Alltera

Alltera está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

La elección de Alltera para tratar a los pacientes infectados por el VIH-1 con inhibidores de la proteasa debe basarse en las pruebas de resistencia viral individuales y en el historial de tratamiento de los pacientes.

Kaletra está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

La elección de Kaletra para tratar a los pacientes infectados con VIH-1 con inhibidores de la proteasa debe basarse en las pruebas de resistencia viral individuales y en el historial de tratamiento de los pacientes.

Alltera debe ser recetado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Los comprimidos de Alltera deben tragarse enteros y no masticarse, romperse ni triturarse.

Posología

Adultos y adolescentes

Población pediátrica (2 años de edad o más)

La dosis adulta de Alltera comprimidos (400/100 mg dos veces al día) se puede utilizar en niños de 40 kg o más o con un área de superficie corporal (BSA)* superior a 1,4 m². Para niños que pesen menos de 40 kg o con una BSA entre 0,5 y 1,4 m² de tragar comprimidos, consulte la ficha técnica o resumen de las características del producto de Alltera 100 mg/25 mg comprimidos. Para los niños que no pueden tragar los comprimidos, consulte la solución oral de Alltera Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto. A la vista de los datos disponibles, Alltera no debe administrarse una vez al día en pacientes pediátricos.

* El área de superficie del cuerpo se puede calcular con la siguiente ecuación:

BSA (m²) = √ (Altura (cm) X Peso (kg) / 3600)

Niños menores de 2 años

Terapia concomitante: Efavirenz o nevirapina

La siguiente tabla contiene pautas posológicas para los comprimidos de Alltera basados en BSA cuando se utiliza en combinación con efavirenz o nevirapina en niños.

* Los comprimidos de Alltera no deben ser masticados, rotos o triturados.

Insuficiencia hepática

En pacientes infectados por el VIH con insuficiencia hepática leve a moderada, se ha observado un aumento de aproximadamente el 30% en la exposición a lopinavir, pero no se espera que sea de relevancia clínica. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Alltera no debe administrarse a estos pacientes.

Insuficiencia Renal

Dado que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que lopinavir y ritonavir están altamente unidos a proteínas, es poco probable que se eliminen significativamente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Embarazo y posparto

- No es necesario ajustar la dosis de lopinavir/ritonavir durante el embarazo y el posparto.

- No se recomienda la administración diaria de lopinavir/ritonavir en mujeres embarazadas debido a la falta de datos farmacocinéticos y clínicos.

Método de administración

Los comprimidos de Alltera se administran por vía oral y deben tragarse enteros y no masticarse, romperse ni triturarse. Las tabletas de Alltera se pueden tomar con o sin alimentos.

Kaletra debe ser recetado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Posología

Adultos y adolescentes

La dosis recomendada de Kaletra es de 5 ml de solución oral (400/100 mg) dos veces al día tomada con alimentos.

Población pediátrica de 14 días en adelante

La formulación de solución oral es la opción recomendada para la dosificación más precisa en niños en función de la superficie corporal o el peso corporal. Sin embargo, si se considera necesario recurrir a una forma de dosificación oral sólida para niños que pesen menos de 40 kg o con un BSA entre 0.5 y 1.4 m² y capaz de tragar comprimidos, puede utilizarse Kaletra 100 mg/25 mg comprimidos. La dosis adulta de Kaletra comprimidos (400/100 mg dos veces al día) se puede utilizar en niños de 40 kg o más o con una superficie corporal (BSA)* superior a 1,4 m². Los comprimidos de Kaletra se administran por vía oral y deben tragarse enteros y no masticarse, romperse ni triturarse. Consulte el Kaletra 100 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto.

Deben tenerse en cuenta las cantidades totales de alcohol y propilenglicol de todos los medicamentos, incluida la solución oral de Kaletra, que deben administrarse a los lactantes para evitar la toxicidad de estos excipientes.

Recomendación de dosificación para pacientes pediátricos de 14 días a 6 meses

* El área de superficie corporal se puede calcular con la siguiente ecuación

BSA (m²) = √ (Altura (cm) X Peso (kg) / 3600)

Se recomienda no administrar Kaletra en combinación con efavirenz o nevirapina en pacientes menores de 6 meses de edad.

Recomendación de dosificación para pacientes pediátricos mayores de 6 meses a menos de 18 años

Sin Efavirenz concomitante o Nevirapina

Las siguientes tablas contienen pautas de dosificación para la solución oral de Kaletra basada en el peso corporal y la BSA.

*Las recomendaciones de dosificación basadas en el peso se basan en datos limitados

** el volumen (ml) de la solución oral representa la dosis media para el rango de peso

* El área de superficie corporal se puede calcular con la siguiente ecuación

BSA (m²) = √ (Altura (cm) X Peso (kg) / 3600)

Terapia concomitante: Efavirenz o Nevirapina

Método de codificación de datos:² La dosis puede ser insuficiente en algunos niños cuando se administra de forma conjunta con nevirapina o efavirenz. Un aumento de la dosis de Kaletra a 300/75 mg/m² se necesita en estos pacientes. No se debe exceder la dosis recomendada de 533/133 mg o 6,5 ml dos veces al día.

Niños menores de 14 días de edad y recién nacidos prematuros

Kaletra solución oral no debe administrarse a neonatos antes de una edad postmenstrual (primer día del último período menstrual hasta el nacimiento de la madre más el tiempo transcurrido después del nacimiento) de 42 semanas y se ha alcanzado una edad postnatal de al menos 14 días.

Insuficiencia hepática

En pacientes infectados por el VIH con insuficiencia hepática leve a moderada, se ha observado un aumento de aproximadamente el 30% en la exposición a lopinavir, pero no se espera que sea de relevancia clínica. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Kaletra no debe administrarse a estos pacientes.

Insuficiencia Renal

Dado que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que lopinavir y ritonavir están altamente unidos a proteínas, es poco probable que se eliminen significativamente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Método de administración

Kaletra se administra por vía oral y siempre debe tomarse con alimentos. La dosis debe administrarse utilizando una jeringa dosificadora oral calibrada de 2 ml o 5 ml que corresponda mejor al volumen prescrito.

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Insuficiencia hepática grave.

Alltera contiene lopinavir y ritonavir, ambos inhibidores de la isoforma P450 CYP3A. Alltera no debe administrarse de forma conjunta con medicamentos que sean altamente dependientes del CYP3A para el aclaramiento y para los que las concentraciones plasmáticas elevadas estén asociadas a eventos graves y/o potencialmente mortales. Estos medicamentos incluyen:

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Insuficiencia hepática grave.

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, ambos inhibidores de la isoforma P450 CYP3A. Kaletra no debe administrarse de forma conjunta con medicamentos que sean altamente dependientes del CYP3A para el aclaramiento y cuyas concentraciones plasmáticas elevadas estén asociadas a acontecimientos graves y/o potencialmente mortales. Estos medicamentos incluyen:

Kaletra solución oral está contraindicado en niños menores de 14 días, mujeres embarazadas, pacientes con insuficiencia hepática o renal y pacientes tratados con disulfiram o metronidazol debido al riesgo potencial de toxicidad del excipiente propilenglicol.

Pacientes con condiciones coexistentes

Insuficiencia hepática:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Alltera en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Alltera está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para la hepatitis B o C, consulte la información pertinente sobre el producto para estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida hepatitis crónica, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser monitoreados de acuerdo con la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en tales pacientes, se debe considerar la interrupción o la interrupción del tratamiento.

Se han notificado transaminas elevadas con o sin niveles elevados de bilirrubina en personas mono-infectadas por el VIH-1 y en individuos tratados para profilaxis post-exposición tan pronto como 7 días después del inicio de lopinavir/ritonavir junto con otros agentes antirretrovirales. En algunos casos, la disfunción hepática fue grave.

Se deben realizar pruebas de laboratorio adecuadas antes de iniciar el tratamiento con lopinavir/ritonavir y se debe realizar una estrecha vigilancia durante el tratamiento.

Insuficiencia Renal

Dado que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que lopinavir y ritonavir están altamente unidos a proteínas, es poco probable que se eliminen significativamente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Hemofilia

Ha habido informes de sangrado aumentado, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa se continuó o se reintrodujo si se había interrumpido el tratamiento. Se había evocado una relación causal, aunque no se había dilucidado el mecanismo de acción. Por lo tanto, los pacientes hemofílicos deben ser conscientes de la posibilidad de un aumento del sangrado.

Pancreatitis

Se han notificado casos de pancreatitis en pacientes que recibieron Alltera, incluidos aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. En la mayoría de estos casos, los pacientes han tenido antecedentes previos de pancreatitis y/o tratamiento concurrente con otros medicamentos asociados con pancreatitis. La elevación marcada de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de pancreatitis. Los pacientes con enfermedad avanzada del VIH pueden estar en riesgo de triglicéridos elevados y pancreatitis

Se debe considerar la pancreatitis si se presentan síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o anomalías en los valores de laboratorio (como aumento de los valores de lipasa sérica o amilasa) que sugieren pancreatitis. Los pacientes que presenten estos signos o síntomas deben ser evaluados y el tratamiento con Alltera debe suspenderse si se realiza un diagnóstico de pancreatitis.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

En pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave en el momento de la institución de la terapia antirretroviral combinada (TAC), puede surgir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales y causar afecciones clínicas graves o agravamiento de los síntomas. Típicamente, tales reacciones se han observado dentro de las primeras semanas o meses de inicio de la TAR. Algunos ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, las infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales, y Neumonía por Pneumocystis jiroveci. Cualquier síntoma inflamatorio debe ser evaluado e instituido el tratamiento cuando sea necesario.

También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el contexto de la reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo notificado hasta el inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Aunque la etiología se considera multifactorial (incluido el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, mayor índice de masa corporal), se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH y/o exposición a largo plazo al tratamiento antirretroviral combinado (TAC). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen consejo médico si experimentan dolores y dolor en las articulaciones, rigidez en las articulaciones o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR

Se ha demostrado que lopinavir/ritonavir causa una modesta prolongación asintomática del intervalo PR en algunos sujetos adultos sanos. Informes raros de 2^nuevo o 3^Rd Se han notificado casos de bloqueo atroventricular de grado en pacientes con cardiopatía estructural subyacente y anomalías preexistentes del sistema de conducción o en pacientes que reciben fármacos conocidos por prolongar el intervalo PR (como verapamilo o atazanavir) en pacientes que reciben lopinavir/ritonavir. Alltera debe usarse con precaución en cuentos pacientes.

