Funzol

Síntomas : hay informes de una sobredosis de fluconazol y, en un caso, un paciente infectado por el VIH de 42 años después de tomar 8200 mg del medicamento tiene alucinaciones y comportamiento paranoico. El paciente fue hospitalizado; su condición volvió a la normalidad durante 48 horas.

Tratamiento: tratamiento sintomático (incluyendo.h. medidas de apoyo y lavado gástrico).

El flukonazol se deriva principalmente de la orina, por lo que la diuresis forzada probablemente puede acelerar la eliminación del fármaco. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce el fluonazol plasmático en aproximadamente un 50%.

Síntomas : alucinaciones, comportamiento paranoico.

Tratamiento: sintomático: lavado gástrico, diurez forzado. La hemodiálisis durante 3 horas reduce la concentración plasmática en aproximadamente un 50%.

En una sobredosis, lavado gástrico y terapia sintomática, son necesarios diurex o hemodiálisis forzados (la hemodiálisis durante 3 horas reduce la concentración de fluonazol en un 50%).

Flukonazol, agente antimicótico de triasol. Es una poderosa inhibición selectiva de la síntesis de esteroles en una célula de hongo.

Cuando se tomó por vía oral y en / en la introducción de flukonazol, participó activamente en varios modelos de infecciones fúngicas en animales. La actividad de la droga durante las micosis oportunistas, incluyendo. causado Candida spp, incluida la candidiasis generalizada en animales con inmunidad suprimida;. Cryptococcus neoformans, incluyendo infecciones intracraneales; Microsporum spp. y Trychoptyton spp. La actividad de flukonazol también se ha establecido en modelos de micosis endémicas en animales, incluidas las infecciones causadas Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, incluyendo infecciones intracraneales, y Histoplasma capsulatum en animales con inmunidad normal y suprimida.

Hubo informes de casos de superinfección causados por excelentes Candida albicans cepas Candidaque a menudo tienen una resistencia natural al flukonazol (p. ej Candida krusei). En tales casos, se puede requerir una terapia antimicótica alternativa.

El flukonazol es altamente específico para las enzimas fúngicas que dependen del citocromo P450. La terapia con fluconazol a una dosis de 50 mg / día durante hasta 28 días no afecta la concentración de testosterona en plasma en hombres ni la concentración de esteroides en mujeres en edad fértil. El flukonazol a una dosis de 200–400 mg / día no tiene un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos y su reacción a la estimulación de ACT en voluntarios varones sanos. La ingesta única o múltiple de fluconazol a una dosis de 50 mg no afecta el metabolismo de la antirina al mismo tiempo.

El agente antimicótico tiene un efecto altamente específico, inhibiendo la actividad de las enzimas de los hongos dependientes del citocromo P450. Bloquea la conversión de lanosterol de células de hongos en lípidos de membrana - ergosterol; aumenta la permeabilidad de las membranas celulares, viola su crecimiento y replicación.

El flukonazol, que es altamente selectivo para los hongos del citocromo P450, prácticamente no inhibe estas enzimas en el cuerpo humano (en comparación con el itraconazol, el clotrimazol, el econazol y el ketokonazol, inhibe en menor medida los procesos oxidativos que dependen del citocromo P450 en los microsomas hepáticos humanos). No tiene actividad anti-adrogénica.

Activo en micosis oportunistas, incluyendo.h. causado Candida spp. (incluidas las formas generalizadas de candidiasis en el contexto de la inmunosupresión) Cryptococcus neoformans y Coccidioides immitis (incluidas las infecciones intracraneales), Microsporum spp. y Trichophyton spp.; con micosis endémicas causadas Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (incluyendo.h. durante la inmunosupresión).

Activo en relación Candida spp.Cryptococcus neoformans, Microsporum spp.Trichoptyton spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis y Histoplasma capsulatum.

