o exposición a largo plazo a la terapia antirretroviral combinada ( CARRITO). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen asesoramiento médico si experimentan dolores y molestias en las articulaciones, rigidez en las articulaciones o dificultad para moverse.

PR intervalo de prolongación

Se ha demostrado que lopinavir / ritonavir causa una prolongación asintomática modesta del intervalo PR en algunos sujetos adultos sanos. Informes raros de 2^nd o 3^rd Se han notificado casos de bloqueo atroventricular de grado en pacientes con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anomalías del sistema de conducción preexistentes o en pacientes que reciben medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo PR (como verapamilo o atazanavir) en pacientes que reciben lopinavir / ritonavir. Kaletra debe usarse con precaución en tales pacientes.

Peso y parámetros metabólicos

Puede producirse un aumento de peso y de los niveles de lípidos en la sangre y glucosa durante la terapia antirretroviral. Dichos cambios pueden estar en parte relacionados con el control de enfermedades y el estilo de vida. Para los lípidos, en algunos casos hay evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay evidencia sólida que lo relacione con un tratamiento en particular. Para el monitoreo de lípidos en sangre y glucosa, se hace referencia a las pautas establecidas para el tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben manejarse según sea clínicamente apropiado.

Interacciones con medicamentos

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, ambos son inhibidores de la isoforma P450 CYP3A. Es probable que Kaletra aumente las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son metabolizados principalmente por CYP3A. Estos aumentos de las concentraciones plasmáticas de medicamentos administrados conjuntamente podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y sus eventos adversos.

Se han informado interacciones farmacológicas fatales y potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina e inhibidores fuertes de CYP3A como ritonavir. La administración concomitante con colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal y / o hepática.

La combinación de Kaletra con:

- no se recomienda el tadalafil, indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar;

- riociguat no se recomienda;

- no se recomienda vorapaxar;

- no se recomienda el ácido fusídico en infecciones osteoarticulares;

- no se recomienda salmeterol;

- no se recomienda rivaroxabán.

No se recomienda la combinación de Kaletra con atorvastatina. Si el uso de atorvastatina se considera estrictamente necesario, la dosis más baja posible de atorvastatina debe administrarse con un cuidadoso control de seguridad. También se debe tener precaución y se deben considerar dosis reducidas si Kaletra se usa simultáneamente con rosuvastatina. Si está indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda pravastatina o fluvastatina.

Inhibidores de PDE5

Se debe tener especial precaución al recetar sildenafil o tadalafil para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben Kaletra. Se espera que la administración conjunta de Kaletra con estos medicamentos aumente sustancialmente sus concentraciones y pueda dar lugar a eventos adversos asociados, como hipotensión, síncope, cambios visuales y erección prolongada. El uso concomitante de avanafil o vardenafil y lopinavir / ritonavir está contraindicado. El uso concomitante de sildenafil prescrito para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con Kaletra está contraindicado.

Se debe tener especial precaución al recetar Kaletra y medicamentos que se sabe que inducen la prolongación del intervalo QT, tales como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina, claritromicina. De hecho, Kaletra podría aumentar las concentraciones de los medicamentos administrados conjuntamente y esto puede provocar un aumento de sus reacciones adversas cardíacas asociadas. Se han informado eventos cardíacos con Kaletra en estudios preclínicos; por lo tanto, los posibles efectos cardíacos de Kaletra no se pueden descartar actualmente.

No se recomienda la administración conjunta de Kaletra con rifampicina. La rifampicina en combinación con Kaletra causa grandes disminuciones en las concentraciones de lopinavir que a su vez pueden disminuir significativamente el efecto terapéutico de lopinavir. Se puede lograr una exposición adecuada a lopinavir / ritonavir cuando se usa una dosis más alta de Kaletra, pero esto se asocia con un mayor riesgo de toxicidad hepática y gastrointestinal. Por lo tanto, esta administración conjunta debe evitarse a menos que se considere estrictamente necesario.

No se recomienda el uso concomitante de Kaletra y fluticasona u otros glucocorticoides que son metabolizados por CYP3A4, como budesonida y triamcinolona, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de efectos corticosteroides sistémicos, incluido el síndrome de Cushing y la supresión suprarrenal.

Otro

Pacientes que toman la solución oral, particularmente aquellos con insuficiencia renal o con capacidad disminuida para metabolizar propilenglicol (p. Ej. los de origen asiático), deben controlarse para detectar reacciones adversas potencialmente relacionadas con la toxicidad del propilenglicol (es decir,. convulsiones, estupor, taquicardia, hiperosmolaridad, acidosis láctica, toxicidad renal, hemólisis).

Kaletra no es una cura para la infección por VIH o el SIDA. Si bien se ha demostrado que la supresión viral efectiva con la terapia antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Las precauciones para evitar la transmisión deben tomarse de acuerdo con las directrices nacionales. Las personas que toman Kaletra aún pueden desarrollar infecciones u otras enfermedades asociadas con la enfermedad del VIH y el SIDA

Además del propilenglicol como se describió anteriormente, la solución oral de Kaletra contiene alcohol (42% v / v) que es potencialmente dañino para las personas que padecen enfermedades hepáticas, alcoholismo, epilepsia, lesiones cerebrales o enfermedades, así como para las mujeres embarazadas y los niños. Puede modificar o aumentar los efectos de otros medicamentos. La solución oral de Kaletra contiene hasta 0,8 g de fructosa por dosis cuando se toma de acuerdo con las recomendaciones de dosificación. Esto puede no ser adecuado en la intolerancia hereditaria a la fructosa. La solución oral de Kaletra contiene hasta 0.3 g de glicerol por dosis. Solo a altas dosis inadvertidas, puede causar dolor de cabeza y malestar gastrointestinal. Además, el aceite de ricino hidrogenado de polioxol 40 y el potasio presentes en la solución oral de Kaletra pueden causar solo a dosis altas inadvertidas malestar gastrointestinal. Se debe advertir a los pacientes con una dieta baja en potasio.

