Ipralin

Ipralin, bronkospazm kanıtı olmaya devam eden ve ikinci bir bronkodilatör gerektiren düzenli bir aerosol bronkodilatörde kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda kullanım için endikedir.

YANLIŞ İnhalasyon Aerosol, bronkospazm kanıtı olmaya devam eden ve ikinci bir bronkodilatör gerektiren düzenli bir aerosol bronkodilatörde kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda kullanım için endikedir.

İpralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat), birden fazla bronkodilatör gerektiren hastalarda KOAH ile ilişkili bronkospazm tedavisi için endikedir.

Önerilen Ipralin dozu günde dört kez bir inhalasyondur. Hastalar gerektiğinde ilave inhalasyon alabilirler; ancak, toplam inhalasyon sayısı 24 saatte altıyı geçmemelidir.

İlk kullanımdan önce, Ipralin kartuşu Ipralin inhalerine yerleştirilir ve ünite astarlanır. Üniteyi ilk kez kullanırken, hastalar bir aerosol bulutu görünene kadar inhaleri yere doğru hareket ettirmeli ve daha sonra işlemi üç kez daha tekrarlamalıdır. Ünite daha sonra astarlanmış ve kullanıma hazır olarak kabul edilir. 3 günden fazla kullanılmazsa, hastalar inhaleri kullanıma hazırlamak için inhaleri bir kez harekete geçirmelidir. 21 günden fazla kullanılmazsa, hastalar bir aerosol bulutu görünene kadar inhaleri harekete geçirecek ve daha sonra inhaleri kullanıma hazırlamak için işlemi üç kez daha tekrarlayacaktır.

Altı inhalasyon / 24 saatin ötesinde ek Ipralin dozlarının güvenliği ve etkinliği araştırılmamıştır. Ayrıca, önerilen Ipralin dozlarına ek olarak ekstra ipratropium veya albuterol dozlarının güvenliği ve etkinliği araştırılmamıştır.

COMBIVENT® İnhalasyon Aerosol dozu günde dört kez iki inhalasyondur. Hastalar gerektiğinde ilave inhalasyon alabilirler; ancak, toplam inhalasyon sayısı 24 saatte 12'yi geçmemelidir. 12 ponpon / 24 saatin üzerindeki ilave COMBIVENT İnhalasyon Aerosol dozlarının güvenliği ve etkinliği araştırılmamıştır. Ayrıca, önerilen Combivent® (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) dozlarına ek olarak ekstra ipratropium veya albuterol dozlarının güvenliği ve etkinliği İnhalasyon Aerosol araştırılmamıştır. İlk kez kullanmadan önce ve aerosolün 24 saatten fazla kullanılmadığı durumlarda üç kez “test püskürtme” yapılması önerilir. Gözlere püskürtmekten kaçının.

Önerilen Ipralin dozu (ipratropium bromür ve albuterol sülfat), gerekirse günde 4 kez nebulizasyon yoluyla günde 4 kez uygulanan bir 3 mL şişedir. Ek dozların güvenliği ve etkinliği veya artan Ipralin uygulama sıklığı (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) bu kılavuzların ötesinde, önerilen Ipralin dozlarına ek olarak ekstra dozlarda albuterol sülfat veya ipratropium bromürün güvenliği ve etkinliği araştırılmamıştır (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) çalışılmadı.

Repralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) kullanımı, tekrarlayan bronkospazm nöbetleri kontrol etmek için tıbbi olarak belirtildiği gibi devam edebilir. Daha önce etkili bir rejim olağan rahatlamayı sağlayamazsa, derhal tıbbi tavsiye alınmalıdır, çünkü bu genellikle tedavinin yeniden değerlendirilmesini gerektiren KOAH'ın kötüleştiğinin bir işaretidir.

Bir ABD klinik çalışmasında her hastaya Ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) vermek için bir PRONEB ™ kompresörüne bağlı bir Pari-LC-Plus ™ nebülizer (yüz maskesi veya ağızlıklı) kullanıldı. Diğer nebülizörler ve kompresörler tarafından verilen Ipralin'in (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat), bir ağızlık veya uygun yüz maskesi ile donatılmış yeterli hava akışına sahip bir hava kompresörüne bağlı jet nebülizörü ile uygulanmalıdır.

Ipralin aşağıdaki koşullarda kontrendikedir:

• Ipralin'deki herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlılık
• Atropine veya türevlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

YANLIŞ İnhalasyon Aerosol, soya lesitine veya soya fasulyesi ve fıstık gibi ilgili gıda ürünlerine karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir. YANLIŞ İnhalasyon Aerosol ayrıca ilaç ürününün diğer bileşenlerine veya atropine veya türevlerine aşırı duyarlı hastalarda kontrendikedir.

Ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat), bileşenlerinden herhangi birine veya atropine ve türevlerine aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Paradoksal Bronkospazm

Ipralin hayatı tehdit edebilecek paradoksal bronkospazm üretebilir. Böyle bir durumda, Ipralin ile tedavi derhal kesilmeli ve alternatif tedavi uygulanmalıdır.

Kardiyovasküler Etki

Diğer beta-adrenerjik agonistler gibi Ipralin'de bulunan albuterol sülfat, nabız hızı, kan basıncı ve / veya semptomlarla ölçüldüğü gibi bazı hastalarda klinik olarak anlamlı bir kardiyovasküler etki üretebilir. Bu belirtiler ortaya çıkarsa, YANLIŞ RESPIMAT'ın kesilmesi gerekebilir. Pazarlama sonrası verilerden ve albuterol ile ilişkili nadir miyokard iskemi oluşumlarının yayınlanmış literatüründen bazı kanıtlar vardır. Ek olarak, beta-adrenerjik ajanların T dalgasının düzleştirilmesi, QTc aralığının uzaması ve ST segment depresyonu gibi elektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri ürettiği bildirilmiştir. Bu nedenle, Ipralin kardiyovasküler bozuklukları olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır; özellikle koroner yetmezlik, kardiyak aritmiler ve hipertansiyon.

Oküler Etkiler

Ipralin'in bir bileşeni olan ipratropium bromür, antikolinerjiktir ve göz içi basıncını artırabilir. Bu, dar açılı glokomun çökmesine veya kötüleşmesine neden olabilir. Bu nedenle, dar açılı glokomlu hastalarda ipralin dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalar gözlere Ipralin püskürtmekten kaçınmalıdır. Bir hasta Ipralin'i gözlerine püskürtürse, akut göz ağrısı veya rahatsızlığına, geçici görme bulanıklığına, midriyazise, görsel halelere veya konjonktival veya kornea tıkanıklığından kırmızı gözlerle ilişkili renkli görüntülere neden olabilir. YANLIŞ RESPIMAT kullanırken bu semptomlardan herhangi biri gelişirse hastalara derhal doktorlarına danışmasını tavsiye edin

Üriner Tutma

Ipralin'in bir bileşeni olan ipratropium bromür, antikolinerjiktir ve idrar retansiyonuna neden olabilir. Bu nedenle, bu ilacı prostat hiperplazisi veya mesane boynu tıkanıklığı olan hastalara uygularken dikkatli olunması önerilir.

Önerilen Dozu Aşmayın

Astımlı hastalarda inhale sempatomimetik ilaçların aşırı kullanımı ile ilişkili olarak ölümler bildirilmiştir. Kesin ölüm nedeni bilinmemektedir, ancak ciddi akut astım krizinin ve sonraki hipoksinin beklenmedik bir gelişimini takiben kalp durmasından şüphelenilmektedir.

Anafilaksi dahil Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

İpratropium bromür veya albuterol sülfat uygulandıktan sonra ürtiker, anjiyoödem, döküntü, bronkospazm, anafilaksi ve orofaringeal ödem gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir. Klinik çalışmalarda ve ipratropium içeren ürünlerle pazarlama sonrası deneyim, deri döküntüsü gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları, kaşıntı, dil anjiyoödemi, dudaklar ve yüz, ürtiker (dev ürtiker dahil) böyle bir reaksiyon meydana gelirse, laringospazm ve anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir, YANLIŞ RESPIMAT ile tedavi bir kerede durdurulmalı ve alternatif tedavi düşünülmelidir.