Peso y parámetros metabólicos

Un aumento en el peso y en los niveles de lípidos en sangre y glucosa puede ocurrir durante la terapia antirretroviral. Tales cambios pueden estar en parte relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. Para los lípidos, en algunos casos hay evidencia de un efecto de tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay evidencia sólida relacionada con ningún tratamiento en particular. Para el seguimiento de los lípidos sanguíneos y la glucosa, se hace referencia a las pautas establecidas para el tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente apropiado.

Interacciones con medicamentos

Alltera contiene lopinavir y ritonavir, ambos inhibidores de la isoforma P450 CYP3A. Es probable que Alltera aumente las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A. Estos aumentos de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados concomitantemente podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y sus acontecimientosLosLos adversos.

Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina e inhibidores potentes del CYP3A como el ritonavir. La administración concomitante con colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática.

La combinación de Alltera con:

- tadalafil, indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, no se recomienda ,

- riociguat no se recomienda ,

- no se recomienda vorapaxar ,

- ácido fusídico en infecciones osteoarticulares no se recomienda ,

- salmeterol no se recomienda ,

- no se recomienda rivaroxaban.

No se recomienda la combinación de Alltera con atorvastatina. Si el uso de atorvastatina se considera estrictamente necesario, la dosis más baja posible de atorvastatina debe administrarse con un control de seguridad cuidadoso. También se debe tener precaución y se deben considerar dosis reducidas si Alltera se usa simultáneamente con rosuvastatina. Si está indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda pravastatina o fluvastatina.

Inhibidores de PDE5

Se debe tener especial precaución al prescribir sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben Alltera. Se espera que la administración concomitante de Alltera con estos medicamentos aumente sustancialmente sus concentraciones y pueda dar lugar a acontecimientos adversos asociados como hipotensión, síncope, cambios visuales y erección prolongada. El uso concomitante de avanafilo o vardenafilo y lopinavir/ritonavir está contraindicado. El uso concomitante de sildenafil prescrito para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con Alltera está contraindicado.

Se debe tener especial precaución cuando se prescriban Alltera y medicamentos conocidos por inducir la prolongación del intervalo QT, como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina, claritromicina. De hecho, Alltera podría aumentar las concentraciones de los medicamentos administrados de forma conjunta y esto puede dar lugar a un aumento de sus reacciones adversas cardíacas asociadas. Se han notificado acontecimientos cardíacos con Alltera en estudios preclínicos, por lo que actualmente no se pueden descartar los posibles efectos cardíacos de Alltera.

No se recomienda la administración concomitante de Alltera con rifampicina. La rifampicina en combinación con Alltera causa grandes disminuciones en las concentraciones de lopinavir, lo que a su vez puede disminuir significativamente el efecto terapéutico de lopinavir. Se puede lograr una exposición adecuada a lopinavir/ritonavir cuando se utiliza una dosis más alta de Alltera, pero esto se asocia con un mayor riesgo de toxicidad hepática y gastrointestinal. Por lo tanto, esta administración conjunta debe evitarse a menos que se juzgue estrictamente necesario.

No se recomienda el uso concomitante de Alltera y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por CYP3A4, como budesonida y triamcinolona, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de efectos sistémicos con corticosteroides, incluidos el síndrome de Cushing y la supresión suprarrenal.

Otro

Alltera no es una cura para la infección por VIH o SIDA. Si bien se ha demostrado que la supresión viral efectiva con terapia antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Las precauciones para prevenir la transmisión deben tomarse de acuerdo con las directrices nacionales. Las personas que toman Alltera aún pueden desarrollar infecciones u otras enfermedades asociadas con la enfermedad del VIH y el SIDA.

Pacientes con condiciones coexistentes

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Kaletra en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Kaletra está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para la hepatitis B o C, consulte la información pertinente sobre el producto para estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida hepatitis crónica, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser monitoreados de acuerdo con la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en tales pacientes, se debe considerar la interrupción o la interrupción del tratamiento.

Se han notificado transaminas elevadas con o sin niveles elevados de bilirrubina en personas mono-infectadas por el VIH-1 y en individuos tratados para profilaxis post-exposición tan pronto como 7 días después del inicio de lopinavir/ritonavir junto con otros agentes antirretrovirales. En algunos casos, la disfunción hepática fue grave.

Se deben realizar pruebas de laboratorio adecuadas antes de iniciar el tratamiento con lopinavir/ritonavir y se debe realizar una estrecha vigilancia durante el tratamiento.

Insuficiencia Renal

Dado que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que lopinavir y ritonavir están altamente unidos a proteínas, es poco probable que se eliminen significativamente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Hemofilia

Ha habido informes de sangrado aumentado, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa se continuó o se reintrodujo si se había interrumpido el tratamiento. Se había evocado una relación causal, aunque no se había dilucidado el mecanismo de acción. Por lo tanto, los pacientes hemofílicos deben ser conscientes de la posibilidad de un aumento del sangrado.

Pancreatitis

Se han notificado casos de pancreatitis en pacientes que recibieron Kaletra, incluidos aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. En la mayoría de estos casos, los pacientes han tenido antecedentes previos de pancreatitis y/o tratamiento concurrente con otros medicamentos asociados con pancreatitis. La elevación marcada de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de pancreatitis. Los pacientes con enfermedad avanzada del VIH pueden estar en riesgo de triglicéridos elevados y pancreatitis.

Se debe considerar la pancreatitis si se presentan síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o anomalías en los valores de laboratorio (como aumento de los valores de lipasa sérica o amilasa) que sugieren pancreatitis. Se debe evaluar a los pacientes que presenten estos signos o síntomas y suspender el tratamiento con Kaletra si se realiza un diagnóstico de pancreatitis.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

En pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave en el momento de la institución de la terapia antirretroviral combinada (TAC), puede surgir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales y causar afecciones clínicas graves o agravamiento de los síntomas. Típicamente, tales reacciones se han observado dentro de las primeras semanas o meses de inicio de la TAR. Algunos ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, las infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales, y Neumonía por Pneumocystis jiroveci. Cualquier síntoma inflamatorio debe ser evaluado e instituido el tratamiento cuando sea necesario.

También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el contexto de la reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo notificado hasta el inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Aunque la etiología se considera multifactorial (incluido el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, mayor índice de masa corporal), se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH y/o exposición a largo plazo al tratamiento antirretroviral combinado (TAC). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen consejo médico si experimentan dolores y dolor en las articulaciones, rigidez en las articulaciones o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR

Se ha demostrado que lopinavir/ritonavir causa una modesta prolongación asintomática del intervalo PR en algunos sujetos adultos sanos. Informes raros de 2^nuevo o 3^Rd Se han notificado casos de bloqueo atroventricular de grado en pacientes con cardiopatía estructural subyacente y anomalías preexistentes del sistema de conducción o en pacientes que reciben fármacos conocidos por prolongar el intervalo PR (como verapamilo o atazanavir) en pacientes que reciben lopinavir/ritonavir. Kaletra debe usarse con precaución en cuentos pacientes.

Peso y parámetros metabólicos

Un aumento en el peso y en los niveles de lípidos en sangre y glucosa puede ocurrir durante la terapia antirretroviral. Tales cambios pueden estar en parte relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. Para los lípidos, en algunos casos hay evidencia de un efecto de tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay evidencia sólida relacionada con ningún tratamiento en particular. Para el seguimiento de los lípidos sanguíneos y la glucosa, se hace referencia a las pautas establecidas para el tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente apropiado.

Interacciones con medicamentos

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, ambos inhibidores de la isoforma P450 CYP3A. Es probable que Kaletra aumente las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados principalmente por CYP3A. Estos aumentos de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados concomitantemente podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y sus acontecimientosLosLos adversos.

Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina e inhibidores potentes del CYP3A como el ritonavir. La administración concomitante con colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática.

La combinación de Kaletra con:

- tadalafil, indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, no se recomienda ,

- riociguat no se recomienda ,

- no se recomienda vorapaxar ,

- ácido fusídico en infecciones osteoarticulares no se recomienda ,

- salmeterol no se recomienda ,

- no se recomienda rivaroxaban.

No se recomienda la combinación de Kaletra con atorvastatina. Si el uso de atorvastatina se considera estrictamente necesario, la dosis más baja posible de atorvastatina debe administrarse con un control de seguridad cuidadoso. También se debe tener precaución y se deben considerar dosis reducidas si Kaletra se utiliza simultáneamente con rosuvastatina. Si está indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda pravastatina o fluvastatina.

Inhibidores de PDE5

Se debe tener especial precaución cuando se prescriba sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben Kaletra. Se espera que la administración concomitante de Kaletra con estos medicamentos aumente sustancialmente sus concentraciones y pueda dar lugar a acontecimientos adversos asociados como hipotensión, síncope, cambios visuales y erección prolongada. El uso concomitante de avanafilo o vardenafilo y lopinavir/ritonavir está contraindicado. El uso concomitante de sildenafil prescrito para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con Kaletra está contraindicado.

Se debe tener especial precaución al prescribir Kaletra y medicamentos conocidos por inducir la prolongación del intervalo QT, como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina, claritromicina. De hecho, Kaletra podría aumentar las concentraciones de los medicamentos administrados de forma conjunta y esto puede dar lugar a un aumento de sus reacciones adversas cardíacas asociadas. Se han notificado acontecimientos cardíacos con Kaletra en estudios preclínicos, por lo que actualmente no se pueden descartar los posibles efectos cardíacos de Kaletra.

No se recomienda la administración concomitante de Kaletra con rifampicina. La rifampicina en combinación con Kaletra causa grandes disminuciones en las concentraciones de lopinavir, lo que a su vez puede disminuir significativamente el efecto terapéutico de lopinavir. Se puede lograr una exposición adecuada a lopinavir/ritonavir cuando se utiliza una dosis más alta de Kaletra, pero esto se asocia con un mayor riesgo de toxicidad hepática y gastrointestinal. Por lo tanto, esta administración conjunta debe evitarse a menos que se juzgue estrictamente necesario.

No se recomienda el uso concomitante de Kaletra y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por CYP3A4, como budesonida y triamcinolona, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de efectos sistémicos con corticosteroides, incluidos el síndrome de Cushing y la supresión suprarrenal.