Tiene parámetros farmacocinéticos similares para in / in introducción e ingestión. Después de ser llevado al interior, el fluconazol se absorbe bien, sus niveles en el plasma (y la biodisponibilidad total) exceden el 90% de los niveles de fluconazol en el plasma en la introducción. La alimentación simultánea no afecta la absorción del medicamento cuando se toma por vía oral. C_max en plasma se logra después de 0.5–1.5 horas después de tomar el fluconazol con el estómago vacío y T_1/2 son unas 30 horas. La concentración plasmática es proporcional a la dosis. 90% C_ss alcanzado por el día 4-5 de tratamiento con el medicamento (con dosis múltiples 1 vez al día).

La introducción de una dosis de choque (el primer día), el doble de la dosis diaria habitual, permite alcanzar el 90% de C_ss por segundo día. V_d acercándose al contenido total de agua en el cuerpo. La unión a proteínas es baja (11-12%).

El flukonazol penetra bien en todos los fluidos del cuerpo. Las concentraciones de fluconazol en la saliva y el esputo son similares a sus concentraciones en el plasma. En pacientes con meningitis fúngica, la concentración de fluonazol en el líquido cefalorraquídeo es aproximadamente el 80% de sus concentraciones en plasma.

En la capa de cuerno, epidermis-derm y líquido para el sudor, se alcanzan altas concentraciones que exceden el suero. El flukonazol se acumula en la capa de cuerno. Cuando se toma a una dosis de 50 mg 1 vez al día, la concentración de fluconazol después de 12 días es de 73 μg / gy 7 días después de la interrupción del tratamiento, solo 5,8 μg / g. Cuando se usa en una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol en la capa de bocina en el séptimo día es de 23.4 μg / g, y 7 días después de tomar la segunda dosis - 7.1 μg / g.

La concentración de fluconazol en las uñas después de 4 meses de uso en una dosis de 150 mg 1 veces por semana es de 4.05 μg / g - en las uñas sanas y 1.8 μg / g - en las uñas afectadas; Después de 6 meses después de completar la terapia, el fluconazol todavía se determina en las uñas.

El fármaco se deriva principalmente de riñones; aproximadamente el 80% de la dosis introducida se encuentra en la orina sin cambios. La clarividencia de fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. No se detectaron metabolitos circulantes.

T. larga_1/2 from plasma le permite tomar fluconazol una vez con candidiasis vaginal y una vez al día o 1 vez a la semana con otras indicaciones.

Al comparar las concentraciones en la saliva y el plasma después de una ingesta única de 100 mg de fluconazol en forma de cápsula y suspensión (difusión, ahorro en la boca durante 2 minutos y deglución), se establece que C_max se observó fluconazol en la saliva al tomar la suspensión 5 minutos después de tomar y 182 veces más que después de recibir la cápsula (logró después de 4 horas). Después de aproximadamente 4 horas, las concentraciones de fluconazol en la saliva fueron las mismas. AUC_(0-96) en saliva fue significativamente mayor al tomar suspensión que las cápsulas. No se detectaron diferencias significativas en la tasa de eliminación de saliva o farmacocinética en plasma cuando se usaron dos formas de dosificación.

Farmacocinética en niños

Se obtuvieron los siguientes parámetros farmacocinéticos en niños:

* El indicador marcado el último día

Los niños no recibidos (aproximadamente 28 semanas de desarrollo) de fluconazol se administraron a / en una dosis de 6 mg / kg cada 3er día antes de la introducción de un máximo de 5 dosis, mientras que los niños permanecieron en la unidad de cuidados intensivos. T. medio_1/2 ascendió a 74 horas (44-185 horas) el primer día, con una disminución del séptimo día, un promedio de 53 horas (30-131 horas) y el día 13, un promedio de 47 horas (27-68 horas).

Los valores de AUC fueron de 271 mcg · h / ml (173–385 mcg · h / ml) en el primer día, luego aumentó a 490 mcg / h · ml (292–734 mcg · h / ml) en el séptimo día y disminuyó en promedio a 360 mcg · h / ml (167-56.

V_d ascendió a 1183 ml / kg (1070–1470 ml / kg) el primer día, luego aumentó en promedio a 1184 ml / kg (510–2130 ml / kg) el séptimo día y hasta 1328 ml / kg (1040–1680 ml / kg) - en el séptimo día.