Birlikte Mevcut Koşullar

Ipralin, beta-adrenerjik sempatomimetik amin olan albuterol sülfat içerir ve bu nedenle konvülsif bozukluklar, hipertiroidizm veya diyabetes mellituslu hastalarda ve sempatomimetik aminlere alışılmadık derecede duyarlı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hipokalemi

Beta-adrenerjik ajanlar, olumsuz kardiyovasküler etkiler üretme potansiyeline sahip bazı hastalarda (muhtemelen hücre içi şant yoluyla) önemli hipokalemi üretebilir. Serum potasyumundaki azalma genellikle geçicidir, takviye gerektirmez.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Görmek FDA onaylı Hasta Etiketleme

Oküler Etkiler

Hastalara aerosolün gözlerine püskürtülmesini önlemek için dikkat edin ve bunun dar açılı glokomun çökmesine veya kötüleşmesine neden olabileceği konusunda bilgilendirin, mydriasis, artan göz içi basıncı, akut göz ağrısı veya rahatsızlığı, geçici görüş bulanıklığı, konjonktival ve kornea tıkanıklığından kırmızı gözlerle ilişkili görsel haleler veya renkli görüntüler. Hastalara ayrıca bu semptomların herhangi bir kombinasyonu gelişirse derhal doktorlarına danışmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Baş dönmesi, konaklama bozukluğu, midriyazis ve bulanık görme Ipralin kullanımı ile ortaya çıkabileceğinden, hastalar araba veya işletim aletleri veya makine gibi denge ve görme keskinliği gerektiren faaliyetlere katılma konusunda uyarılmalıdır.

Üriner Tutma

Hastalara Ipralinin idrar retansiyonuna neden olabileceğini ve idrara çıkma konusunda zorluk çekmeleri durumunda doktorlarına danışmaları tavsiye edilmelidir.

Kullanım Sıklığı

Ipralin'in etkisi 4 ila 5 saat veya daha uzun sürmelidir. Ipralin önerilenden daha sık kullanılmamalıdır. 24 saat içinde altı inhalasyonun ötesinde ek Ipralin dozlarının güvenliği ve etkinliği araştırılmamıştır. Hastalara bir doktora danışmadan Ipralin dozunu veya sıklığını artırmamaları söylenmelidir. Hastalara, Ipralin ile tedavinin semptomatik rahatlama için daha az etkili olduğunu tespit ederse, semptomlarının kötüleştiğini ve / veya ürünü normalden daha sık kullanmaları gerektiğini, derhal tıbbi yardım alınması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Kullanım ve Hazırlama için Hazırlık

Hastalara, her bir çalıştırmada ilacın uygun içeriğini sağlamak için Ipralin'i astarlamanın gerekli olduğunu söyleyin.

Üniteyi ilk kez kullanırken, YANLIŞ RESPIMAT kartuşu Ipralin inhalerine yerleştirilir ve ünite astarlanır. Ipralin hastaları, bir aerosol bulutu görünene kadar inhaleri yere doğru hareket ettirecek ve daha sonra işlemi üç kez daha tekrarlayacaktır. Ünite daha sonra astarlanmış ve kullanıma hazır olarak kabul edilir. 3 günden fazla kullanılmazsa, hastalar inhaleri kullanıma hazırlamak için inhaleri bir kez harekete geçirmelidir. 21 günden fazla kullanılmazsa, hastalar bir aerosol bulutu görünene kadar inhaleri harekete geçirecek ve daha sonra inhaleri kullanıma hazırlamak için işlemi üç kez daha tekrarlayacaktır..

Eşzamanlı İlaç Kullanımı

Hastalara, Ipralin alırken, diğer inhale ilaçların sadece bir doktor tarafından belirtildiği şekilde alınması gerektiğini hatırlatın.

Paradoksal Bronkospazm

Hastalara Ipralin'in hayatı tehdit edebilecek paradoksal bronkospazm üretebileceğini bildirin. Paradoksal bronkospazm meydana gelirse, hastalar Ipralin kullanmayı bırakmalıdır.

Beta2-agonistleriyle İlişkili Olumsuz Etkiler

Hastaları çarpıntı, göğüs ağrısı, hızlı kalp atış hızı, titreme veya sinirlilik gibi beta2-agonistlerle ilişkili olumsuz etkiler konusunda bilgilendirin.

Gebelik

Hamile veya emziren hastalar, Ipralin kullanımı konusunda doktorlarıyla iletişime geçmelidir.

FDA onaylı Hasta Etiketleme

Kullanım Talimatları tam reçete bilgisini takiben bir gözyaşı olarak verilir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Ipratropium Bromür

Sıçanlarda ve farelerde yapılan iki yıllık oral karsinojenisite çalışmaları, yetişkinlerde mg / yetişkinlerde önerilen maksimum insan günlük inhalasyon dozunun (MRHDID) yaklaşık 400 ve 200 katı) dozlarda kanserojen aktivite göstermemiştir. m² bazında).

Çeşitli mutajenite / klastojenisite çalışmalarının sonuçları (Ames testi, fare baskın ölümcül test, fare mikronükleus testi ve Çin hamsterlarında kemik iliğinin kromozom sapması) negatifti.

Erkek veya dişi sıçanların 50 mg / kg / güne kadar oral dozlarda (mg / m² bazında yetişkinlerde MRHDID'in yaklaşık 3400 katı) doğurganlığı ipratropium bromür uygulamasından etkilenmemiştir. 500 mg / kg / gün oral dozda (mg / m² bazında yetişkinlerde MRHDID'in yaklaşık 34.000 katı), ipratropium bromür gebe kalma oranında bir azalma üretti.

Albuterol

Sınıfındaki diğer ajanlar gibi albuterol, 2, 10 ve 50 mg / kg / gün diyet dozlarında sıçandaki 2 yıllık bir çalışmada mezovariumun iyi huylu leiomyoma insidansında doza bağlı önemli bir artışa neden oldu (yaklaşık 20, 110 ve MRHDID'in mg / m² bazında 560 katı). Başka bir çalışmada bu etki propranololün birlikte uygulanmasıyla bloke edilmiştir. Bu bulguların insanlarla ilgisi bilinmemektedir. 500 mg / kg / güne kadar diyet dozlarında (mg / m² bazında yaklaşık 2800 kez MRHDID) farelerde 18 aylık bir çalışma ve 50 mg / kg / güne kadar oral dozlarda hamsterlarda 99 haftalık bir çalışma (Mg / m² bazında yaklaşık 470 kez MRHDID) tümörjenik kanıt göstermedi. Albuterol ile yapılan çalışmalar mutajenez kanıtı göstermedi.

Albuterol sülfatlı sıçanlarda yapılan üreme çalışmaları, doğurganlığın bozulduğuna dair bir kanıt ortaya koymamıştır.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Teratojenik Etkiler

Gebelik Kategorisi C .

Ipralin İnhalasyon Spreyi

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen Ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) İnhalasyon Spreyi, ipratropium bromür veya albuterol sülfat çalışması yoktur. Ipralin ile hayvan üreme çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, albuterol sülfatın farelerde ve tavşanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Ipralin İnhalasyon Spreyi hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Ipratropium bromür

Oral üreme çalışmaları, farelerde, sıçanlarda ve tavşanlarda, yetişkinlerde önerilen maksimum insan günlük inhalasyon dozu (MRHDID) (her türde 10 mg'lık maternal dozlarda mg / m² bazında) sırasıyla yaklaşık 340, 68.000 ve 17.000 dozlarında gerçekleştirilmiştir. , 1000 ve 125 mg / kg / gün). İnhalasyon üreme çalışmaları, sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla yaklaşık 100 ve 240 kez, yetişkinlerde MRHDID (sırasıyla 1.5 ve 1.8 mg / kg / gün maternal dozlarda mg / m² bazında) gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalar, ipratropium bromürün bir sonucu olarak teratojenik etkilere dair bir kanıt göstermemiştir. Embriyotoksisite, sıçanlarda yetişkinlerde MRHDID'in yaklaşık 6100 katı oral dozlarda (90 mg / kg / gün ve üzeri maternal dozlarda mg / m² bazında) artan emilim olarak gözlenmiştir. Bu etki, gözlemlendiği büyük dozlar ve uygulama yolundaki fark nedeniyle insan kullanımı ile ilgili olarak değerlendirilmez.