Otro

Los pacientes que toman la solución oral, especialmente aquellos con insuficiencia renal o con disminución de la capacidad para metabolizar el propilenglicol (por ejemplo, aquellos de origen asiático), deben ser monitoreados para detectar reacciones adversas potencialmente relacionadas con la toxicidad del propilenglicol (es decir, convulsiones, estupor,toxicardia,Hiperosmolaridad, acidosis láctica, toxicidad renal, hemólisis).

Kaletra no es una cura para la infección por VIH o el SIDA. Si bien se ha demostrado que la supresión viral efectiva con terapia antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Las precauciones para prevenir la transmisión deben tomarse de acuerdo con las directrices nacionales. Las personas que toman Kaletra aún pueden desarrollar infecciones u otras enfermedades asociadas con la enfermedad del VIH y el SIDA.

Además del propilenglicol descrito anteriormente, la solución oral de Kaletra contiene alcohol (42% v/v) que es potencialmente dañino para quienes padecen enfermedad hepática, alcoholismo, epilepsia, lesión cerebral o enfermedad, así como para mujeres embarazadas y niños. Puede modificar o aumentar los efectos de otros medicamentos. Kaletra solución oral contiene hasta 0.8 g de fructosa por dosis cuando se toma de acuerdo con las recomendaciones de dosificación. Esto puede ser inadecuado en la intolerancia hereditaria a la fructosa. Kaletra solución oral contiene hasta 0.3 g de glicerol por dosis. Solo a altas dosis inadvertidas, puede causar dolor de cabeza y malestar gastrointestinal. Además, el aceite de ricino hidrogenado de polioxol 40 y el potasio presentes en la solución oral de Kaletra pueden causar sólo a altas dosis inadvertidas malestar gastrointestinal. Los pacientes con una dieta baja en potasio deben ser advertidos

Riesgo particular de toxicidad en relación con la cantidad de alcohol y propilenglicol contenida en la solución oral de Kaletra

Los profesionales sanitarios deben ser conscientes de que la solución oral de Kaletra está altamente concentrada y contiene 42,4% de alcohol (v/v) y 15,3% de propilenglicol (p/v). Cada 1 ml de solución oral de Kaletra contiene 356,3 mg de alcohol y 152,7 mg de propilenglicol.

Se debe prestar especial atención al cálculo preciso de la dosis de Kaletra, la transcripción del pedido de la medicación, la información de dispensación y las instrucciones de dosificación para minimizar el riesgo de errores de medicación y sobredosis. Esto es especialmente importante para bebés y niños pequeños.

Se deben tener en cuenta las cantidades totales de alcohol y propilenglicol de todos los medicamentos que deben administrarse a los lactantes para evitar la toxicidad de estos excipientes. Se debe vigilar estrechamente a los lactantes para detectar la toxicidad relacionada con la solución oral de Kaletra, que incluye: hiperosmolalidad, con o sin acidosis láctica, toxicidad renal, depresión del sistema nervioso central (SNC) (incluyendo estupor, coma y apnea), convulsiones, hipotonía, arritmias cardíacas y cambios en el ECG, y hemólisis. Se han notificado casos de toxicidad cardíaca (incluyendo bloqueo auriculoventricular completo (AV), bradicardia y miocardiopatía), acidosis láctica, insuficiencia renal aguda, depresión del SNC y complicaciones respiratorias que conducen a la muerte, principalmente en neonatos prematuros que reciben solución oral de Kaletra.

Según los hallazgos de un estudio pediátrico (las exposiciones observadas fueron aproximadamente del 35% de AUC₁₂ y un 75% más bajo C_minuto que en adultos), los niños pequeños de 14 días a 3 meses podrían tener una exposición subóptima con un riesgo potencial de supresión virológica inadecuada y aparición de resistencia.

Debido a que la solución oral de Kaletra contiene alcohol, no se recomienda su uso con tubos de alimentación de poliuretano debido a una posible incompatibilidad.

No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes de que se han notificado náuseas durante el tratamiento con Alltera.

No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes de que se han notificado náuseas durante el tratamiento con Kaletra.

La solución oral de Kaletra contiene aproximadamente 42% v/v de alcohol.

a. Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Alltera se ha investigado en más de 2600 pacientes en ensayos clínicos de fase II-IV, de los cuales más de 700 han recibido una dosis de 800/200 mg (6 cápsulas o 4 comprimidos) una vez al día. Junto con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTR), en algunos estudios, Alltera se usó en combinación con efavirenz o nevirapina.

Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento con Alltera durante los ensayos clínicos fueron diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. El riesgo de diarrea puede ser mayor con la administración de Alltera una vez al día. La diarrea, las náuseas y los vómitos pueden ocurrir al comienzo del tratamiento mientras que la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia pueden ocurrir más adelante. Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento llevaron a la interrupción prematura del estudio para el 7% de los sujetos de los estudios de fase II-IV.

Es importante señalar que se han notificado casos de pancreatitis en pacientes que recibieron Alltera, incluidos aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. Además, se han notificado aumentos raros en el intervalo PR durante el tratamiento con Alltera.

b. Lista tabulada de reacciones adversas

Reacciones adversas de ensayos clínicos y experiencia post-comercialización en pacientes adultos y pediátricos:

Los siguientes eventos han sido identificados como reacciones adversas. La categoría de frecuencia incluye todos los eventos notificados de intensidad moderada a severa, independientemente de la evaluación de causalidad individual. Las reacciones adversas se muestran por clase de órgano del sistema. Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 a < 1/100) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Los acontecimientos observados como con frecuencia “No conocido” se identificaron a través de la vigilancia post-comercialización.

<: pancreatitis and lipids>

c. Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Se ha notificado síndrome de Cushing en pacientes que recibieron ritonavir y propionato de fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal, esto también podría ocurrir con otros corticosteroides metabolizados a través de la vía P450 3A, por ejemplo, budesonida.

El aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK), la mialgia, la miositis y, raramente, la rabdomiólisis se han notificado con inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de lípidos en sangre y glucosa pueden aumentar durante la terapia antirretroviral.

En pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave en el momento del inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAC), puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves), sin embargo, el tiempo notificado hasta el inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición a largo plazo al tratamiento antirretroviral combinado (TAC). La frecuencia de esto es desconocida.

d. Poblaciones pediátricas

En niños de 2 años de edad y mayores, la naturaleza del perfil de seguridad es similar a la observada en adultos (ver Tabla de la sección b).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del plan de tarjeta amarilla:

Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store

a. Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Kaletra se ha investigado en más de 2600 pacientes en ensayos clínicos de fase II-IV, de los cuales más de 700 han recibido una dosis de 800/200 mg (6 cápsulas o 4 comprimidos) una vez al día. Junto con los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTR), en algunos estudios, Kaletra se usó en combinación con efavirenz o nevirapina.

Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento con Kaletra durante los ensayos clínicos fueron diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. La diarrea, las náuseas y los vómitos pueden ocurrir al comienzo del tratamiento mientras que la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia pueden ocurrir más adelante. Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento llevaron a la interrupción prematura del estudio para el 7% de los sujetos de los estudios de fase II-IV.

Es importante señalar que se han notificado casos de pancreatitis en pacientes que recibieron Kaletra, incluidos aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. Además, se han notificado aumentos raros en el intervalo PR durante el tratamiento con Kaletra.

b. Lista tabulada de reacciones adversas

Reacciones adversas de ensayos clínicos y experiencia post-comercialización en pacientes adultos y pediátricos:

Los siguientes eventos han sido identificados como reacciones adversas. La categoría de frecuencia incluye todos los eventos notificados de intensidad moderada a severa, independientemente de la evaluación de causalidad individual. Las reacciones adversas se muestran por clase de órgano del sistema. Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 a < 1/100) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Los acontecimientos observados como con frecuencia “No conocido” se identificaron a través de la vigilancia post-comercialización.

<: pancreatitis and lipids>

c. Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Se ha notificado síndrome de Cushing en pacientes que recibieron ritonavir y propionato de fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal, esto también podría ocurrir con otros corticosteroides metabolizados a través de la vía P450 3A, por ejemplo, budesonida.

El aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK), la mialgia, la miositis y, raramente, la rabdomiólisis se han notificado con inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de lípidos en sangre y glucosa pueden aumentar durante la terapia antirretroviral.

En pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave en el momento del inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAC), puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves), sin embargo, el tiempo notificado hasta el inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición a largo plazo al tratamiento antirretroviral combinado (TAC). La frecuencia de esto es desconocida.

d. Poblaciones pediátricas

En niños de 14 días de edad en adelante, la naturaleza del perfil de seguridad es similar a la observada en adultos (ver Tabla de la sección b).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del plan de tarjeta amarilla:

Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.

Hasta la fecha, existe una experiencia humana limitada de sobredosis aguda con Alltera.

Los signos clínicos adversos observados en perros incluyeron salivación, emesis y diarrea/heces anormales. Los signos de toxicidad observados en ratones, ratas o perros incluyeron disminución de la actividad, ataxia, emaciación, deshidratación y temblores.

No existe un antídoto específico para la sobredosis con Alltera. El tratamiento de la sobredosis con Alltera consistirá en medidas generales de apoyo, incluida la monitorización de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, la eliminación del principio activo no absorbido debe lograrse mediante emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activado también puede utilizarse para ayudar en la eliminación de la sustancia activa no absorbido. Dado que Alltera está altamente unido a proteínas, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa para la eliminación significativa del principio activo.

Hasta la fecha, existe una experiencia humana limitada de sobredosis aguda con Kaletra.

Se han notificado sobredosis con Kaletra solución oral (incluido desenlace fatal). Se han notificado los siguientes acontecimientos en asociación con sobredosis no deseadas en neonatos prematuros: bloqueo auriculoventricular completo, cardiomiopatía, acidosis láctica e insuficiencia renal aguda.

Los signos clínicos adversos observados en perros incluyeron salivación, emesis y diarrea/heces anormales. Los signos de toxicidad observados en ratones, ratas o perros incluyeron disminución de la actividad, ataxia, emaciación, deshidratación y temblores.

No existe un antídoto específico para la sobredosis con Kaletra. El tratamiento de la sobredosis con Kaletra consistirá en medidas generales de apoyo, incluida la monitorización de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, la eliminación del principio activo no absorbido debe lograrse mediante emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activado también puede utilizarse para ayudar en la eliminación de la sustancia activa no absorbido. Dado que Kaletra está altamente unido a proteínas, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa para la eliminación significativa del principio activo.

Sin embargo, la diálisis puede eliminar tanto el alcohol como el propilenglicol en caso de sobredosis con solución oral de Kaletra.