Farmacocinética en pacientes de edad avanzada

Cuando se usa flukonazol una vez a una dosis de 50 mg en el interior por pacientes de edad avanzada de 65 años o más, algunos de los cuales tomaron diuréticos simultáneamente, se descubrió que C_max en plasma se alcanzó después de 1.3 horas después de la admisión y ascendió a 1.54 μg / ml, los valores promedio de AUC fueron (76.4 ± 20.3) μg · h / ml, y el promedio de T_1/2 - 46,2 horas. Los valores de estos parámetros farmacocinéticos son más altos que en pacientes jóvenes. La aceptación simultánea de los diuréticos no causó un cambio pronunciado en AUC y C_max Cl creatinina (74 ml / min), el porcentaje del fármaco descargado con orina sin cambios (0–24 h, 22%) y las circunrenas renales de flukonazol (0.124 ml / min / kg) en pacientes mayores es menor que en los jóvenes. Los valores más altos de los parámetros farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada que toman flukonazol probablemente se asocian con una función renal reducida característica de la vejez.

Después de tomar el interior, el fluconazol se absorbe bien, comer no afecta la tasa de absorción del fluconazol, su biodisponibilidad es del 90%.

El tiempo para alcanzar la concentración máxima después de tomar dentro del natoshchak 150 mg del fármaco es 0.5–1.5 h, C_max es el 90% de la concentración en el plasma en in / in el insumo en la dosis de 2.5–3.5 mg / l. T_1/2 flukonazol es de 30 horas. La conexión con las proteínas plasmáticas es del 11 al 12%. La concentración en el plasma depende directamente de la dosis. El 90% de la concentración de nivel se alcanza en el día 4 a 5 del tratamiento con el medicamento (cuando se toma 1 vez al día).

La introducción de una dosis de choque (el primer día), 2 veces el día habitual, le permite alcanzar un nivel de concentración correspondiente al 90% de concentración de equilibrio en el segundo día.

El flukonazol penetra bien en todos los fluidos biológicos del cuerpo. La concentración de la sustancia activa en la leche materna, el líquido articular, la saliva, el esputo y el líquido peritoneal es similar a sus niveles en plasma. Los valores permanentes en el secreto vaginal se logran después de 8 horas después de ser llevados hacia adentro y se mantienen en este nivel durante al menos 24 horas. El flukonazol penetra bien en el líquido cefalorraquídeo (SMJ): con meningitis fúngica, la concentración en el AGC es aproximadamente el 85% de su nivel en plasma. Se logran concentraciones superiores al suero en el fluido de flujo, la epidermis y la capa de cuerno (acumulación selectiva). Después de tomar dentro de 150 mg el séptimo día, La concentración en la capa de cuerno de la piel — 23,4 mcg / g, y después de 1 semana después de tomar la segunda dosis — 7.1 mcg / g; concentración en uñas después de 4 meses de uso en una dosis de 150 mg 1 veces por semana — 4.05 mcg / g en sano y 1.8 mcg / g en las uñas afectadas. El volumen de distribución se acerca al contenido total de agua en el cuerpo.

Es el inhibidor del isofenio CYP2C9 en el hígado. Se deriva principalmente de riñones (80% - sin cambios, 11% - en forma de metabolitos). La clarividencia de fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. No se encontraron metabolitos de fluonazol en la sangre periférica.

Los productos farmacéuticos de fluconazol dependen significativamente del estado funcional de los riñones, mientras que existe una relación inversa entre la vida media y el aclaramiento de creatinina. Después de la hemodiálisis, la concentración de fluconazol en el plasma disminuye en un 50%.

Cuando se lleva adentro, se absorbe bien en la pantalla LCD. C_max alcanzado después de 0.5–1.5 horas después de tomar el estiramiento. Penetra bien en todos los fluidos del cuerpo, después de 6 meses después de completar la terapia se determina en las uñas. Se muestra por riñones hasta el 80%.