Riesgo particular de toxicidad en relación con la cantidad de alcohol y propilenglicol contenida en la solución oral de Kaletra

Los profesionales de la salud deben ser conscientes de que la solución oral de Kaletra está altamente concentrada y contiene 42.4% de alcohol (v / v) y 15.3% de propilenglicol (p / v). Cada 1 ml de solución oral de Kaletra contiene 356,3 mg de alcohol y 152,7 mg de propilenglicol.

Se debe prestar especial atención al cálculo preciso de la dosis de Kaletra, la transcripción del pedido de medicamentos, la información de dispensación y las instrucciones de dosificación para minimizar el riesgo de errores de medicación y sobredosis. Esto es especialmente importante para bebés y niños pequeños.

Se deben tener en cuenta las cantidades totales de alcohol y propilenglicol de todos los medicamentos que se deben administrar a los lactantes para evitar la toxicidad de estos excipientes. Los bebés deben ser monitoreados de cerca por toxicidad relacionada con la solución oral de Kaletra, que incluye: hiperosmolalidad, con o sin acidosis láctica, toxicidad renal, depresión del sistema nervioso central (SNC) (incluyendo estupor, coma y apnea), convulsiones, hipotonía, arritmias cardíacas y cambios de ECG y hemólisis. Se han notificado casos de toxicidad cardíaca potencialmente mortales después de la comercialización (incluyendo bloqueo auriculoventricular completo (AV), bradicardia y miocardiopatía), acidosis láctica, insuficiencia renal aguda, depresión del SNC y complicaciones respiratorias que conducen a la muerte, principalmente en neonatos prematuros que reciben solución oral de Kaletra .

Según los hallazgos en un estudio pediátrico (las exposiciones observadas fueron aproximadamente del 35% de AUC₁₂ y 75% más bajo C_min que en adultos), los niños pequeños de 14 días a 3 meses podrían tener una exposición subóptima con un riesgo potencial de supresión virológica inadecuada y aparición de resistencia.

Debido a que la solución oral de Kaletra contiene alcohol, no se recomienda su uso con tubos de alimentación de poliuretano debido a la incompatibilidad potencial.

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, los cuales son inhibidores de la isoforma P450 CYP3A in vitro La administración conjunta de Kaletra y medicamentos metabolizados principalmente por CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmáticas del otro medicamento, lo que podría aumentar o prolongar sus reacciones terapéuticas y adversas. Kaletra no inhibe CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 a concentraciones clínicamente relevantes.

Kaletra ha sido mostrado in vivo para inducir su propio metabolismo y aumentar la biotransformación de algunos medicamentos metabolizados por enzimas del citocromo P450 (incluidos CYP2C9 y CYP2C19) y por glucuronidación. Esto puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas y una posible disminución de la eficacia de los medicamentos administrados conjuntamente.

Las interacciones conocidas y teóricas con antirretrovirales seleccionados y medicamentos no antirretrovirales se enumeran en la tabla a continuación.

Tabla de interacción

Las interacciones entre Kaletra y los medicamentos administrados conjuntamente se enumeran en la tabla a continuación (el aumento se indica como "año", disminución como "", "no ", no hay cambio como" - ", una vez al día como "QD", dos veces al día como "TID".

A menos que se indique lo contrario, se han realizado estudios detallados a continuación con la dosis recomendada de lopinavir / ritonavir (es decir,. 400/100 mg dos veces al día).

Embarazo

Como regla general, al decidir usar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH en mujeres embarazadas y, en consecuencia, para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, Se deben tener en cuenta los datos de los animales y la experiencia clínica en mujeres embarazadas para caracterizar la seguridad del feto.

Lopinavir / ritonavir se ha evaluado en más de 3000 mujeres durante el embarazo, incluidas más de 1000 durante el primer trimestre.

En la vigilancia posterior a la comercialización a través del Registro de Embarazo Antirretroviral, establecido desde enero de 1989, no se ha informado un mayor riesgo de exposición a defectos de nacimiento con Kaletra entre más de 1000 mujeres expuestas durante el primer trimestre. La prevalencia de defectos congénitos después de cualquier exposición trimestral a lopinavir es comparable a la prevalencia observada en la población general. No se observó ningún patrón de defectos de nacimiento que sugiriera una etiología común. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Según los datos mencionados, el riesgo malformativo es poco probable en humanos. Lopinavir puede usarse durante el embarazo si es clínicamente necesario.

Lactancia materna

Los estudios en ratas revelaron que el lopinavir se excreta en la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Como regla general, se recomienda que las madres infectadas por el VIH no amamanten a sus bebés bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH

Fertilidad

Los estudios en animales no han mostrado efectos sobre la fertilidad. No hay datos humanos disponibles sobre el efecto de lopinavir / ritonavir sobre la fertilidad.

No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes que se han informado náuseas durante el tratamiento con Kaletra.

La solución oral de Kaletra contiene aproximadamente 42% v / v de alcohol.

a. Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Kaletra se ha investigado en más de 2600 pacientes en ensayos clínicos de fase II-IV, de los cuales más de 700 han recibido una dosis de 800/200 mg (6 cápsulas o 4 tabletas) una vez al día. Junto con los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (INTI), en algunos estudios, Kaletra se usó en combinación con efavirenz o nevirapina.

Las reacciones adversas más comunes relacionadas con la terapia con Kaletra durante los ensayos clínicos fueron diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. La diarrea, las náuseas y los vómitos pueden ocurrir al comienzo del tratamiento, mientras que la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia pueden ocurrir más tarde. Los eventos adversos emergentes del tratamiento llevaron a la interrupción prematura del estudio para el 7% de los sujetos de los estudios de Fase II-IV.