Grupo farmacoterapéutico: antivirales para uso sistémico, antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones, código ATC: J05AR10

Mecanismo de acción

Lopinavir proporciona la actividad antiviral de Alltera. Lopinavir es un inhibidor de las proteasas del VIH-1 y del VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH previene la escisión del Gag-pol poliproteína que resulta en la producción de virus inmaduros, no infecciosos.

Efectos en el electrocardiograma

Se evaluó el intervalo QTcF en un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo y activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 39 adultos sanos, con 10 mediciones durante 12 horas el día 3. Las diferencias medias máximas (límite de confianza superior del 95%) en QTcF con respecto al placebo fueron de 3.6 (6.3) y 13.1(15.8) para 400/100 mg dos veces al día y supraterapéutico 800/200 mg dos veces al día LPV/r, respectivamente. La prolongación del intervalo QRS inducida de 6 ms a 9.5 ms con dosis altas de lopinavir/ritonavir (800/200 mg dos veces al día) contribuye a la prolongación del intervalo QT. Los dos regímenes dieron lugar a exposiciones en el día 3 que fueron aproximadamente 1.5 y 3 veces más altas que las observadas con dosis recomendadas de LPV/r una vez al día o dos veces al día en estado estacionario. Ningún sujeto experimentó un aumento de QTcF de > 60 ms desde el inicio o un intervalo de QTcF que excede el umbral potencialmente relevante clínicamente de 500 ms

También se observó una prolongación modesta del intervalo PR en los sujetos que recibieron lopinavir/ritonavir en el mismo estudio el día 3. Los cambios medios desde el valor basal en el intervalo PR variaron de 11,6 ms a 24,4 ms en el intervalo de 12 horas después de la dosis. El intervalo PR máximo fue de 286 ms y no se observó bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado.

Actividad Antiviral Inicio

El Inicio Se evaluó la actividad antiviral de lopinavir frente a cepas clínicas y de laboratorio del VIH en líneas celulares linfoblásticas agudamente infectadas y linfocitos de sangre periférica, respectivamente. En ausencia de suero humano, la IC media₅₀ La cantidad de lopinavir frente a cinco cepas de laboratorio del VIH-1 diferentes fue de 19 nM. En ausencia y presencia de 50% de suero humano, la IC media₅₀ de lopinavir contra el VIH-1_IIIB en células MT4 fue de 17 nM y 102 nM, respectivamente. En ausencia de suero humano, la IC media₅₀ de lopinavir fue de 6,5 nM frente a varios aislamientos clínicos del VIH-1.

Resistencia

Selección in vitro de resistencia

Se han seleccionado aislamientos del VIH-1 con susceptibilidad reducida a lopinavir Inicio. El VIH-1 ha sido aprobado Inicio con lopinavir solo y con lopinavir más ritonavir a proporciones de concentración que representan el rango de proporciones de concentración plasmática observadas durante el tratamiento con Alltera. El análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estos pasajes sugiere que la presencia de ritonavir, en estas proporciones de concentración, no influye mensurablemente en la selección de virus resistentes a lopinavir. En general, el Inicio La caracterización de la resistencia cruzada fenotípica entre lopinavir y otros inhibidores de la proteasa sugiere que la disminución de la susceptibilidad a lopinavir se correlacionó estrechamente con la disminución de la susceptibilidad a ritonavir e indinavir, pero no se correlacionó estrechamente con la disminución de la susceptibilidad a amprenavir, saquinavir y nelfinavir.

Análisis de resistencia en pacientes ARV-naïve

En estudios clínicos con un número limitado de aislamientos analizados, no se ha observado la selección de la resistencia a lopinavir en pacientes no presentes sin una resistencia significativa al inhibidor de la proteasa al inicio. Vea además la descripción detallada de los estudios clínicos.

Análisis de resistencia en pacientes con PI

La selección de la resistencia a lopinavir en pacientes que habían fallado el tratamiento previo con inhibidores de la proteasa se caracterizó por el análisis de los aislamientos longitudinales de 19 sujetos con inhibidores de la proteasa previamente experimentados en 2 estudios de fase II y uno de fase III que experimentaron supresión virológica incompleta o rebote viral después de la respuesta inicial Inicio El cambio de 2 veces en la susceptibilidad fenotípica a lopinavir (definido como la aparición de nuevas mutaciones o el cambio de 2 veces en la susceptibilidad fenotípica a lopinavir). La resistencia incremental fue más común en los sujetos cuyos aislamientos basales presentaban varias mutaciones asociadas a inhibidores de la proteasa, pero < 40 veces redujo la susceptibilidad a lopinavir al inicio. Las mutaciones V82A, I54V y M46I surgieron con mayor frecuencia. También se observaron mutaciones L33F, I50V y V32I combinadas con I47V/A. Los 19 aislamientos demostraron un aumento de 4.3 veces en IC₅₀ En comparación con los aislamientos basales (de 6,2 a 43 veces, en comparación con el virus de tipo salvaje).

Correlatos genotípicos de susceptibilidad fenotípica reducida a lopinavir en virus seleccionados por otros inhibidores de la proteasa. El Inicio Se evaluó la actividad antiviral de lopinavir frente a 112 aislados clínicos tomados de pacientes que no trataban con uno o más inhibidores de la proteasa. Dentro de este panel, las siguientes mutaciones en la proteasa del VIH se asociaron con Inicio susceptibilidad a lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V y L90M.₅₀ de lopinavir contra aislados con mutaciones de 0 − 3, 4 − 5, 6 − 7 y 8 − 10 en las posiciones de aminoácidos anteriores fue 0,8, 2,7 13,5 y 44,0 veces mayor que la CE₅₀ contra el tipo salvaje VIH, respectivamente. Los 16 virus que mostraron un cambio de susceptibilidad > 20 veces contenían mutaciones en las posiciones 10, 54, 63 más 82 y / o 84. Además, contenían una mediana de 3 mutaciones en las posiciones de aminoácidos 20, 24, 46, 53, 71 y 90. Además de las mutaciones descritas anteriormente, se han observado mutaciones V32I e I47A en aislamientos de rebote con susceptibilidad reducida a lopinavir de pacientes con inhibidores de proteasa que recibieron tratamiento con Alltera, y se han observado mutaciones I47A y L76V en aislamientos de rebote con susceptibilidad reducida a lopinavir de pacientes que se han observadoRecibierontratamiento con

Las conclusiones sobre la relevancia de mutaciones o patrones mutacionales particulares están sujetas a cambios con datos adicionales, y se recomienda consultar siempre los sistemas de interpretación actuales para analizar los resultados de las pruebas de resistencia.

Actividad antiviral de Alltera en pacientes que fallan el tratamiento con inhibidores de la proteasa

La relevancia clínica de la reducción Inicio Se ha examinado la susceptibilidad a lopinavir mediante la evaluación de la respuesta virológica al tratamiento con Alltera, con respecto al genotipo viral basal y al fenotipo, en 56 pacientes que han fallado previamente el tratamiento con múltiples inhibidores de la proteasa. CE₅₀ de lopinavir frente a los 56 aislamientos virales iniciales osciló entre 0,6 y 96 veces más que la CE₅₀ contra el tipo salvaje VIH. Después de 48 semanas de tratamiento con Alltera, efavirenz e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, se observó ARN plasmático del VIH â°¤ 400 copias/ml en el 93% (25/27), 73% (11/15) y 25% (2/8) de los pacientes con < 10 veces, 10 a 40 veces y > 40 veces una susceptibilidad reducida a lopinavir alAdemás, se observó respuesta virológica en 91% (21/23), 71% (15/21) y 33% (2/6) pacientes con mutaciones de 0 − 5, 6 − 7 y 8 − 10 de las mutaciones anteriores en la proteasa del VIH asociadas con mutaciones reducidas Inicio susceptibilidad a lopinavir. Dado que estos pacientes no habían estado previamente expuestos a Alltera o efavirenz, parte de la respuesta puede atribuirse a la actividad antiviral de efavirenz, especialmente en pacientes que albergan virus altamente resistente al lopinavir. El estudio no contuvo un grupo control de pacientes que no recibieron Alltera.

Resistencia cruzada

Actividad de otros inhibidores de la proteasa frente a aislados que desarrollaron una resistencia incremental a lopinavir después del tratamiento con Alltera en pacientes con inhibidores de la proteasa con experiencia: Se analizó la presencia de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa en 18 aislados de rebote que habían demostrado una evolución de la resistencia a lopinavir durante 3 estudios deElPliegue medio IC₅₀ La cantidad de lopinavir para estos 18 aislamientos al inicio y al rebote fue de 6,9 y 63 veces, respectivamente, en comparación con el virus de tipo salvaje. En general, los aislamientos de rebote retienen (si son resistentes al inicio) o desarrollan una resistencia cruzada significativa a indinavir, saquinavir y atazanavir. Se observaron disminuciones modestas en la actividad de amprenavir con un aumento medio de IC₅₀ de 3,7 a 8 veces en los aislamientos de referencia y de rebote, respectivamente. Los aislados conservaron la susceptibilidad a tipranavir con un aumento medio de IC₅₀ en los aislamientos basales y de rebote de 1,9 y 1,8 veces, respectivamente, en comparación con el virus de tipo salvaje. Consulte la ficha técnica de Aptivus para obtener información adicional sobre el uso de tipranavir, incluidos los predictores genotípicos de respuesta, en el tratamiento de la infección por VIH-1 resistente a lopinavir.

Resultados clínicos

Los efectos de Alltera (en combinación con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos (niveles de ARN del VIH en plasma y recuentos de células T CD4) se han investigado en estudios controlados de Alltera de 48 a 360 semanas de duración.

Uso Adulto

Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo

El ensayo M98-863 fue un ensayo aleatorizado y doble ciego con 653 pacientes con tratamiento antirretroviral que investigaron Alltera (400/100 mg dos veces al día) en comparación con nelfinavir (750 mg tres veces al día) más estavudina y lamivudina. El recuento basal medio de CD4 de células T fue de 259 células/mm³ (gama: 2 a 949 células milímetro³) y la media basal del ARN plasmático del VIH-1 fue de 4,9 log₁₀ Copias / ml (rango: 2.6 a 6.8 log₁₀ copias/ml).