Albuterol

Albuterol'un farelerde ve tavşanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Albuterol verilen CD-1 farelerinde yapılan bir üreme çalışması, deri altından 111'in 5'inde yarık damak oluşumu göstermiştir (% 4.5) yetişkinlerde MRHDID'e yaklaşık olarak eşdeğer fetüsler (0.25 mg / kg / gün maternal dozda mg / m² bazında) ve 183'ün 10'unda (% 9.3) yetişkinlerde MRHDID'in yaklaşık 14 katında fetüsler (mg / m² bazında 2.5 mg / kg / gün maternal doz). Yetişkinlerde MRHDID'den daha azında (0.025 mg / kg / gün maternal dozda mg / m² bazında) hiçbiri gözlenmedi. Yarık damak ayrıca 2.5 mg / kg / gün izoproterenol (pozitif kontrol) ile tedavi edilen 72 fetüsün 22'sinde (% 30.5) meydana geldi. Stride Dutch tavşanlarında oral albuterol ile yapılan üreme çalışması, yetişkinlerde MRHDID'in yaklaşık 1.100 katında (50 mg / kg / gün maternal dozda mg / m² bazında) 19 fetüsün 7'sinde (% 37) kranioschisis ortaya koydu.

Emek ve Teslimat

Rahim kasılması ile beta-agonist girişim potansiyeli nedeniyle, doğum sırasında KOAH tedavisi için Ipralin kullanımı, faydaların riske açıkça ağır bastığı hastalarla sınırlandırılmalıdır.

Hemşirelik Anneler

YANLIŞ RESPIMAT bileşenlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Ipratropium bromür

Lipidde çözünmeyen kuaterner katyonlar anne sütüne geçtiği için, emziren bir anneye Ipralin uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Albuterol

Hayvan çalışmalarında albuterol için gösterilen tümörjenite potansiyeli nedeniyle, ilacın anneye önemi dikkate alınarak hemşireliğin kesilmesine veya ilacın kesilmesine karar verilmelidir.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda Ipralinin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Ipralin, bronkospazm kanıtı olmaya devam eden ve ikinci bir bronkodilatör gerektiren düzenli bir aerosol bronkodilatörde KOAH hastalarında kullanım için endikedir. Bu hastalık normalde çocuklarda ortaya çıkmaz.

Geriatrik Kullanım

KOAH'taki 12 haftalık çalışmada, Ipralin klinik çalışma hastalarının% 48'i 65 yaş ve üzerindeydi. Genel olarak, Ipralin ve CFC ile çalışan COMBIVENT İnhalasyon Aerosol ile tedavi edilen hastalar için advers reaksiyonu olan hastaların oranı arasında belirgin bir fark yoktu. Kardiyak ve alt solunum bozuklukları 65 yaşın altındaki hastalarda daha az görülür ve tedavi grupları arasında dengelenir.

Tedavi grupları arasında etkililikte genel bir fark gözlenmemiştir. Mevcut verilere dayanarak, geriatrik hastalarda YANLIŞ RESPIMAT dozunun ayarlanması gerekli değildir.

UYARILAR

1. Paradoksal Bronkospazm : YANLIŞ İnhalasyon Aerosol hayatı tehdit edebilecek paradoksal bronkospazm üretebilir. Böyle bir durumda, hazırlık derhal kesilmeli ve alternatif tedavi uygulanmalıdır. Paradoksal bronkospazmın, inhale formülasyonlarla ilişkili olduğunda, sıklıkla yeni bir kutu kullanımı ile meydana geldiği kabul edilmelidir.
2. Kardiyovasküler etki: KARŞILAŞTIRMALI İnhalasyon Aerosolünde bulunan albuterol sülfat, diğer beta-adrenerjik agonistler gibi, nabız hızı, kan basıncı ve / veya semptomlarla ölçüldüğü gibi bazı hastalarda klinik olarak anlamlı bir kardiyovasküler etki üretebilir. Bu belirtiler ortaya çıkarsa, ilacın kesilmesi belirtilebilir. Pazarlama sonrası verilerden ve albuterol ile ilişkili nadir miyokard iskemi oluşumlarının yayınlanmış literatüründen bazı kanıtlar vardır. Ek olarak, beta-adrenerjik ajanların T dalgasının düzleştirilmesi, QTc aralığının uzaması ve ST segment depresyonu gibi elektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri ürettiği bildirilmiştir. Bu nedenle, COMBIVENT İnhalasyon Aerosol, kardiyovasküler bozuklukları, özellikle koroner yetmezlik, kardiyak aritmiler ve hipertansiyonu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
3. Önerilen Dozu Aşmayın: Astımı olan hastalarda aşırı inhale sempatomimetik ilaç kullanımı ile ilişkili olarak ölümler bildirilmiştir. Kesin ölüm nedeni bilinmemektedir, ancak ciddi akut astım krizinin ve sonraki hipoksinin beklenmedik bir gelişimini takiben kalp durmasından şüphelenilmektedir.
4. Anında Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları: Ürtiker, anjiyoödem, döküntü, bronkospazm, anafilaksi ve orofaringeal ödem ile gösterildiği gibi, ipratropium bromür veya albuterol sülfat uygulandıktan sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir. Böyle bir reaksiyon meydana gelirse, YANLIŞ İnhalasyon Aerosol ile tedavi bir kerede durdurulmalı ve alternatif tedavi düşünülmelidir.
5. Depolama Koşulları: Combivent® (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) İnhalasyon Aerosol içeriği basınç altındadır. Delmeyin. Isı veya açık alev yakınında kullanmayın veya saklamayın. 120 ° F'nin üzerindeki sıcaklıklara maruz kalmak patlamaya neden olabilir. Kabı asla ateşe veya yakma fırınına atmayın. Çocukların ulaşabileceği yerlerden uzak tutun.

ÖNLEMLER

Genel

1. Antikolinerjik İlaçlarla Görülen Etkiler: YANLIŞ İnhalasyon Aerosol, ipratropium bromür içerir ve bu nedenle dar açılı glokom, prostat hiperplazisi veya mesane boyun tıkanıklığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
2. Sempatomimetik İlaçlarla Görülen Etkiler: Albuterol sülfat gibi sempatomimetik aminler içeren müstahzarlar, konvülsif bozukluklar, hipertiroidizm veya diabetes mellituslu hastalarda ve sempatomimetik aminlere alışılmadık derecede duyarlı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Beta-adrenerjik ajanlar, olumsuz kardiyovasküler etkiler üretme potansiyeline sahip bazı hastalarda (muhtemelen hücre içi şant yoluyla) önemli hipokalemi üretebilir. Serum potasyumundaki azalma genellikle geçicidir, takviye gerektirmez.
3. Karaciğer veya Böbrek Hastalığında Kullanım: YANLIŞ İnhalasyon Aerosol, karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Bu hasta popülasyonlarında dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalar için bilgi

Hastalar aerosolün gözlerine püskürtülmesinden kaçınmaları konusunda uyarılmalı ve bunun dar açılı glokomun çökmesine veya kötüleşmesine neden olabileceği konusunda bilgilendirilmelidir, mydriasis, artan göz içi basıncı, akut göz ağrısı veya rahatsızlığı, geçici görüş bulanıklığı, konjonktival ve kornea tıkanıklığından kırmızı gözlerle ilişkili görsel haleler veya renkli görüntüler. Hastalara ayrıca bu semptomların herhangi bir kombinasyonu gelişirse derhal doktorlarına danışmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

YANLIŞ İnhalasyon Aerosol'ün etkisi 4 ila 5 saat veya daha uzun sürmelidir. YANLIŞ İnhalasyon Aerosol önerilenden daha sık kullanılmamalıdır. KOMBİVENT İnhalasyon Aerosol dozunu veya sıklığını doktorunuza danışmadan artırmayın. YANLIŞ İnhalasyon Aerosol ile tedavinin semptomatik rahatlama için daha az etkili olduğunu fark ederseniz, semptomlarınız kötüleşir ve / veya ürünü normalden daha sık kullanmanız gerekir, derhal tıbbi yardım alınmalıdır. COMBIVENT Inhalation Aerosol alırken, diğer inhale ilaçlar sadece doktorunuz tarafından belirtildiği şekilde alınmalıdır. Hamileyseniz veya emziriyorsanız, YANLIŞ İnhalasyon Aerosol kullanımı hakkında doktorunuza başvurun. Combivent®'in (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) uygun kullanımı İnhalasyon Aerosol, nasıl uygulanması gerektiğine dair bir anlayış içerir (bkz Hastanın Kullanım Talimatları).