Es importante tener en cuenta que se han notificado casos de pancreatitis en pacientes que reciben Kaletra, incluidos aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. Además, se han informado aumentos raros en el intervalo PR durante la terapia con Kaletra.

si. Lista tabulada de reacciones adversas

Reacciones adversas de ensayos clínicos y experiencia posterior a la comercialización en pacientes adultos y pediátricos:

Los siguientes eventos han sido identificados como reacciones adversas. La categoría de frecuencia incluye todos los eventos reportados de intensidad moderada a severa, independientemente de la evaluación de causalidad individual. Las reacciones adversas se muestran por sistema de clasificación de órganos. Dentro de cada grupo de frecuencias, se presentan efectos indeseables en orden decreciente de gravedad: muy común (> 1/10), común (> 1/100 a <1/10), poco común (> 1/1000 a <1/100) y no conocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Los eventos señalados con frecuencia "no conocida" se identificaron mediante vigilancia posterior a la comercialización.

<: pancreatitis y lípidos

C. Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Se ha informado el síndrome de Cushing en pacientes que reciben ritonavir y propionato de fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal; esto también podría ocurrir con otros corticosteroides metabolizados a través de la vía P450 3A, p. budesonida.

Se ha informado un aumento de creatina fosfoquinasa (CPK), mialgia, miositis y, rara vez, rabdomiólisis con inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de lípidos en sangre y glucosa pueden aumentar durante la terapia antirretroviral.

En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia severa en el momento del inicio de la terapia antirretroviral combinada (CART), puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han informado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo de inicio informado es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Se han informado casos de osteonecrosis, particularmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición a largo plazo a la terapia antirretroviral combinada (CART). La frecuencia de esto es desconocida.

re. Poblaciones pediátricas

En niños de 14 días de edad y mayores, la naturaleza del perfil de seguridad es similar a la observada en adultos (consulte la Tabla en la sección b).

Informe de sospechas de reacciones adversas

Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Esquema de la Tarjeta Amarilla:

Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.

Hasta la fecha, existe una experiencia humana limitada de sobredosis aguda con Kaletra.

Se han informado sobredosis con solución oral de Kaletra (incluido el desenlace fatal). Se han informado los siguientes eventos en asociación con sobredosis no deseadas en recién nacidos prematuros: bloqueo auriculoventricular completo, miocardiopatía, acidosis láctica e insuficiencia renal aguda.

Los signos clínicos adversos observados en perros incluyeron salivación, emesis y diarrea / heces anormales. Los signos de toxicidad observados en ratones, ratas o perros incluyeron disminución de la actividad, ataxia, emaciación, deshidratación y temblores.

No existe un antídoto específico para la sobredosis con Kaletra. El tratamiento de la sobredosis con Kaletra consistirá en medidas generales de apoyo que incluyen el monitoreo de signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, la eliminación de la sustancia activa no absorbida se logrará mediante emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activado también se puede utilizar para ayudar a eliminar el principio activo no absorbido. Dado que Kaletra está altamente unido a proteínas, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa en la eliminación significativa del principio activo.

Sin embargo, la diálisis puede eliminar tanto el alcohol como el propilenglicol en caso de sobredosis con solución oral de Kaletra.

Grupo farmacoterapéutico: antivirales para uso sistémico, antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones, código ATC: J05AR10

Mecanismo de acción

Lopinavir proporciona la actividad antiviral de Kaletra. El lopinavir es un inhibidor de las proteasas de VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH previene la escisión de la gag-pol poliproteína que resulta en la producción de virus inmaduros y no infecciosos.

Efectos sobre el electrocardiograma

El intervalo QTcF se evaluó en un estudio cruzado controlado aleatorio, placebo y activo (moxifloxacina 400 mg una vez al día) en 39 adultos sanos, con 10 mediciones durante 12 horas el día 3. Las diferencias medias máximas (95% del límite de confianza superior) en QTcF del placebo fueron 3.6 (6.3) y 13.1 (15.8) para 400/100 mg dos veces al día y supraterapéutica 800/200 mg dos veces al día LPV / r, respectivamente. La prolongación inducida del intervalo QRS de 6 ms a 9.5 ms con dosis altas de lopinavir / ritonavir (800/200 mg dos veces al día) contribuye a la prolongación del intervalo QT. Los dos regímenes dieron como resultado exposiciones en el día 3, que fueron aproximadamente 1.5 y 3 veces más altas que las observadas con las dosis recomendadas de LPV / r una vez al día o dos veces al día en estado estacionario. Ningún sujeto experimentó un aumento en QTcF de> 60 ms desde el inicio o un intervalo QTcF que exceda el umbral potencialmente clínicamente relevante de 500 ms.

También se observó una prolongación modesta del intervalo PR en sujetos que recibieron lopinavir / ritonavir en el mismo estudio el día 3. Los cambios medios desde el inicio en el intervalo PR oscilaron entre 11,6 ms y 24,4 ms en la dosis posterior al intervalo de 12 horas. El intervalo PR máximo fue de 286 ms y no se observó bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado.

Actividad antiviral in vitro

Los in vitro La actividad antiviral de lopinavir contra cepas clínicas y de VIH de laboratorio se evaluó en líneas celulares linfoblásticas infectadas agudamente y linfocitos de sangre periférica, respectivamente. En ausencia de suero humano, la CI media₅₀ de lopinavir contra cinco cepas de laboratorio diferentes de VIH-1 fue de 19 nM. En ausencia y presencia de suero humano al 50%, la CI media₅₀ de lopinavir contra el VIH-1_IIIB en celdas MT4 fue de 17 nM y 102 nM, respectivamente. En ausencia de suero humano, la CI media₅₀ de lopinavir fue de 6.5 nM contra varios aislamientos clínicos de VIH-1.