Después de la administración, el fluconazol penetra bien en el tejido y el líquido del cuerpo. Las concentraciones del fármaco en la saliva y el esputo corresponden a las concentraciones en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, el contenido de fluonazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80% de los niveles correspondientes en el plasma. Después de varias introducciones de 1 dosis por día, el 90% de la concentración de nivel se alcanza entre 4 y 5 días, con la introducción de una dosis 2 veces la dosis diaria habitual en el primer día, antes del segundo día. El volumen de distribución aparente se acerca al volumen total de agua en el cuerpo. 11-12% de flukonazol se une a proteínas plasmáticas. T_1/2 - 30 horas. Se muestra en riñones del 80% sin cambios. La clarividencia de fluconazol es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina. No se encontraron metabolitos en la sangre periférica.

Anticoagulantes. Al igual que otros agentes antimicóticos: los derivados de nitrógeno, fluconazol, mientras se usan con warfarina, aumentan la PV (en un 12%) y, por lo tanto, es posible el desarrollo de sangrado (hematomas, nariz y sangrado gástrico, hematuria, melenio). En pacientes que reciben anticoagulantes Kumarine, es necesario controlar constantemente la energía fotovoltaica

Azitromicina. Con el uso simultáneo de fluconazol en una dosis única de 800 mg con azitromicina en una dosis única de 1200 mg de interacción farmacocinética pronunciada entre ambos fármacos, no se ha establecido.

Benzodiacepinas (acción corta). Después de tomarlo dentro de midazolam, el fluconazol aumenta significativamente la concentración de midazolam y los efectos psicomotores, y este efecto es más pronunciado después de tomar el flukonazol en el interior que cuando se usa por vía intravenosa. Si es necesaria una terapia concomitante con benzodiacepinas, se debe observar a los pacientes que toman flukonazol para reducir la dosis de benzodiacepina en consecuencia.

Cisaprid. Con el uso simultáneo de fluconazol y cisaprida, son posibles reacciones no deseadas del corazón, incluyendo. estómagos parpadeantes / temblorosos (Torsade de points). El uso de fluconazol a una dosis de 200 mg 1 vez al día y cisaprid a una dosis de 20 mg 4 veces al día conduce a un aumento pronunciado en las concentraciones plasmáticas de cisaprida y un aumento en el intervalo QT en el ECG. Ingesta simultánea de cisaprida y el flukonazol está contraindicado.

Ciclosporina. En pacientes con un riñón trasplantado, el uso de flukonazol a una dosis de 200 mg / día conduce a un aumento lento en la concentración de ciclosporina. Sin embargo, con flukonazol múltiple en una dosis de 100 mg / día, no hubo cambios en la concentración de ciclosporina en los receptores de la médula ósea. Con el uso simultáneo de fluconazol y ciclosporina, se recomienda controlar la concentración de ciclosporina en la sangre.

Hidroclorotiazida. El uso repetido de hidroclorotiasis simultáneamente con fluconazol conduce a un aumento en la concentración de fluconazol en plasma en un 40%. El efecto de este grado de gravedad no requiere un cambio en el modo de medición de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos al mismo tiempo, pero el médico debe tener esto en cuenta.

Anticonceptivos orales. Con el uso simultáneo de un anticonceptivo oral combinado con fluconazol en una dosis de 50 mg, No se ha establecido ningún efecto significativo sobre el nivel de hormonas, mientras que con una ingesta diaria de 200 mg de AUC fluonazol, El etinilestradiol y el antormestrel izquierdo aumentan en un 40 y un 24%, respectivamente, y cuando toma 300 mg de flukonazol una vez por semana — El AUC etinilestradiol y la noretindrona aumentan en un 24 y 13%, respectivamente. Por lo tanto, es poco probable que el uso repetido de fluconazol en estas dosis afecte la efectividad de los anticonceptivos orales combinados.

Fénoína. El uso simultáneo de fluconazol y fenitoína puede ir acompañado de un aumento clínicamente significativo en la concentración de fenitoína. Si es necesario usar simultáneamente ambos fármacos, se debe controlar la concentración de fenitoína y ajustar su dosis en consecuencia para garantizar la concentración terapéutica en suero.