COMBIVENT kullanımı ile baş dönmesi, konaklama bozukluğu, midriyazis ve bulanık görme meydana gelebileceğinden, hastalar araba veya işletim aletleri veya makine gibi denge ve görme keskinliği gerektiren faaliyetlere katılma konusunda uyarılmalıdır.

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Ipratropium bromür

Sıçanlarda ve farelerde yapılan iki yıllık oral karsinojenisite çalışmaları, 6 mg / kg'a kadar olan dozlarda kanserojen aktivite göstermemiştir. Bu doz, sıçanlarda ve farelerde, yetişkinlerde, mg / m² bazında, önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun ipratropium bromürün yaklaşık 230 ve 110 katına karşılık gelir. Çeşitli mutajenite çalışmalarının sonuçları (Ames testi, fare baskın ölümcül test, fare mikronükleus testi ve Çin hamsterlarında kemik iliğinin kromozom sapması) negatifti.

Erkek veya dişi sıçanların 50 mg / kg'a kadar oral dozlarda (mg / m² bazında yetişkinlerde önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 1900 katı) doğurganlığı, ipratropium bromür uygulamasından etkilenmemiştir. 500 mg / kg'lık bir oral dozda (yetişkinlerde mg / m² bazında önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 19.000 katı), ipratropium bromür gebe kalma oranında bir azalma üretti.

Albuterol

Sınıfındaki diğer ajanlar gibi, albuterol, 2 yıllık diyet dozlarında sıçanda 2 yıllık bir çalışmada mezovariumun iyi huylu leiomyoma insidansında doza bağlı önemli bir artışa neden oldu, 10, ve 50 mg / kg (yaklaşık 15, 65, ve yetişkinlerde mg / m² bazında önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun 330 katı). Başka bir çalışmada bu etki propranololün birlikte uygulanmasıyla bloke edilmiştir. Bu bulguların insanlarla ilgisi bilinmemektedir. 500 mg / kg'a kadar diyet dozlarında farelerde 18 aylık bir çalışma (mg / m² bazında yetişkinlerde önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 1600 katı) ve 50 mg / kg'a kadar oral dozlarda hamsterlarda 99 haftalık bir çalışma (yetişkinlerde mg / m² bazında önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 220 katı) tümörjenite kanıtı göstermedi. Albuterol ile yapılan çalışmalar mutajenez kanıtı göstermedi.

Albuterol sülfatlı sıçanlarda yapılan üreme çalışmaları, doğurganlığın bozulduğuna dair bir kanıt ortaya koymamıştır.

Gebelik

YANLIŞ İnhalasyon Aerosol

Teratojenik Etkiler: Gebelik Kategorisi C

Gebe kadınlarda Combivent® (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) İnhalasyon Aerosol, ipratropium bromür veya albuterol sülfat için yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. YANLIŞ İnhalasyon Aerosol ile hayvan üreme çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, albuterol sülfatın farelerde ve tavşanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. YANLIŞ İnhalasyon Aerosol hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Ipratropium bromür

Teratojenik Etkiler

Oral üreme çalışmaları farelerde 10 mg / kg, sıçanlarda 1000 mg / kg ve tavşanlarda 125 mg / kg dozlarında gerçekleştirildi. Bu dozlar, her türde, yetişkinlerde mg / m² bazında önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 190, 38.000 ve 9400 katına karşılık gelir. İnhalasyon üreme çalışmaları, sıçanlarda ve tavşanlarda 1.5 ve 1.8 mg / kg'lık dozlarda (yetişkinlerde mg / m² bazında önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 55 ve 140 katı) gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalar, ipratropium bromürün bir sonucu olarak teratojenik etkilere dair bir kanıt göstermemiştir. Sıçanlarda 90 mg / kg ve üzeri oral dozlarda (mg / m² bazında yetişkinlerde önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 3.400 katı) embriyotoksisite artmış emilim olarak gözlenmiştir. Bu etki, gözlemlendiği büyük dozlar ve uygulama yolundaki fark nedeniyle insan kullanımı ile ilgili olarak değerlendirilmez.

Albuterol

Teratojenik Etkiler

Albuterol'un farelerde ve tavşanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Subkütan olarak albuterol verilen CD-1 farelerinde bir üreme çalışması (0.025, 0.25, ve 2.5 mg / kg) 111'in 5'inde yarık damak oluşumu gösterdi (% 4.5) 0.25 mg / kg fetüsler (mg / m² bazında yetişkinlerde önerilen maksimum günlük inhalasyon dozuna eşdeğerdir) ve 108'in 10'unda (% 9.3) 2.5 mg / kg fetüsler (yetişkinlerde mg / m² bazında önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 8 katı). 0.025 mg / kg'da (yetişkinlerde önerilen maksimum günlük inhalasyon dozundan daha az) hiçbiri gözlenmedi. Yarık damak ayrıca 2.5 mg / kg izoproterenol (pozitif kontrol) ile tedavi edilen 72 (% 30.5) fetüsün 22'sinde de meydana geldi. Stride Dutch tavşanlarında oral albuterol ile yapılan bir üreme çalışması, 50 mg / kg'da (yetişkinlerde mg / m² bazında önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 660 katı) 19 fetüsün 7'sinde (% 37) kranioschisis ortaya koydu.

Emek ve Teslimat

Rahim kasılması ile beta-agonist girişim potansiyeli nedeniyle, doğum sırasında KOAH tedavisi için Combivent® (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) İnhalasyon Aerosol kullanımı, faydaların riske açıkça ağır bastığı hastalarla sınırlandırılmalıdır.

Hemşirelik Anneler

YANLIŞ İnhalasyon Aerosol bileşenlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Ipratropium bromür

Lipidde çözünmeyen kuaterner katyonlar anne sütüne geçtiği için, YANLIŞ İnhalasyon Aerosol emziren bir anneye uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Albuterol

Hayvan çalışmalarında albuterol için gösterilen tümörjenite potansiyeli nedeniyle, ilacın anneye önemi dikkate alınarak hemşireliğin kesilmesine veya ilacın kesilmesine karar verilmelidir.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik popülasyonda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir.

UYARILAR

Paradoksal Bronkospazm

Ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) klinik çalışmasında paradoksal bronkospazm gözlenmemiştir. Bununla birlikte, hem inhale ipratropium bromür hem de albuterol ürünlerinde paradoksal bronkospazm gözlenmiştir ve hayatı tehdit edici olabilir. Böyle bir durumda, Ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) derhal kesilmeli ve alternatif tedavi uygulanmalıdır.

Önerilen Dozu Aşmayın

Sempatomimetik amin içeren inhale ürünlerin aşırı kullanımı ve nebülizörlerin evde kullanımı ile ilişkili olarak ölümler bildirilmiştir.