Resistencia

Selección in vitro de resistenciaSe han seleccionado aislamientos de VIH-1 con susceptibilidad reducida a lopinavir in vitro El VIH-1 ha sido transmitido. in vitro con lopinavir solo y con lopinavir más ritonavir a relaciones de concentración que representan el rango de relaciones de concentración plasmática observadas durante la terapia con Kaletra. El análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estos pasajes sugiere que la presencia de ritonavir, en estas relaciones de concentración, no influye de manera medible en la selección de virus resistentes a lopinavir. En general, el in vitro La caracterización de la resistencia cruzada fenotípica entre lopinavir y otros inhibidores de la proteasa sugiere que la susceptibilidad disminuida a lopinavir se correlacionó estrechamente con la susceptibilidad disminuida a ritonavir e indinavir, pero no se correlacionó estrechamente con la susceptibilidad disminuida a amprenavir, saquinavir y nelfinavir.

Análisis de resistencia en pacientes con ARV-naà ̄ ve

En estudios clínicos con un número limitado de aislamientos analizados, la selección de resistencia a lopinavir no se ha observado en pacientes sin tratamiento previo con proteasa significativa al inicio del estudio. Ver más la descripción detallada de los estudios clínicos.

Análisis de resistencia en pacientes con experiencia en IP

La selección de la resistencia al lopinavir en pacientes que habían fallado la terapia previa con inhibidores de la proteasa se caracterizó analizando los aislamientos longitudinales de 19 sujetos con experiencia en inhibidores de la proteasa en 2 estudios de Fase II y uno de Fase III que experimentaron supresión virológica incompleta o rebote viral posterior a la respuesta inicial a Kaletra y quien demostró incremental in vitro resistencia entre el valor inicial y el rebote (definido como la aparición de nuevas mutaciones o cambio de 2 veces en la susceptibilidad fenotípica al lopinavir). La resistencia incremental fue más común en sujetos cuyos aislamientos basales tenían varias mutaciones asociadas a inhibidores de la proteasa, pero <40 veces la susceptibilidad reducida a lopinavir al inicio del estudio. Las mutaciones V82A, I54V y M46I surgieron con mayor frecuencia. También se observaron mutaciones L33F, I50V y V32I combinadas con I47V / A. Los 19 aislamientos demostraron un aumento de 4.3 veces en IC₅₀ en comparación con los aislamientos basales (de 6.2 a 43 veces, en comparación con el virus de tipo salvaje).

Correlatos genotípicos de susceptibilidad fenotípica reducida a lopinavir en virus seleccionados por otros inhibidores de la proteasa. Los in vitro Se evaluó la actividad antiviral de lopinavir contra 112 aislamientos clínicos tomados de pacientes que no reciben terapia con uno o más inhibidores de la proteasa. Dentro de este panel, las siguientes mutaciones en la proteasa del VIH se asociaron con la reducción in vitro susceptibilidad a lopinavir: L10F / I / R / V, K20M / R, L24I, M46I / L, F53L, I54L / T / V, L63P, A71I / L / T / V, V82A / F / T, I84V y L90M. La mediana EC₅₀ de lopinavir contra aislamientos con 0 ∠’3, 4 − 5, 6 ∠’7 y 8 − 10 mutaciones en las posiciones de aminoácidos anteriores fue 0.8, 2.7 13.5 y 44.0 veces mayor que la CE₅₀ contra el VIH de tipo salvaje, respectivamente. Los 16 virus que mostraron> 20 veces el cambio en la susceptibilidad contenían mutaciones en las posiciones 10, 54, 63 más 82 y / u 84. Además, contenían una mediana de 3 mutaciones en las posiciones de aminoácidos 20, 24, 46, 53, 71 y 90. Además de las mutaciones descritas anteriormente, Se han observado mutaciones V32I e I47A en aislamientos de rebote con susceptibilidad reducida a lopinavir por pacientes experimentados con inhibidores de la proteasa que reciben terapia con Kaletra, y se han observado mutaciones I47A y L76V en aislamientos de rebote con susceptibilidad reducida a lopinavir de pacientes que reciben terapia con Kaletra.

Las conclusiones sobre la relevancia de mutaciones particulares o patrones mutacionales están sujetas a cambios con datos adicionales, y se recomienda consultar siempre los sistemas de interpretación actuales para analizar los resultados de las pruebas de resistencia.

Actividad antiviral de Kaletra en pacientes que no reciben terapia con inhibidores de la proteasa

La relevancia clínica de la reducción in vitro La susceptibilidad al lopinavir se ha examinado evaluando la respuesta virológica a la terapia con Kaletra, con respecto al genotipo viral basal y al fenotipo, en 56 pacientes que fallaron la terapia previa con múltiples inhibidores de la proteasa. Las CE₅₀ de lopinavir contra los 56 aislamientos virales basales oscilaron entre 0,6 y 96 veces más que la CE₅₀ contra el VIH de tipo salvaje. Después de 48 semanas de tratamiento con Kaletra, efavirenz y nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, Se observó ARN del VIH en plasma â ‰ ¤ 400 copias / ml en 93% (25/27) 73% (15/11) y 25% (2/8) de pacientes con <10 veces, 10 a 40 veces, y> susceptibilidad reducida 40 veces a lopinavir al inicio del estudio, respectivamente. Además, se observó respuesta virológica en 91% (21/23), 71% (15/21) y 33% (2/6) pacientes con 0 ∠'5, 6 âˆ' 7 y 8 ∠'10 mutaciones de las mutaciones anteriores en la proteasa del VIH asociada con la reducción in vitro susceptibilidad a lopinavir. Dado que estos pacientes no habían estado expuestos previamente a Kaletra o efavirenz, parte de la respuesta puede atribuirse a la actividad antiviral de efavirenz, particularmente en pacientes que albergan virus altamente resistentes a lopinavir. El estudio no contenía un brazo de control de pacientes que no recibían Kaletra.