Bienvenido

* intención de tratar el análisis donde los pacientes con valores faltantes se consideran fracasos virológicos

†p < 0.001

Ciento trece pacientes tratados con nelfinavir y 74 pacientes tratados con lopinavir/ritonavir tuvieron un ARN del VIH superior a 400 copias/ml durante el tratamiento desde la semana 24 hasta la semana 96. De estos, los aislamientos de 96 pacientes tratados con nelfinavir y 51 pacientes tratados con lopinavir/ritonavir podrían amplificarse para realizar pruebas de resistencia. La resistencia a nelfinavir, definida como la presencia de la mutación D30N o L90M en la proteasa, se observó en 41/96 (43%) pacientes. Se observó resistencia a lopinavir, definida como la presencia de mutaciones en el sitio primario o activo en la proteasa (ver más arriba), en 0/51 (0%) pacientes. La falta de resistencia a lopinavir se confirmó mediante análisis fenotípico

El ensayo M05-730 fue un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico que comparó el tratamiento con Alltera 800/200 mg una vez al día más tenofovir DF y emtricitabina versus Alltera 400/100 mg dos veces al día más tenofovir DF y emtricitabina en 664 pacientes con tratamiento antirretroviral. Dada la interacción farmacocinética entre Alltera y tenofovir, los resultados de este estudio podrían no ser estrictamente extrapolables cuando se utilizan otros regímenes de columna vertebral con Alltera. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir Alltera 800/200 mg una vez al día (n = 333) o Alltera 400/100 mg dos veces al día (n = 331). La estratificación adicional dentro de cada grupo fue 1:1 (comprimido versus cápsula blanda). A los pacientes se les administró el comprimido o la formulación de la cápsula blanda durante 8 semanas, después de lo cual a todos los pacientes se les administró la formulación del comprimido una vez al día o dos veces al día durante el resto del estudio. A los pacientes se les administró emtricitabina 200 mg una vez al día y tenofovir DF 300 mg una vez al día. La no inferioridad definida por el protocolo de la dosis una vez al día en comparación con la dosis dos veces al día se demostró si el límite inferior del intervalo de confianza del 95% para la diferencia en la proporción de sujetos que respondieron (una vez al día menos dos veces al día) excluía -12% en la semana 48. La edad media de los pacientes inscritos fue de 39 años (rango: 19 a 71), el 75% eran caucásicos y el 78% eran hombres. El recuento medio basal de CD4 de células T fue de 216 células/mm3 (rango: 20 a 775 células/mm³) y la media basal del ARN plasmático del VIH-1 fue de 5,0 log₁₀ Copias / ml (rango: 1.7 a 7.0 log₁₀ copias/ml).

Tabla 2

Hasta la semana 96, los resultados de las pruebas de resistencia genotípica estaban disponibles de 25 pacientes en el grupo QD y 26 pacientes en el grupo BID que tenían respuesta virológica incompleta. En el grupo QD, ningún paciente demostró resistencia a lopinavir, y en el grupo BID, 1 paciente que tenía una resistencia significativa al inhibidor de la proteasa al inicio demostró resistencia adicional a lopinavir en el estudio.

También se ha observado una respuesta virológica sostenida a Alltera (en combinación con inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa) en un pequeño estudio de fase II (M97-720) durante 360 semanas de tratamiento. Cien pacientes fueron tratados originalmente con Alltera en el estudio (incluidos 51 pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día y 49 pacientes con 200/100 mg dos veces al día o 400/200 mg dos veces al día). Todos los pacientes se convirtieron a Alltera abierta con la dosis de 400/100 mg dos veces al día entre la semana 48 y la semana 72. Treinta y nueve pacientes (39%) interrumpieron el estudio, incluyendo 16 (16%) interrumpidos debido a eventos adversos, uno de los cuales se asoció con una muerte. Sesenta y un pacientes completaron el estudio (35 pacientes recibieron la dosis recomendada de 400/100 mg dos veces al día durante todo el estudio).

Tabla 3

A través de 360 semanas de tratamiento, se realizó con éxito un análisis genotípico de aislamientos virales en 19 de 28 pacientes con ARN del VIH confirmado por encima de 400 copias/ml, que no reveló mutaciones en el sitio activo o primario en la proteasa (aminoácidos en las posiciones 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 y 90) o

Pacientes con terapia antirretroviral previa

M06-802 fue un estudio abierto aleatorizado que comparó la seguridad, tolerabilidad y actividad antiviral de la dosis una vez al día y dos veces al día de comprimidos de lopinavir/ritonavir en 599 sujetos con cargas virales detectables mientras recibían su tratamiento antiviral actual. Los pacientes no habían recibido tratamiento previo con lopinavir/ritonavir. Se aleatorizaron en una proporción 1:1 para recibir 800/200 mg de lopinavir/ritonavir una vez al día (n = 300) o 400/100 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día (n = 299). A los pacientes se les administraron al menos dos inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos/nucleótidos seleccionados por el investigador. La población inscrita fue moderadamente IP-experimentado con más de la mitad de los pacientes que nunca habían recibido IP previa y alrededor del 80% de los pacientes que presentaban una cepa viral con menos de 3 mutaciones IP. La edad media de los pacientes inscritos fue de 41 años (rango: 21 a 73), 51% eran caucásicos y 66% eran hombres. El recuento basal medio de CD4 de células T fue de 254 células/mm³ (gama: 4 un 952 células/mm³) y la media basal del ARN plasmático del VIH-1 fue de 4,3 log₁₀ Copias / ml (rango: 1.7 a 6.6 log₁₀ copias/ml). Alrededor del 85% de los pacientes tenían una carga viral de < 100.000 copias/ml.

Bienvenido

Hasta la semana 48, los resultados de las pruebas de resistencia genotípica estaban disponibles de 75 pacientes en el grupo QD y 75 pacientes en el grupo BID que tenían respuesta virológica incompleta. En el grupo QD, 6/75 (8%) pacientes demostraron nuevas mutaciones en el inhibidor primario de la proteasa (codones 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), al igual que 12/77 (16%) pacientes en el grupo BID.

Uso Pediátrico

M98-940 fue un estudio abierto de una formulación líquida de Alltera en 100 pacientes pediátricos antirretrovirales (44%) y experimentados (56%). Todos los pacientes fueron inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos. Los pacientes fueron aleatorizados a 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir por m² o 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir por m². Los pacientes de Naïve también recibieron inhibidores de la transcriptasa inversa del nucleósido. Los pacientes experimentados recibieron nevirapina más hasta dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. Los perfiles de seguridad, eficacia y farmacocinéticos de los dos regímenes de dosis se evaluaron después de 3 semanas de tratamiento en cada paciente. Posteriormente, todos los pacientes se continuaron con el 300/75 mg por m² dosis. Los pacientes tenían una edad media de 5 años (intervalo de 6 meses a 12 años) con 14 pacientes menores de 2 años y 6 pacientes de un año o menos. El recuento basal medio de CD4 de células T fue de 838 células/mm³ la media basal del ARN del VIH-1 en plasma fue de 4,7 log₁₀ copias/ml.

Bienvenido

KONCERT/PENTA 18 es un estudio prospectivo multicéntrico, aleatorizado y abierto que evaluó el perfil farmacocinético, la eficacia y la seguridad de la administración dos veces al día frente a la administración una vez al día de lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimidos dosificados en peso como parte del tratamiento antirretroviralcombinado(TARCO) en niños infectados por VIH-1 con suprimir virológicamente). Los niños eran elegibles cuando tenían menos de 18 años, >15 kg de peso, recibieron TAR que incluía lopinavir/ritonavir, ácido ribonucleico VIH-1 (ARN) <50 copias/ml durante al menos 24 semanas y pudieron tragar comprimidos. En la semana 48, la eficacia y la seguridad con la administración dos veces al día (n=87) en la población pediátrica que recibió lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimidos fue coherente con los hallazgos de eficacia y seguridad en ensayos previos en adultos y pediátricos con lopinavir/ritonavir dos veces al día. El porcentaje de pacientes con rebote viral confirmado >50 copias/ml durante 48 semanas de seguimiento fue mayor en los pacientes pediátricos que recibieron comprimidos de lopinavir/ritonavir una vez al día (12%) que en los pacientes que recibieron la administración dos veces al día (8%, p = 0.19), debido principalmente a la menor adherencia en el grupo una vez al día. Los datos de eficacia que favorecen el régimen dos veces al día se ven reforzados por un diferencial en los parámetros farmacocinéticos que favorecen significativamente el régimen dos veces al día

Grupo farmacoterapéutico: antivirales para uso sistémico, antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones, código ATC: J05AR10

Mecanismo de acción

Lopinavir proporciona la actividad antiviral de Kaletra. Lopinavir es un inhibidor de las proteasas del VIH-1 y del VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH previene la escisión del Gag-pol poliproteína que resulta en la producción de virus inmaduros, no infecciosos.

Efectos en el electrocardiograma

Se evaluó el intervalo QTcF en un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo y activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 39 adultos sanos, con 10 mediciones durante 12 horas el día 3. Las diferencias medias máximas (límite de confianza superior del 95%) en QTcF con respecto al placebo fueron de 3.6 (6.3) y 13.1(15.8) para 400/100 mg dos veces al día y supraterapéutico 800/200 mg dos veces al día LPV/r, respectivamente. La prolongación del intervalo QRS inducida de 6 ms a 9.5 ms con dosis altas de lopinavir/ritonavir (800/200 mg dos veces al día) contribuye a la prolongación del intervalo QT. Los dos regímenes dieron lugar a exposiciones en el día 3 que fueron aproximadamente 1.5 y 3 veces más altas que las observadas con las dosis recomendadas de LPV/r una vez al día o dos veces al día en estado estacionario. Ningún sujeto experimentó un aumento de QTcF de > 60 ms desde el inicio o un intervalo de QTcF que excede el umbral potencialmente relevante clínicamente de 500 ms

También se observó una prolongación modesta del intervalo PR en los sujetos que recibieron lopinavir/ritonavir en el mismo estudio el día 3. Los cambios medios desde el valor basal en el intervalo PR variaron de 11,6 ms a 24,4 ms en el intervalo de 12 horas después de la dosis. El intervalo PR máximo fue de 286 ms y no se observó bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado.

Actividad Antiviral Inicio

El Inicio Se evaluó la actividad antiviral de lopinavir frente a cepas clínicas y de laboratorio del VIH en líneas celulares linfoblásticas agudamente infectadas y linfocitos de sangre periférica, respectivamente. En ausencia de suero humano, la IC media₅₀ La cantidad de lopinavir frente a cinco cepas de laboratorio del VIH-1 diferentes fue de 19 nM. En ausencia y presencia de 50% de suero humano, la IC media₅₀ de lopinavir contra el VIH-1_IIIB en células MT4 fue de 17 nM y 102 nM, respectivamente. En ausencia de suero humano, la IC media₅₀ de lopinavir fue de 6,5 nM frente a varios aislamientos clínicos del VIH-1.