Kardiyovasküler Etki

Ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat), diğer beta adrenerjik agonistler gibi, nabız hızı, kan basıncı ve / veya semptomlarla ölçüldüğü gibi bazı hastalarda klinik olarak anlamlı bir kardiyovasküler etki üretebilir. Bu tür etkiler önerilen dozlarda Ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) için nadir olmakla birlikte, ortaya çıkarlarsa ilacın kesilmesi gerekebilir. Ek olarak, beta agonistlerinin T dalgasının düzleştirilmesi, QTc aralığının uzaması ve ST segment depresyonu gibi EKG değişiklikleri ürettiği bildirilmiştir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Bu nedenle, diğer sempatomimetik aminler gibi ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat), kardiyovasküler bozuklukları, özellikle koroner yetmezlik, kardiyak aritmiler ve hipertansiyonu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Anında Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

Nadir ürtiker, anjiyoödem, döküntü, kaşıntı, orofaringeal ödem, bronkospazm ve anafilaksi vakalarında gösterildiği gibi Ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) uygulandıktan sonra albuterol ve / veya ipratropium bromür için acil aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir.

ÖNLEMLER

Genel

1. Sempatomimetik İlaçlarla Görülen Etkiler: Sempatomimetik aminler içeren tüm ürünlerde olduğu gibi, kardiyovasküler bozuklukları olan hastalarda, özellikle koroner yetmezlik, kardiyak aritmiler ve hipertansiyonda Ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) dikkatle kullanılmalıdır; konvülsif bozuklukları, hipertiroidizm veya diabetes mellituslu hastalarda; ve sempatomimetik aminlere alışılmadık şekilde duyarlı olan hastalarda. Önceden var olan diyabetes mellitus ve ketoasidozu ağırlaştırdığı için yüksek dozlarda intravenöz albuterol bildirilmiştir. Ek olarak, β-agonistler bazı hastalarda, muhtemelen hücre içi şant yoluyla serum potasyumunda bir azalmaya neden olabilir. Azalma genellikle geçicidir, takviye gerektirmez.
2. Antikolinerjik İlaçlarla Görülen Etkiler: Ipralin'de (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) ipratropium bromür varlığı nedeniyle, dar açılı glokom, prostat hipertrofisi veya mesane boyun tıkanıklığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
3. Karaciğer veya Böbrek Hastalığında Kullanım: Hepratropium bromür ve albuterol sülfat) hepatik veya böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Bu hasta popülasyonlarında dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalar için bilgi

Ipralin'in (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) etkisi 5 saate kadar sürmelidir. Ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) önerilenden daha sık kullanılmamalıdır. Hastalara sağlık uzmanlarına danışmadan Ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) dozunu veya sıklığını artırmamaları talimatı verilmelidir. Semptomlar kötüleşirse, hastalara tıbbi konsültasyon almaları talimatı verilmelidir.

Hastalar geçici papiller dilatasyon, bulanık görme, göz ağrısı veya dar açılı glokomun çökelmesi veya kötüleşmesi meydana gelebileceğinden gözlerini bu ürüne maruz bırakmaktan kaçınmalıdır ve bu nedenle özellikle bir maske kullanılıyorsa uygun nebülizör tekniği sağlanmalıdır.

Bir hasta hamile kalırsa veya Ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) üzerindeyken emzirmeye başlarsa, Ipralin kullanımı konusunda sağlık uzmanlarına başvurmalıdırlar.

Resimli bakınız Hastanın Kullanım Talimatı ürün paketi ekinde.

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Albuterol sülfat

Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan 2 yıllık bir çalışmada, albuterol sülfat, 2 mg / kg diyet dozlarında ve üstünde (yaklaşık olarak önerilen maksimum günlük inhalasyon dozuna eşit) mezovariumun benign leiomyoma insidansında doza bağlı önemli bir artışa neden oldu. mg / m² bazında yetişkinler için). Başka bir çalışmada, bu etki seçici olmayan bir beta-adrenerjik antagonist olan propranololün birlikte uygulanmasıyla bloke edildi.

CD-1 farelerinde yapılan 18 aylık bir çalışmada, albuterol sülfat, 500 mg / kg'a kadar olan diyet dozlarında tümörjenite kanıtı göstermedi (mg / m² bazında yetişkinler için önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 140 katı). Altın hamsterlarda yapılan 22 aylık bir çalışmada, albuterol sülfat, 50 mg / kg'a kadar olan diyet dozlarında tümörjenite kanıtı göstermedi (mg / m² bazında yetişkinler için önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 20 katı).

Albuterol sülfat, Ames testinde mutajenik değildi veya mayada bir mutasyon testi değildi. Albuterol sülfat, bir insan periferik lenfosit testinde veya bir AH1 suşu fare mikronükleus testinde klastojenik değildi.

Sıçanlarda yapılan üreme çalışmaları, 50 mg / kg'a kadar oral albuterol sülfat dozlarında doğurganlığın azaldığına dair bir kanıt göstermemiştir (mg / m² bazında yetişkinler için önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 25 katı).

Ipratropium bromür

Sprague-Dawley sıçanlarında ve CD-1 farelerinde yapılan 2 yıllık çalışmalarda, ipratropium bromür, 6 mg / kg'a kadar oral dozlarda (sıçanlarda yetişkinler için önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 15 katı ve 8 katı) tümörjenite kanıtı göstermedi. ve fareler sırasıyla mg / m² bazında).

Ipratropium bromür, Ames testinde ve fare baskın ölümcül testinde mutajenik değildi. Ipratropium bromür, bir fare mikronükleus testinde klastojenik değildi.

Sıçanlarda yapılan bir üreme çalışması, ipratropium bromür 90 mg / kg'lık bir dozda oral yoldan uygulandığında (mg / m² bazında yetişkinler için önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 240 katı) gebe kalmayı azalttı ve rezorpsiyonları artırdı. Bu etkiler 50 mg / kg'lık bir dozla görülmemiştir (mg / m² bazında yetişkinler için önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 140 katı).

Gebelik

Teratojenik Etkiler: Gebelik Kategorisi C

Albuterol sülfat

Gebelik Kategorisi C Albuterol sülfatın farelerde teratojenik olduğu gösterilmiştir. Albuterol sülfat subkütan olarak verilen CD-1 farelerinde yapılan bir çalışmada, 111'in 5'inde yarık damak oluşumu görülmüştür .% 4.5( 0.25 mg / kg fetüsler )mg / m² bazında yetişkinler için önerilen maksimum günlük inhalasyon dozundan daha az( ve 108'in 10'unda )% 9.3( 2.5 mg / kg fetüsler )mg / m² bazında yetişkinler için önerilen maksimum günlük inhalasyon dozuna yaklaşık olarak eşittir( İlaç, 0.025 mg / kg'lık bir dozda (mg / m² bazında yetişkinler için önerilen maksimum günlük inhalasyon dozundan daha az) subkütan olarak uygulandığında yarık damak oluşumunu indüklemedi). Yarık damak oluşumu, 2.5 mg / kg izoproterenol (pozitif kontrol) ile deri altından tedavi edilen kadınlardan 72 (% 30.5) fetüsün 22'sinde de meydana geldi.

Stride tavşanlarda yapılan bir üreme çalışması, albuterol 50 mg / kg'lık bir dozda oral yoldan uygulandığında 19 (% 37) fetüsün 7'sinde (mg / m² bazında yetişkinler için önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 55 katı) kranioskizi ortaya koydu.

Hamile sıçanlara radyoaktif işaretli albuterol sülfat ile dozlandığı bir çalışma, ilaca bağlı materyalin maternal dolaşımdan fetüse aktarıldığını göstermiştir.

Dünya çapında pazarlama deneyimi sırasında, albuterol ile tedavi edilen hastaların yavrularında yarık damak ve uzuv kusurları dahil olmak üzere çeşitli konjenital anomaliler bildirilmiştir. Bazı anneler hamilelikleri sırasında birden fazla ilaç alıyordu. Tutarlı bir kusur paterni fark edilemediğinden, albuterol kullanımı ile konjenital anomaliler arasında bir ilişki kurulmamıştır.