Resistencia cruzada

Actividad de otros inhibidores de la proteasa contra aislamientos que desarrollaron resistencia incremental a lopinavir después de la terapia con Kaletra en pacientes experimentados con inhibidores de la proteasa: La presencia de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa se analizó en 18 aislamientos de rebote que habían demostrado la evolución de la resistencia al lopinavir durante 3 fases II y uno Estudios de fase III de Kaletra en pacientes con experiencia en inhibidores de proteasa. La mediana del pliegue IC₅₀ de lopinavir para estos 18 aislamientos al inicio del estudio y el rebote fue de 6.9 y 63 veces, respectivamente, en comparación con el virus de tipo salvaje. En general, los aislamientos de rebote retuvieron (si son resistentes a la cruz al inicio del estudio) o desarrollaron una resistencia cruzada significativa a indinavir, saquinavir y atazanavir. Se observaron disminuciones modestas en la actividad de amprenavir con un aumento medio de IC₅₀₎ de 3.7 a 8 veces en la línea de base y los aislamientos de rebote, respectivamente. Los aislamientos retuvieron la susceptibilidad al tipranavir con un aumento medio de IC₅₀ en aislamientos basales y de rebote de 1.9 y 1.8 veces, respectivamente, en comparación con el virus de tipo salvaje. Consulte el Resumen de características del producto de Aptivus para obtener información adicional sobre el uso de tipranavir, incluidos los predictores genotípicos de respuesta, en el tratamiento de la infección por VIH-1 resistente a lopinavir.

Resultados clínicos

Los efectos de Kaletra (en combinación con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos (niveles plasmáticos de ARN del VIH y recuentos de células T CD4 +) se han investigado en estudios controlados de Kaletra de 48 a 360 semanas de duración.

Uso de adultos

Pacientes sin terapia antirretroviral previa

El estudio M98-863 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 653 pacientes sin tratamiento antirretroviral que investigaron Kaletra (400/100 mg dos veces al día) en comparación con nelfinavir (750 mg tres veces al día) más estavudina y lamivudina. El recuento medio basal de células T CD4 + fue de 259 células / mm³ (rango: 2 a 949 células / mm³) y el ARN del VIH-1 en plasma basal medio fue de 4,9 log₁₀₎ copias / ml (rango: 2.6 a 6.8 log₁₀₎ copias / ml).

Tabla 1

* intención de tratar el análisis donde los pacientes con valores faltantes se consideran fallas virológicas

â € p <0.001

Ciento trece pacientes tratados con nelfinavir y 74 pacientes tratados con lopinavir / ritonavir tenían un ARN del VIH superior a 400 copias / ml durante el tratamiento desde la semana 24 hasta la semana 96. De estos, los aislamientos de 96 pacientes tratados con nelfinavir y 51 pacientes tratados con lopinavir / ritonavir podrían amplificarse para pruebas de resistencia. Se observó resistencia al nelfinavir, definida como la presencia de la mutación D30N o L90M en la proteasa, en 41/96 (43%) pacientes. Se observó resistencia al lopinavir, definida como la presencia de mutaciones del sitio primario o activo en la proteasa (ver arriba), en 0/51 (0%) pacientes. La falta de resistencia al lopinavir se confirmó mediante análisis fenotípico.

También se ha observado una respuesta virológica sostenida a Kaletra (en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos / nucleótidos) en un pequeño estudio de Fase II (M97-720) a través de 360 semanas de tratamiento. Cien pacientes fueron tratados originalmente con Kaletra en el estudio (incluidos 51 pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día y 49 pacientes con 200/100 mg dos veces al día o 400/200 mg dos veces al día). Todos los pacientes se convirtieron a Kaletra abierto en la dosis de 400/100 mg dos veces al día entre la semana 48 y la semana 72. Treinta y nueve pacientes (39%) interrumpieron el estudio, incluidas 16 (16%) interrupciones debido a eventos adversos, uno de los cuales se asoció con una muerte. Sesenta y un pacientes completaron el estudio (35 pacientes recibieron la dosis recomendada de 400/100 mg dos veces al día durante todo el estudio).

Tabla 2

A través de 360 semanas de tratamiento, El análisis genotípico de los aislados virales se realizó con éxito en 19 de 28 pacientes con ARN del VIH confirmado por encima de 400 copias / ml no reveló mutaciones primarias o activas en el sitio en la proteasa (aminoácidos en las posiciones 8, 30), 32), 46), 47), 48), 50), 82), 84 y 90) o inhibidor de la proteasa, resistencia fenotípica.

Pacientes con terapia antirretroviral previa

M97-765 es un ensayo aleatorizado, doble ciego que evalúa Kaletra a dos niveles de dosis (400/100 mg y 400/200 mg, ambos dos veces al día) más nevirapina (200 mg dos veces al día) y dos inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos en 70 inhibidores experimentados de la transcriptasa inversa no nucleósidos. Mediana de CD de referencia₄ el recuento de células fue de 349 células / mm³ (rango 72 a 807 celdas / mm³) y el ARN del VIH-1 en plasma basal medio fue de 4.0 log₁₀₎ copias / ml (rango 2.9 a 5.8 log₁₀ copias / ml).