Resistencia

Selección in vitro de resistenciaSe han seleccionado aislamientos del VIH-1 con susceptibilidad reducida a lopinavir Inicio. El VIH-1 ha sido aprobado Inicio con lopinavir solo y con lopinavir más ritonavir a proporciones de concentración que representan el rango de proporciones de concentración plasmática observadas durante el tratamiento con Kaletra. El análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estos pasajes sugiere que la presencia de ritonavir, en estas proporciones de concentración, no influye mensurablemente en la selección de virus resistentes a lopinavir. En general, el Inicio La caracterización de la resistencia cruzada fenotípica entre lopinavir y otros inhibidores de la proteasa sugiere que la disminución de la susceptibilidad a lopinavir se correlacionó estrechamente con la disminución de la susceptibilidad a ritonavir e indinavir, pero no se correlacionó estrechamente con la disminución de la susceptibilidad a amprenavir, saquinavir y nelfinavir.

Análisis de resistencia en pacientes ARV-naïve

En estudios clínicos con un número limitado de aislamientos analizados, no se ha observado la selección de la resistencia a lopinavir en pacientes no presentes sin una resistencia significativa al inhibidor de la proteasa al inicio. Vea además la descripción detallada de los estudios clínicos.

Análisis de resistencia en pacientes con PI

La selección de la resistencia a lopinavir en pacientes que habían fracasado el tratamiento previo con inhibidores de la proteasa se caracterizó por el análisis de los aislamientos longitudinales de 19 sujetos con inhibidores de la proteasa previamente experimentados en 2 estudios de fase II y uno de fase III que experimentaron supresión virológica incompleta o rebote viral después de la respuesta inicial Inicio El cambio de 2 veces en la susceptibilidad fenotípica a lopinavir (definido como la aparición de nuevas mutaciones o el cambio de 2 veces en la susceptibilidad fenotípica a lopinavir). La resistencia incremental fue más común en los sujetos cuyos aislamientos basales presentaban varias mutaciones asociadas a inhibidores de la proteasa, pero < 40 veces redujo la susceptibilidad a lopinavir al inicio. Las mutaciones V82A, I54V y M46I surgieron con mayor frecuencia. También se observaron mutaciones L33F, I50V y V32I combinadas con I47V/A. Los 19 aislamientos demostraron un aumento de 4.3 veces en IC₅₀ En comparación con los aislamientos basales (de 6,2 a 43 veces, en comparación con el virus de tipo salvaje).

Correlatos genotípicos de susceptibilidad fenotípica reducida a lopinavir en virus seleccionados por otros inhibidores de la proteasa. El Inicio Se evaluó la actividad antiviral de lopinavir frente a 112 aislados clínicos tomados de pacientes que no trataban con uno o más inhibidores de la proteasa. Dentro de este panel, las siguientes mutaciones en la proteasa del VIH se asociaron con Inicio susceptibilidad a lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V y L90M.₅₀ de lopinavir contra aislados con mutaciones de 0 − 3, 4 − 5, 6 − 7 y 8 − 10 en las posiciones de aminoácidos anteriores fue 0,8, 2,7 13,5 y 44,0 veces mayor que la CE₅₀ contra el tipo salvaje VIH, respectivamente. Los 16 virus que mostraron un cambio de susceptibilidad > 20 veces contenían mutaciones en las posiciones 10, 54, 63 más 82 y / o 84. Además, contenían una mediana de 3 mutaciones en las posiciones de aminoácidos 20, 24, 46, 53, 71 y 90. Además de las mutaciones descritas anteriormente, se han observado mutaciones V32I e I47A en aislamientos de rebote con susceptibilidad reducida a lopinavir de pacientes con inhibidores de proteasa que recibieron tratamiento con Kaletra, y se han observado mutaciones I47A y L76V en aislamientos de rebote con susceptibilidad reducida a lopinavir de pacientes que se han observadoRecibierontratamiento con Kaletra

Las conclusiones sobre la relevancia de mutaciones o patrones mutacionales particulares están sujetas a cambios con datos adicionales, y se recomienda consultar siempre los sistemas de interpretación actuales para analizar los resultados de las pruebas de resistencia.

Actividad antiviral de Kaletra en pacientes que fallan el tratamiento con inhibidores de la proteasa

La relevancia clínica de la reducción Inicio Se ha examinado la susceptibilidad a lopinavir mediante la evaluación de la respuesta virológica al tratamiento con Kaletra, con respecto al genotipo viral basal y al fenotipo, en 56 pacientes que han fallado previamente el tratamiento con múltiples inhibidores de la proteasa. CE₅₀ de lopinavir frente a los 56 aislamientos virales iniciales osciló entre 0,6 y 96 veces más que la CE₅₀ contra el tipo salvaje VIH. Después de 48 semanas de tratamiento con Kaletra, efavirenz e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, se observó ARN plasmático del VIH â°¤ 400 copias/ml en el 93% (25/27), 73% (11/15) y 25% (2/8) de los pacientes con < 10 veces, 10 a 40 veces y > 40 veces una susceptibilidad reducida a lopinavir alAdemás, se observó respuesta virológica en 91% (21/23), 71% (15/21) y 33% (2/6) pacientes con mutaciones de 0 − 5, 6 − 7 y 8 − 10 de las mutaciones anteriores en la proteasa del VIH asociadas con mutaciones reducidas Inicio susceptibilidad a lopinavir. Dado que estos pacientes no habían estado previamente expuestos a Kaletra o efavirenz, parte de la respuesta puede atribuirse a la actividad antiviral de efavirenz, especialmente en pacientes que albergan virus altamente resistente a lopinavir. El estudio no contuvo un grupo control de pacientes que no recibieron Kaletra.

Resistencia cruzada

Actividad de otros inhibidores de la proteasa frente a aislamientos que desarrollaron resistencia incremental a lopinavir después del tratamiento con Kaletra en pacientes con inhibidores de la proteasa experimentados: Se analizó la presencia de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa en 18 aislamientos de rebote que habían demostrado evolución de la resistencia a lopinavir durante 3 estudiosdeFase II y El pliegue medio IC₅₀ La cantidad de lopinavir para estos 18 aislamientos al inicio y al rebote fue de 6,9 y 63 veces, respectivamente, en comparación con el virus de tipo salvaje. En general, los aislamientos de rebote retienen (si son resistentes al inicio) o desarrollan una resistencia cruzada significativa a indinavir, saquinavir y atazanavir. Se observaron disminuciones modestas en la actividad de amprenavir con un aumento medio de IC₅₀ de 3,7 a 8 veces en los aislamientos de referencia y de rebote, respectivamente. Los aislados conservaron la susceptibilidad a tipranavir con un aumento medio de IC₅₀ en los aislamientos basales y de rebote de 1,9 y 1,8 veces, respectivamente, en comparación con el virus de tipo salvaje. Consulte la ficha técnica de Aptivus para obtener información adicional sobre el uso de tipranavir, incluidos los predictores genotípicos de respuesta, en el tratamiento de la infección por VIH-1 resistente a lopinavir.

Resultados clínicos

Los efectos de Kaletra (en combinación con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos (niveles de ARN del VIH en plasma y recuento de células T CD4) se han investigado en estudios controlados de Kaletra de 48 a 360 semanas de duración.

Uso Adulto

Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo

El ensayo M98-863 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, con 653 pacientes con tratamiento antirretroviral que investigaron Kaletra (400/100 mg dos veces al día) en comparación con nelfinavir (750 mg tres veces al día) más estavudina y lamivudina. El recuento basal medio de CD4 de células T fue de 259 células/mm³ (gama: 2 a 949 células milímetro³) y la media basal del ARN plasmático del VIH-1 fue de 4,9 log₁₀ Copias / ml (rango: 2.6 a 6.8 log₁₀ copias/ml).

Bienvenido

* intención de tratar el análisis donde los pacientes con valores faltantes se consideran fracasos virológicos

†p < 0.001

Ciento trece pacientes tratados con nelfinavir y 74 pacientes tratados con lopinavir/ritonavir tuvieron un ARN del VIH superior a 400 copias/ml durante el tratamiento desde la semana 24 hasta la semana 96. De estos, los aislamientos de 96 pacientes tratados con nelfinavir y 51 pacientes tratados con lopinavir/ritonavir podrían amplificarse para realizar pruebas de resistencia. La resistencia a nelfinavir, definida como la presencia de la mutación D30N o L90M en la proteasa, se observó en 41/96 (43%) pacientes. Se observó resistencia a lopinavir, definida como la presencia de mutaciones en el sitio primario o activo en la proteasa (ver más arriba), en 0/51 (0%) pacientes. La falta de resistencia a lopinavir se confirmó mediante análisis fenotípico

También se ha observado una respuesta virológica sostenida a Kaletra (en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos/nucleótidos) en un pequeño estudio de fase II (M97-720) durante 360 semanas de tratamiento. Un centenar de pacientes fueron tratados originalmente con Kaletra en el estudio (incluidos 51 pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día y 49 pacientes que recibieron 200/100 mg dos veces al día o 400/200 mg dos veces al día). Todos los pacientes se convirtieron a Kaletra abierto con la dosis de 400/100 mg dos veces al día entre la semana 48 y la semana 72. Treinta y nueve pacientes (39%) interrumpieron el estudio, incluyendo 16 (16%) interrumpidos debido a eventos adversos, uno de los cuales se asoció con una muerte. Sesenta y un pacientes completaron el estudio (35 pacientes recibieron la dosis recomendada de 400/100 mg dos veces al día durante todo el estudio).

Tabla 2

A través de 360 semanas de tratamiento, se realizó con éxito un análisis genotípico de aislamientos virales en 19 de 28 pacientes con ARN del VIH confirmado por encima de 400 copias/ml, que no reveló mutaciones en el sitio activo o primario en la proteasa (aminoácidos en las posiciones 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 y 90) o

Pacientes con terapia antirretroviral previa

M97-765 es un ensayo aleatorizado, doble ciego que evalúa Kaletra a dos niveles de dosis (400/100 mg y 400/200 mg, ambos dos veces al día) más nevirapina (200 mg dos veces al día) y dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa en 70 inhibidores de la proteasa única experimentados, no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa nacionales pacientes. Mediana de la CE basal₄ El recuento de células fue de 349 células/mm³ (gama 72 a 807 células/mm³) y la mediana basal del ARN plasmático del VIH-1 fue de 4,0 log₁₀ copias/ml (rango de registro de 2.9 a 5.8₁₀ copias/ml).