Ipratropium bromür

Gebelik Kategorisi B. CD-1 fareleri, Sprague-Dawley sıçanları ve Yeni Zelanda tavşanlarında yapılan üreme çalışmaları, sırasıyla 10, 100 ve 125 mg / kg'a kadar oral dozlarda teratojenisite kanıtı göstermemiştir (yaklaşık 15, 270 ve 680 kez) mg / m² bazında yetişkinler için önerilen maksimum günlük inhalasyon dozu). Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmaları, sırasıyla 1.5 ve 1.8 mg / kg'a kadar inhalasyon dozlarında teratojenisite kanıtı göstermemiştir (mg / m² bazında yetişkinler için önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 4 ve 10 katı). Gebe kadınlarda Ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat), albuterol sülfat veya ipratropium bromür kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Emek ve Teslimat

Oral albuterol sülfatın bazı raporlarda erken doğum emeğini geciktirdiği gösterilmiştir. Albuterolün uterus kasılmasına müdahale etme potansiyeli nedeniyle, doğum sırasında Ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) kullanımı, faydaların risklerden açıkça daha ağır bastığı hastalarla sınırlandırılmalıdır.

Hemşirelik Anneler

Ipralin bileşenlerinin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Lipidde çözünmeyen kuaterner bazlar anne sütüne geçmesine rağmen, ipratropium bromürün, özellikle nebulize bir çözelti olarak alındığında bebeğe önemli ölçüde ulaşması olası değildir. Bazı hayvanlarda albuterol sülfat için gösterilen tümörjenite potansiyeli nedeniyle, ilacın anneye önemi dikkate alınarak hemşireliğin kesilmesine veya Ipralin'in (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) kesilmesine karar verilmelidir.

Pediatrik Kullanım

18 yaşın altındaki hastalarda Ipralin'in (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Ipralin (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) klinik çalışmalarında toplam denek sayısının yüzde 62'si 65 ve üzerindeyken, yüzde 19'u 75 ve üzerindeydi. Bu denekler ve genç denekler arasında güvenlik veya etkililikte genel bir fark gözlenmemiştir ve bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları tanımlamamıştır, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.

Use of albuterol, a beta-adrenergic agonist, may be associated with the following:

• Paradoxical bronchospasm
• Cardiovascular effects
• Hypersensitivity reactions, including anaphylaxis
• Hypokalemia

Albuterol is a component of Ipralin.

Use of ipratropium bromide, an anticholinergic, may result in the following:

• Ocular effects
• Urinary retention

Ipratropium bromide is a component of Ipralin.

Clinical Trials Experience

Ipralin 12-Week Clinical Trials

The safety data described in Table 1 below are derived from one 12-week, randomized, multi-center, double-blind, double-dummy, parallel-group trial that compared Ipralin (20/100 mcg), CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol (36/206 mcg), and ipratropium bromide delivered by the RESPIMAT inhaler (20 mcg) administered four times a day in 1460 adult COPD patients (955 males and 505 females) 40 years of age and older. Of these patients, 486 were treated with Ipralin. The Ipralin group was composed of mostly Caucasian (88.5%) patients with a mean age of 63.8 years, and a mean percent predicted FEV₁ at screening of 41.5%. Patients with narrow-angle glaucoma, symptomatic prostatic hypertrophy or bladder-neck obstruction were excluded from the trial.

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

Table 1 shows all adverse reactions that occurred with a frequency of ≥ 2% in the Ipralin treatment group in the 12-week COPD trial. The frequency of the corresponding adverse reactions in the CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol and ipratropium bromide delivered by the RESPIMAT inhaler groups is included for comparison. The rates are derived from all reported adverse reactions of that type not present at baseline, whether considered drug-related or not by the clinical investigator.

Table 1: Adverse Reactions in ≥ 2% of Patients in the Ipralin Group in a 12-Week COPD Clinical Trial

Adverse reactions that occurred in < 2% in the Ipralin (20/100 mcg) group observed in this 12-week trial include: Vascular disorders: hypertension; Nervous system disorders: dizziness and tremor; Musculoskeletal and connective tissue disorder: muscle spasms and myalgia; Gastrointestinal disorders: diarrhea, nausea, dry mouth, constipation, and vomiting; General disorders and administration site conditions: asthenia, influenza-like illness, and chest discomfort; Eye disorders: eye pain; Metabolism and nutritional disorders: hypokalemia; Cardiac disorders: palpitations and tachycardia; Skin and subcutaneous tissue disorders: pruritus and rash; Respiratory, thoracic and mediastinal disorders; pharyngolaryngeal pain and wheezing.

A separate 12-week trial evaluated a higher than approved dose of Ipralin in 1118 COPD patients. Patients were randomized to Ipralin (40/200 mcg) (n=345), CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol (36/206 mcg) (n=180), ipratropium delivered by the RESPIMAT (40 mcg) (n=252) or placebo (n=341). The overall incidence and nature of adverse reactions observed were similar to the adverse reactions seen with Ipralin 20/100 mcg.

Ipralin Long Term (48-week) Safety Trial

Long term chronic use safety data for Ipralin were obtained from one 48-week, randomized, multi-center, open-label, parallel-group trial that compared Ipralin (20/100 mcg), CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol (36/206 mcg) and the free combination of ipratropium bromide (34 mcg) and albuterol (180 mcg) HFA inhalation aerosols administered 4 times a day in 465 adult COPD patients (273 males and 192 females) 40 years of age and older. Of these patients, 157 were treated with Ipralin. The Ipralin group was composed of mostly Caucasian (93.5%) patients with a mean age of 62.9 years, and a mean percent predicted FEV₁ at screening of 47.0%. An evaluation of the safety data from the trial revealed that most adverse reactions were similar in type and rate between treatment groups. However, cough occurred more frequently in patients enrolled in the Ipralin group (7.0%) compared to those in the CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol (2.6%) or the free combination of ipratropium bromide and albuterol HFA inhalation aerosols (3.9%) groups.

In addition to the adverse reactions reported in the controlled clinical trial with Ipralin, adverse reaction information concerning CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol is derived from two 12-week controlled clinical trials (N=358 for CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol). Adverse reactions reported in ≥ 2% of patients in the CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol treatment group include: bronchitis, upper respiratory tract infection, headache, dyspnea, cough, pain, respiratory disorder, sinusitis, pharyngitis and nausea. Adverse reactions reported in < 2% of patients in the CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol treatment group include: edema, fatigue, hypertension, dizziness, nervousness, tremor, dysphonia, insomnia, diarrhea, dry mouth, dyspepsia, vomiting, arrhythmia, palpitation, tachycardia, arthralgia, angina, increased sputum, taste perversion, urinary tract infection, dysuria, dry throat and bronchospasm.

Post-Marketing Experience

In addition to the adverse reactions reported during clinical trials, the following adverse reactions have been identified during post approval use of CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol. Since CFC-propelled Combivent Inhalation Aerosol and Ipralin contain the same active ingredients, one should take into account the fact that the adverse reactions seen with CFC-propelled Combivent Inhalation Aerosol could also occur with Ipralin. Because these events are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Eye disorders: glaucoma, blurred vision, mydriasis, conjunctival hyperemia, halo vision, accommodation disorder ocular irritation and corneal edema

Gastrointestinal disorders: gastrointestinal motility disorder, drying of secretions, stomatitis and mouth edema

Immune system disorders: hypersensitivity;

Investigations: intraocular pressure increased, blood pressure diastolic decreased and blood pressure systolic increased

Musculoskeletal and connective tissue disorders: muscular weakness

Psychiatric disorders: CNS stimulation, mental disorder

Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders: throat irritation, paradoxical bronchospasm, wheezing, nasal congestion and pharyngeal edema

Skin and subcutaneous tissue disorders: angioedema, hyperhidrosis, and skin reaction

Urinary disorders: urinary retention

Cardiac disorders: myocardial ischemia

Allergic-type reactions such as skin reactions including rash, pruritus, and urticaria (including giant urticaria), angioedema including that of tongue, lips and face, laryngospasm, and anaphylactic reaction have also been reported with CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol, with positive re-challenge in some cases.

In a 5-year placebo-controlled trial, hospitalizations for supraventricular tachycardia and/or atrial fibrillation occurred with an incidence rate of 0.5% in COPD patients receiving CFC-propelled Atrovent® (ipratropium bromide) Inhalation Aerosol.

Metabolic acidosis has been reported with use of albuterol-containing products.