Tabla 3

* intención de tratar el análisis donde los pacientes con valores faltantes se consideran fallas virológicas

M98-957 es un estudio abierto al azar que evalúa el tratamiento con Kaletra a dos niveles de dosis (400/100 mg y 533/133 mg, ambos dos veces al día) más efavirenz (600 mg una vez al día) e inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos en 57 múltiples inhibidores de la transcriptasa inversa experimentados. Entre las semanas 24 y 48, los pacientes asignados al azar a una dosis de 400/100 mg se convirtieron en una dosis de 533/133 mg. Mediana de CD de referencia₄ el recuento de células fue de 220 células / mm³ (rango 13 a 1030 celdas / mm³).

Tabla 4

* intención de tratar el análisis donde los pacientes con valores faltantes se consideran fallas virológicas

Uso pediátrico

M98-940 fue un estudio abierto de una formulación líquida de Kaletra en 100 pacientes pediátricos antirretrovirales na ̄ve (44%) y experimentados (56%). Todos los pacientes eran inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos naève. Los pacientes fueron asignados al azar a 230 mg de lopinavir / 57.5 mg de ritonavir por m² o 300 mg de lopinavir / 75 mg de ritonavir por m² Los pacientes con Naà ̄ ve también recibieron inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos. Los pacientes experimentados recibieron nevirapina más hasta dos inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos. Los perfiles de seguridad, eficacia y farmacocinéticos de los dos regímenes de dosis se evaluaron después de 3 semanas de tratamiento en cada paciente. Posteriormente, todos los pacientes continuaron con los 300/75 mg por m.² dosis. Los pacientes tenían una edad media de 5 años (rango de 6 meses a 12 años) con 14 pacientes menores de 2 años y 6 pacientes de un año o menos. El recuento medio basal de células T CD4 + fue de 838 células / mm³ y el ARN del VIH-1 en plasma basal medio fue de 4,7 log₁₀₎ copias / ml.

Tabla 5

* intención de tratar el análisis donde los pacientes con valores faltantes se consideran fallas virológicas

El estudio P1030 fue un ensayo abierto de búsqueda de dosis que evaluó el perfil farmacocinético, la tolerabilidad, la seguridad y la eficacia de la solución oral de Kaletra a una dosis de 300 mg de lopinavir / 75 mg de ritonavir por m² dos veces al día más 2 INTI en bebés infectados con VIH-1> 14 días y <6 meses de edad. En la entrada, la mediana (rango) de ARN del VIH-1 fue de 6.0 (4.7-7.2) log₁₀ copias / ml y el porcentaje medio (rango) de células T CD4 + fue de 41 (16-59).

Tabla 6

* Proporción de sujetos que tenían VIH-1 <400 copias / ml y habían permanecido en tratamiento de estudio

El estudio P1060 fue un ensayo controlado aleatorio de nevirapina versus terapia basada en lopinavir / ritonavir en sujetos de 2 a 36 meses de edad infectados con VIH-1 que habían (Cohorte I) y no habían estado expuestos (Cohorte II) a nevirapina durante el embarazo para prevención de transmisión de madre a hijo. Lopinavir / ritonavir se administró dos veces al día a 16/4 mg / kg para sujetos de 2 meses a <6 meses, 12/3 mg / kg para sujetos> 6 meses y <15 kg, 10 / 2.5 mg / kg para sujetos> 6 meses y> 15 kg a <40 kg, o 400/100 mg para sujetos> 40 kg. El régimen a base de nevirapina fue de 160-200 mg / m² una vez al día durante 14 días, luego 160-200 mg / m² cada 12 horas. Ambos brazos de tratamiento incluyeron zidovudina 180 mg / m² cada 12 horas y lamivudina 4 mg / kg cada 12 horas. El seguimiento medio fue de 48 semanas en la Cohorte I y 72 semanas en la Cohorte II. A la entrada, la edad media fue de 0.7 años, el recuento medio de células T CD4 fue de 1147 células / mm³, la mediana de la célula T CD4 fue del 19% y la mediana del ARN del VIH-1 fue> 750,000 copias / ml. Entre 13 sujetos con insuficiencia viral en el grupo de lopinavir / ritonavir con datos de resistencia disponibles no se encontró resistencia a lopinavir / ritonavir.

Tabla 7

* Definido como nivel de ARN del VIH-1 en plasma confirmado> 400 copias / ml a las 24 semanas o rebote viral> 4000 copias / ml después de la semana 24. Tasa de falla general que combina las diferencias de tratamiento entre los estratos de edad, ponderada por la precisión de la estimación dentro de cada estrato de edad

p = 0.015 (Cohorte I); p <0.001 (Cohorte II)

El estudio CHER fue un estudio abierto al azar que comparó 3 estrategias de tratamiento (tratamiento diferido, tratamiento temprano durante 40 semanas o tratamiento temprano durante 96 semanas) en niños con infección por VIH-1 adquirida perinatalmente. El régimen de tratamiento fue zidovudina más lamivudina más 300 mg de lopinavir / 75 mg de ritonavir por m² dos veces al día hasta los 6 meses de edad, luego 230 mg de lopinavir / 57.5 mg de ritonavir por m² dos veces al día. No se informaron eventos de falla atribuidos a la terapia que limita la toxicidad.

Tabla 8

* Fallo definido como clínico, progresión de la enfermedad inmunológica, falla virológica o régimen que limita la toxicidad del TAR

p = 0.0005 (brazo de 40 semanas); p <0.0008 (brazo de 96 semanas)

Las propiedades farmacocinéticas de lopinavir coadministrado con ritonavir se han evaluado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH; No se observaron diferencias sustanciales entre los dos grupos. El lopinavir se metaboliza esencialmente por completo por CYP3A. El ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando así los niveles plasmáticos de lopinavir. En todos los estudios, la administración de Kaletra 400/100 mg dos veces al día produce concentraciones plasmáticas medias de lopinavir en estado estacionario de 15 a 20 veces más altas que las de ritonavir en pacientes infectados por el VIH. Los niveles plasmáticos de ritonavir son inferiores al 7% de los obtenidos después de la dosis de ritonavir de 600 mg dos veces al día. Los in vitro EC antiviral₅₀ de lopinavir es aproximadamente 10 veces menor que el de ritonavir. Por lo tanto, la actividad antiviral de Kaletra se debe a lopinavir.