Rifabutina. El uso simultáneo de fluconazol y arrecifeabutina puede conducir a un aumento en las concentraciones séricas de este último. Con el uso simultáneo de fluconazol y arrecifebutina, se describen casos de uveítis. Los pacientes que reciben simultáneamente arrecifeabutina y flukonazol deben ser observados cuidadosamente.

Rifampicina. El uso simultáneo de fluconazol y rifampicina conduce a una disminución del AUC en un 25% y una duración de T_1/2 flukonazol en un 20%. En pacientes que toman rifampicina simultáneamente, es necesario tener en cuenta la conveniencia de aumentar la dosis de flukonazol.

Drogas de sulfonil urea. Flukonazol, al mismo tiempo, conduce a un aumento en T_1/2 preparaciones orales de sulfonil urea (cloropasmida, glibenclamida, glipizida y colbutamida). Para la diabetes enferma, se puede recetar el uso articular de fluconazol y preparaciones de sulfonilurea oral, pero se debe tener en cuenta la posibilidad de desarrollar hipoglucemia.

Toralimus. El uso simultáneo de fluconazol y taxolimus conduce a un aumento en las concentraciones séricas de este último. Se describen casos de nefrotoxicidad. Los pacientes que toman tarolimus y flukonazol al mismo tiempo deben ser observados cuidadosamente.

Terfenadina. Con el uso simultáneo de agentes antimicóticos de nitrógeno y terfenadina, pueden ocurrir arritmias graves como resultado de un aumento en el intervalo QT. Al tomar flukonazol a una dosis de 200 mg / día, no se ha establecido un aumento en el intervalo QT, sin embargo, el uso de flukonazol en dosis de 400 mg / día y superiores provoca un aumento significativo en la concentración de terfenadina en plasma. La ingesta simultánea de fluconazol en dosis de 400 mg / día o más con terfenadina está contraindicada (ver. sección "Indicaciones"). El tratamiento de fluconazol en dosis de menos de 400 mg / día en combinación con terfenadina debe realizarse bajo un control cuidadoso.

Teofilina. Con el uso simultáneo con fluconazol a una dosis de 200 mg durante 14 días, la tasa de aclaramiento plasmático promedio de teofilina disminuye en un 18%. Cuando se usa flukonazol para pacientes que toman teofilina en dosis altas, o pacientes con un mayor riesgo de desarrollar los efectos tóxicos de la teofilina, se debe observar la aparición de los síntomas de la sobredosis de teofilina y, si es necesario, ajustar la terapia en consecuencia.

Zidovudina. Con el uso simultáneo con fluconazol, se observa un aumento en la concentración de zidovudina, que probablemente se deba a una disminución en el metabolismo de este último a su metabolito principal. Antes y después de la terapia con el uso de fluconazol en una dosis de 200 mg / día durante 15 días de pacientes con SIDA y ARC (complejo relacionado con el SIDA), se estableció un aumento significativo en el AUC zidovudina (20%).

Cuando los pacientes infectados por el VIH usan zidovudina a una dosis de 200 mg cada 8 horas durante 7 días en combinación con o sin flukonazol a una dosis de 400 mg / día con un intervalo de 21 días, Un aumento significativo de AUC zidovudina (74%) se estableció entre los dos esquemas mientras se usaba con fluconazol. Se debe observar a los pacientes que reciben dicha combinación para identificar los efectos secundarios de la zidovudina.

El uso simultáneo de fluconazol con astemisol u otros medicamentos, cuyo metabolismo se lleva a cabo por el sistema citocromo P450, puede ir acompañado de un aumento en las concentraciones séricas de estos medicamentos. Cuando se designa simultáneamente flukonazol, en ausencia de información confiable, se debe tener precaución. Los pacientes deben ser observados cuidadosamente.