Adverse reaction information concerning Combivent® (ipratropium bromide and albuterol sulfate) Inhalation Aerosol is derived from two 12-week controlled clinical trials (N=358 for COMBIVENT Inhalation Aerosol) as seen in Table 1.

Table 1 : All Adverse Events (in percentages), from Two Large Double-blind, Parallel, 12-Week Studies of Patients with COPD*

Additional adverse reactions, reported in less than two percent of the patients in the COMBIVENT Inhalation Aerosol treatment group include edema, fatigue, hypertension, dizziness, nervousness, paresthesia, tremor, dysphonia, insomnia, diarrhea, dry mouth, dyspepsia, vomiting, arrhythmia, palpitation, tachycardia, arthralgia, angina, increased sputum, taste perversion, and urinary tract infection/dysuria.

Allergic-type reactions such as skin reactions including rash, pruritus, and urticaria (including giant urticaria), angioedema including that of tongue, lips and face, laryngospasm and anaphylactic reaction have been reported with Combivent® (ipratropium bromide and albuterol sulfate) Inhalation Aerosol, with positive rechallenge in some cases. Many of these patients had a history of allergies to other drugs and/or foods including soybean (see CONTRAINDICATIONS).

Post-Marketing Experience

In a 5-year placebo-controlled trial, hospitalizations for supraventricular tachycardia and/or atrial fibrillation occurred with an incidence rate of 0.5% in COPD patients receiving Atrovent® (ipratropium bromide) Inhalation Aerosol CFC.

Additional side effects identified from the published literature and/or post-marketing surveillance on the use of ipratropium bromide-containing products (singly or in combination with albuterol), include: hypersensitivity, pharyngeal edema, mouth edema, urinary retention, mydriasis, bronchospasm (including paradoxical bronchospasm), cases of precipitation or worsening of narrow-angle glaucoma, glaucoma, intraocular pressure increased, acute eye pain, halo vision, blurred vision, accommodation disorder, ocular irritation, corneal edema, conjunctival hyperaemia, nasal congestion, drying of secretions, mucosal ulcers, stomatitis, irritation from aerosol, throat irritation, dry throat, wheezing, exacerbation of COPD symptoms, hoarseness, palpitations, heartburn, drowsiness, CNS stimulation, coordination difficulty, flushing, alopecia, hypotension, edema, gastrointestinal distress (diarrhea, nausea, vomiting), gastrointestinal motility disorder, constipation, hypokalemia, mental disorder, hyperhidrosis, muscle spasms, muscular weakness, myalgia, asthenia, myocardial ischemia, diastolic blood pressure decreased, and systolic blood pressure increased.

Metabolic acidosis has been reported with use of albuterol-containing products.

Adverse reaction information concerning Ipralin (ipratropium bromide and albuterol sulfate) was derived from the 12-week controlled clinical trial.

ADVERSE EVENTS OCCURRING IN ≥ 1% OF ≥ 1 TREATMENT GROUP(S) AND WHERE THE COMBINATION TREATMENT SHOWED THE HIGHEST PERCENTAGE

Additional adverse reactions reported in more than 1% of patients treated with Ipralin (ipratropium bromide and albuterol sulfate) included constipation and voice alterations.

In the clinical trial, there was a 0.3% incidence of possible allergic-type reactions, including skin rash, pruritus, and urticaria.

Additional information derived from the published literature on the use of albuterol sulfate and ipratropium bromide singly or in combination includes precipitation or worsening of narrow-angle glaucoma, acute eye pain, blurred vision, paradoxical bronchospasm, wheezing, exacerbation of COPD symptoms, drowsiness, aching, flushing, upper respiratory tract infection, palpitations, taste perversion, elevated heart rate, sinusitis, back pain, sore throat, and metabolic acidosis. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

The effects of overdosage are expected to be related primarily to albuterol sulfate. Acute overdosage with ipratropium bromide by inhalation is unlikely since ipratropium bromide is not well absorbed systemically after inhalation or oral administration. Manifestations of overdosage with albuterol may include anginal pain, hypertension, hypokalemia, tachycardia with rates up to 200 beats per minute, metabolic acidosis, and exaggeration of the pharmacologic effects listed in the Adverse Reactions section. As with all beta-adrenergic aerosol medications, cardiac arrest and even death may be associated with abuse. Dialysis is not appropriate treatment for overdosage of albuterol as an inhalation aerosol; the judicious use of a cardiovascular beta-receptor blocker, such as metoprolol tartrate may be indicated.

The effects of overdosage are expected to be related primarily to albuterol sulfate. Acute overdosage with ipratropium bromide by inhalation is unlikely since ipratropium bromide is not well absorbed systemically after aerosol or oral administration. Oral median lethal doses of ipratropium bromide were greater than 1001 mg/kg in mice (approximately 19,000 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis); 1663 mg/kg in rats (approximately 62,000 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis); and 400 mg/kg in dogs (approximately 50,000 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults, on a mg/m² basis). Whereas the oral median lethal dose of albuterol sulfate in mice and rats was greater than 2000 mg/kg (approximately 6600 and 13,000 times the maximum recommended daily inhalation dose, respectively, in adults on a mg/m² basis), the inhalational median lethal dose could not be determined. Manifestations of overdosage with albuterol may include anginal pain, hypertension, hypokalemia, tachycardia with rates up to 200 beats per minute, metabolic acidosis, and exaggeration of the pharmacologic effects listed in ADVERSE REACTIONS. As with all sympathomimetic aerosol medications, cardiac arrest and even death may be associated with abuse. Dialysis is not appropriate treatment for overdosage of albuterol as an inhalation aerosol; the judicious use of a cardiovascular beta-receptor blocker, such as metoprolol tartrate may be indicated.

The effects of overdosage with Ipralin (ipratropium bromide and albuterol sulfate) are expected to be related primarily to albuterol sulfate, since ipratropium bromide is not well-absorbed systemically after oral or aerosol administration. The expected symptoms with overdosage are those of excessive beta-adrenergic stimulation and/or occurrence or exaggeration of symptoms such as seizures, angina, hypertension or hypotension, tachycardia with rates up to 200 beats per minute, arrhythmia, nervousness, headache, tremor, dry mouth, palpitation, nausea, dizziness, fatigue, malaise, insomnia, and exaggeration of pharmacological effects listed in ADVERSE REACTIONS. Hypokalemia may also occur. As with all sympathomimetic aerosol medications, cardiac arrest and even death may be associated with abuse of Ipralin (ipratropium bromide and albuterol sulfate). Treatment consists of discontinuation of Ipralin (ipratropium bromide and albuterol sulfate) together with appropriate symptomatic therapy. The judicious use of a cardioselective beta-receptor blocker may be considered, bearing in mind that such medication can produce bronchospasm. There is insufficient evidence to determine if dialysis is beneficial for overdosage of Ipralin (ipratropium bromide and albuterol sulfate).

The oral median lethal dose of albuterol sulfate in mice is greater than 2000 mg/kg (approximately 540 times the maximum recommended daily inhalation dose of Ipralin (ipratropium bromide and albuterol sulfate) on a mg/m² basis). The subcutaneous median lethal dose of albuterol sulfate in mature rats and small young rats is approximately 450 and 2000 mg/kg respectively (approximately 240 and 1100 times the maximum recommended daily inhalation dose of Ipralin (ipratropium bromide and albuterol sulfate) on a mg/m² basis, respectively). The inhalation median lethal dose has not been determined in animals. The oral median lethal dose of ipratropium bromide in mice, rats and dogs is greater than 1000 mg/kg, approximately 1700 mg/kg and approximately 400 mg/kg, respectively (approximately 1400, 4600, and 3600 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis, respectively).

Ipratropium Bromür

Ipratropium bromür bir kuaterner amindir ve bu nedenle, kan seviyesi ve renal atılım çalışmaları ile doğrulandığı gibi, akciğer yüzeyinden veya gastrointestinal sistemden sistemik dolaşıma kolayca emilmez.