Absorción

La dosificación múltiple con 400/100 mg de Kaletra dos veces al día durante 2 semanas y sin restricción de comida produjo una concentración plasmática máxima media de ± DE lopinavir (C_max) de 12,3 ± 5,4 Î1⁄4g / ml, que ocurre aproximadamente 4 horas después de la administración. La concentración mínima media en estado estacionario antes de la dosis de la mañana fue de 8.1 ± 5.7 Î1⁄4g / ml. El AUC de lopinavir durante un intervalo de dosificación de 12 horas promedió 113.2 ± 60.5 Î1⁄4g-h / ml. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de lopinavir coformulado con ritonavir en humanos.

Efectos de los alimentos sobre la absorción oral

Se ha demostrado que las cápsulas blandas y el líquido de Kaletra son bioequivalentes en condiciones de no ayuno (harina de grasa moderada). La administración de una dosis única de 400/100 mg de cápsulas blandas de Kaletra con una comida moderada en grasa (500 - 682 kcal, 22.7 -25.1% de grasa) se asoció con un aumento medio de 48% y 23% en el AUC y C de lopinavir_max, respectivamente, en relación con el ayuno. Para la solución oral de Kaletra, los aumentos correspondientes en el AUC y C de lopinavir_max fueron 80% y 54%, respectivamente. La administración de Kaletra con una comida rica en grasas (872 kcal, 55.8% de grasa) aumentó el AUC y C de lopinavir_max en 96% y 43%, respectivamente, para cápsulas blandas, y 130% y 56%, respectivamente, para solución oral. Para mejorar la biodisponibilidad y minimizar la variabilidad, Kaletra debe tomarse con alimentos.

Distribución

En estado estacionario, lopinavir se une aproximadamente al 98 "99%" a las proteínas séricas. El lopinavir se une tanto a la glucoproteína ácida alfa-1 (AAG) como a la albúmina, tiene una mayor afinidad por el AAG. En estado estacionario, la unión a proteínas de lopinavir permanece constante en el rango de concentraciones observadas después de 400/100 mg de Kaletra dos veces al día, y es similar entre voluntarios sanos y pacientes VIH positivos.

Biotransformación

In vitro Los experimentos con microsomas hepáticos humanos indican que el lopinavir sufre principalmente un metabolismo oxidativo. El lopinavir se metaboliza ampliamente por el sistema hepático del citocromo P450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. El ritonavir es un potente inhibidor de CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir y, por lo tanto, aumenta los niveles plasmáticos de lopinavir. UNA ¹⁴El estudio de C-lopinavir en humanos mostró que el 89% de la radiactividad plasmática después de una dosis única de 400/100 mg de Kaletra se debió al principio activo original. Se han identificado al menos 13 metabolitos oxidativos de lopinavir en el hombre. El par epimérico de 4-oxo y 4-hidroximetabolito son los principales metabolitos con actividad antiviral, pero comprenden solo pequeñas cantidades de radiactividad plasmática total. Se ha demostrado que el ritonavir induce enzimas metabólicas, lo que resulta en la inducción de su propio metabolismo y probablemente en la inducción del metabolismo de lopinavir. Las concentraciones de lopinavir antes de la dosis disminuyen con el tiempo durante la dosificación múltiple, estabilizándose después de aproximadamente 10 días a 2 semanas.

Eliminación

Después de 400/100 mg ¹⁴Dosis de C-lopinavir / ritonavir, aproximadamente 10.4 ± 2.3% y 82.6 ± 2.5% de una dosis administrada de ¹⁴El C-lopinavir se puede tener en cuenta en la orina y las heces, respectivamente. El lopinavir sin cambios representó aproximadamente el 2.2% y el 19.8% de la dosis administrada en orina y heces, respectivamente. Después de múltiples dosis, menos del 3% de la dosis de lopinavir se excreta sin cambios en la orina. La vida media efectiva (pico a mínimo) de lopinavir durante un intervalo de dosificación de 12 horas promedió 5 "6" y el aclaramiento oral aparente (CL / F) de lopinavir es de 6 a 7 l / h.

Poblaciones especiales

Pediatría

Los datos de ensayos clínicos en niños menores de 2 años incluyen la farmacocinética de Kaletra 300/75 mg / m² dos veces al día estudiado en un total de 31 pacientes pediátricos, con edades comprendidas entre 14 días y 6 meses. La farmacocinética de Kaletra 300/75 mg / m² dos veces al día con nevirapina y 230 / 57.5 mg / m² Se ha estudiado dos veces al día solo en 53 pacientes pediátricos con edades comprendidas entre los 6 meses y los 12 años. La media (DE) para los estudios se informa en la tabla a continuación. El 230 / 57.5 mg / m² régimen dos veces al día sin nevirapina y los 300/75 mg / m² El régimen dos veces al día con nevirapina proporcionó concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las obtenidas en pacientes adultos que recibieron el régimen de 400/100 mg dos veces al día sin nevirapina.

a. Kaletra solución oral 230 / 57.5 mg / m² régimen dos veces al día sin nevirapina

si. Kaletra solución oral 300/75 mg / m² régimen dos veces al día con nevirapina

C. Kaletra comprimidos recubiertos con película 400/100 mg dos veces al día en estado estacionario

Género, raza y edad

La farmacocinética de Kaletra no se ha estudiado en personas mayores. No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con la edad o el género en pacientes adultos. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debido a la raza.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de Kaletra no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, dado que el aclaramiento renal de lopinavir es insignificante, no se espera una disminución en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de lopinavir en pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática leve a moderada se compararon con los de pacientes infectados por VIH con función hepática normal en un estudio de dosis múltiples con lopinavir / ritonavir 400/100 mg dos veces al día. Se ha observado un aumento limitado en las concentraciones totales de lopinavir de aproximadamente el 30%, que no se espera que sea de relevancia clínica.