Tabla 3

* intención de tratar el análisis donde los pacientes con valores faltantes se consideran fracasos virológicos

M98-957 es un estudio abierto y aleatorizado que evalúa el tratamiento con Kaletra a dos niveles de dosis (400/100 mg y 533/133 mg, ambos dos veces al día) más efavirenz (600 mg una vez al día) e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa en 57 pacientes con múltiples inhibidores de la proteasa experimentados con inhibidores de la transcriptasa inversaLosLos pacientes aleatorizados a una dosis de 400/100 mg se convirtieron a una dosis de 533/133 mg. Mediana de la CE basal₄ el recuento celular fue 220 cells/mm³ (rango13 a 1030 células/mm³).

Bienvenido

* intención de tratar el análisis donde los pacientes con valores faltantes se consideran fracasos virológicos

Uso Pediátrico

M98-940 fue un estudio abierto de una formulación líquida de Kaletra en 100 pacientes pediátricos antirretrovirales (44%) y experimentados (56%). Todos los pacientes fueron inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos. Los pacientes fueron aleatorizados a 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir por m² o 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir por m². Los pacientes de Naïve también recibieron inhibidores de la transcriptasa inversa del nucleósido. Los pacientes experimentados recibieron nevirapina más hasta dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. Los perfiles de seguridad, eficacia y farmacocinéticos de los dos regímenes de dosis se evaluaron después de 3 semanas de tratamiento en cada paciente. Posteriormente, todos los pacientes se continuaron con el 300/75 mg por m² dosis. Los pacientes tenían una edad media de 5 años (intervalo de 6 meses a 12 años) con 14 pacientes menores de 2 años y 6 pacientes de un año o menos. El recuento basal medio de CD4 de células T fue de 838 células/mm³ la media basal del ARN del VIH-1 en plasma fue de 4,7 log₁₀ copias/ml.

Bienvenido

* intención de tratar el análisis donde los pacientes con valores faltantes se consideran fracasos virológicos

El ensayo P1030 fue un ensayo abierto de búsqueda de dosis que evaluó el perfil farmacocinético, la tolerabilidad, la seguridad y la eficacia de la solución oral de Kaletra a una dosis de 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir por metro² Dos veces al día más 2 ITIN en lactantes infectados por el VIH-1 > 14 días y < 6 meses de edad. Al entrar, la mediana (rango) del ARN del VIH-1 fue de 6,0 (4,7-7,2) log₁₀ Copias/ml y la mediana (intervalo) del porcentaje de células T CD4 fue de 41 (16-59).

Más información

* Proporción de sujetos que tenían VIH-1 < 400 copias/ml y que habían permanecido en tratamiento del estudio

El ensayo P1060 fue un ensayo controlado aleatorio de nevirapina frente al tratamiento basado en lopinavir/ritonavir en sujetos de 2 a 36 meses de edad infectados con el VIH-1 que tenían (Cohort I) y no (Cohort II) expuestos a nevirapina durante el embarazo para prevenir la transmisión maternoinfantil. Lopinavir/ritonavir se administró dos veces al día a 16/4 mg/kg para sujetos de 2 meses a < 6 meses, 12/3 mg/kg para sujetos > 6 meses y < 15 kg, 10/2,5 mg/kg para sujetos > 6 meses y > 15 kg a < 40 kg, o 400/100 mg para sujetos > 40 kg. El régimen basado en nevirapina fue de 160-200 mg/m² una vez al día durante 14 días, luego 160-200 mg / m² cada 12 horas. Ambos brazos de tratamiento incluyeron zidovudina 180 mg/m² cada 12 horas y lamivudina 4 mg/kg cada 12 horas. La mediana de seguimiento fue de 48 semanas en la Cohorte I y 72 semanas en la Cohorte II. Al ingresar, la mediana de edad fue de 0,7 años, la mediana del recuento de células T CD4 fue de 1147 células/mm³La mediana de células T CD4 fue del 19% y la mediana de ARN del VIH-1 fue > 750.000 copias/ml. Entre 13 sujetos con insuficiencia viral en el grupo de lopinavir/ritonavir con datos de resistencia disponibles no se encontró resistencia a lopinavir/ritonavir.

Bienvenido

*Definido como nivel de ARN del VIH-1 en plasma confirmado > 400 copias/ml a las 24 semanas o rebote viral > 4000 copias/ml después de la semana 24. Tasa de fracaso general que combina las diferencias de tratamiento entre los estratos de edad, ponderada por la precisión de la estimación dentro de cada estrato de edad

p=0,015 (Cohorte I), p< 0,001 (Cohorte II)

El estudio CHER fue un estudio aleatorizado y abierto que comparó 3 estrategias de tratamiento (tratamiento diferido, tratamiento temprano durante 40 semanas o tratamiento temprano durante 96 semanas) en niños con infección por VIH-1 adquirida perinatalmente. El régimen de tratamiento fue zidovudina más lamivudina más 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir por m² dos veces al día hasta los 6 meses de edad, luego 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir por m² dos veces al día. No se notificaron acontecimientos de fracaso atribuidos a la terapia que limitaba la toxicidad.

Bienvenido

* Fallo definido como clínica, progresión de la enfermedad inmunológica, fracaso virológico o régimen que limita la toxicidad del TAR

p=0.0005 (brazo de 40 semanas), p< 0.0008 (brazo de 96 semanas)

Las propiedades farmacocinéticas de lopinavir administrado conjuntamente con ritonavir se han evaluado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH, no se observaron diferencias sustanciales entre los dos grupos. Lopinavir es esencialmente completamente metabolizado por CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, lo que aumenta los niveles plasmáticos de lopinavir. En todos los estudios, la administración de Alltera 400/100 mg dos veces al día significa concentraciones plasmáticas de lopinavir en estado estacionario de 15 a 20 veces más altas que las de ritonavir en pacientes infectados por el VIH. Los niveles plasmáticos de ritonavir son inferiores al 7% de los obtenidos después de la dosis de ritonavir de 600 mg dos veces al día. El Inicio antiviral EC₅₀ de lopinavir es aproximadamente 10 veces menor que la de ritonavir. Por lo tanto, la actividad antiviral de Alltera se debe a lopinavir.

Absorción

La dosis múltiple con 400/100 mg de Alltera dos veces al día durante 2 semanas y sin restricción de comida produjo una concentración plasmática máxima (C) de lopinavir media de ± SD_máximo) de 12,3 ± 5,4 μg/ml, ocurriendo aproximadamente 4 horas después de la administración. La concentración mínima media en estado estacionario antes de la dosis matutina fue de 8,1 ± 5,7 μg/ml. El AUC de lopinavir durante un intervalo de dosificación de 12 horas promedió 113,2 ± 60,5 μg-h/ml. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de lopinavir co-formulado con ritonavir en humanos.

Efectos de los alimentos en la absorción oral

La administración de una dosis única de 400/100 mg de comprimidos de Alltera en condiciones de alimentación (alto contenido de grasa, 872 kcal, 56% de grasa) en comparación con el estado de ayuno no se asoció con cambios significativos en C_máximo y AUC_inf. Por lo tanto, los comprimidos de Alltera se pueden tomar con o sin alimentos. Los comprimidos de Alltera también han mostrado menos variabilidad farmacocinética en todas las condiciones de la comida en comparación con las cápsulas blandas de Alltera.

Distribución

En estado estacionario, el lopinavir está aproximadamente 98 − 99% unido a las proteínas séricas. Lopinavir se une a la glicoproteína alfa-1-ácido (AAG) y la albúmina, sin embargo, tiene una mayor afinidad por AAG. En estado estacionario, la unión a la proteína lopinavir permanece constante en el rango de concentraciones observadas después de 400/100 mg de Alltera dos veces al día, y es similar entre voluntarios sanos y pacientes VIH-positivos.

Biotransformación

In vitro con microsomas hepáticos humanos indican que el lopinavir se somete principalmente al metabolismo oxidativo. Lopinavir es ampliamente metabolizado por el sistema del citocromo hepático P450, casi exclusivamente por la isozima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir y, por lo tanto, aumenta los niveles plasmáticos de lopinavir. Naciones ¹⁴El estudio de C-lopinavir en humanos mostró que el 89% de la radiactividad plasmática después de una dosis única de 400/100 mg de Alltera se debió al principio activo originario. Se han identificado al menos 13 metabolitos oxidativos de lopinavir en el hombre. El par epimerico 4-oxo y 4-hidroximetabolito son los principales metabolitos con actividad antiviral, pero comprenden solo cantidades minuciosas de radioactividad plasmática total. Se ha demostrado que el ritonavir induce enzimas metabólicas, lo que resulta en la inducción de su propio metabolismo, y probablemente la inducción del metabolismo de lopinavir. Las concentraciones de lopinavir previas a la dosis disminuyen con el tiempo durante la administración múltiple, estabilizándose después de aproximadamente 10 días a 2 semanas

Erradicación

Después de 400/100 mg ¹⁴Dosis de C-lopinavir/ritonavir, aproximadamente 10,4 ± 2,3% y 82,6 ± 2,5% de una dosis administrada de ¹⁴C-lopinavir se puede explicar en orina y heces, respectivamente. El lopinavir inalterado representó aproximadamente el 2,2% y el 19,8% de la dosis administrada en orina y heces, respectivamente. Después de la dosis múltiple, menos del 3% de la dosis de lopinavir se excreta sin cambios en la orina. La semivida efectiva (de pico a mínimo) de lopinavir durante un intervalo de dosificación de 12 horas promedió 5 − 6 horas, y el aclaramiento oral aparente (CL/F) de lopinavir es de 6 a 7 l/h.

Dosificación una vez al día: se ha evaluado la farmacocinética de Alltera una vez al día en sujetos infectados por el VIH que no reciben tratamiento antirretroviral. Alltera 800/200 mg se administró en combinación con emtricitabina 200 mg y tenofovir DF 300 mg como parte de una pauta una vez al día. La dosificación múltiple de 800/200 mg de Alltera una vez al día durante 2 semanas sin restricción de comida (n=16) produjo una concentración plasmática máxima (C) de lopinavir media de ± SD_máximo) de 14,8 ± 3,5 μg/ml, ocurriendo aproximadamente 6 horas después de la administración. La concentración mínima media en estado estacionario antes de la dosis matutina fue de 5,5 ± 5,4 μg/ml. El AUC de lopinavir durante un intervalo de dosificación de 24 horas promedió 206,5 ± 89,7 μg-h/ml.