Eliminasyonun yarılanma ömrü, inhalasyondan veya intravenöz uygulamadan yaklaşık 2 saat sonradır. Ipratropium bromür, plazma albümin ve a'ya minimal olarak bağlanır (in vitro% 0 ila% 9)₁-asit glikoprotein. Kısmen inaktif ester hidroliz ürünlerine metabolize edilir. İntravenöz uygulamayı takiben, dozun yaklaşık yarısı değişmeden idrarla atılır.

Albuterol Sülfat

Albuterol çoğu hastada izoproterenolden daha uzun süre etki eder, çünkü katekolaminler için hücresel alım süreçleri veya katekol-O-metil transferaz ile metabolizma için bir substrat değildir. Bunun yerine, ilaç konjügatif olarak albuterol 4'-O-sülfat'a metabolize edilir.

Albuterolün intravenöz farmakokinetiği, 16 sağlıklı erkek gönüllüden oluşan karşılaştırılabilir bir grupta incelenmiştir; 30 dakikalık 1.5 mg infüzyonu takiben ortalama terminal yarılanma ömrü 3.9 saattir ve ortalama 439 mL / dak / 1.73 m²'lik bir klerens olmuştur.

Ipralin İnhalasyon Spreyi

12 haftalık randomize, çok merkezli, çift kör, çift kukla paralel grup çalışmasında, günde dört kez Ipralin (20/100 mcg) veya CFC tahrikli COMBIVENT İnhalasyon Aerosol (36/206 mcg) alan KOAH'lı 108 ABD hastası farmakokinetik değerlendirmelere katıldı. Plazma ipratropium konsantrasyonları düşüktü ve Ipralin'den ortalama 33.5 pg / mL pik plazma konsantrasyonu vardı. Çalışma katılımcılarının çoğunluğu, dozlamadan 4 ila 6 saat sonra alt kantitasyon sınırının (<10 pg / mL) altında seviyeler sergilemiştir. Ipralin'i takiben ipratropium bromür için elde edilen kararlı durum sistemik maruziyeti, CFC tahrikli COMBIVENT İnhalasyon Aerosol ile karşılaştırılabilirdi. Ipratropium plazma EAA ve COMBIVENT RESPIMAT / CFC ile çalışan COMBIVENT İnhalasyon Aerosol için idrar (Ae) oranlarında değişmeden atılan toplam ilaç miktarı sırasıyla 1.04 ve 1.18 idi. Albuterol için kararlı durum sistemik maruziyeti, CFC tahrikli COMBIVENT İnhalasyon Aerosol'e kıyasla Ipralin'den daha azdı. YANLIŞ RESPIMAT / CFC ile çalışan YANLIŞ İnhalasyon Aerosol için albuterol plazma EAA ve idrar Ae oranları sırasıyla 0.74 ve 0.86 idi.

İpatropium bromür ve albuterol sülfat arasındaki farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi, CFC tahrikli COMBIVENT İnhalasyon Aerosol ve iki aktif bileşeni ayrı ayrı tedavi olarak alan 12 sağlıklı erkek gönüllüde yapılan bir çapraz çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmanın sonuçları, bu iki bileşenin tek bir kutudan birlikte uygulanmasının, her iki bileşenin sistemik emilimini önemli ölçüde değiştirmediğini ve bu iki ilaç arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşimin olmadığını gösterdi.

Ipratropium bromür

Uygulanan bir dozun çoğu fekal atılım çalışmaları ile gösterildiği gibi yutulur. Ipratropium bromür bir kuaterner amindir. Kan seviyesi ve böbrek atılım çalışmaları ile teyit edildiği gibi, akciğer yüzeyinden veya gastrointestinal sistemden sistemik dolaşıma kolayca emilmez. İpatropium bromürün plazma seviyeleri 100 pg / mL'lik test duyarlılık sınırının altındaydı

Eliminasyonun yarılanma ömrü, inhalasyondan veya intravenöz uygulamadan yaklaşık 2 saat sonradır. Ipratropium bromür, plazma albüminine ve a1-asit glikoproteine minimal olarak (in vitro% 0 ila 9) bağlanır. Kısmen inaktif ester hidroliz ürünlerine metabolize edilir. İntravenöz uygulamayı takiben, dozun yaklaşık yarısı değişmeden idrarla atılır. Sıçanlarda yapılan otoradyografik çalışmalar, ipratropium bromürün kan-beyin bariyerine nüfuz etmediğini göstermiştir.

Albuterol sülfat

Albuterol çoğu hastada izoproterenolden daha uzun süre etki eder, çünkü katekolaminler için hücresel alım süreçleri veya katekol-O-metil transferaz ile metabolizma için bir substrat değildir. Bunun yerine, ilaç konjügatif olarak albuterol 4'-O-sülfat'a metabolize edilir.

İki albuterol sülfat inhalasyonunun 12 sağlıklı erkek gönüllüsünde yapılan bir farmakokinetik çalışmada, ağızlık yoluyla 103 mcg doz / inhalasyon, 419 ila 802 pg / mL (ortalama 599 ± 122 pg / mL) arasında pik plazma albuterol konsantrasyonları elde edildi. uygulamadan sonraki üç saat içinde. Bu tek doz uygulamasını takiben, tahmini ağızlık dozunun% 30.8 ± 10.2'si 24 saatlik idrarda değişmeden atılmıştır. Albuterol sülfat hızla ve tamamen emildiğinden, bu çalışma pulmoner ve gastrointestinal emilim arasında ayrım yapamadı.

Albuterolün intravenöz farmakokinetiği, 16 sağlıklı erkek gönüllüden oluşan karşılaştırılabilir bir grupta incelenmiştir; 30 dakikalık 1.5 mg'lık bir infüzyonu takiben ortalama terminal yarılanma ömrü, ortalama 439 mL / dak / 1.73 m²'lik bir klerens ile 3.9 saattir.

Sıçanlarda yapılan intravenöz albuterol çalışmaları, albuterolün kan-beyin bariyerini geçtiğini ve plazma konsantrasyonlarının yaklaşık% 5'ine kadar beyin konsantrasyonlarına ulaştığını göstermiştir. Kan-beyin bariyeri (ep ve hipofiz bezleri) dışındaki yapılarda, ilaç tüm beyindeki konsantrasyonların 100 katından daha fazla konsantrasyonlara ulaştı.

Tritiye edilmiş albuterol içeren hamile sıçanlarda yapılan çalışmalar, dolaşımdaki maternal ilacın yaklaşık% 10'unun fetüse aktarıldığını göstermiştir. Fetal akciğerlerde bertaraf maternal akciğerlerle karşılaştırılabilirdi, ancak fetal karaciğer yerleşimi maternal karaciğer seviyelerinin% 1'i idi.

Laboratuvar hayvanlarında (minipigler, kemirgenler ve köpekler) yapılan çalışmalar, beta-agonistler ve metilksantinler eşzamanlı olarak uygulandığında kardiyak aritmilerin ve ani ölümün (miyokard nekrozunun histolojik kanıtı ile) ortaya çıktığını göstermiştir. Bu bulguların insanlara uygulandığında önemi bilinmemektedir.

YANLIŞ İnhalasyon Aerosol

Combivent®'in iki inhalasyonunun emilim ve atılım modelini karşılaştıran 12 sağlıklı erkek gönüllüde yapılan bir çapraz farmakokinetik çalışmada (ipratropium bromür ve albuterol sülfat) Soluma Aerosol iki aktif bileşene ayrı ayrı, tek bir kutudan ipratropium bromür ve albuterol sülfatın birlikte uygulanması, her iki bileşenin sistemik emilimini önemli ölçüde değiştirmedi.

Ipratropium bromür seviyeleri saptanabilir sınırların altında kaldı (<100 pg / mL). Uygulamadan sonraki 3 saat içinde elde edilen pik albuterol seviyesi 492 ± 132 pg / mL idi. Bu tek uygulamayı takiben, tahmini ağızlık dozunun% 27.1 ± 5.7'si 24 saatlik idrarda değişmeden atılmıştır. Farmakokinetik açıdan bakıldığında, COMBIVENT İnhalasyon Aerosol'ün sinerjistik etkinliğinin, muskarinik ve beta üzerinde lokal bir etkiye bağlı olması muhtemeldir₂- akciğerde adrenerjik reseptörler.