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en roedores y perros identificaron los principales órganos diana como el hígado, el riñón, la tiroides, el bazo y los glóbulos rojos circulantes. Los cambios hepáticos indicaron hinchazón celular con degeneración focal. Si bien la exposición que provocó estos cambios fue comparable o inferior a la exposición clínica humana, las dosis en animales fueron más de 6 veces la dosis clínica recomendada. La degeneración tubular renal leve se limitó a ratones expuestos con al menos el doble de la exposición humana recomendada; el riñón no se vio afectado en ratas y perros. La reducción de la tiroxina sérica condujo a una mayor liberación de TSH con la hipertrofia de células foliculares resultante en las glándulas tiroides de las ratas. Estos cambios fueron reversibles con la retirada del principio activo y estuvieron ausentes en ratones y perros. Se observaron anisocitosis y poikilocitosis negativas para las coombs en ratas, pero no en ratones o perros. Se observaron bazos agrandados con histiocitosis en ratas pero no en otras especies. El colesterol sérico se elevó en roedores pero no en perros, mientras que los triglicéridos se elevaron solo en ratones.

Durante in vitro Los estudios, los canales clonados de potasio cardíaco humano (HERG) se inhibieron en un 30% a las concentraciones más altas de lopinavir / ritonavir analizados, lo que corresponde a una exposición a lopinavir de 7 veces en total y niveles plasmáticos máximos libres de 15 veces alcanzados en humanos a la dosis terapéutica máxima recomendada . En contraste, concentraciones similares de lopinavir / ritonavir no demostraron retraso en la repolarización en las fibras de Purkinje cardíacas caninas. Las concentraciones más bajas de lopinavir / ritonavir no produjeron un bloqueo actual significativo de potasio (HERG). Los estudios de distribución de tejidos realizados en la rata no sugirieron una retención cardíaca significativa de la sustancia activa; El AUC de 72 horas en el corazón fue aproximadamente el 50% del AUC plasmático medido. Por lo tanto, es razonable esperar que los niveles cardíacos de lopinavir no sean significativamente más altos que los niveles plasmáticos.

En perros, se han observado ondas U prominentes en el electrocardiograma asociadas con intervalo PR prolongado y bradicardia. Se ha asumido que estos efectos son causados por alteraciones electrolíticas.

En ratas, se observó embriofetotoxicidad (pérdida de embarazo, disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso corporal fetal, mayor frecuencia de variaciones esqueléticas) y toxicidad del desarrollo postnatal (disminución de la supervivencia de las crías) a dosis tóxicas para la madre. La exposición sistémica a lopinavir / ritonavir en las dosis tóxicas maternas y del desarrollo fue menor que la exposición terapéutica prevista en humanos.

Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo de lopinavir / ritonavir en ratones revelaron una inducción mitogénica no nongenotóxica de tumores hepáticos, generalmente considerados de poca relevancia para el riesgo humano. Los estudios de carcinogenicidad en ratas no revelaron hallazgos tumorigénicos. No se encontró que lopinavir / ritonavir fuera mutagénico o clastogénico en una batería de in vitro y in vivo ensayos que incluyen el ensayo de mutación inversa bacteriana de Ames, el ensayo de linfoma de ratón, la prueba de micronúcleos de ratón y los ensayos de aberración cromosómica en linfocitos humanos.

La solución oral contiene:

alcohol (42,4% v / v),

jarabe de maíz con alto contenido de fructosa

propilenglicol (15,3% p / v),

agua purificada

glicerol

povidona

sabor a magnesweet-110 (mezcla de glicirriinato de monoamonio y glicerol)

sabor a vainilla (que contiene ácido p-hidroxibenzoico, p-hidroxibenzaldehído, ácido vanílico, vainillina, heliotropina, etil vanilina)

aceite de ricino hidrogenado polioxil 40,

sabor a algodón de azúcar (que contiene etil maltol, etil vanilina, acetoína, dihidrocumarina, propilenglicol)

acesulfamo de potasio

sacarina sódica,

cloruro de sodio

aceite de menta,

citrato de sodio

ácido cítrico,

levomentol.

No aplica.

2 años

Conservar en nevera (entre 2 ° C y 8 ° C).

Almacenamiento en uso: si se mantiene fuera del refrigerador, no almacene por encima de 25 ° C y deseche cualquier contenido no utilizado después de 42 días (6 semanas). Se recomienda escribir la fecha de extracción del refrigerador en el paquete.

Evite la exposición al calor excesivo.

La solución oral de Kaletra se suministra en frascos de tereftalato de polietileno (PET) de dosis múltiples de color ámbar en un tamaño de 60 ml.

Hay dos tamaños de paquete disponibles para solución oral Kaletra:

- Envase múltiple que contiene 120 ml (2 botellas de 60 ml) con 2 jeringas de x 2 ml con graduaciones de 0.1 ml

Para volúmenes de hasta 2 ml. Para volúmenes más grandes, hay disponible un paquete alternativo.

- Envase múltiple que contiene 300 ml (5 botellas de 60 ml) con jeringas de 5 x 5 ml con graduaciones de 0.1 ml

Para volúmenes superiores a 2 ml. Para volúmenes más pequeños, hay disponible un paquete alternativo.

No hay requisitos especiales.

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Fecha de la primera autorización: 20 de marzo de 2001

Fecha de la última renovación: 20 de marzo de 2011

23 de mayo de 2018