Los estudios sobre la interacción de las formas orales de fluconazol con su ingesta simultánea de alimentos, cimetidina, antiácidos, así como después de la exposición total del cuerpo para prepararse para el trasplante de médula ósea han demostrado que estos factores no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la absorción de fluconazol.

Las interacciones enumeradas se establecen con el uso repetido de fluconazol; Se desconocen las interacciones con medicamentos como resultado de un solo fluconazol.

Los médicos deben considerar que la interacción con otros medicamentos no se ha estudiado específicamente, pero es posible.

Cuando se usa fluconazol con warfarina, la energía fotovoltaica aumenta (en promedio un 12%). En este sentido, se recomienda controlar cuidadosamente el rendimiento de la energía fotovoltaica en pacientes que reciben el medicamento en combinación con anticoagulantes de kumarina.

El flukonazol aumenta la vida media de los agentes hipoglucemiantes orales: derivados de la sulfonilurea (cloropromuro, glibenclamida, glipizida, colubutamida) en personas sanas. Se permite el uso conjunto de flukonazol y medicamentos hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes, pero el médico debe tener en cuenta la posibilidad de desarrollar hipoglucemia.

El uso simultáneo de flukonazol y fenitoína puede aumentar la concentración de fenitoína en plasma en un grado clínicamente significativo. Por lo tanto, si es necesario usar conjuntamente estos medicamentos, es necesario controlar la concentración de fenitoína con la corrección de su dosis para mantener el nivel del fármaco dentro del intervalo terapéutico.

Una combinación con rifampicina conduce a una disminución del AUC en un 25% y a un acortamiento de la vida media de fluconazol del plasma en un 20%. Por lo tanto, es aconsejable aumentar la dosis de fluconazol para pacientes que reciben ambas rifampicina.

Se recomienda controlar la concentración de ciclosporina en la sangre en pacientes que reciben Flukonazol, t.to. El uso de fluconazol y ciclosporina en pacientes con riñones trasplantados (que reciben fluconazol a una dosis de 200 mg / día) conduce a un lento aumento en la concentración de ciclosporina en plasma.

Los pacientes que reciben altas dosis de teofilina o que pueden desarrollar intoxicación por teofilina deben ser monitoreados para detectar los síntomas de una sobredosis de teofilina temprano. tomar fluconazol conduce a una disminución en la velocidad promedio de teofilina teofilina del plasma.

Con el uso simultáneo de flukonazol con terfenadina y cisaprid, se describen casos de reacciones no deseadas del corazón, incluidos los peroximos de taquicardia gástrica (torsades de puntos).

El uso simultáneo de fluconazol e hidroclorotiazida puede conducir a un aumento en la concentración de fluconazol en plasma en un 40%.

Hay informes de la interacción de flukonazol y arrecifeabutina, acompañada de un aumento en los niveles séricos de este último. Con el uso simultáneo de flukonazol y arrecifebutina, se describen casos de uveítis. Es necesario observar cuidadosamente a los pacientes que reciben simultáneamente arrecifeabutina y fluconazol.

En pacientes que reciben una combinación de flukonazol y zidovudina, hay un aumento en la concentración de zidovudina, que es causado por una disminución en la conversión de este último en su metabolito principal, por lo que debemos esperar un aumento en los efectos secundarios de la zidovudina.

Aumenta la concentración de midazolam y, por lo tanto, aumenta el riesgo de desarrollar efectos psicomotores (más pronunciado cuando se usa flukonazol hacia adentro que hacia adentro / hacia adentro).

Aumenta la concentración de taxlimus y, por lo tanto, aumenta el riesgo de acción nefrotóxica.

Cuando se combina con anticoagulantes de kumarina, es posible aumentar el tiempo de protrombina (debe controlarse), con terfenadina, existe el riesgo de arritmia, cisaprid, un aumento en las reacciones laterales del sistema cardiovascular, incluido h. taquicardia ventricular paroxística. Retrasos T_1/2 preparaciones de suero de sulfonilurea (el riesgo de hipoglucemia aumenta). Aumenta la concentración de fenitoína, ciclosporina, zidovudina en la sangre. La rifampicina acorta T_1/2 Funzola.