En comparación con el régimen BID, la dosificación una vez al día se asocia con una reducción en la C_minutoCódigo del artículo_Comedero valores de aproximadamente el 50%.

Poblaciones especiales

Pediatría

Existen datos farmacocinéticos limitados en niños menores de 2 años. La farmacocinética de Alltera solución oral 300/75 mg/m² dos veces al día y 230/57,5 mg/m² Se han estudiado dos veces al día en un total de 53 pacientes pediátricos, con edades comprendidas entre los 6 meses y los 12 años. El lopinavir significa AUC en estado estacionario, C_máximo y C_minuto fueron 72,6 ± 31,1 μg-h/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml y 3,4 ± 2,1 μg/ml, respectivamente después de la solución oral de Alltera 230/57,5 mg/m² (n=12), y se 85.8 ± 36.9 μg-h/ml, 10.0 ± 3.3 μg/ml y 3,6 ± 3.5 μg/ml, respectivamente, después de 300/75 mg/m² dos veces al día con nevirapina (n=12). Método de codificación de datos:² dos veces al día sin nevirapina y el tratamiento de 300/75 mg/m² El tratamiento dos veces al día con nevirapina proporcionó concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las obtenidas en pacientes adultos que recibieron el tratamiento dos veces al día de 400/100 mg sin nevirapina.

Género, raza y edad

La farmacocinética de Alltera no se ha estudiado en personas mayores. No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con la edad o el sexo en pacientes adultos. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas a la raza.

Embarazo y posparto

En un estudio farmacocinético abierto, 12 mujeres embarazadas infectadas por el VIH que tenían menos de 20 semanas de gestación y en tratamiento antirretroviral combinado recibieron inicialmente lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (dos comprimidos de 200/50 mg) dos veces al día hasta una edad gestacional de 30 semanas. A las 30 semanas de edad de gestación, la dosis se incrementó a 500/125 mg (dos comprimidos de 200/50 mg más un comprimido de 100/25 mg) dos veces al día hasta que los sujetos tenían 2 semanas de posparto. Las concentraciones plasmáticas de lopinavir se midieron durante cuatro períodos de 12 horas durante el segundo trimestre (20-24 semanas de gestación), el tercer trimestre antes del aumento de la dosis (30 semanas de gestación), el tercer trimestre después del aumento de la dosis (32 semanas de gestación) y a las 8 semanas después del parto. El aumento de la dosis no dio lugar a un aumento significativo en la concentración plasmática de lopinavir.

En otro estudio farmacocinético abierto, 19 mujeres embarazadas infectadas por el VIH recibieron lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día como parte del tratamiento antirretroviral combinado durante el embarazo desde antes de la concepción. Se tomaron una serie de muestras de sangre antes de la dosis y a intervalos en el transcurso de 12 horas en el trimestre 2 y el trimestre 3, al nacer y 4-6 semanas después del parto (en mujeres que continuaron el tratamiento después del parto) para el análisis farmacocinético de los niveles totales y no unidos de concentraciones plasmáticas de lopinavir.

Los datos farmacocinéticos de mujeres embarazadas infectadas por el VIH-1 que recibieron comprimidos de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día se presentan en la Tabla 6.

Más información

Insuficiencia Renal

La farmacocinética de Alltera no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo, ya que el aclaramiento renal de lopinavir es insignificante, no se espera una disminución en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Los parámetros farmacocinéticos de lopinavir en estado estacionario en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia hepática leve a moderada se compararon con los de pacientes infectados por el VIH con función hepática normal en un estudio de dosis múltiples con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día. Se ha observado un aumento limitado de las concentraciones totales de lopinavir de aproximadamente el 30%, lo que no se espera que sea de relevancia clínica.

Las propiedades farmacocinéticas de lopinavir administrado conjuntamente con ritonavir se han evaluado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH, no se observaron diferencias sustanciales entre los dos grupos. Lopinavir es esencialmente completamente metabolizado por CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, lo que aumenta los niveles plasmáticos de lopinavir. En todos los estudios, la administración de Kaletra 400/100 mg dos veces al día significa concentraciones plasmáticas de lopinavir en estado estacionario de 15 a 20 veces superiores a las de ritonavir en pacientes infectados por el VIH. Los niveles plasmáticos de ritonavir son inferiores al 7% de los obtenidos después de la dosis de ritonavir de 600 mg dos veces al día. El Inicio antiviral EC₅₀ de lopinavir es aproximadamente 10 veces menor que la de ritonavir. Por lo tanto, la actividad antiviral de Kaletra se debe a lopinavir.

Absorción

La dosificación múltiple con 400/100 mg de Kaletra dos veces al día durante 2 semanas y sin restricción de comida produjo una concentración plasmática máxima (C) de lopinavir media de ± SD_máximo) de 12,3 ± 5,4 μg/ml, ocurriendo aproximadamente 4 horas después de la administración. La concentración mínima media en estado estacionario antes de la dosis matutina fue de 8,1 ± 5,7 μg/ml. El AUC de lopinavir durante un intervalo de dosificación de 12 horas promedió 113,2 ± 60,5 μg-h/ml. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de lopinavir co-formulado con ritonavir en humanos.

Efectos de los alimentos en la absorción oral

Se ha demostrado que las cápsulas blandas y el líquido de Kaletra son bioequivalentes en condiciones de no ayuno (comida de grasa moderada). La administración de una dosis única de 400/100 mg de cápsulas blandas de Kaletra con una comida de grasa moderada (500 - 682 kcal, 22,7 -25,1% de grasa) se asoció con un aumento medio de 48% y 23% en lopinavir AUC y C_máximo, respectivamente, en relación con el ayuno. Para la solución oral de Kaletra, los aumentos correspondientes de lopinavir AUC y C_máximo fueron 80% y 54%, respectivamente. La administración de Kaletra con una comida rica en grasas (872 kcal, 55.8% de grasa) aumentó el AUC y C de lopinavir_máximo en 96% y 43%, respectivamente, para las cápsulas blandas, y 130% y 56%, respectivamente, para la solución oral. Para mejorar la biodisponibilidad y minimizar la variabilidad, Kaletra debe tomarse con alimentos.

Distribución

En estado estacionario, el lopinavir está aproximadamente 98 − 99% unido a las proteínas séricas. Lopinavir se une a la glicoproteína alfa-1-ácido (AAG) y la albúmina, sin embargo, tiene una mayor afinidad por AAG. En estado estacionario, la unión a la proteína lopinavir permanece constante en el intervalo de concentraciones observadas después de 400/100 mg de Kaletra dos veces al día, y es similar entre voluntarios sanos y pacientes VIH-positivos.

Biotransformación

In vitro con microsomas hepáticos humanos indican que el lopinavir se somete principalmente al metabolismo oxidativo. Lopinavir es ampliamente metabolizado por el sistema del citocromo hepático P450, casi exclusivamente por la isozima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir y, por lo tanto, aumenta los niveles plasmáticos de lopinavir. Naciones ¹⁴El estudio de C-lopinavir en humanos mostró que el 89% de la radiactividad plasmática después de una dosis única de 400/100 mg de Kaletra se debió al principio activo originario. Se han identificado al menos 13 metabolitos oxidativos de lopinavir en el hombre. El par epimerico 4-oxo y 4-hidroximetabolito son los principales metabolitos con actividad antiviral, pero comprenden solo cantidades minuciosas de radioactividad plasmática total. Se ha demostrado que el ritonavir induce enzimas metabólicas, lo que resulta en la inducción de su propio metabolismo, y probablemente la inducción del metabolismo de lopinavir. Las concentraciones de lopinavir previas a la dosis disminuyen con el tiempo durante la administración múltiple, estabilizándose después de aproximadamente 10 días a 2 semanas

Erradicación

Después de 400/100 mg ¹⁴Dosis de C-lopinavir/ritonavir, aproximadamente 10,4 ± 2,3% y 82,6 ± 2,5% de una dosis administrada de ¹⁴C-lopinavir se puede explicar en orina y heces, respectivamente. El lopinavir inalterado representó aproximadamente el 2,2% y el 19,8% de la dosis administrada en orina y heces, respectivamente. Después de la dosis múltiple, menos del 3% de la dosis de lopinavir se excreta sin cambios en la orina. La semivida efectiva (de pico a mínimo) de lopinavir durante un intervalo de dosificación de 12 horas promedió 5 − 6 horas, y el aclaramiento oral aparente (CL/F) de lopinavir es de 6 a 7 l/h.

Poblaciones especiales

Pediatría

Los datos de ensayos clínicos en niños menores de 2 años incluyen la farmacocinética de Kaletra 300/75 mg/m² se estudiaron dos veces al día en un total de 31 pacientes pediátricos, con edades comprendidas entre los 14 días y los 6 meses. La farmacocinética de Kaletra 300/75 mg/m² dos veces al día con nevirapina y 230/57,5 mg/ m² dos veces al día solo se han estudiado en 53 pacientes pediátricos con edades comprendidas entre 6 meses y 12 años. La media (DE) para los estudios se informa en la siguiente tabla. Método de codificación de datos:² dos veces al día sin nevirapina y 300/75 mg/m² Dos veces al día con nevirapina proporcionó concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las obtenidas en pacientes adultos que recibieron el régimen de 400/100 mg dos veces al día sin nevirapina.

a. Kaletra solución oral 230/57,5 mg/m² régimen dos veces al día sin nevirapina

b. Kaletra solución oral 300/75 mg/m² régimen dos veces al día con nevirapina

c. Kaletra comprimidos recubiertos con película 400/100 mg dos veces al día en estado estacionario

Género, raza y edad

La farmacocinética de Kaletra no se ha estudiado en personas mayores. No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con la edad o el sexo en pacientes adultos. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas a la raza.

Insuficiencia Renal

La farmacocinética de Kaletra no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo, dado que el aclaramiento renal de lopinavir es insignificante, no se espera una disminución en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Los parámetros farmacocinéticos de lopinavir en estado estacionario en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia hepática leve a moderada se compararon con los de pacientes infectados por el VIH con función hepática normal en un estudio de dosis múltiples con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día. Se ha observado un aumento limitado de las concentraciones totales de lopinavir de aproximadamente el 30%, lo que no se espera que sea de relevancia clínica.